專利名稱：抗病毒核苷類似物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韋的合成方法，本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體的方法。

背景技術(shù)：
恩替卡韋(entecavir)是一種碳環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，化學(xué)名[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式C12H15O3N5，分子量277.3；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
恩替卡韋作為一種有效的抗乙型肝炎病毒的治療藥物，該化合物及其一水合物和鈉鹽都可以用于乙型肝炎的治療，關(guān)于恩替卡韋及其作為抗病毒藥物用途的報(bào)道首見(jiàn)于美國(guó)專利US5206244；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韋低劑量藥物組合物用于治療乙型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制備方法，其核心是先合成環(huán)氧化環(huán)戊烷化合物，然后用鳥(niǎo)嘌呤衍生物直接來(lái)打開(kāi)氧環(huán)來(lái)合成碳環(huán)核苷，該反應(yīng)路線有以下缺點(diǎn) 1.開(kāi)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)率低例如WO9809964報(bào)道的產(chǎn)率在50％左右，JOC1985，50，755報(bào)道的產(chǎn)率為27％。
2.開(kāi)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物分離提純困難需要使用多次柱層析，開(kāi)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物為立體異構(gòu)體混合，即使經(jīng)過(guò)多次硅膠柱層析提純之后，相互之間仍然很難分離，并影響最終產(chǎn)物的純度。例如WO9809964報(bào)道開(kāi)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物需要多次硅膠柱層析后才能得到純度為92％的產(chǎn)物。
3.鳥(niǎo)嘌呤上的氨基在后續(xù)反應(yīng)中需要保護(hù)，保護(hù)反應(yīng)困難，產(chǎn)物不穩(wěn)定，分離繁雜并需要使用柱層析例如WO9809964報(bào)道鳥(niǎo)嘌呤上的氨基用MMT保護(hù)的反應(yīng)很難完成，產(chǎn)物在后續(xù)提純的過(guò)程中需要用硅膠柱層析，并且在硅膠柱很容易分解。
4.CN1747959中的方法使用了硅烷作為羥基的前體，在完成了目標(biāo)分子的基本結(jié)構(gòu)的合成之后，需要使用非常強(qiáng)烈的氧化條件和強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件來(lái)將硅烷基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基，影響了目標(biāo)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率，并且需要用特殊的樹(shù)脂層析方法來(lái)提純目標(biāo)產(chǎn)物。
因此，直接使用鳥(niǎo)嘌呤開(kāi)環(huán)的反應(yīng)路線在實(shí)際使用的過(guò)程中工藝復(fù)雜收率低成本高不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供恩替卡韋的合成方法，該方法有利于重復(fù)和規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)并以低的成本獲得適于藥用的產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于合成恩替卡韋的中間體，以及這些中間體的合成方法。
本發(fā)明提供的新的合成方法包括 路線1
1.首先是將化合物1與含氮的親核試劑反應(yīng)，含氮的親核試劑將化合物1中的環(huán)氧環(huán)打開(kāi)，得1位羥基的化合物2。其中P為羥基的保護(hù)基團(tuán)，NG為含氮的親核試劑反應(yīng)后剩下的殘基，可選用的含氮的親核試劑包括疊氮酸鹽，氨，鄰苯二甲酰亞胺及其鹽和有機(jī)胺例如苯甲胺或烯丙胺。反應(yīng)可以在堿性條件，酸性條件或中性條件下進(jìn)行，例如鄰苯二甲酰亞胺及其鹽與環(huán)氧環(huán)在堿性條件下進(jìn)行，有機(jī)胺例如苯甲胺和烯丙胺與環(huán)氧環(huán)的反應(yīng)可以在路易絲酸存在的條件下進(jìn)行，而疊氮酸鹽可以在近中性的條件下進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)；反應(yīng)使用的溶劑根據(jù)親核試劑的不同選用極性非質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑及水，鄰苯二甲酰亞胺的開(kāi)環(huán)反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO中進(jìn)行，而疊氮酸鹽的反應(yīng)一般在醇、水或醇水混合溶液中進(jìn)行；反應(yīng)溫度一般在室溫到180℃。
2.氧化化合物2中的羥基可以得到化合物3。氧化劑可選用鉻酸、高錳酸鉀、溴酸鈉、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN試劑等等，優(yōu)選PCC、PDC、DESS-MARTIN試劑更優(yōu)選DESS-MARTIN試劑。氧化反應(yīng)的條件可按公知的氧化反應(yīng)的條件進(jìn)行。
3.化合物3通過(guò)亞甲基化反應(yīng)將分子中的羰基轉(zhuǎn)化為環(huán)外的碳-碳雙鍵，從而得到化合物4。亞甲基化反應(yīng)通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化鈦為催化劑，在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
4.將化合物4中的含氮官能團(tuán)NG轉(zhuǎn)化為氨基得到化合物5。例如，疊氮基可以通過(guò)還原變成氨基，鄰苯二甲酰亞胺基可以用肼，苯肼或有機(jī)胺如正丁胺，乙二胺等脫去鄰苯二甲?；玫桨被?，烯丙胺基可以用鈀催化劑脫保護(hù)得到氨基。
化合物1的制備方法可以參考J.CHEM.SOC.PERKIN.TRANS.1；549(1988)。首先將環(huán)戊二烯鈉與芐基氯甲基醚反應(yīng)縮合，然后經(jīng)過(guò)不對(duì)稱的硼氫化氧化反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)和最后保護(hù)羥基而得到。
本文所述的羥基的保護(hù)基團(tuán)可選用任意的不受后續(xù)反應(yīng)影響的保護(hù)基團(tuán)。合適的保護(hù)基團(tuán)可以參考GREENE所著的protective groups in organic synthesis，例如芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基等，優(yōu)選芐基。羥基由芐基保護(hù)的化合物1的詳細(xì)制備方法可以參考美國(guó)專利US5206244。
路線2(上述路線1的特例)
1.化合物1’與鄰苯二甲酰亞胺或其鹽在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)開(kāi)環(huán)得到化合物2’。其中Bn為芐基，反應(yīng)一般用DMF作溶劑，反應(yīng)溫度在室溫到150℃之間，用氫化鈉或氫化鋰做催化劑，優(yōu)選使用鄰苯二甲酰亞胺或其鉀鹽或鋰鹽來(lái)反應(yīng)。
2.氧化化合物2’中的羥基可以得到化合物3’。氧化劑可采用鉻酸制劑、高錳酸鉀、溴酸鈉、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN試劑等等。在這些試劑中PCC、PDC、DESS-MARTIN試劑，尤其是DESS-MARTIN試劑的反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，容易處理。化合物3’可不進(jìn)行純化而直接用于下一步反應(yīng)。
3.化合物3’通過(guò)亞甲基化反應(yīng)將分子中含有的羰基轉(zhuǎn)化為環(huán)外的碳-碳雙鍵，從而得到化合物4’。亞甲基化反應(yīng)通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化鈦為催化劑，在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
4.將化合物4’中的鄰苯二甲酰亞胺基用肼，苯肼或有機(jī)胺如正丁胺，乙二胺等脫去鄰苯二甲?；玫交衔?’。
路線3
其中，L是任意的離去基團(tuán)，通常為氯，溴或碘；R是氨基或者是可以轉(zhuǎn)化為氨基的基團(tuán)，例如保護(hù)了的氨基，硝基，亞硝基，重氮基等，R還可以是氫，氫可以和重氮鹽發(fā)生反應(yīng)變成重氮基，然后再被還原成氨基；X是羥基或任意的可以轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，例如鹵素和保護(hù)了的羥基。保護(hù)了的氨基可以是BOC、Fmoc、CBZ保護(hù)的氨基，?；?鄰苯二甲酰基、苯甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?保護(hù)的氨基，還有烷基保護(hù)的氨基，例如苯甲胺基、二苯甲胺基、烯丙基胺基等。保護(hù)了的羥基可以是?；?苯甲?；?、乙?；?保護(hù)的，還有烷基保護(hù)的，例如苯甲氧基、甲氧基等。
1.將亞甲基環(huán)戊烷化合物5與6位帶有離去基團(tuán)的嘧啶衍生物偶聯(lián)，亞甲基環(huán)戊烷化合物5上的氨基連接到嘧啶環(huán)的6位上得到化合物6，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)； 6位帶有離去基團(tuán)的嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)如下式所示
化合物5與嘧啶衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)通常在醇類和DMF等極性溶劑中和縛酸劑存在下進(jìn)行，縛酸劑一般為有機(jī)胺，反應(yīng)溫度通常在室溫至180℃之間，如果L為氯或溴，還可以使用碘化亞銅作為催化劑加速反應(yīng)； 2.將嘧啶環(huán)上的R轉(zhuǎn)化為氨基可以得到化合物7，根據(jù)R基團(tuán)的性質(zhì)，具體的轉(zhuǎn)化方式各有不同；如果R為保護(hù)的氨基，則需要將保護(hù)基脫去；如果R為硝基，亞硝基，重氮基，則可以用還原的方法得到氨基；如果R為H，則需要先將R變成重氮基，然后再被還原成氨基； 3.將化合物7在原甲酸三烷基酯中用強(qiáng)酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)可以得到嘌呤化合物8； 4.將嘌呤化合物8上的X轉(zhuǎn)化為羥基得到化合物9； 5.脫去化合物9上所有的保護(hù)基團(tuán)后得到最終產(chǎn)物恩替卡韋?？梢杂萌然鹈撊テS基，用三甲基碘硅烷脫去甲基，用鹽酸脫去三苯甲基，用堿脫去苯甲酰基和乙?；盟亩』@脫去硅烷保護(hù)基。
路線4(路線3的特例)
1.化合物5與2-氨基-5-硝基-3-羥基-6-氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合物10，優(yōu)選的極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異丙基乙胺和三乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在回流溫度下進(jìn)行，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)； 2.化合物10中的硝基經(jīng)過(guò)還原后得到二氨基嘧啶中間體化合物11，通常的還原硝基成氨基的方法都可以容易地將化合物10轉(zhuǎn)變?yōu)?1，如SnCl2/HCl，NaBH4/CoCl2，F(xiàn)e/HCl和連二硫酸鈉，優(yōu)選連二硫酸鈉。
3.化合物11一般不需要分離提純就可以在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物9，原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常在室溫和100℃之間。
4.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
路線5(路線3的特例)
1.化合物5與2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合物12，優(yōu)選的溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異丙基乙胺和三乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
2.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13，原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常在室溫和100℃之間。
3.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9，水性溶液通常為水和醇類化合物的混合溶液，強(qiáng)堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為室溫至100℃。
4.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
路線6(路線3的特例)
1.化合物5與2-氨基-4，6-二氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合物14，優(yōu)選的極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異丙基乙胺或三乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在回流溫度下進(jìn)行，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)； 2.化合物14與對(duì)氯苯重氮鹽反應(yīng)得到化合物15，反應(yīng)在含水的醇類溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般控制在室溫以下； 3.化合物15經(jīng)過(guò)還原得到化合物12。還原劑一般選用NaBH4/THF，Zn/HCl和Sn/HCl，反應(yīng)溶劑通常用有機(jī)醇類； 4.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13，原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常在室溫和100℃之間； 5.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9，水性溶液通常為水和醇類化合物的混合溶液，強(qiáng)堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度不超過(guò)100℃； 6.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
本發(fā)明所提供的方法的優(yōu)點(diǎn) 1.由于避免了用鳥(niǎo)嘌呤開(kāi)環(huán)，反應(yīng)產(chǎn)率大大提高，化合物4或4’的分離提純方法簡(jiǎn)單。
2.用鳥(niǎo)嘌呤直接開(kāi)環(huán)時(shí)鳥(niǎo)嘌呤環(huán)上有9-N和7-N兩個(gè)位置可以發(fā)生親核進(jìn)攻。雖然9-N的反應(yīng)選擇性大于7-N，但不能完全排除7-N的反應(yīng)產(chǎn)物，而用新的合成路線，由于原來(lái)的氨基最終只不過(guò)能轉(zhuǎn)化成9-N，所以不存在選擇性問(wèn)題。
3.化合物4或4’的立體異構(gòu)體可以很容易地與化合物4或4’分離，因此在最終產(chǎn)物中不會(huì)帶入非對(duì)映異構(gòu)體。
4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥(niǎo)嘌呤，所以避免了鳥(niǎo)嘌呤上2-氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，簡(jiǎn)化了合成路線。
5.反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物純度較高，避免了繁瑣的樹(shù)脂色譜分離。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1[1s-(1α，2β，3α，5β)]-5-(鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊醇(中間體2’)的制備 在5L三口燒瓶中，加入145g(0.98mol)鄰苯二甲酰亞胺、3.77gLiH和765ml無(wú)水DMF，攪拌10min。加熱至60℃后再攪拌15min，此時(shí)渾濁液變澄清。緩慢滴加以1.87L無(wú)水DMF溶解的152g(0.49mol)[1s-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷(中間體1’)，于60℃攪拌15min。加熱至125℃，反應(yīng)2h，TLC(乙∶正＝1∶3)顯示原料消失，以28ml冰醋酸終止反應(yīng)。攪拌10min。加入2.5L飽和食鹽水，以乙酸乙酯3×1.2L萃取，有機(jī)相合并以飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑。剩余油狀物硅膠柱分離，以8％的乙酸乙酯/石油醚和10％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到137.7g(0.3mol)無(wú)色油狀物，收率61.5％。
測(cè)[α]22D＝+34.8°(C＝1.0，CHCl3) 1HNMRδ7.71～7.82(4H，m)，δ7.26～7.32(10H，m)，δ4.72～4.75(1H，m)，δ4.51～4.53(4H，m)，δ4.43～4.46(1H，m)，δ3.7～4.0(2H，m)，δ3.64～3.66(1H，m)，δ2.48(1H，m)，δ2.35(1H，m)，δ2.16(2H，m) MS(API-ES)(M+Na)+＝480， 實(shí)施例2[1s-(1α，2β，3α，5β)]-5-[鄰苯二甲酰亞胺基]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊酮(中間體3’)的制備 在3L三口燒瓶中，加入Dess-Martin試劑203g，加入1.4L無(wú)水CH2Cl2攪拌。將137.7g中間體2’以890ml無(wú)水CH2Cl2溶解，滴加至上步懸濁液中，20min后TLC(乙∶正＝1∶3)顯示原料消失，停止反應(yīng)。先以NaHSO3飽和水溶液洗3次，再以NaHCO3飽和水溶液洗3次，最后以飽和鹽水洗3次，有機(jī)層除水抽干，得到196g黃色油狀化合物。
實(shí)施例31s-(1α，3α，4β)-5-鄰苯二甲酰亞胺基-2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊烷(中間體4’)的制備 在5L三口燒瓶中，加入Nysted Reagent(Wt＝20％)1.46L和800ml無(wú)水THF，攪拌，N2保護(hù)，冷卻至-78℃。將196g中間體3’以適量CH2Cl2溶解，滴加至反應(yīng)中。取TiCl4/CH2Cl2(1∶9)393ml緩慢滴加至反應(yīng)中，維持溫度在-60℃～78℃。滴加完畢，混合物在-78℃下維持反應(yīng)15min。緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1～3h，TLC(乙∶正＝1∶4)顯示原料消失，反應(yīng)溶液呈紫黑色。將此反應(yīng)溶液倒入至2.3L飽和NaHCO3中，充分?jǐn)嚢?，此時(shí)會(huì)出現(xiàn)白色渾濁物。以乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水反萃取一次，無(wú)水硫酸鈉除水，回收溶劑得到深紫色油狀物。再用油泵抽干，得到188g淺黃色油狀化合物。
1H NMRδ7.32～7.83(4H，m)，δ7.26～7.34(10H，m)，δ5.43(1H，m)，δ4.85(1H，s)，5.11(1H，s)，δ4.56～4.59(4H，m)，δ4.2(1H，m)，δ3.64～3.72(2H，m)，δ3.12(1H，m)，δ2.17～2.56(2H，m) MS(API-ES)(M+Na)+＝476，(M+H)+＝454 實(shí)施例41s-(1α，3α，4β)-5-胺基-2-亞甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊烷(中間體5’)的制備 在2L三口燒瓶中，加入188g中間體4’和930ml正丁醇，攪拌溶解。加入93ml乙二胺，加熱至90℃回流1小時(shí)，TLC(乙∶正＝1∶3)顯示原料消失，用377ml水洗，減壓回收溶劑，層析分離得到78.6g(0.24mol)油狀物，三步總收率80.0％。測(cè)[α]22D＝+13.0°(C＝1.0，CHCl3) 1H NMRδ7.27～7.31(10H，m)，δ5.06(1H，s)，δ5.18(1H，s)，δ4.50～4.53(4H，m)，δ3.94～4.0(2H，m)，δ3.39～3.57(2H，m)，δ2.91(1H，m)，δ2.21(4H，m) MS(API-ES)(M+H)+＝324 實(shí)施例51s-(1α，3α，4β)-2-氨基-6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]氨基]-5-硝基-4(3H)-嘧啶酮的制備
在1L三口燒瓶中，加入78.6g中間體5’(0.24mol)和445ml正丁醇，攪拌溶解，加入13.4ml三乙胺，慢慢加入11.5g 2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶酮(0.25mol)，90℃加熱回流過(guò)夜，TLC檢測(cè)(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，原料反應(yīng)完畢。用1L二氯甲烷稀釋，500ml水洗1次后用無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑得到80g灰白色固體。
1H NMRδ10.63(1H，s)，δ9.53～9.55(1H，m)，δ7.26～7.36(10H，m)，δ5.2～5.3(1H，m)，δ5.05(1H，s)，δ5.12(1H，s)，δ4.47～4.50(4H，m)，δ3.96～3.98(1H，m)，δ3.40～3.60(2H，m)，δ2.49～2.51(2H，m)，δ2.17～2.56(2H，m) 實(shí)施例61s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備
在3L三口燒瓶中，加入80g實(shí)施例5所得化合物和445ml正丁醇，攪拌溶解。加入110g保險(xiǎn)粉，加熱至60℃，緩慢加入445ml甲酸，反應(yīng)2小時(shí)后冷卻至室溫，用6N氫氧化鈉溶液中和后真空濃縮至干。殘留物用二氯甲烷溶解后過(guò)濾除去不溶物，過(guò)濾液濃縮后加入445ml原甲酸三乙酷，44.6ml濃鹽酸，加熱至90℃，反應(yīng)4小時(shí)后用氫氧化鈉中和至PH＝7.0，經(jīng)離子交換樹(shù)脂處理得到得到45g灰白色固體物(0.098mol)，二步總收率56％。測(cè)mp207-210℃。
1H NMRδ10.53(1H，s)，δ7.63～7.36(1H，s)，87.28～7.63(10H，m)，δ6.4(2H，s)，δ5.34～5.14(2H，m)，δ4.6(1H，m)，δ4.52～4.60(4H，m)，δ4.10(1H，m)，δ3.62～3.63(2H，m)，δ2.55(1H，m)，δ2.45～2.49(2H，m) 實(shí)施例7恩替卡韋的制備
在5L三口燒瓶中，加入45g實(shí)施例6所得化合物和600ml無(wú)水二氯甲烷。-78℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液590ml，反應(yīng)1小時(shí)后升溫至-20℃，反應(yīng)半小時(shí)后再將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，緩慢加入1.5L甲醇。真空除去溶劑后再加甲醇1.5L，真空除去甲醇，然后用700ml蒸餾水溶解殘留物，溶液用乙酸乙酯提取后用氫氧化鈉中和至中性，將溶液濃縮至140ml后有固體析出，過(guò)濾后得到恩替卡韋粗品20克(0.067mol)，收率68.4％。
1H NMRδ10.57(1H，s)，δ7.69(1H，s)，δ6.41(10H，s)，δ5.36(1H，m)，δ5.(1H，m)，δ4.89(1H，s)，δ4.83(1H，m)，δ4.58(1H，m)，δ4.22(1H，m)，δ3.55(2H，m)，δ2.52(1H，m)，δ2.21(1H，m)，δ2.04(1H，m) 實(shí)施例8恩替卡韋的精制 在1L三口燒瓶中，加入20g恩替卡韋粗品和400ml蒸餾水，加熱溶解。再加入0.5g活性炭，于95℃保溫?cái)嚢?0分鐘，稱熱過(guò)濾。收集濾液，冷卻至0℃析晶。得16.5g恩替卡韋，收率82.5％。測(cè)mp＞220℃，[α]22D＝+34°(C＝0.30，H2O)。(文獻(xiàn)mp＝234～236℃，[α]22D＝+33.2°) 實(shí)施例91s-(1α，3α，4β)-2，5-二氨基-6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]氨基]-4-氯-嘧啶的制備
2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(1g，5.6mmol)，用三乙胺(3ml，20mmol)和正丁醇(20ml，0.34mol)溶解，再加入化合物5’(1.1g，3.5mmol)，用TLC跟蹤反應(yīng)(5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.8)，加熱回流14小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。停止加熱，抽濾，乙醇洗滌濾餅，棄去固體，濾液抽干，用硅膠層析柱分離，得到0.42g目標(biāo)化合物。
實(shí)施例101s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6氯-嘌呤的制備
0.42g實(shí)施例9所得化合物，加原甲酸三甲酯(9ml，0.82mmol)溶解，再加入濃鹽酸(0.5ml，6.25mmol)，TLC跟蹤反應(yīng)(5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.5)，常溫?cái)嚢?小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。停止攪拌，反應(yīng)液中加乙酸乙酯(50ml)，用NaHCO3水溶液(1N)中和反應(yīng)液至pH值＝7。分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉除水，抽干，用硅膠層析柱分離，得到0.2g目標(biāo)化合物。
實(shí)施例111s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備
實(shí)施例10產(chǎn)物(0.2g，0.84mmol)加入NaOH溶液(15ml，0.5M)，TLC跟蹤反應(yīng)(7.5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.3)，100℃攪拌回流6小時(shí)后反應(yīng)完成。后處理用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH5-6之間，用乙酸乙酯提取三次，減壓抽干，用硅膠層析柱分離，得到80mg目標(biāo)化合物。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式如下的恩替卡韋的制備方法，
包括
a.將亞甲基環(huán)戊烷化合物5
與6位帶有離去基團(tuán)的嘧啶衍生物偶聯(lián)，
得到化合物6
其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；L是任意的離去基團(tuán)；R是氨基或可以轉(zhuǎn)化為氨基的基團(tuán)；X是羥基或任意的可以轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，偶聯(lián)反應(yīng)在極性溶劑中，并在縛酸劑存在的情況下反應(yīng)，反應(yīng)溫度通常在室溫至180℃之間；
b.除了R為氨基的情況，將化合物6的嘧啶環(huán)上的R轉(zhuǎn)化為氨基得到化合物7
c.將化合物7在原甲酸三烷基酯中用強(qiáng)酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到嘌呤化合物8
d.除了X為羥基的情況，將嘌呤化合物8上的X轉(zhuǎn)化為羥基得到化合物9
e.脫去化合物9上的保護(hù)基團(tuán)后得到恩替卡韋。
2.權(quán)利要求1中所述的P是芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲?；?；L是氯、溴或碘；R是保護(hù)了的氨基，硝基，業(yè)硝基，重氮基或氫；X是羥基、鹵素或保護(hù)了的羥基。
3.權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，包括
a.將亞甲基環(huán)戊烷化合物5
與2-氨基-5-硝基-3-羥基-6-氯嘧啶在極性溶劑中，并在縛酸劑存在的情況下反應(yīng)，得到化合物10
其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；
b.將化合物10中的硝基還原后得到二氨基嘧啶化合物11
c.將化合物11在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下，發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物9
d.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
4.權(quán)利要求3中步驟b中所述的還原劑是SnCl2/HCl、NaBH4/CoCl2、Fe/HCl或連二硫酸鈉。
5.權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，包括
a.將亞甲基環(huán)戊烷化合物5
與2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在極性溶劑中，并在縛酸劑存在的情況下反應(yīng)，得到化合物12
其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；
b.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下，發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13
c.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9
d.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
6.權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，包括
a.亞甲基環(huán)戊烷化合物5
與2-氨基-4，6-二氯嘧啶在極性溶劑中，在縛酸劑存在的情況下反應(yīng)，得到化合物14
其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；
b.化合物14與對(duì)氯苯重氮鹽，在含水的醇類溶液中，在室溫以下反應(yīng)得到化合物15
c.用NaBH4/THF、Zn/HCl或Sn/HCl在有機(jī)醇類溶劑中還原化合物15得到化合物12
d.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下，發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13
e.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9
f.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。
7.權(quán)利要求3、5或6所述的亞甲基環(huán)戊烷化合物5中的P為芐基。
8.權(quán)利要求3步驟a、權(quán)利要求5步驟a或權(quán)利要求6步驟a中所述極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，縛酸劑是二異丙基乙胺和三乙胺，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在回流溫度下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求3步驟c、權(quán)利要求5步驟b或權(quán)利要求6步驟d中所述的原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸為濃鹽酸，反應(yīng)在室溫至100℃度之間。
10.權(quán)利要求5步驟c或權(quán)利要求6步驟e中所述的水性溶液是水和醇類的混合溶液，強(qiáng)堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)在室溫至100℃度之間。
11.結(jié)構(gòu)式如下的化合物
其中，P代表芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲?；?。
12.結(jié)構(gòu)式如下的化合物
其中，P代表芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲?；?。
13.結(jié)構(gòu)式如下的化合物
其中，P代表芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲?；?br> 14.權(quán)利要求11、12、13所述的化合物，其中P代表芐基。
15.權(quán)利要求11所述的化合物的制備方法，包括
a.將結(jié)構(gòu)式如
的化合物1與含氮的親核試劑在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)，得1位羥基的化合物2
其中P為芐基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基，NG為含氮的親核試劑反應(yīng)后剩下的殘基；
b.氧化化合物2中的羥基得到化合物3
c.化合物3通過(guò)亞甲基化反應(yīng)得到化合物4
d.將化合物4中的含氮官能團(tuán)NG轉(zhuǎn)化為氨基得到化合物5。
16.結(jié)構(gòu)式如下的化合物的制備方法
包括
a.將結(jié)構(gòu)式如下的化合物1’
與鄰苯二甲酰亞胺或其鹽在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)開(kāi)環(huán)得到化合物2’
其中Bn為芐基，反應(yīng)溫度在室溫到150℃之間，用氫化鈉或氫化鋰做催化劑；
b.氧化化合物2’中的羥基得到化合物3’
c.將化合物3’亞甲基化得到有環(huán)外的碳-碳雙鍵的化合物4’
d.將化合物4’中的鄰苯二甲酰亞胺基脫去得到化合物5’。
17.權(quán)利要求15步驟a或權(quán)利要求16步驟a中所述的非質(zhì)子極性溶劑是DMF。
18.權(quán)利要求15步驟b或權(quán)利要求16步驟b中所述的氧化，所用氧化劑可采用鉻酸制劑、高錳酸鉀、溴酸鈉、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA或DESS-MARTIN試劑。
19.權(quán)利要求18中所述的氧化劑是PCC、PDC或DESS-MARTIN試劑。
20.權(quán)利要求15步驟c或權(quán)利要求16步驟c中所述的亞甲基化反應(yīng)通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化鈦為催化劑，在-78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
21.權(quán)利要求11、12、13或14所述的化合物在制備恩替卡韋中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韋的合成方法，本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體方法。
文檔編號(hào)C07D239/50GK101130542SQ20061008846
公開(kāi)日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2006年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者袁建棟, 張喜全, 飛 劉, 凱 張, 葉新建, 雅 葛 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司, 博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司