專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢克洛的回收方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢克洛的回收方法，特別是從頭孢克洛含水溶液中回收頭孢克洛的方法。
背景技術(shù)：
頭孢克洛是一種半合成第二代β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，具有高效、廣譜、較好的化學(xué)穩(wěn)定性，是目前臨床治療細(xì)菌感染的重要藥物之一。
頭孢克洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)I x＝1，2I頭孢克洛從二十世紀(jì)七十年代成功上市以來(lái)，作為高效、廣譜和良好的臨床安全性，一直受到人們的推崇。在已知的頭孢克洛合成方法中(如US5608055；US5693790；WO9931109)，頭孢克洛成品均在含水溶液中經(jīng)反應(yīng)結(jié)晶制得。由于頭孢克洛在水中有一定的溶解性，其溶解度在2％(重量比)左右，但在這些專(zhuān)利中均未曾提到母液中頭孢克洛完整的回收方法，如果不能回收母液中的頭孢克洛，會(huì)造成比較大的損失。
酶法合成頭孢菌素是目前新興的合成頭孢菌素類(lèi)抗生素的“綠色工藝”，具有環(huán)保，低毒和產(chǎn)品純度高和臨床使用安全的特點(diǎn)，已經(jīng)引起全球只要領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。在專(zhuān)利WO9931109中，采用酶法合成頭孢克洛，用1-萘酚和2-萘酚將頭孢克洛從反應(yīng)體系中析出，但沒(méi)有涉及將頭孢克洛從頭孢克洛1-萘酚復(fù)合物和頭孢克洛2-萘酚復(fù)合物中轉(zhuǎn)化出來(lái)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種回收率較高的從頭孢克洛含水溶液中回收頭孢克洛的方法，回收的頭孢克洛質(zhì)量與市售頭孢克洛原料藥一致。
本發(fā)明可以通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)施一種頭孢克洛的回收方法，它包括下列步驟
(1)、將頭孢克洛含水溶液與絡(luò)合劑進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物的固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，制得頭孢克洛復(fù)合物；(2)、將所制得的頭孢克洛復(fù)合物在加酸的條件下溶解于N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，進(jìn)行固液分離，再依次分別用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，形成頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物；(3)、將所述的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物在加酸的條件下使其溶解于水中，再用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，進(jìn)行固液分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，得到結(jié)晶的頭孢克洛水合物。
所述的頭孢克洛含水溶液的濃度為0.5～10％，其pH值為2～8。
所述的絡(luò)合劑是1-萘酚、2-萘酚、喹啉、異喹啉、蒽醌-1，5二磺酸鈉中的一種或至少兩種以上的混合物。
所述的頭孢克洛含水溶液與絡(luò)合劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為-10～60℃；反應(yīng)時(shí)的pH值范圍為2～8；反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)。
所述的絡(luò)合劑的摩爾數(shù)為頭孢克洛含水溶液中頭孢克洛摩爾數(shù)的0.5～10倍。
洗滌溶劑是水、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一種或兩種以上的混合物。
在步驟(2)中，所述的頭孢克洛復(fù)合物與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比為1∶1～10；水與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比為1∶1～20。
所述的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸的一種或兩種以上的混合物，頭孢克洛復(fù)合物溶解到N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中時(shí)及頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物溶解到水中時(shí)的溶解溫度為-10～60℃，其溶解時(shí)的pH值為0.5～3。
所述的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺中的一種或兩種以上的混合物，在步驟(2)或(3)中用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶時(shí)的結(jié)晶溫度為10～50℃，調(diào)節(jié)后的溶液的pH值為3～8。
本發(fā)明還可以通過(guò)以下方案得以實(shí)施一種頭孢克洛的回收方法，它包括下列步驟(1)、將頭孢克洛含水溶液與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物的固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，制得頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物；(2)、將所述的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物在加酸的條件下使其溶解于水中，用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，得到結(jié)晶的頭孢克洛水合物。
所述的頭孢克洛含水溶液的濃度為0.5～10％，其pH值為2～8。
所述的頭孢克洛含水溶液與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的體積比為1∶0.5～10，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺與頭孢克洛含水溶液進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為10～50℃，反應(yīng)時(shí)的溶液的PH值范圍為4～8，反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)。
洗滌溶劑是水、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一種或兩種以上的混合物。
所述的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸的一種或兩種以上的混合物；頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物溶解到水中時(shí)的溶解溫度為-10～60℃，其溶解時(shí)的pH值為0.5～3。
所述的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺中的一種或兩種以上的混合物；在步驟(2)中用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶時(shí)的結(jié)晶溫度為10～50℃，調(diào)節(jié)后的溶液的pH值為3～8。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的頭孢克洛的回收方法是一種從水溶液中回收頭孢克洛的完整方法。利用此發(fā)明提供的回收方法，能夠從溶液中更大比例的回收頭孢克洛，減小以往在頭孢克洛水溶液中回收頭孢克洛比例不高或回收不徹底所造成的損失，且此回收方法比較簡(jiǎn)單，易于操作。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在10000ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克洛含量為14.78g/l的頭孢克洛含水溶液6000ml，攪拌下，室溫加入80g粉碎的1-萘酚(粒度小于100μm)，調(diào)節(jié)溶液使得溶液的pH值為4～5，室溫?cái)嚢?～2小時(shí)，然后降溫到0～5℃，攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，過(guò)濾，用適量水和丙酮洗滌，30～35℃真空干燥，得到淡黃色頭孢克洛復(fù)合物137.1g(折干含量為80.87％)。頭孢克洛含水溶液殘留頭孢克洛1.02g/l，回收率約為95％。
將所制備的頭孢克洛復(fù)合物100g，分次加入100ml水和500mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的混合溶液中，保持溫度為10～20℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH1.5～2.0使溶解，過(guò)濾，用50mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺洗滌，合并濾液和洗液，升溫至25～30℃，用氨水調(diào)節(jié)pH6.4～6.8，攪拌下，降溫至5～10℃，攪拌1～2小時(shí)，過(guò)濾，用適量80％N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和丙酮洗滌，30～35℃真空干燥，得到白色頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物95.3g(折干含量為74.17％)。
將上述制備的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物90g加入到500ml去離子水中，降溫至10℃以下，同時(shí)用鹽酸調(diào)節(jié)pH1.0～1.5使溶解；加入活性炭5g，攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入1000ml反應(yīng)瓶中，保持10～15℃，用三乙胺調(diào)節(jié)pH4.5～5.0。攪拌30分鐘，過(guò)濾，用丙酮洗滌，得頭孢克洛濕品約74g，真空干燥得頭孢克洛干品約61.5g。(含量99.2％，K.F5.0％)。
實(shí)施例2在10000ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克洛含量為14.78g/l的頭孢克洛含水溶液6000ml，攪拌下，室溫加入85g粉碎的2-萘酚(粒度小于100μm)，調(diào)節(jié)pH4～5，，室溫?cái)嚢?～2小時(shí)，然后降溫到0～5℃，攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，過(guò)濾，用適量水和丙酮洗滌，30～35℃真空干燥，得到淡黃色頭孢克洛復(fù)合物121.5g(折干含量為80.46％)。頭孢克洛含水溶液殘留頭孢克洛2.35g/l，回收率約為84％。
將所制備的頭孢克洛復(fù)合物100g，分次加入100ml水和500mlN，N-二甲基甲?；騈，N-二甲基乙酰胺混合溶液中，保持溫度為10～20℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH1.5～2.0使溶解，過(guò)濾，用50mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺洗滌，合并濾液和洗液，升溫至25～30℃，用氨水調(diào)節(jié)pH6.4～6.8，攪拌下，降溫至5～10℃，攪拌1～2小時(shí)，過(guò)濾，用適量80％N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和丙酮洗滌，30～35℃真空干燥，得到白色頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物約95.3g(折干含量為74.17％)。
將上述所制備的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物90g加入到500ml去離子水中，降溫至10℃以下，同時(shí)用鹽酸調(diào)節(jié)pH1.0～1.5使溶解；加入活性炭5g，攪拌脫色30分鐘，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入1000ml反應(yīng)瓶中，保持10～15℃，用三乙胺調(diào)節(jié)pH4.5～5.0。攪拌30分鐘，過(guò)濾，用丙酮洗滌，得頭孢克洛濕品約74g，真空干燥得頭孢克洛干品約61.5g。(含量99.2％，K.F5.0％)。
實(shí)施例3
在1000ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢克洛含量為14.78g/l的頭孢克洛含水溶液200ml，攪拌下，降溫至0～10℃，加入600mlN，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，調(diào)節(jié)pH6～7，保持20～28℃，攪拌1小時(shí)，降溫至5～10℃，攪拌1～2小時(shí)，過(guò)濾，適量乙酸乙酯洗滌，30～35℃真空干燥，得到白色頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物約3.51g(折干含量為74.17％)。母液殘留頭孢克洛1.47g/l，回收率約為87％。
再將所得的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物在加酸的條件下使其溶解于水中，用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，得到結(jié)晶的頭孢克洛水合物，真空干燥即可得到頭孢克洛干品。
權(quán)利要求
1.一種頭孢克洛的回收方法，其特征在于它包括下列步驟(1)、將頭孢克洛含水溶液與絡(luò)合劑進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物的固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，制得頭孢克洛復(fù)合物；(2)、將所制得的頭孢克洛復(fù)合物在加酸的條件下溶解于N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中，用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，進(jìn)行固液分離，再依次分別用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺水溶液和洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，形成頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物；(3)、將所述的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物在加酸的條件下使其溶解于水中，再用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，進(jìn)行固液分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，得到結(jié)晶的頭孢克洛水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的頭孢克洛含水溶液的濃度為0.5～10％，其pH值為2～8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的絡(luò)合劑是1-萘酚、2-萘酚、喹啉、異喹啉、蒽醌-1，5二磺酸鈉中的一種或至少兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的頭孢克洛含水溶液與絡(luò)合劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為-10～60℃；反應(yīng)時(shí)的pH值范圍為2～8；反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的絡(luò)合劑的摩爾數(shù)為頭孢克洛含水溶液中頭孢克洛摩爾數(shù)的0.5～10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的洗滌溶劑是水、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于在步驟(2)中，所述的頭孢克洛復(fù)合物與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比為1∶1～10；水與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的重量比為1∶1～20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸的一種或兩種以上的混合物，頭孢克洛復(fù)合物溶解到N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液中時(shí)及頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物溶解到水中時(shí)的溶解溫度為-10～60℃，其溶解時(shí)的pH值為0.5～3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺中的一種或兩種以上的混合物，在步驟(2)或(3)中用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶時(shí)的結(jié)晶溫度為10～50℃，調(diào)節(jié)后的溶液的pH值為3～8。
10.一種頭孢克洛的回收方法，其特征在于它包括下列步驟(1)、將頭孢克洛含水溶液與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物的固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，制得頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物；(2)、將所述的頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物在加酸的條件下使其溶解于水中，用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶后，固液進(jìn)行分離，再用洗滌溶劑進(jìn)行洗滌，得到結(jié)晶的頭孢克洛水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的頭孢克洛含水溶液的濃度為0.5～10％，其pH值為2～8。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的頭孢克洛含水溶液與N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的體積比為1∶0.5～10，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺與頭孢克洛含水溶液進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為10～50℃，反應(yīng)時(shí)的溶液的PH值范圍為3～8，反應(yīng)時(shí)間為0.5～12小時(shí)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的洗滌溶劑是水、丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一種或兩種以上的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的酸是鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸的一種或兩種以上的混合物；頭孢克洛N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N-二甲基乙酰胺復(fù)合物溶解到水中時(shí)的溶解溫度為-10～60℃，其溶解時(shí)的pH值為0.5～3。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢克洛回收方法，其特征在于所述的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙胺、二乙胺中的一種或兩種以上的混合物；在步驟(2)中用堿調(diào)節(jié)pH值使其結(jié)晶時(shí)的結(jié)晶溫度為10～50℃，調(diào)節(jié)后的溶液的pH值為3～8。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種從水溶液中回收頭孢克洛的回收方法。首先將頭孢克洛的含水溶液中的頭孢克洛轉(zhuǎn)化成頭孢克洛復(fù)合物，再將頭孢克洛復(fù)合物轉(zhuǎn)化成頭孢克洛N，N－二甲基甲酰胺復(fù)合物或頭孢克洛N，N－二甲基乙酰胺復(fù)合物，然后將所得的頭孢克洛N，N－二甲基甲酰胺或頭孢克洛N，N－二甲基乙酰胺復(fù)合物再轉(zhuǎn)化成頭孢克洛水合物的方法回收頭孢克洛。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠從頭孢克洛水溶液中回收更高比例的頭孢克洛，且回收方法簡(jiǎn)單，易于操作。
文檔編號(hào)C07D501/59GK1830982SQ20061003980
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
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