一種四氫萘酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種四氨蔡麗類化合物的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 四氨蔡麗類化合物是一種重要的合成中間體，可用于抗抑郁劑Sedraline、避 孕藥異快諾麗-快雌醇甲離片、殺蟲劑西維因、塑料軟化劑等的合成。也可用于食品、明膠 中作酸味劑、生化試劑、外消旋物拆分劑。如四氨蔡麗是合成抗抑郁藥舍曲林的重要前體， 6-甲氧基-1-蔡麗是合成計劃生育藥物18-甲基快諾麗和左快諾孕麗等醬體藥物的重要中 間體。因此，四氨蔡麗類化合物的合成具有重要的意義。
[0003]目前，國內(nèi)外報道的有關(guān)四氨蔡麗的合成方法主要有W下幾種方法；（1):傅克反 應(yīng)法主要是W苯和Y- 了內(nèi)醋為原料在酸性催化劑（如Η氯化鉛）作用下發(fā)生傅-克醜 基化反應(yīng)合成（William ΕΤ, Cecil Ε0.，乂心.紐細(xì)?. 5bc.，1952，％，4721)。但該方 法原料較昂貴，有毒，成本高而且產(chǎn)生大量的廢氣廢渣，造成嚴(yán)重的環(huán)境污染。（2)氧化法 W化學(xué)計量的氧化劑化〇3氧化四氨化蔡合成α-四氨蔡麗（Rangarajan R, Eisenbraun EJ.，乂化換紐細(xì)7.，1985，撕，2435)。但該反應(yīng)需要用到大量的Η氧化館而且館會造 成嚴(yán)重的環(huán)境污染。隨著近年來過渡金屬催化反應(yīng)的長足發(fā)展，又有許多合成四氨蔡麗的 方法誕生。但送些方法存在一些缺陷；（0需使用較為昂貴的過渡金屬催化劑如鉛催化劑 (乂0巧·.紐細(xì)?.，2001，旅向;，1455;紐細(xì)?. 乂，2013，79，15979); (2)反應(yīng)需要 大量氧化劑（TfeiraAei/iO打Ze化2013, 5477)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決目前四氨蔡麗類化合物的合成方法中存在需使用較為昂貴的過渡金屬催 化劑如鉛催化劑和反應(yīng)需要大量氧化劑的問題，本發(fā)明提出了一種四氨蔡麗類化合物的合 成方法，本方法具有反應(yīng)條件相對溫和，使用賤金屬銅作為催化劑，無需配體參與，而且操 作簡便易行等優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的；一種四氨蔡麗類化合物的合成方法，W芳基 取代環(huán)了醇為起始物，在催化劑、氧化劑、添加劑作用下，在溶劑中于25^10(TC條件下反應(yīng) 廣8小時，得到四氨蔡麗類化合物。
[0006] 芳基取代環(huán)了醇的結(jié)構(gòu)式如（I)所示，結(jié)構(gòu)式如（I)所示的起始物可W方便地由 格氏試劑與環(huán)了麗經(jīng)親核加成反應(yīng)制得。四氨蔡麗類化合物的結(jié)構(gòu)式如（II)所示的；反 應(yīng)式如下所示：
反應(yīng)式中Ri選自Η、甲基、己基、苯基、甲氧基、稠環(huán)、氯、漠中的一種，R2選自Η、甲基、苯 基中的一種。
[0007] 所述的催化劑選自銅粉、硫酸銅、氯化亞銅、漠化亞銅、賄化亞銅中的一種，催化劑 特點(diǎn)是價廉易得，低毒高效，且無需額外配體輔助，催化劑的用量為芳基取代環(huán)了醇物質(zhì)的 量的0.Ρ/Γ30%。作為優(yōu)選，催化劑為銅粉，用量優(yōu)選為芳基取代環(huán)了醇物質(zhì)的量的10%。
[0008] 所述的氧化劑選為1-氯甲基-4-氣-1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛焼二（四氣測 酸）鹽（Selectfluor)，氧化劑用量為芳基取代環(huán)了醇物質(zhì)的量的1009Γ300%，作為優(yōu)選用 量為芳基取代環(huán)了醇物質(zhì)的量的200%。
[0009] 所述的添加劑選自弱堿性物質(zhì)，添加劑的用量為芳基取代環(huán)了醇物質(zhì)的量的 1009Γ300%。作為優(yōu)選，添加劑選自KzCA、NaHCA、KHC化中的一種，用量為芳基取代環(huán)了醇 物質(zhì)的量的100%。
[0010] 所述溶劑為己臘與水的混合液，溶劑的量為使溶質(zhì)溶解的量。作為優(yōu)選，混合液中 己臘與水的體積比為5(Γ400 :1，作為優(yōu)選，混合液中己臘與水的體積比為150 ;1。
[0011] 作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為8(TC，反應(yīng)時間為2小時。
[0012] 作為優(yōu)選，所述的合成方法包括如下步驟；將芳基取代環(huán)了醇、Selectfluor、銅 粉、CHsCN: &0 (V:V= 150 :IKK2CO3加入反應(yīng)容器中，8(TC下攬拌反應(yīng)2小時，所得反 應(yīng)液經(jīng)分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0013] 進(jìn)一步，所述的分離純化可采用如下方法：所得反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，并通過 減壓蒸傭除去溶劑，再通過化C(w石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫劑）分離 得到純產(chǎn)物。
[0014] 本發(fā)明提供一種由非芳香前體即芳基取代環(huán)了醇出發(fā)，經(jīng)一鍋法反應(yīng)直接制備四 氨蔡麗類化合物的新方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是： (1) 原料簡便易得，可W由商品化試劑經(jīng)簡單化學(xué)反應(yīng)制得； (2) 催化劑價廉易得，毒性小，而且無需特殊配體參與； (3) 反應(yīng)條件相對溫和； (4) 操作簡便； (5) 反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，底物普適性強(qiáng)。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于 此： 實施例1 〇1 1-苯基環(huán)了醇、0. 4mmolSelectfluor>0. 02mmolQi粉、0. 2mmolK2CO3加入到 10血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 150 : 1)作溶劑。接著，于80°C條件 下磁力攬拌2h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭 除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫 劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率89%。
[0016]
表征數(shù)據(jù)；電醒尺巧00 1化，〔0(：13):5 8.06 - 8.04 (111，1巧，7.50 - 7.47 (111， 1H), 7. 34 - 7. 31 (m, 1H), 7. 27 (d, / = 6.0Hz, 1H), 2.99 扣 / = 6. 1Hz, 2H), 2.68 (t,/=6. 1Hz, 2H), 2. 19-2. 14 (m, 2H);"CNMR(125MHz,CDCI3): δ 198.4, 144.5, 133.4, 132.6, 128.8, 127.2, 126.6, 39.2 , 29.7, 23.3. 實施例2 ol1-苯基環(huán)了醇、0. 3mmolSelectfluo;r、0. 02mmolOiS〇4、0. 3mmol胞肥化加入到 10血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 100 : 1)作溶劑。接著，于50°C條件 下磁力攬拌4h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭 除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫 劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率45%。
[0017]
實施例3 〇1 1-苯基環(huán)了醇、0. 5mmolSelectfluor>0. 04mmol化化、0. 4mmolK2CO3加入到 10血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 200 : 1)作溶劑。接著，于80°C條件 下磁力攬拌2h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭 除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫 劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率56%。
[0018] 實施例4
〇1 1-苯基環(huán)了醇、0.6mmolSelectfluo;r、0. 0002mmol化粉、0.5mmolK2CO3加入到 10血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 300 : 1)作溶劑。接著，于70°C條件 下磁力攬拌3h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭 除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫 劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率27%。
[0019]
實施例5 〇1 1-苯基環(huán)了醇、0. 2mmolSelectfluo;r、0. 06mmolQiCl、0.6mmolKHC03加入到 10 血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 150 : 1)作溶劑。接著，于8(TC條件下磁 力攬拌2h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭除去 溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫劑)。 該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率20%。
[0020]
實施例6 〇1 1-苯基環(huán)了醇、0. 3mmolSelectfluo;r、0. 02mmolQil、0. 2mmolKHC03加入到 10 血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 400 : 1)作溶劑。接著，于25°C條件下磁 力攬拌8h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭除去 溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫劑)。 該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率37%。
[0021]
實施例7 〇1 1-苯基環(huán)了醇、0. 4mmolSelectfluor>0. 02mmolQi粉、0. 4mmolK2CO3加入到 10血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 50 : 1)作溶劑。接著，于10(TC條件 下磁力攬拌1h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭 除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫 劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率60%。
[0022]
實施例8 ol1-苯基環(huán)了醇、0. 5mmolSelectfluo;r、0. 02mmol化化、0.6mmolK2CO3加入到 10 血反應(yīng)管中，再加入2血CHsCN: &0 (V:V= 350 : 1)作溶劑。接著，于9(TC條件下 磁力攬拌比。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓蒸傭除去 溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為洗脫劑)。 該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率81%。
[0023] 實施例9
〇1 1-(4-甲基苯基）環(huán)了醇、0.6mmolSelectfluo;r、0. 02mmolQil、0. 2mmolK2CO3加入到10血反應(yīng)管中，再加入2血CH3CN:H2O(V:V=250 : 1)作溶劑。接著，于8(TC 條件下磁力攬拌2h。然后，在反應(yīng)液中加入兩藥匙柱層析硅膠（100-200目），并通過減壓 蒸傭除去溶劑，再通過柱色譜分離得到產(chǎn)物純品（W石油離/己酸己醋的體積比=6:1作為 洗脫劑)。該物質(zhì)為黃色液體，產(chǎn)率74%。
[0024]
表征數(shù)據(jù)：?NMR (400 MHz, CDCI3)δ7. 93化 /=8.0 Hz, 1H), 7. 18化 /=7. 9 Hz, 1H)，7. 06(S,1H)，2. 93扣/=6.8Hz, 2H)，2. 62(d,/=6.8Hz, 2H)，2. 37 (s,3H), 2. 14 - 2.09 (m, 2H); "CNMR (lOOMHz, CDCI3):δ198. 2，144.6，144