專利名稱：多取代氫化萘化合物、其制備方法及用途的制作方法
多取代氣化萘化合物、其制各方法及用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域,涉及多取代氫化萘化合物、其制備方法及用途， 具體涉及手性的多取代十氫或/和八氫萘化合物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
多取代十氫或/和八氫萘結(jié)構(gòu)片段是很多天然產(chǎn)物如三萜、二萜、倍半萜 及其類似物都具有的重要結(jié)構(gòu)單元。這些化合物大多具有如抗腫瘤、除草、 抗真菌、抗微生物、抗白血病和抗炎等生物活性。多取代十氫或/和八氫萘本 身還具有良好的香味及定香性等。這些含有十氫或/和八氫萘結(jié)構(gòu)的化合物本身在植物中分布很廣，但它們 的含量低，直接提取困難。由于這類化合物一般含多個手性中心及取代基， 全合成往往存在路線長、試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)立體選擇性差等問 題，目前主要通過含十氫萘結(jié)構(gòu)的天然二萜或倍半萜半合成得到。比如以香紫蘇內(nèi)酯合成血管生成抑制劑(a. 7: ft^". 2002， 4169; b.Sj'oo^. #ed 6T e瓜2003, "， 2009)、以香紫蘇醇合成降龍涎醚(a. 5>7 t/ . 0 /im 2001, 7， 749; b. rez^ra/ erfro/ 2001， 57， 5657 and 5663)、 以松香酸合成具有抗菌、抗真菌、拒食、抗病毒和抗腫瘤等活性的海洋天然 產(chǎn)物67 e瓜2003,《《1242)等。迄今為止，多數(shù)半合成使用的 原料稀少且價格高昂，并且使用了昂貴且劇毒的金屬氧化物等。齊墩果烷型(Oleanane)以及烏蘇烷型(Ursane)五環(huán)三萜是來源極其豐富 的天然資源，如屬于齊墩果烷型的齊墩果酸(01eanic acid)、山楂酸(Maslinic acid)以及屬于烏蘇烷型的熊果酸(Ursolic acid)、馬尾柴酸(Barbinervic acid)等。這些三萜化合物及其衍生物雖然具有廣泛的生物活性，但活性強(qiáng)度 不高，很少進(jìn)入臨床使用，附加值相對比較低，并未得到充分的開發(fā)利用。 許多具有生物活性的天然產(chǎn)物、名貴的香精香料或藥物都具有與齊墩果烷型 以及烏蘇垸型五環(huán)三萜類化合物的AB環(huán)或者DE環(huán)類似的多取代、多手性中 心的十氫萘結(jié)構(gòu)。比如香料化合物降龍涎醚((_)-Ambrox)及9-表-降龍涎醚 ((-)-9-,.-Ambrox) (0hloff G， 尸7"^ra/ ce C力e邁i5t/y, Theimer， E. T.， Ed. ; Academic Press: New York, 1982， pp. 535)， Drimane型倍半砲(vVat.
尸roc/. 2004, ^， 449) 、 Labdane型二砲(尸7朋ta1999， 65"， 2)禾口Labdane型生物堿(&oor《.#ec/. C/ e瓜2006， 7《6954)等都具有與齊墩 果烷型以及烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物的AB環(huán)類似的結(jié)構(gòu)單元；具有抗腫 瘤、抗病毒、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抑制HIV及抑制醛糖還原酶等多種生物活性 的Avarol和Avarone (a. /-力瓜C力e瓜5bc. 2002， A 《12261; b. ^^e肊 C力e瓜i/^. fc/. 1999， J《3089)以及一些具有靈貓香香氣的香料化合物 (Ger. 1057108 (1959))具有齊墩果烷型以及烏蘇烷型五環(huán)三路類化合物的 DE環(huán)類似的結(jié)構(gòu)單元。因此采用簡單易行的方法，低成本高產(chǎn)率地實現(xiàn)齊墩 果烷型以及烏蘇垸型五環(huán)三萜類化合物的C環(huán)開環(huán)斷裂，得到以AB和DE環(huán) 為骨架的十氫或/和八氫萘手性合成子是很有必要的。目前，Garcia-Granados等對齊墩果酸的C環(huán)開環(huán)斷裂進(jìn)行了研究 (7^rs力erfro/7 2004， 6" 3831)。但他們所采用的方法產(chǎn)率很低，產(chǎn)物復(fù)雜， 而且采用了價格昂貴而且劇毒的過渡金屬氯化物。Falck等則采用熱解裂解甘 草次酸(Glycyrrhetenic acid)C環(huán)或者采用臭氧氧化斷裂甘草次酸C環(huán)開環(huán) 的三烯的方法來斷裂C環(huán)，但只得到AB環(huán)產(chǎn)物，熱解溫度高，臭氧反應(yīng)則很難 控制(a. C力e瓜Co順冊.1987， 1324; b. re^ra力edro/7 Ae". 1994, 35， 2013)。龍涎香是世界上最名貴的四大動物香料之-一，被譽為海洋中灰色的金子， 來源于抹香鯨的分泌物。隨著全球抹香鯨數(shù)量的減少及禁獵等保護(hù)方案的實 施，該香料的獲取不得不尋找替代品。含有十氫萘結(jié)構(gòu)的降龍涎醚 ((-)-Ambrox)是龍涎香中的主要香氣成分，已經(jīng)作為天然龍涎香的主要替代 品用于香水和煙草工業(yè)。目前，瑞士Firraenich公司、德國Henkel和Dragoco 公司、美國IFF禾服efolds煙草公司以及英國和荷蘭的Quit公司都以香紫蘇醇 (Sclareol)為原料生產(chǎn)降龍涎醚。但是合成降龍涎醚時，香紫蘇醇側(cè)鏈的氧 化降解仍比較復(fù)雜，用Cr(VI)， Mn (VII)等金屬離子做氧化劑會產(chǎn)生Cr(III)， Mn(II)等有害廢物；此外，酸催化脫水環(huán)化過程容易導(dǎo)致降龍涎醚的異構(gòu)化 及其它副產(chǎn)物的形成。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，在降龍涎醚所有立體異構(gòu)體中，9-表-降龍涎醚((-)-9-印i'-Ambrox)具有最強(qiáng)香味和最低門限濃度值(0.15 ppb)。但到目前為止，很少有9-表-降龍涎醚的合成報道，且反應(yīng)試劑昂貴、 反應(yīng)條件苛刻，無法實現(xiàn)工業(yè)化。靈貓香也是世界上最名貴的四大動物香料 之--。 一些含十氫萘結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯化合物(Ger. 1057108 (1959))具有良好的靈 貓香香味，但這些化合物主要通過萜烯化合物(如月桂烯等)與親雙烯體環(huán)加 成制備，存在立體和區(qū)域選擇性問題，往往是幾個化合物的混合物，品質(zhì)無 法保證。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供手性的多取代十氫或/和八氫萘化合物，具有如下的結(jié) 構(gòu)式其中，編號l為十氫萘化合物，編號2為八氫萘化合物；R產(chǎn)O-酰氧基、3-酰氧基、cr-烷氧基、垸氧基、。-0H或0H; R.尸羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基 或甲酰基；=羧基、甲基、羥甲基、垸氧甲基、酰氧甲基或甲酰基；R^o-甲基或 甲基；Rf"-羥基、羥基或H; R6-羥基或H; R產(chǎn)羧基、烷氧羰基、甲基、羥甲基、烷氧 甲基或酰氧甲基；Rf甲基、羧基、垸氧羰基、羥甲基、垸氧甲基、酰氧甲基、甲?；騂; Rf甲基、羧基、烷氧羰基、羥甲基、烷氧甲基或酰氧甲基Rf羥基、甲基或H; Rf甲基、 羥基或H。本發(fā)明的另一目的是提供上述十氫或/和八氫萘化合物的制備方法，即采 用齊墩果烷型或烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物作為原料，將其C環(huán)開環(huán)斷裂后得 到十氫萘化合物l或/和八氫萘化合物2。具體方法為1)將其羥基?；汪?基酯化或羥基醚化和羧基酯化；2)氧化、脫氫將C環(huán)轉(zhuǎn)化為含有"，》-不飽 和羰基的環(huán)己烯酮；3)然后在酸或者堿催化下用酸酐或者酰卣將環(huán)己烯酮烯 醇酯化，得到C環(huán)為酰氧基取代的環(huán)己二烯；4)進(jìn)一步光照開環(huán)該環(huán)己二烯化合物，得到C環(huán)開環(huán)的酰氧基取代的三烯；5)最后氧化斷裂該三烯或者其水解產(chǎn)物，得到十氫萘化合物l或/和八氫萘化合物2。以屬于齊墩果烷型三萜的齊墩果酸、山楂酸以及屬于烏蘇烷型三萜的熊果酸、馬尾柴酸作為原料，制備十氫或/和八氫萘化合物的反應(yīng)路線如下 <formula>formula see original document page 10</formula>其中化合物3分別為R^y -0H、 R]=R8=Me、 R;:R,Rn:H、 R7=C00H的齊墩果酸或R,=0H、 R3=R8=Me、 Rs= o-0H、 R"產(chǎn)R,':H、 R尸C00H的山楂酸或R,二0H、 HMe、 HRJ、 R^C00H 的熊果酸或RfR,產(chǎn)"-0H、 R3=H0CH2-、 R5=RS=H、 R")=Me、 R尸C00H的馬尾柴酸;化合物4-10分別為齊墩果酸或山楂酸或熊果酸或馬尾柴酸的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物，其基團(tuán)分別為Rf"-酰 氧基、R:,=R8=Me、 R^RH產(chǎn)R^H、 R^烷氧羰基或R,=》-酰氧基、R:!-RfMe、 R5=o-0H、 R^R^H, R產(chǎn)烷氧羰基或H酰氧基、R產(chǎn)R,^Me、 R5=R8=Rh=H、 R產(chǎn)烷氧羰基或RpR,產(chǎn)。-酰氧基、R,= 酰氧甲基、R5=R8=H、 R ,=Me、 R產(chǎn)烷氧羰基；a:采用酸酐或酰鹵/有機(jī)堿(如各種吡啶衍生物、各種三級胺或其混合 物)將化合物3的羥基酰化或者采用離代烴將化合物3的羥基醚化保護(hù)，二氯 亞砜/醇或草酰氯/醇或DCC (二環(huán)己基碳二亞胺)/醇或酸/醇將化合物3的羧基 酯化；b:采用過酸(如HA/HC00H、 HA/CH:,C00H、 mCPBA等)或無機(jī)過酸(如過硫酸鹽、次氯酸鹽等)或高錳酸鉀氧化化合物4的12位雙鍵為12位羰基化合物； c:在HBr催化下，采用Br2脫氫生成9(ll)位雙鍵；d:在酸(如各種磺酸或濃硫酸或其混合物)或者堿(如各種吡啶衍生物、 各種三級胺、醋酸鹽、DBU或其混合物)催化下，用酸酐或酰鹵將12位羰基烯 醇酯化；e:在石英或者派熱克斯(Pyrex)玻璃瓶中，紫外光照射下，8, 14位鍵斷 裂，實現(xiàn)C環(huán)開環(huán)，且當(dāng)在派熱克斯玻璃瓶中照射時，只得到三烯化合物8， 而在石英瓶中照射時，得到三烯化合物8和9的混合物；f:在無或有酸性催化劑(如各種磺酸、硫酸或它們的混合物)存在下，采用過酸(如間氯過氧化苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧化硝基苯甲酸、過氧化三氟醋酸等)作為氧化劑氧化斷裂三烯，得到化合物1和2，化合物l的R-為 P-甲基；加入過酸的量《3倍當(dāng)量時，化合物2的Re為H，加入過酸的量大于3 倍當(dāng)量時，化合物2的R6為H和/或0H;g:堿水解所得的三烯化合物，進(jìn)一步用酸酐或酰鹵將羥基?；玫较?醇酯的水解產(chǎn)物；h:在無或有酸性催化劑(如各種磺酸、硫酸或它們的混合物)存在下， 采用過酸(如間氯過氧化苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧化硝基苯甲酸、過氧 化三氟醋酸等)作為氧化劑氧化斷裂三烯，得到化合物1和2，化合物1的R2為 a-甲基；加入過酸的量《3倍當(dāng)量時，化合物2的Re為H，加入過酸的量大于3 倍當(dāng)量時，化合物2的Re為H和/或0H。本發(fā)明還提供了上述十氫或/和八氫萘化合物的用途，用于合成含有多氫 萘結(jié)構(gòu)片段的藥物或者香料以及它們的類似物。本發(fā)明的十氫或/和八氫萘化合物l用于合成龍涎香類香料(-)-9-表-降龍涎醚，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 12</formula>14 15 16 17 (-)-9-印,-Ambrox其中a:用Pd/C加氫(氫源為H2或HC0NH2)、 Mg/CH30H或NaBH4/NiCk6H20等立體 專一性地還原"，"-不飽和內(nèi)酯雙鍵得到化合物ll;b:用LiAl仏、LiBH4、 NaBH4與鋰鹽的混合物或KB仏與鋰鹽的混合物還原酯， 得到的三羥基化合物，經(jīng)酸(如各種磺酸)或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得到化合物12;C:在L或酸(如對甲苯磺酸、硫酸、硫酸氫鉀等)催化下直接脫水，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿(如LiCl、 LLCO:,、 t-BuOK、吡啶等有機(jī)和無機(jī)堿) 的作用下間接脫水得到化合物13;d: Pd/C催化加氫，定量地得到化合物17;i:在NaOH、 K0H、 ^0)3或{(2(:03等堿的作用下，于甲醇水或者乙醇水體系中，選擇性地水解3位酯基得到化合物14;ii:在I,或酸(如對甲苯磺酸、硫酸、硫酸氫鉀等)催化下直接脫水，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿(如LiCl、 Li2C03、 t-BuOK、吡啶等有機(jī)和無機(jī)堿) 的作用下間接脫水得到化合物15;iii:直接Pd/C催化加氫，或者NaBtyNiCl2'6H20還原ci， 不飽和內(nèi)酯雙 鍵后再Pd/C催化加氫得到化合物16;iv:用LiAlH4、 LiBH4、 NaBH4與鋰鹽的混合物或KBH4與鋰鹽的混合物還原 內(nèi)酯，得到的二羥基化合物，經(jīng)酸(如各種磺酸)或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得到 化合物17。在由化合物1合成9-表-降龍涎醚(17)過程中，所獲得的化合物12和13為 9-表-降龍涎醚的類似物，也具有龍涎香類香味，而化合物16則是香料化合物 香紫蘇內(nèi)酯的9-表異構(gòu)體。 本發(fā)明的十氫或/和八氨萘化合物用于具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抑制HIV及抑制醛糖還原酶等多種生物活性的Avarol和Avarone的類似 物的合成，反應(yīng)式如下2 18 19Avarol的類似物 20 Avarane的類似物Re-H或羥基，^Ra^甲基吋，R10 = H,當(dāng)Rs-H時，^0=甲基 其中a:氮氣保護(hù)下，在質(zhì)子酸(如硫酸、甲磺酸等)作用下，化合物2與對 苯二酚發(fā)生傅克?；磻?yīng)得到化合物18;b:化合物18經(jīng)過黃鳴龍反應(yīng)還原羰基為亞甲基，得到Avarol的類似物19;C:采用氧化劑氯酸鈉或重鉻酸鉀等氧化對苯二酚化合物為對苯二醌，得到Avarone的類似物20。本發(fā)明的特點是方法簡單易行，成本低，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。實施例l以齊墩果酸為原料，合成化合物1和21)化合物4的制備將5g化合物3溶于20mL干燥氯仿中，加入10mL無水甲醇以及l(fā)mL濃硫酸， 然后加熱讓其緩慢回流6h。冷卻，反應(yīng)混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉以及 飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后減壓蒸餾，得到的固體再 真空干燥。然后將其溶于20mL干燥氯仿中，加入5mL干燥吡啶以及3mL醋酸酐， 室溫下攪拌12h。反應(yīng)混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食 鹽水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾得白色固體，該固體不經(jīng)分離純化直 接用于下步反應(yīng)。2)化合物5的制備 <formula>formula see original document page 14</formula>將化合物4 (2 g， 3.9 mmol)溶于10mL CHC1:沖，加入2 mL HC00H。油浴 加熱至50'C，然后將2 mL HA (30%)滴加進(jìn)入。滴加完畢后，保持該溫度繼 續(xù)攪拌，而且每隔2h需向反應(yīng)體系補(bǔ)加少量的H202 (30%) (0.5mL/次)以促使 反應(yīng)完成，大概需要20h。反應(yīng)原料消失后(TLC分析)，反應(yīng)混合物直接分液， 所得到的有機(jī)層再依次用水、飽和NaHCO冰溶液、水以及飽和食鹽水洗，MgSO, 干燥。減壓蒸干后得白色固體，該固體不經(jīng)分離純化直接用于下步反應(yīng)。3)化合物6的制備向化合物5 (2 g， 3.8 mmol)的冰醋酸(10 mL)溶液，加入一滴HBr的醋酸 溶液(40%)。然后將0.23 mL (4.5 mmol) Br2溶于5 mL醋酸中，于室溫下滴加。 加料完畢后，反應(yīng)混合物于室溫下繼續(xù)攪拌5 h。將反應(yīng)液直接傾入50 mL冰 水混合物中，析出淡黃色固體。抽濾固體并依次用飽和NaHC03、飽禾nNaHS03以 及水洗。將所得的固體減壓烘干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色化合物6 (1.831 g， 92%)。4)化合物7的制備將O. 5 g (0.95 ramol)化合物6加入5 mL Ac20中，加入一滴濃硫酸后化合物5溶于Ac20生成淡棕紅色的溶液，然后再加入IO mg對甲苯磺酸。所得棕紅 色反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌IO h。然后將反應(yīng)液直接傾入50 mL冰水混合 物。抽濾析出的固體并依次用飽和NaHC03水溶液和水洗。真空烘干后經(jīng)乙酸乙 酯重結(jié)晶得到0.470 g化合物7 (87%)。 5)化合物8的制備<formula>formula see original document page 15</formula>將化合物7 (200 mg， 0.35咖ol)溶于20 mL乙酸乙酯中，置于Pyrex玻 璃瓶中。在氬氣保護(hù)下，采用500 W高壓汞燈照射。光照時保持室溫，8小時 后原料消失。將反應(yīng)液蒸干后得到油狀剩余物，通過硅膠柱層析(Petroleum ether/EtOAc 25:1)得到化合物8 (188 mg， 94%)。6)化合物9的制備<formula>formula see original document page 15</formula>COOMe8 9將200 mg (0.35 mmol)化合物7的30 mL乙酸乙酯溶液置于石英燒瓶中， 在室溫和氬氣保護(hù)的條件下，用500w高壓汞燈照射4h。減壓蒸出溶劑后硅膠 柱層析(Petroleum ether/EtOAc 25:1)得到化合物8 (98 mg， 49%)和9 (69 mg， 35%)。7)目標(biāo)化合物1和2的制備<formula>formula see original document page 15</formula>將化合物8 (100 mg， 0. 18 mmol)及少量的對甲苯磺酸加入5 mL CH2C1沖，于室溫下攪拌5分鐘。然后加入mCPBA (93 mg， 0.54 mmol)。室、溫下攪拌12 h 后，向反應(yīng)體系中加入5 mL飽和NaHS03水溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后分'液。 所得到的有機(jī)JIH衣次用飽和NaHC03水溶液、水和飽和食鹽水洗，用無水MgS04 干燥。旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑所得剩余物通過硅膠柱分離純化得到化合物1 (44mg， 82%) 和2 (29 mg， 67%)。8)化合物10的制備將化合物8 (100 mg, 0. 18 mmol)溶于2 mL甲醇中，然后加入KOH (15 mg， 0.27 mmol)和水(0.2 mL)，于室溫下攪拌12h。反應(yīng)混合物中加入5 mL水， 然后用CH2Cl2萃取三次。將CH2C:U萃取液依次用水和飽和食鹽水洗，無水MgS(—乂 干燥。將MgSO,過濾除去以后，直接加入O. 5 mL吡啶及O. 2 mL Ac刀，于室溫下 攪拌5 h。所得反應(yīng)混合物依次用水、飽和NaHCO:i以及飽和食鹽水洗，最后用 無水MgSOrf燥。蒸除溶劑后通過硅膠柱層析得到化合物IO (84 mg， 91%)。9)化合物l'和2的制備將化合物IO (82 mg, 0. 16咖ol)及少量的對甲苯磺酸加入5 mL ,1沖， 于室溫下攪拌5分鐘，溶液變成淡黃色。然后加入mCPBA (83mg， 0. 48 mmol), 反應(yīng)體系逐漸變成淺綠，最后變成暗綠色。室溫下攪拌12 h后，向反應(yīng)體系 中加入5mL飽和NaHS03水溶液，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后分液。所得到的有機(jī)層 依次用飽和NaHCO:,水溶液、水和飽和食鹽水洗，用無水MgS04干燥。旋轉(zhuǎn)蒸干 溶劑所得剩余物通過硅膠柱分離純化(Petroleum ether/AcOEt 10:1 and then petroleum ether/AcOEt 4:1)得到化合物l， (33 mg, 69%)， 2 (22 mg， 56%)。 實施例2以山楂酸為原料，合成化合物1和2采用如實施l所述的操作步驟，以山楂酸為原料，得到的化合物1和2如下:COOMeR62 R6=HorOH實施例3以熊果酸為原料，合成化合物1和2采用如實施l所述的操作步驟，以熊果酸為原料，得到的化合物1和2如下:<formula>formula see original document page 17</formula>R4=a-Me or )3"Me 2 R6=HorOH實施例4以馬尾柴酸為原料，合成化合物1和2采用如實施l所述的操作步驟，以馬尾柴酸為原料，得到的化合物1和2如下:<formula>formula see original document page 17</formula>實施例5以化合物1合成9-表-降龍涎醚 1)化合物ll的合成1 11將化合物1(50 mg, 0. 16mmol)溶于2 mL乙酸乙酯中，然后加入10 mg 10% Pd/C，置于高壓釜中。用N2排除高壓釜中的空氣，然后通入氫氣排除釜中的隊， 最后保持氫氣壓力為3 MPa，于室溫下反應(yīng)IO h。反應(yīng)完畢，通入隊排除反應(yīng) 釜中的氫氣，然后取出反應(yīng)液，濾除Pd/C,蒸干后得到純的化合物ll (100%)。 2)化合物12的合成將50 mg (0. 16咖ol)化合物ll溶于2 mL無水THF中，在氬氣保護(hù)下滴加 進(jìn)入LAH (19 mg, 0.50咖ol)的THF (3 mL)溶液中。滴加完畢，加熱并保持 緩慢回流，該溫度下反應(yīng)2h。讓反應(yīng)混合物自然冷卻到室溫，加入冷的飽和 Na2S04水溶液以及少量的烯鹽酸，迅速用乙醚萃取三次。合并乙醚層，依次用 飽和NaHC0冰溶液和飽和Na2S04水溶液洗，然后用無水Na2SO汗燥。在較低溫度 下減壓蒸出溶劑，得到無色油狀物。直接加入5mL硝基甲烷以及19mg (0.10 mmol) TsOH，然后于室溫下反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，加入乙醚稀釋，依次用飽和 NaHC03和飽和食鹽水洗。減壓蒸出溶劑，硅膠柱層析得到化合物12 (32 mg， 77%)。3)化合物13的合成將化合物12 (50 mg， 0.20 mmol)溶于吡啶(0.2 mL)以及CH2CL (3 mL) 的混合溶液中，冰鹽浴冷卻。于-5—0。C溫度下，加入甲磺酰氯(0.05 mL)。 于該溫度下反應(yīng)2h，加入CH2Cl2。所得溶液依次經(jīng)過5% HC1 (aq.)，水，飽和 NaHC03以及飽和食鹽水洗。用MgS04干燥，過濾，濃縮得到淺黃色固體。將該 固體溶于8 mL DMF，加入無水LiCl (20 mg, 0.47 ,1)。反應(yīng)混合物于IOO 。C下反應(yīng)4 h，冷卻至室溫。加入乙酸乙酯后，依次經(jīng)水(3次)和飽和食鹽 水洗，用MgS(VP燥。過濾濃縮后硅膠柱層析(/Hiexane - AcOEt, 50:1)得13 (37 mg， 80%)。4)化合物9-表-降龍涎醚(17)的合成 <formula>formula see original document page 19</formula>于20mL的高壓釜中，加入13(50mg)、乙酸乙酯(5 mL)以及10% Pd/C (10 mg)。然后，用H2置換高壓釜中的空氣三次，保持氫氣壓力為4 MPa。反 應(yīng)12h，停止攪拌，并緩慢放出氫氣。過濾除去Pd/C，減壓濃縮定量地得到 化合物17。實施例6用化合物2合成Avarol和Avarone的類似物 1)化合物18的合成<formula>formula see original document page 19</formula>化合物2 (500mg， 2,1)溶于20mL甲醇中，加入lmL水以及NaOH (96mg， 2.4mmo1)。室溫F反應(yīng)10h,加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)飽和碳酸氫鈉、 水和飽和食鹽水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到化合物2的酯水解的固 體產(chǎn)物。該固體化合物經(jīng)真空干燥后，溶于干燥乙醚(10mL)，與對苯二酚(264mg， 2.4國1)的10mL干燥乙醚溶液一起滴加到CH:,S0:,H/PA (10:1)的 混合物中，需要lh左右。滴加完畢后再在室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)混合物經(jīng)水和飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到固體狀化合物，經(jīng)硅膠柱層 析得到化合物18 (295mg， 45%)。 2)化合物19的合成將化合物18 (328mg， l鵬ol)溶于10mL —縮二乙二醇中，加入0. 6mL水 合肼(80%)。在氮氣保護(hù)下，加熱回流2h后，蒸出水和未反應(yīng)的水合肼。停 止加熱，待體系冷卻后，向體系中加入120mg (3腿o1) NaOH，在IO(TC下收 集反應(yīng)生成的水，3h后停止加熱。冷卻后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)體系pH為酸性， 用乙酸乙酯萃取三次，萃取液經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，所得固體經(jīng)乙醇水重結(jié)晶得到化合物19 (246mg, 82%)。3)化合物20的合成19 Avarol的類似物 20 Avarone的類似物化合物19 (150mg， 0. 5畫1)、 V205 (5mg)以及NaC103 (30mg， 0. 28薩o1) 溶于3mL 2%硫酸水溶液。劇烈攪拌，然后升溫到40°C，并于該溫度下反應(yīng)3. 5h。 反應(yīng)液冷卻后，過濾得到所需要的二醌化合物，并用冷水洗。真空干燥得到 化合物20 (137mg， 92%)。
權(quán)利要求
1、一種多取代氫化萘化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式其中，編號1為十氫萘化合物，編號2為八氫萘化合物；R1＝α-酰氧基、β-酰氧基、α-烷氧基、β-烷氧基、α-OH或β-OH；R2＝羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基或甲酰基；R3＝羧基、甲基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基或甲?；?；R4＝α-甲基或β-甲基；R5＝α-羥基、β-羥基或H；R6＝羥基或H；R7＝羧基、烷氧羰基、甲基、羥甲基、烷氧甲基或酰氧甲基；R8＝甲基、羧基、烷氧羰基、羥甲基、烷氧甲基、酰氧甲基、甲?；騂；R9＝甲基、羧基、烷氧羰基、羥甲基、烷氧甲基或酰氧甲基；R10＝羥基、甲基或H；R11＝甲基、羥基或H。
2、 權(quán)利要求l所述的氫化萘化合物的制備方法為以齊墩果烷型(01eanane) 或烏蘇烷型(Ursane)五環(huán)三萜類化合物為原料，1)將其羥基?；汪然?化或羥基醚化和羧基酯化；2)氧化、脫氫將C環(huán)轉(zhuǎn)化為含有。，》-不飽 和羰基的環(huán)己烯酮；3)然后在酸或者堿催化下用酸酑或者酰鹵將環(huán)己烯酮 烯醇酯化，得到C環(huán)為酰氧基取代的環(huán)己二烯；4)進(jìn)一步光照開環(huán)該環(huán)己 二烯化合物，得到C環(huán)開環(huán)的酰氧基取代的三烯；5)最后氧化斷裂該三烯 或者其水解產(chǎn)物，得到十氫萘化合物1或/和八氫萘化合物2。3、 權(quán)利要求l所述的氫化萘化合物的制備方法為以齊墩果酸、山楂酸、熊果酸或馬尾柴酸作為原料，制備十氫或/和八氫萘化合物的反應(yīng)路線如下 <formula>formula see original document page 3</formula>]其中化合物3分別為R,二^-0H、 R3=R8=Me、 R5=R1(FRn=H、 R7=C00H的齊墩果酸 或R,二》-0H、 R:i=R =Me、 R5=a-0H、 R,d:H、 R7=C00H的山楂酸或R,=》-0H、 R3二R"產(chǎn)Me、 R5=Rh=Rh=H、 R7=C00H的熊果酸或R,二R^ a-0H、 R尸H0CH廠、R5=R8=H、 R10=Me、 RpC00H的馬尾柴酸；化合物4 — 10分別為齊墩果酸或山楂酸或熊 果酸或馬尾柴酸的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物，其基團(tuán)分別為R,= ^-酰氧基、R:FR8=Me、 HRh:H、 R尸烷氧羰基或R產(chǎn)》-酰氧基、R:,=R8=Me、 R一-0H、 H:H、 Rf烷氧羰基或酰氧基、R:,二R"FMe、 RFR8=RU=H、 Rf烷氧羰基或 RfR^a-酰氧基、Rf酰氧甲基、Rs二RfH、 R1(l=Me、 R產(chǎn)烷氧羰基；a:采用酸酐或酰鹵/有機(jī)堿(如各種吡啶衍生物、各種三級胺或其混 合物)將化合物3的羥基?；蛘卟捎名u代烴將化合物3的羥基醚化保護(hù)， 二氯亞砜/醇或草酰氯/醇或DCC (二環(huán)己基碳二亞胺)/醇或酸/醇將化合物3 的羧基酯化；b:采用過酸(如H'A/HC00H、 HA/CH3C00H、 mCPBA等)或無機(jī)過酸(如 過硫酸鹽、次氯酸鹽等)或高錳酸鉀氧化化合物4的12位雙鍵為12位羰 基化合物；c:在HBr催化下，采用Bi"2脫氫生成9(ll)位雙鍵；d:在酸(如各種磺酸或濃硫酸或其混合物)或者堿(如各種妣啶衍生物、各種三級胺、醋酸鹽、DBU或其混合物)催化下，用酸酐或酰卣將12 位羰基烯醇酯化；e:在石英或者派熱克斯(Pyrex)玻璃瓶中，紫外光照射下，8， 14位鍵 斷裂，實現(xiàn)C環(huán)開環(huán)，且當(dāng)在派熱克斯玻璃瓶中照射時，只得到三烯化合 物8，而在石英瓶中照射時，得到三烯化合物8和9的混合物；f:在無或有酸性催化劑(如各種磺酸、硫酸或它們的混合物)存在下， 采用過酸(如間氯過氧化苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧化硝基苯甲酸、過 氧化三氟醋酸等)作為氧化劑氧化斷裂三 烯，得到化合物1和2，化合物l 的R為P-甲基；加入過酸的量《3倍當(dāng)量時，化合物2的&為H，加入過 酸的量大于3倍當(dāng)量時，化合物2的Re為H和/或0H;g:堿水解所得的三烯化合物，進(jìn)一步用酸酐或酰鹵將羥基?；?，得到 烯醇酯的水解產(chǎn)物；h-在無或有酸性催化劑(如各種磺酸、硫酸或它們的混合物)存在下， 采用過酸(如間氯過氧化苯甲酸、過氧化苯甲酸、過氧化硝基苯甲酸、過 氧化三氟醋酸等)作為氧化劑氧化斷裂三烯，得到化合物1和2，化合物1 的&為a-甲基；加入過酸的量《3倍當(dāng)量時，化合物2的Re為H，加入過 酸的量大于3倍當(dāng)量時，化合物2的R^為H和/或0H。4、 權(quán)利要求1所述的氫化萘化合物的用途是用于合成含有多氫萘結(jié)構(gòu)片段 的藥物或者香料以及它們的類似物。5、 權(quán)利要求1所述的氫化萘化合物的用途是化合物1用于合成香紫蘇內(nèi)酯 或龍涎香類香精香料或其類似物。6、 權(quán)利要求1所述的氫化萘化合物的用途是化合物1用于合成龍涎香類香精香料化合物9-表-降龍涎香醚((-)-9-印i-Ambrox)，其合成路線如下 <formula>formula see original document page 5</formula>其中a:用Pd/C加氫(氫源為&或HCO肌)、Mg/C,或NaBH4/NiCl2'6H20 等立體專一性地還原 》-不飽和內(nèi)酯雙鍵得到化合物ll;b:用LiAlH" LiBH4、 NaBH,與鋰鹽的混合物或KBH,與鋰鹽的混合物還 原酯，得到的三羥基化合物，經(jīng)酸(如各種磺酸)或者磺酰氯/吡啶環(huán)化得 到化合物12;c:在L或酸(如對甲苯磺酸、硫酸、硫酸氫鉀等)催化下直接脫水， 或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿(如LiCl、 Li2C0:,、卜BuOK、吡啶等有機(jī)和無 機(jī)堿)的作用下間接脫水得到化合物13;d: Pd/C催化加氫，定量地得到化合物17;i:在NaOH、 K0H、船20)3或1(2(:03等堿的作用下，于甲醇水或者乙醇水 體系中，選擇性地水解3位酯基得到化合物14;ii:在L或酸(如對甲苯磺酸、硫酸、硫酸氫鉀等)催化下直接脫水，或?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化為磺酸酯后在堿(如LiCl、 Li2C0:,、卜Bu0K、吡啶等有機(jī)和無機(jī)堿)的作用下間接脫水得到化合物15;iii:直接Pd/C催化加氫，或者NaBH4/NiCk6H20還原。,^-不飽和內(nèi) 酯雙鍵后再Pd/C催化加氫得到化合物16;iv:用LiAlH,、 LiBH4、 NaBH4與鋰鹽的混合物或KB仏與鋰鹽的混合物還 原內(nèi)酯，得到的二羥基化合物，經(jīng)酸(如各種磺酸)或者磺酰氯/吡啶環(huán)化 得到化合物17。7、權(quán)利要求1所述的氫化萘化合物的用途是化合物2用于合成生物活性物質(zhì)Avarol或Avarone的類似物，其合成路線如下2 18 19Avarol的類似物 20 Avarone的類似物Re-H或羥基，當(dāng)Rs-甲基吋，R10 = H,當(dāng)Ra-H時，&0=甲基其中a:氮氣保護(hù)下，在質(zhì)子酸(如硫酸、甲磺酸等)作用下，化合物2與 對苯二酚發(fā)生傅克?；磻?yīng)得到化合物18;b:化合物18經(jīng)過黃鳴龍反應(yīng)還原羰基為亞甲基，得到Avarol的類似物19;C:采用氧化劑氯酸鈉或重鉻酸鉀等氧化對苯二酚化合物為對苯二醌，得到Avarone的類似物20。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及多取代氫化萘化合物、其制備方法及用途，具體涉及手性的多取代十氫或/和八氫萘化合物及其合成方法和用途。本發(fā)明的目的是提供手性的多取代十氫或/和八氫萘化合物，并采用齊墩果烷型或烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物作為原料制備該化合物，本發(fā)明的多取代十氫或/和八氫萘化合物用于合成含有多氫萘結(jié)構(gòu)片段的藥物或者香料以及它們的類似物。本發(fā)明方法簡單易行，成本低，產(chǎn)率高，可實現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號C07D307/00GK101153030SQ200610021980
公開日2008年4月2日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者張國林, 楊海君 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所