專利名稱：由外消旋物拆分制備[l]-或[d]-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸和其鹽的方法
專利說明由外消旋物拆分制備[L]-或[D]-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸 和其鹽的方法 -高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(DL-Ia)和其銨鹽(DL-Ib)是具有除草活性的氨基酸衍生物(DE-A-27 17 440)。該氨基酸衍生物的L形式(L-Ia或L-Ib)是活性的，而相應的對映異構體D形式實際上是非活性的(DE-A-2856260)。 為了能夠使用純活性物質(zhì)，已經(jīng)開發(fā)了特殊的方法制備[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和其銨鹽。
根據(jù)DE-A-3 920 570和DE-A-3 923 650，L形式能夠通過酶催氨基轉(zhuǎn)移獲得。然而，氨基轉(zhuǎn)移溶液的后處理在技術上是繁雜的；還有，產(chǎn)生大量的鹽。
根據(jù)EP-A-224 880，純L形式同樣從[D]-纈氨酸開始在幾個階段后獲得的，其中[R]-3-異丙基-2，5-二烷氧基-3，6-二氫吡嗪的對映選擇性烷基化作為關鍵反應；然而，以工業(yè)規(guī)模實施的缺點是獲得雜環(huán)中間體的困難和使用有機金屬試劑的必要性。
還有，L形式是由N-取代的2-氨基-4-[(甲基)(羥基)-膦基]丁烯酸的不對稱氫化獲得的(EP-A-238954)。
同樣有可能從L-乙烯基甘氨酸或(取代的)L-4-乙烯基-1，3-惡唑烷-5-酮和甲烷亞膦酸單酯開始制備(L-Ia)(EP-A-546 566和EP-A-346 658)；然而，手性前體不易獲得。
此外，使用甲烷亞膦酸二酯的方法是已知的(EP-A-508 298和EP-A-530 506)；然而，所需要的膦組分無法大量獲得，它妨礙這一方法以工業(yè)規(guī)模實施。
迄今還沒有公開利用非對映異構體鹽的溶解度差異，由“傳統(tǒng)的”沉淀方法將外消旋混合物[DL-Ia]實際可行地分離為純的對映異構體。對于結構上不同的氨基酸曾經(jīng)已描述了一些方法，其中外消旋化合物能夠借助于手性化合物由非對映異構體鹽分離出來。在這方面特別有意思的是所需要對映異構體的非對映異構體鹽的沉淀與不需要對映異構體的外消旋化相結合的方法。
例如，Bull.Chim.Jap.56(1983)3744-3747描述了借助于作為成鹽劑的[d]-樟腦-10-磺酸，在乙酸和作為外消旋化試劑的水楊醛存在下，以68％收率和95.9％光學純度從[DL]-苯基甘氨酸制備[D]-苯基甘氨酸的方法。
Shiraiwa等人在Chem.Lett.1990，233 et seq.中描述了在沒有添加醛和酮的情況下，使用在丁酸中的[1]-樟腦磺酸，從N-甲基-[DL]-2-苯基甘氨酸制備N-甲基-[D]-2-苯基甘氨酸的方法。在這種情況下，D-氨基酸的鹽沉淀下來，而L-氨基酸外消旋化。三乙基胺隨后用來從非對映異構體鹽釋放D-氨基酸，收率為71-77％。
US-A-4 647 692描述了通過在酮和有機酸如乙酸存在下使用(+)-3-溴樟腦-10-磺酸進行沉淀，將氨基酸4-羥基苯基甘氨酸和3，4-二羥基苯基甘氨酸外消旋拆分的方法。這一方法也以一般形式推薦用于DL-Ia的外消旋物拆分。
與結合了外消旋化合物拆分和不需要的對映異構體的外消旋化的上述沉淀方法無關，僅描述外消旋方法的公開物是已知的。
J.Org.Chem.48(1983)843-846涉及在催化量的脂族或芳族醛存在下在乙酸或其它有機羧酸中使D-氨基酸外消旋化的方法。
US-A-3213106公開了在沒有添加強堿或酸的情況下，在150-250℃的溫度下，在水中使光學活性氨基酸外消旋化的方法；此外，根據(jù)JP-42-13445，氨基酸能夠在水中和在脂族醛存在下用金屬離子催化外消旋化。后一外消旋化方法具有缺點在所述溫度下氨基酸部分地分解或轉(zhuǎn)化率太低。
上述沉淀方法在通過使用d-或l-樟腦磺酸或其衍生物分離[DL]-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸的應用中已證明不可行。例如，不可能分離出[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和[d]-3-溴-樟腦-10-磺酸的非對映異構體鹽，這可從對比實施例A)和B)明顯看出(參見“對比實施例”部分)。
因此，本發(fā)明的目的是尋找能夠以工業(yè)規(guī)模實施的外消旋化合物拆分方法，而且基本上避免了上述缺點。
本發(fā)明涉及從外消旋[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(DL酸)或其鹽制備[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(L酸)和其鹽或[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(D酸)和其鹽的方法，該方法包括a)讓DL酸或其鹽與手性堿反應，b)讓L酸或D酸和手性堿的鹽從D酸、L酸和手性堿的非對映異構體鹽的混合物在含水或含水-有機溶劑中的溶液中結晶出來，其中D酸或L酸的鹽分別比L酸或D酸的鹽有更高的溶解性(外消旋化合物拆分)，和c)在制備游離的L酸或D酸的情況下，用酸中和所得到的鹽，或者在制備不同于根據(jù)b)獲得的鹽的情況下，進行置換反應。
根據(jù)本發(fā)明的制備[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和其鹽的方法是使用手性堿進行的，優(yōu)選使用生物堿如奎寧、辛可尼定和番木鱉堿?？鼘幍氖褂檬怯绕淅硐氲?。
所述手性堿例如奎尼定和辛可寧的對映異構體適合于制備[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸。
由于L酸有較大的經(jīng)濟方面的重要性，下面描述工藝途徑，作為L酸的制備方法的例子。該方法能夠類似地通過使用對映異構手性堿制備D酸。
為了減少[L]形式的非對映異構體鹽的溶解性(與在純含水溶液中的溶解性相比而言)，有可能使用，例如，由水和以所用的特定混合比可與水混溶的有機溶劑組成的溶劑混合物。用于含水-有機溶劑混合物的合適的混合配劑(partners)例如是選自醇類和酮類的有機溶劑以及所述溶劑的混合物，醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇，酮類如丙酮，丁酮，甲基異丁基酮和N-甲基吡咯烷酮。還有可能在使用較少量的溶劑，即使用高度濃縮的溶液的情況下，將水用作單獨的溶劑。
異丙醇或叔丁醇與水的一起使用已證明特別理想。
結晶的最佳溫度取決于手性堿，溶劑，鹽的濃度，手性堿的量和結晶速度。一般來說，十分理想的是在0-100℃，優(yōu)選0-85℃，尤其15-75℃的溫度下進行結晶。合適的和優(yōu)選的溶劑混合物是由水和醇類組成，例如按比例20∶80-90∶10，優(yōu)選50∶50-85∶15，尤其70∶30-85∶15的叔丁醇∶水，或者按比例20∶80-90∶10，優(yōu)選50∶50-90∶10，尤其70∶30-85∶15的異丙醇∶水。后一比例的量優(yōu)選用來在0-85℃，尤其15-75℃的溫度下進行結晶。
酸(L-Ia)從晶體的非對映異構鹽的釋放能夠按類似于常規(guī)方法的方法進行，例如通過用有機酸或無機酸中和，如果合適的話在合適的溶劑中進行。置換反應成另一種鹽能夠通過與含有所需陽離子的過量無機堿反應來進行，或者(當需要制備(L-Ia)的任選地取代的銨鹽時)與有機堿(例如胺堿)或氨反應來進行。對能夠滿意地用作除草劑的銨鹽(L-Ib)的制備，用氨進行置換反應是優(yōu)選的。與氨的反應能夠例如按以下方式進行通過將晶體溶于合適的溶劑如甲醇中和在通入氨，或者過量添加氨在溶劑(例如再次是甲醇)中的溶液，和然后沉淀銨鹽(L-Ib)。含有手性堿的母液然后能夠返回下一批次的操作。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選操作程序中，不需要的D異構體(D-Ia)或其鹽，例如(D-Ia)與手性堿的鹽被外消旋化，和所得到的外消旋化合物(DL-Ia)或其鹽用于根據(jù)本發(fā)明的外消旋化合物的拆分。
將(D-Ia)外消旋化的常用合適方法是可用來將其它氨基酸外消旋化的那些方法。例如，上面早已提到的參考物，Bull.Chim.Soc.Jap.56(1983)3744-3747，Chem.Lett.1990，233.和J.Org.Chem.48(1983)843-846公開了由有機酸中的醛催化光學活性氨基酸的外消旋化。
外消旋化可單獨地進行或與外消旋化合物拆分一起進行a)適合于在L異構體的結晶鹽被分離出來之后進行D異構體的外消旋化是上述方法(參見在下面的“對比實施例”部分中的實施例C)。然而除了在單獨的外消旋化的情況下的幾個附加的方法階段以外，已知的方法還具有進一步的缺點例如外消旋化必須在酸存在下進行。有機酸的添加具有顯著的技術缺點，當已知的方法用于在母液的結晶階段產(chǎn)生的D異構體和手性堿的鹽的外消旋化時。酸的添加意味著，例如，溶劑的變化，為此外消旋化溶液不能直接返回下一批次的結晶操作，而無須改變結晶條件。
b)如果，此外，D異構體的外消旋化是與本發(fā)明的L異構體和手性堿的鹽的結晶的同時在同一反應混合物中進行，已知的外消旋化方法不再適用或者工業(yè)上不可行，這可從下面的對比實施例D看出。雖然(D-Ia)和手性堿(在這種情況下是奎寧)的非對映異構鹽能夠在水楊醛存在下在乙酸中順利地外消旋化(對比實施例C)，但不可能在乙酸介質(zhì)中結晶出(L-Ia)的非對映異構體鹽。
鑒于上述理由，在已知的外消旋化方法中添加的有機酸必須在本發(fā)明優(yōu)選的結合的結晶方法中避免。在已知的醛存在下的外消旋化一般在沒有添加酸的情況下無法進行，即如果原意是在中性或弱堿性或甚至弱酸性含水介質(zhì)中用醛進行外消旋化的話。
令人驚奇地，我們的實驗已顯示，當使用某些醛時甚至在這類介質(zhì)中能進行外消旋化。
因而，本發(fā)明還涉及光學活性氨基酸，優(yōu)選結構式(D-Ia)的氨基酸和其衍生物的外消旋的新型方法，該方法包括在含水或含水-有機介質(zhì)中讓光學活性氨基酸在六元(雜)芳族醛存在下反應，該芳族醛在相對于醛基的2位具有羥基和在相對于醛基的3位或5位具有吸電子基團如NO2，CN，CF3和SO3H(尤其NO2)和任選地被進一步取代。
根據(jù)本發(fā)明的方法中的外消旋化在沒有添加無機或有機酸存在下的成功地進行。在中性或弱堿性或弱酸性的介質(zhì)中，例如在PH4-9，尤其PH5-8下的外消旋化是優(yōu)選的。
外消旋化一般在0-120℃，優(yōu)選30-85℃，尤其35-75℃下進行，這取決于醛的活性。
外消旋化反應用的優(yōu)選的醛是在苯環(huán)上3位或5位被吸電子基團如硝基活化的和如果合適的話被進一步取代的水楊醛，例如5-硝基水楊醛或3，5-二硝基水楊醛。
還有可能，例如，使用類似的雜芳族醛替代芳族醛。在這方面值得一提的是吡啶醛類例如吡哆醛，它也可根據(jù)取代形式被固定在無機或有機載體上。
合適的氨基酸是常規(guī)的光學活性氨基酸和其鹽，例如D-或L-丙氨酸，取代的D-或L-丙氨酸，取代甘氨酸如苯基甘氨酸或羥基苯基甘氨酸，和D-或L-亮氨酸等以及氨基酸衍生物如(D-或L-Ia)。
醛的用量能夠在大范圍內(nèi)變化和能夠在初步實驗中被最優(yōu)化。醛優(yōu)選以低于一種基于氨基酸或其鹽的化學計量的量使用，尤其以催化量使用。一般，各醛的量為0.01mol-0.1mol/mol氨基酸或其鹽。如果使用極少量的醛，轉(zhuǎn)化太慢，以致于實際上不可行。過量醛的使用會妨礙混合物的進一步的處理，并且從經(jīng)濟方面來考慮沒有任何意義。
根據(jù)本發(fā)明的外消旋化作用的優(yōu)點是它能夠在比預計的溫度低得多的溫度下進行。不僅在80-150℃的溫度下在強酸性介質(zhì)中發(fā)生轉(zhuǎn)化，而且能夠在低于80℃，優(yōu)選35-75℃，尤其40-70℃的溫度下進行。與上述普通方法相反，用手性堿將(DL-Ia)外消旋物拆分時所使用的這些低溫會使得有可能于一種混合物中在(D-Ia)的鹽進行外消旋化的同時也進行(L-Ia)和手性堿的鹽的結晶。
下面將要解釋進行根據(jù)本發(fā)明的外消旋化合物拆分和根據(jù)本發(fā)明的酸(D-Ia)或其鹽的外消旋化的各種可能性。
一種可能性包括，在本發(fā)明方法的b)階段中的結晶之后，在所述醛的一種存在下，加熱母液，在0-120℃，優(yōu)選30-85℃，尤其35-75℃的溫度下進行外消旋化，其中該母液主要含有(D-Ia)的非對映異構體鹽和(L-Ia)的非對映異構體鹽的殘留物。外消旋化的氨基酸和手性堿的鹽然后能夠直接(即無須處理和改變?nèi)軇?返回下一批次的結晶操作。
作為從銨鹽(DL-Ib)開始制備銨鹽(L-Ib)的間歇方法或連續(xù)方法的一種結合的操作程序(變化形式1)包括，例如，(1)讓[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽與手性堿在由水和增溶[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽的有機溶劑組成的溶劑混合物中進行反應，和除去所釋放出來的氨，然后(2)在0-85℃的溫度下讓[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和手性堿的非對映異構體鹽從水和有機溶劑的溶劑混合物中結晶出來，并且，例如，通過抽吸過濾方法分離它，和然后(3)在(雜)芳族醛存在下、在20-120℃的溫度下加熱來自晶體的母液，母液主要含有其它的[D]-氨基酸的非對映異構體鹽和[L]-氨基酸的非對映異構體鹽的殘留物，并且在外消旋化之后，將所得到的溶液通向下一批次的結晶操作(2)中，和(4)讓來自階段(2)的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和手性堿的非對映異構體鹽在水和有機溶劑的混合物中或在有機溶劑本身中與氨反應，據(jù)此沉淀[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨(L-Ib)，分離所沉淀的銨鹽(L-Ib)，例如通過抽吸過濾，然后將主要含有手性堿的母液返回下一批次的階段(1)。
重要的是為各工藝步驟選用合適溫度使結合的方法最優(yōu)化。在階段(1)中20-100℃之間的溫度是有利的，而根據(jù)階段(2)的步驟在0-85℃，優(yōu)選15-75℃下是有益的。在階段(3)中的溫度應適合于醛的反應活性。根據(jù)階段(4)的過程優(yōu)選在0-60℃的溫度下進行。
在另一可能性中，特別優(yōu)選的是，外消旋化作用是在(L-Ia)的非對映異構體鹽的結晶的同步進行。就溶劑和溫度而言的結晶條件不可避免地與外消旋化的那些條件一致；這限制了外消旋化方法的選擇，和在用醛進行上述外消旋化的情況下，限制了可用的醛的選擇。正如早已指出的，這一結合的方法在酸和醛存在下使用普通方法是不可行的，但無須添加酸，使用特定的醛，使用本發(fā)明的外消旋化方法則能夠進行。
該結合方法的本發(fā)明的變化形式包括在0-85℃、優(yōu)選30-85℃的溫度下和在醛存在下，讓溶于含水或含水-有機溶劑中D酸和L酸和手性堿的非對映異構體鹽的混合物進行反應，其中D酸的鹽比L酸的鹽具有更高的溶解性，該溫度被設定足夠的低，以便L酸和手性堿的鹽同時能夠結晶出來。
一般有可能用優(yōu)選的結合方法(外消旋化合物拆分和外消旋化)將(DL-Ia)100％轉(zhuǎn)化成(L-Ia)。對于優(yōu)選的方法所合適的是上述手性堿和六元(雜)芳族醛，它在相對于醛基的2位上具有羥基和在相對于醛基的3位或5位上有吸電子基團，尤其優(yōu)選的是提及的堿和醛。
作為從銨鹽(DL-Ib)開始制備銨鹽(L-Ib)的間歇方法或連續(xù)方法的一種優(yōu)選的結合的操作程序(變化形式2)包括，例如，(1’)讓[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽與手性堿在由水和增溶[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽的有機溶劑組成的溶劑混合物中進行反應，和除去氨，然后(2’)與芳族醛在0-85℃、優(yōu)選30-85℃的溫度下，在水和有機溶劑的溶劑混合物存在下進行反應，并同時讓[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和手性堿的非對映異構體鹽結晶出來，并且，分離晶體，例如，通過抽吸過濾，和將母液加入到下一批次的階段(2’)中，和(3’)讓來自階段(2’)的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和手性堿的非對映異構體鹽在水和有機溶劑的混合物中或在有機溶劑本身中與氨反應，進一步抽吸過濾所沉淀的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨，然后將主要含有手性堿的母液返回下一批次的階段(1’)。
要使該方法成功，重要的是為各工藝步驟選用合適溫度。工藝步驟(1’)和(3’)基本上對應于上面早已提到的結合方法(變化形式1)的工藝步驟(1)和(4)。根據(jù)階段(1’)的工藝步驟在20-100℃的溫度下進行是理想的，而根據(jù)階段(2’)的工藝步驟在某一溫度下進行是有益的，在該溫度下(L-Ia)的非對映異構體鹽結晶出來，但不需要的(D-Ia)的外消旋化仍相當快速地進行。
階段(3’)在0-60℃的溫度下進行是有益的。
變化形式1和2的示意圖形式的對比表明，采用(L-Ib)的外消旋化合物拆分的實例，變化形式2可節(jié)省工藝階段(參見表1)。
表1
附注表1(No.)＝工藝操作的號碼。
有可能以間歇或連續(xù)方式進行各種工藝步驟。使用過程中得到的母液優(yōu)選被返回至總的工藝方法，為的是保持產(chǎn)率的損失小一些。
對于上述工藝階段合適的溶劑是早已提到的結晶階段的溶劑。理想的操作程序包括在所有的工藝步驟中使用同樣的溶劑。然而，有時候也通過簡單地向來自前一階段的溶劑添加另一溶劑來改變?nèi)軇w系的性質(zhì)。
實施例在下面的實施例中，除非另有說明，量和百分數(shù)數(shù)據(jù)是基于重量。名稱“L鹽”“D鹽”和“D，L鹽”是指(L-Ia)、(D-Ia)和(D，L-Ia)分別和手性堿的鹽。
實施例11.1 39.6g的99.8％的[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽(0.2mol)和65.5g的(-)奎寧(99％純度)(0.2mol)在210.8g水中加熱回流。通過施加100毫巴的低壓除去22.6g的氨水。在70℃下，添加766.4g的叔丁醇和然后3.38g的5-硝基水楊醛(0.02mol)，該透明溶液在50℃下用[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽接種。非對映異構L鹽在48℃和48℃以下緩慢地沉淀出?；旌衔锝?jīng)6小時達到室溫，抽吸過濾出固體，用少量叔丁醇/水(80∶20)洗滌，在60℃下真空干燥。得到41.0g的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，L鹽∶D鹽的純度為98.7∶1.3。
1.2來自實施例1.1的母液被回流9小時(樣品測量結果L∶D＝50.6∶49.4)，并按類似于實施例1.1的方法在70℃下加入到另一0.2mol批料中(使用量為約0.319mol的[DL]鹽)。進行結晶，獲得97.3g的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，L鹽∶D鹽的純度為99.5∶0.5(對應于理論值的60％)。接著將母液加入到另一批料中。晶體溶解在97.3g的甲醇中，添加27.8g氨的甲醇溶液(17.7％)(0.29mol)；然后過濾所形成的晶體。獲得36.2g的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽，光學純度L∶D＝99.5∶05?；?.319mol DL鹽這對應于理論值的57.0％分離產(chǎn)率。來自這些晶體的、主要含有(-)奎寧的母液被加入到另一批料中。
實施例239.6g的99.8％的[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨(0.2mol)和65.5g的(-)奎寧(99％純度)(0.2mol)在210.8g的水中加熱處理；隨后通過施加100毫巴的低壓除去24.0g的氨水。在70℃下，添加766.4g的叔丁醇和然后4.3g的3，5-二硝基水楊醛(0.02mol)，混合物被冷卻至50℃，所得透明溶液用[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽接種?；旌衔锉粩嚢?-10小時，在此過程中L鹽緩慢沉淀下來?；旌衔锝?jīng)6小時達到室溫，抽吸過濾出固體物，用叔丁醇/水(80∶20)洗滌并在60℃下真空干燥。得到86.5g的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，L鹽∶D鹽的純度為99.5∶0.5。這對應于理論值的85.1％的收率。母液在70℃下加入到另一批料中。晶體溶于86.5g甲醇，添加24.7g的氨的甲醇溶液(17.7％)(0.258mol)，過濾所形成的晶體。獲得32.2g的[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨，光學純度L∶D＝99.0∶1.0。這對應于理論值的80.5％分離產(chǎn)率。主要含有(-)奎寧的母液被加入到另一批料中。
實施例3
將3.5g的[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨(0.019mol)和6.2g的(-)奎寧(0.019mol)溶于50℃的18.2g水，和添加27.4g的熱丙酮。在50℃下獲得透明溶液。緩慢冷卻，同時用[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽對該透明溶液接種，進行結晶。在20℃下抽吸過濾固體，用少量丙酮洗滌，濾餅在60℃下真空干燥。獲得4.0g[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，它含有L-氨基酸組分和D-氨基酸組分，對映異構體比99.8∶0.2。這對應于(基于所使用的L形式)理論值的83.3％產(chǎn)率，和(基于所使用的D，L混合物)理論值的41.7％。
實施例4將3.5g[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨(0.019mol)和6.2g的(-)奎寧(0.019mol)溶于50℃的18.2g水，和添加103.1g的熱異丙醇。在50℃下獲得透明溶液。緩慢冷卻，同時用[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽對該透明溶液接種，進行結晶。在20℃下抽吸過濾固體，用少量丙酮洗滌，濾餅在60℃下真空干燥。獲得4.2g[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，它含有L-氨基酸組分和D-氨基酸組分，對映異構體比99.8∶0.2。這對應于(基于所使用的L形式)理論值的86.3％產(chǎn)率，和(基于所使用的D，L混合物)理論值的43.2％。
實施例5將1.1g的[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(D∶L＝99.5∶0.5)(0.006mol)，2.0g奎寧(0.006mol)和0.13g的3，5-二硝基水楊醛(0.0006mol)溶于5.2g水和23.0g叔丁醇，在40℃下攪拌23小時。獲得[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽，它含有D-氨基酸組分和L-氨基酸組分，對映異構體比50.2∶49.8。
實施例6將0.8g[L]-叔-亮氨酸(99％純度，0.006mol)，2.0g奎寧(0.006mol)和0.13g的3，5-二硝基水楊醛(0.0006mol)溶于5.2g水和23.0g叔丁醇，并在50℃下攪拌24小時。獲得[DL]-叔-亮氨酸，它含有D-氨基酸組分和L-氨基酸組分，對映異構體比50.9∶49.1。
實施例7將3.44g[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和5.6g辛可寧(0.019mol)溶于50℃的27ml水，趁熱加入243g叔丁醇。該溶液用[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸接種，和緩慢地冷卻至室溫。獲得4.5g[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/辛可寧鹽，對映異構體純度D∶L＝96.7∶3.3。這對應于理論值的96.2％分離產(chǎn)率。
對比實施例A)將90g叔丁醇添加到2.7g[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(0.015mol)、5.0g(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨鹽(0.015mol)在75℃的10g軟化水中的溶液中，添加方式應使得溫度保持在75℃。混合物加熱回流1小時，然后緩慢冷卻至室溫。抽吸過濾所沉淀的晶體，洗滌和在50℃下真空干燥。獲得4.8g的高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/(+)-3-溴樟腦-8-磺酸鹽，非對映異構體含量L∶D＝50∶50。
B)3.0g[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨(0.015mol)，5.0g(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨鹽(0.015mol)被溶于75℃的10g軟化水中，在這一溫度下，添加135g叔丁醇。添加1.53g H2SO4(96％)(0.015mol)，混合物被緩慢冷卻。獲得3.5g的高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/(+)-3-溴樟腦-8-磺酸鹽，非對映異構體含量L∶D＝50.1∶49.9。
C)2.9g的[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽(D鹽∶L鹽為99.8∶0.2)(0.0057mol)，0.07g水楊醛，6.2g乙酸和0.02g水一起在50℃下攪拌8小時。以這種方式獲得溶液含有外消旋鹽，非對映異構體比L鹽∶D鹽＝49.8∶50.2。
D)6.2g奎寧，在20ml乙酸中的3.44g[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸和80ml甲基異丁基酮一起被加熱，然后緩慢冷卻至室溫。在此過程中，有3.1g的[DL]鹽結晶出來，其中非對映異構體比L∶D＝49.6∶50.4。
權利要求
1.一種從外消旋[DL]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(DL酸)或其鹽開始，通過外消旋化合物拆分來制備[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(L酸)和其鹽 或[D]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(D酸)和其鹽的方法，該方法包括a)讓DL酸或其鹽與手性堿反應，b)讓L酸或D酸和手性堿的鹽從D酸、L酸和手性堿的非對映異構體鹽的混合物在含水或含水-有機溶劑中的溶液中結晶出來，其中D酸或L酸的鹽分別比L酸或D酸的鹽有更高的溶解性(外消旋化合物拆分)，和c)在制備游離的L酸或D酸的情況下，用酸中和所得到的鹽，或者在制備不同于根據(jù)b)獲得的鹽的情況下，進行置換反應。
2.根據(jù)權利要求1所要求的方法，其中制備L酸或其鹽。
3.根據(jù)權利要求2所要求的方法，其中奎寧用作手性堿。
4.根據(jù)權利要求2或3所要求的方法，其中由水和選自醇類和酮類的有機溶劑組成的溶劑混合物用作溶劑。
5.根據(jù)權利要求4所要求的方法，其中使用水和異丙醇或叔丁醇的溶劑混合物。
6.根據(jù)權利要求2-5中任何一項所要求的方法，其中階段b)是在0-100℃的溫度下進行。
7.根據(jù)權利要求2-6中任何一項所要求的方法，其中D異構體(D-Ia)或其鹽被外消旋化，和所得到的外消旋化合物(DL-Ia)用于外消旋化合物拆分。
8.根據(jù)權利要求7所要求的方法，其中D異構體(D-Ia)在沒有添加酸的情況下，在六元(雜)芳族醛存在下，在含水或含水-有機介質(zhì)中反應，該醛在相對于醛基的2位具有羥基和在相對于醛基的3位或5位具有吸電子基團和任選地被進一步取代。
9.根據(jù)權利要求8所要求的方法，其中在沒有添加有機酸的情況下使用5-硝基水楊醛或3，5-二硝基水楊醛。
10.根據(jù)權利要求7-9中任何一項所要求的方法，其中外消旋化是在0-120℃下進行。
11.根據(jù)權利要求8-10中任何一項所要求的方法，在0-85℃的溫度下和在醛存在下，讓溶于含水或含水-有機溶劑中的D酸和L酸和手性堿的非對映異構體鹽混合物進行反應，其中D酸的鹽比L酸的鹽具有更高的溶解性，該溫度被設定足夠的低，同時以便L酸和手性堿的鹽能夠結晶出來。
12.[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(L酸)和手性生物堿的鹽。
13.[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸(L酸)和奎寧的鹽。
14.光學活性氨基酸和其衍生物的外消旋化方法，該方法包括在含水或含水-有機介質(zhì)中讓光學活性氨基酸在六元(雜)芳族醛存在下反應，該芳族醛在相對于醛基的2位具有羥基和在相對于醛基的3位或5位具有吸電子基團和任選地被進一步取代。
15.根據(jù)權利要求14所要求的方法，其中在沒有添加有機酸的情況下使用5-硝基水楊醛或3，5-二硝基水楊醛。
16.根據(jù)權利要求14或15所要求的方法，其中外消旋化是在PH4-9和0-120℃的溫度下進行。
17.根據(jù)權利要求14-16中任何一項所要求的方法，其中使用選自以下的光學活性氨基酸[D]-或[L]-丙氨酸，[D]-或[L]-苯基甘氨酸，[D]-或[L]-羥基苯基甘氨酸，[D]-或[L]-亮氨酸，[D]-或[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸，[D]-或[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸銨鹽和[D]-或[L]-高丙氨酸-4-基(甲基)膦酸/奎寧鹽。
全文摘要
通過用手性堿如奎寧和辛可寧沉淀非對映異構體鹽中的一種，由D，L-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸的外消旋拆分獲得標題化合物。所需對映異構體的收率能夠通過轉(zhuǎn)變的外消旋拆分提高，當不需要的對映異構體在(雜)芳族醛存在下被外消旋化時非對映異構體鹽沉淀下來。外消旋方法也適合于具有其它結構的光學活性氨基酸。
文檔編號C07F9/32GK1143369SQ95191936
公開日1997年2月19日 申請日期1995年2月24日 優(yōu)先權日1994年3月4日
發(fā)明者H·科諾, G·斯克萊格爾, H·斯塔克 申請人:赫徹斯特-舍林農(nóng)業(yè)發(fā)展有限公司