專利名稱：手性藥物左乙拉西坦中間體(s)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成、拆分與消旋的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。尤其涉及手性藥左乙拉西坦中間體 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成、拆分與消旋方法。
技術(shù)背景手性藥物左乙拉西坦的制備方法已有文獻(xiàn)報(bào)道，如EP1566376、 CN1015541B和 CN1583721A分別介紹了該化合物的合成，主要路線有， 一是以L-2-氨基丁酸為起始原 料，經(jīng)酯化、氨解、環(huán)合或先環(huán)合、酯化、再氨解制得，目標(biāo)化合物。雖然該路線步驟 少，但起始原料L-2-氨基丁酸價(jià)格昂貴，成本較高。二是以正丙醛為起始原料，經(jīng)斯特 雷克反應(yīng)、水解、拆分、酯化、氨解、環(huán)合六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，該方法的反應(yīng)步 驟長(zhǎng)，收率僅為4.7%， CN1583721A對(duì)該路線進(jìn)行了改進(jìn)，以正丙醛、氰化鈉為起始 原料，經(jīng)斯特雷克反應(yīng)、水解、拆分、環(huán)合四步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，用此方法，產(chǎn)品 的收率得到了提高，但該方法采用劇毒化合物氰化鈉，對(duì)操作人員的安全性、三廢處理 及環(huán)保等要求較高。(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽是合成手性藥物左乙拉西坦的重要中間體。在 CN1583721A中提到采用非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體拆分的方法，將混旋(±)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽經(jīng) 拆分分別獲得光學(xué)純的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和(R)-(-)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。但以 混旋(±)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為原料進(jìn)行拆分時(shí)，由于堿的存在，如氫氧化鈉，有相當(dāng) 一部分的無(wú)機(jī)鹽類，如氯化鈉，酒石酸鈉等與產(chǎn)物會(huì)同時(shí)沉淀析出，造成分離困難，得 到的產(chǎn)品純度不高。
另外，由于(R)-構(gòu)型的異構(gòu)體生物活性遠(yuǎn)低于(S)-構(gòu)型的異構(gòu)體，沒(méi)有利用價(jià)值，CN1583721A并沒(méi)有進(jìn)行回收再利用。因此，該路線收率低，成本較高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種左乙拉西坦中間體 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明提供一種(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成、拆分與消旋方法。本發(fā)明的合成工藝采用了半量拆分的方法，即拆分劑的用量是被拆分化合物量的一 半。具有單一手性中心的外消旋化合物含兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，其中任何單一異構(gòu)體均占總 量的1/2，選擇特定的拆分劑，按與單一異構(gòu)體相同摩爾數(shù)的用量，并在特定的溶劑中， 與其定量結(jié)合成鹽析出，另一構(gòu)型的異構(gòu)體因在該溶劑中與拆分劑無(wú)法形成牢固的化學(xué) 鍵即無(wú)法成鹽而仍以游離狀態(tài)存在于該溶劑中，從而得到分離的目的。本發(fā)明以混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺為原料，采用半量拆分的方法，得到光學(xué) 活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。拆分后的母液中主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，該化合物在酸性溶劑及少量催化劑 的作用下，經(jīng)消旋化反應(yīng)，可得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，再經(jīng)半量拆分法仍 可得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，而該拆分后母液可繼續(xù)消旋后再拆分。本發(fā)明的方法是將混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺在溶劑中，經(jīng)與拆分劑采用半量 拆分的方法得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，不存在無(wú)機(jī)鹽等雜質(zhì)，純度高，拆分劑用 量少，(R)-構(gòu)型異構(gòu)體可消旋后再利用，提高了整個(gè)反應(yīng)的收率，進(jìn)而明顯降低了原材 料成本。本發(fā)明制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，其理化性質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)樣品一致。
本發(fā)明的拆分方法采用半量拆分法，被拆分的混旋化合物與光學(xué)拆分劑的摩爾比為2:1，混旋化合物中的單一光學(xué)異構(gòu)體與拆分劑結(jié)合，沉淀析出，而另一構(gòu)型的異構(gòu)體 保留在溶劑中，從而達(dá)到分離提純的目的。本發(fā)明采用混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺為原料，拆分劑為L(zhǎng)-酒石酸。本發(fā)明拆分的溶劑為低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，與 水的混和物，濃度50% 99%，首選為卯％ 95%。一般光學(xué)活性胺類化合物的消旋原理是在酸性條件下，與醛類或同類化合物形成不 穩(wěn)定的希夫堿，隨著電子的轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到消旋的目的。本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的酸性溶劑為低級(jí)酸，如甲酸、乙酸、丙酸或它們的混和溶劑， 首選為乙酸。本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的酸性溶劑的用量與底物的重量比為1 20: 1，首選為5 10:1。本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的催化劑為芳香醛類化合物，如苯甲酸、對(duì)甲基苯甲醛、水楊 醛，首選為水楊醛。本發(fā)明消旋反應(yīng)釆用的催化劑的用量與底物的摩爾比為0.05 0.50: 1，首選為 0.10 0.20: 1。本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的溫度為室溫至所使用溶劑的沸點(diǎn)，首選為S0 10(TC. 本發(fā)明消旋反應(yīng)采用的時(shí)間為0.5 10小時(shí)，首選為3 5小時(shí)。 本發(fā)明采用半量拆分方法及消旋后再拆分得到的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，其理 化性質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)樣品一致。合成工藝包括(1)以2-溴丁酸為原料在氨水中經(jīng)胺化得到2-氨基丁酸，參照EP1566376的方法，經(jīng) 酯化、氨解得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，再按本發(fā)明采用半量拆分的方法，得 到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。<formula>formula see original document page 7</formula>(2)上述拆分后的母液含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，本發(fā)明采用酸性溶劑及少量催化劑 水楊醛的作用下，經(jīng)消旋化反應(yīng)，可得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺。<formula>formula see original document page 7</formula>
本發(fā)明的方法有以下優(yōu)點(diǎn)1、采用半量拆分方法拆分混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰 胺，制備光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，拆分劑用量少，純度高，操作簡(jiǎn)單； 2、 (R)-構(gòu)型異構(gòu)體(R)- (-)-2-氨基丁酰胺經(jīng)消旋回收再利用，使整個(gè)合成反應(yīng)的收率明 顯提高，從而降低了成本，減少了對(duì)環(huán)境的污染；3、各步原材料價(jià)廉易得，單元操作 簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)樣品HPLC圖譜。圖2實(shí)施例1.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽HPLC圖。圖3實(shí)施例2.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽HPLC圖。圖4實(shí)施例3.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽HPLC圖。圖5(±)-2-氨基丁酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品HPLC圖。圖6實(shí)施例1.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC圖。圖7實(shí)施例2.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC圖。圖8實(shí)施例3.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。 實(shí)施例1:1.1:制備2-氨基丁酸在5000ml燒瓶中，加入1500ml 28%氨水，室溫滴加500g 2-溴丁酸，滴加完畢， 加熱至40'C,反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮至干，殘余固體用甲醇精制，得到白色結(jié)晶2- 氨基丁酸220g,收率71%，含量99.45%。1.2:制備混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺在2000ml燒瓶中，加入88g(0.854mol)2-氨基丁酸，600ml甲醇，冷卻至(TC以下， 滴加142.6g(1.2mol)氯化亞砜，滴加完畢，回流3小時(shí)，減壓濃縮除去甲醇，加入400ml 氨水，用400ml二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，加入660ml 無(wú)水甲醇，攪拌溶解，冷卻至Ot:，通入氨氣至飽和，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮除 去溶劑，得到白色固體80g，收率91.8%，純度98.6%。1.3:制備(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在1000ml燒瓶中，加入80g(0.784mo1)混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，480ml 95% 乙醇，加熱至60'C,加入58g(0.392mol)L-酒石酸，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用適量95%乙 醇洗滌，濾餅為(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余 液約42g，主要含有將(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，[a]=—19.1° (c=1，1NHC1)。將(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體懸浮與無(wú)水乙醇中，通入氨氣至飽和，室溫 攪拌6 8小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮至大約200ml,滴加30X氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH-l 2， 過(guò)濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽45.8g，收率40.2%， [a〗=+25.9° (c=l,MeOH)， mp: 258.0~258.6。C 。純度99.01%1.4: (R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制備混旋的游離堿(士)-2-氨基丁酰胺將實(shí)施例1.3中拆分后母液濃縮殘余液約21g(0.206mol)，溶于105ml乙酸，加入 4ml(0.041mol)水楊醛，加熱至80 90'C，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮除去乙酸，加入105ml
無(wú)水乙醇，滴加30°/。氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH-l，過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅懸浮于乙 醇中，通入氨氣至飽和，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺12.6g，收率60%， 純度98.78%， [a]=0° (c=1，1NHC1)。實(shí)施例2:2.1:制備2-氨基丁酸在5000ml燒瓶中，加入2400ml 28%氨水，室溫滴加800g 2-溴丁酸，滴加完畢， 加熱至40°C，反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮至干，殘余固體用甲醇精制，得到白色結(jié)晶2-氨基丁酸340g，收率68.9%，含量99.3%。2.2:制備混旋的游離堿(±>2-氨基丁酰胺在5000ml燒瓶中，加入325g 2-氨基丁酸，2200ml甲醇，冷卻至O'C以下，滴加 527g(1.2mol)氯化亞砜，滴加完畢，回流3小時(shí)，減壓濃縮除去甲醇，加入1480ml氨7jC， 用1500ml 二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，加入2440ml 無(wú)水甲醇，攪拌溶解，冷卻至Oi:，通入氨氣至飽和，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮除 去溶劑，得到白色固體294.8g，收率91.6%，純度98.2%。2.3:制備(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在3000ml燒瓶中，加入294.8g混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，1800ml 95%乙醇， 加熱至6(TC,加入213.7gL-酒石酸，攪拌使溶解，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，有固體析出，過(guò)濾， 用適量95%乙醇洗滌，濾餅為(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體，濾液減壓濃縮除 去溶劑，殘余液約185.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。
將(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體懸浮與無(wú)水乙醇中，通入氨氣至飽和，室溫 攪拌6 8小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮至大約750ml，滴加30%氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH=l~2， 過(guò)濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽135.2g，收率33.8%， [a]=+26.3。 (c=l,MeOH)， mp: 258.7~259.1'C。純度99.04%2.4: (RH-)-2-氨基丁酰胺的消旋制備混旋的游離堿(i)-2-氨基丁酰胺將實(shí)施例2.3中拆分后母液濃縮殘余液約19.6g，溶于100ml乙酸，加入4ml水楊醛， 加熱至80 90。C，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮除去乙酸，加入100ml無(wú)水乙醇，滴加30% 氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH-l，過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅懸浮于乙醇中，通入氨氣至飽 和，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺11.6g， 收率59%，純度98.86%， [a]=0° (c=1,1NHC1)。實(shí)施例3:3.1:制備2-氨基丁酸在5000ml燒瓶中，加入2400ml 28%氨水，室溫滴加800g 2-溴丁酸，滴加完畢， 加熱至40'C,反應(yīng)12小時(shí)。減壓濃縮至干，殘余固體用甲醇精制，得到白色結(jié)晶2-氨 基丁酸355g，收率71.9%，含量99.0%。3.2:制備混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺在5000ml燒瓶中，加入350g2-氨基丁酸，2300ml甲醇，冷卻至(TC以下，滴加549g 氯化亞砜，滴加完畢，回流3小時(shí)，減壓濃縮除去甲醇，加入1540ml濃氨水，用1540ml 二氯甲烷提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，加入2540ml無(wú)水甲醇，
攪拌溶解，冷卻至0'C，通入氨氣至飽和，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得 到白色固體308.7g， 收率89.1%，純度99.0%。3.3:制備(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽在3000ml燒瓶中，加入308.7g混旋的游離堿(士)-2-氨基丁酰胺，1850加195%乙醇， 加熱至60'C，加入223.8gL-酒石酸，攪拌使溶解，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，有固體析出，過(guò) 濾，用適量95%乙醇洗滌，濾餅為(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體，濾液減壓濃 縮除去溶劑，殘余液約189.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。將(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽固體懸浮與無(wú)水乙醇中，通入氨氣至飽和，室溫 攪拌6 8小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮至大約770ml,滴加30%氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH=l~2， 過(guò)濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽146.3g，收率35.0%， [a〗=+26.1。 (c=l，MeOH)， mp: 258.6~259.0'C 。純度99.06%3.4: (R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制備混旋的游離堿(i)-2-氨基丁酰胺將實(shí)施例4中拆分后母液濃縮殘余液約189.4g，溶于947ml乙酸，加入37.8ml水楊 酸，加熱至80 90。C，反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮除去乙酸，加入947ml無(wú)水乙醇，滴加 30%氯化氫/乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH-l，過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅懸浮于乙醇中，通入氨氣 至飽和，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮除去溶劑，得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺 114.6g，收率60.5%，純度98.76%， [a]=0° (c-l,lNHCl)。
權(quán)利要求
1、一種手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成、拆分與消旋方法，其特征在于在化學(xué)拆分反應(yīng)中，以混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺為原料，采用半量拆分的方法，得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；拆分后母液含有的(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，在酸性溶劑及催化劑的作用下，經(jīng)消旋化反應(yīng)，得到混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，再經(jīng)半量拆分法仍可得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于半量拆分方法所用的原料為混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，所用的化學(xué)拆分劑為L(zhǎng)-酒石酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于半量拆分方法中所用化學(xué)拆分劑與被拆分化合物 的摩爾比為2: 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于拆分的溶劑為d C4的低級(jí)醇甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇與水的混和物，混合物的醇濃度為50%~99%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于消旋化反應(yīng)的酸性溶劑為，甲酸、乙酸或丙酸或 它們的混合溶劑，消旋反應(yīng)采用的酸性溶劑的用量與底物的重量比為1 20: 1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于消旋化反應(yīng)的催化劑為芳香醛類化合物苯甲醛、 對(duì)甲基苯甲醛或水楊醛。消旋反應(yīng)采用的催化劑的用量與底物的摩爾比為0.05 0.50: 1。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性藥物左乙拉西坦中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合 成、拆分與消旋方法，其特征在于消旋化反應(yīng)為室溫至反應(yīng)溶劑沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選為 80 100°C;反應(yīng)時(shí)間0.5 10小時(shí)，優(yōu)選3 5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗癲癇作用的手性藥(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)中間體(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的合成新工藝。以2-溴丁酸為起始原料，經(jīng)胺化、酯化、氨解、拆分、環(huán)合等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。該方法首先制備混旋的游離堿(±)-2-氨基丁酰胺，再采用半量拆分的方法，與化學(xué)拆分劑結(jié)合成鹽析出，達(dá)到分離純化的目的，經(jīng)堿化去除拆分劑，進(jìn)而得到光學(xué)活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽，母液還可繼續(xù)采用本方法制得產(chǎn)品。本發(fā)明方法收率高，原材料價(jià)廉易得，工藝操作簡(jiǎn)便，成本低，拆分后母液繼續(xù)消旋后再拆分，反復(fù)循環(huán)利用，減少對(duì)環(huán)境的污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C237/00GK101130504SQ200610030420
公開(kāi)日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2006年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者史寶珠, 彤 蔡, 闕利明 申請(qǐng)人:雅本化學(xué)(蘇州)有限公司