專利名稱：一種2,3－二氟烷氧基苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，具體涉及一種含C1～C10烷氧基的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法。
背景技術(shù)：
2，3-二氟烷氧基苯是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成液晶化合物、醫(yī)藥化合物以及農(nóng)藥化合物的中間體。中國專利CN89101335中公開了2，3-二氟烷氧基苯的合成方法，該方法的特點(diǎn)是用有機(jī)金屬試劑使鄰二氟代苯在1-位上去質(zhì)子化，然后與親電試劑反應(yīng)或氧化法使1-位羥基化后在堿性條件下用烷基化試劑處理，得到相應(yīng)的2，3-二氟烷氧基苯。該方法所使用的大部分原輔料(特別是有機(jī)金屬試劑)價(jià)格比較高，而且反應(yīng)條件苛刻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，該方法工藝簡單、反應(yīng)條件溫和。
本發(fā)明方法所制備的2，3-二氟烷氧基苯為具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物，其中R為C1～C10烷基，優(yōu)選C1～C7烷基，更優(yōu)選C1～C5烷基。
本發(fā)明方法以市售商品2，3，4-三氟硝基苯為原料，依次經(jīng)過取代、還原、重氮化及脫氨基反應(yīng)后得到2，3-二氟烷氧基苯，包括以下步驟(1)在不低于-20℃的溫度下，2，3，4-三氟硝基苯與通式AOR表示的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C1～C10烷基，優(yōu)選C1～C7烷基，更優(yōu)選C1～C5烷基；或在堿的存在下，2，3，4-三氟硝基苯與通式ROH表示的烷基醇進(jìn)行取代反應(yīng)得到2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯，其中R為C1～C10烷基，優(yōu)選C1～C7烷基，更優(yōu)選C1～C5烷基；
(2)用還原劑將2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯還原成2，3-二氟-6-氨基烷氧基苯；(3)將2，3-二氟-6-氨基烷氧基苯依次經(jīng)過重氮化和脫氨基反應(yīng)得到2，3-二氟烷氧基苯。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“烷氧基”單獨(dú)或結(jié)合形式表示通式RO，其中R的定義同前述R的定義。
步驟(1)中，原料2，3，4-三氟硝基苯以及反應(yīng)物烷基醇或堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽為市售商品。取代反應(yīng)條件如下反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽優(yōu)選烷基醇鈉或烷基醇鉀。反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇的用量沒有特殊要求，反應(yīng)物的優(yōu)選使用量相當(dāng)于2，3，4-三氟硝基苯的0.5～5倍摩爾量，更優(yōu)選1.0～2.0倍摩爾量。在上述用量下，可以提高起始化合物2，3，4-三氟硝基苯的反應(yīng)效率，方便后處理操作。
反應(yīng)溫度過低影響反應(yīng)速度，當(dāng)溫度低于-20℃，取代反應(yīng)較難正常行進(jìn)，提高反應(yīng)溫度能增加反應(yīng)速度，但會(huì)影響醚化反應(yīng)的選擇性，引起二次取代，并增加高沸點(diǎn)物的生成量，降低產(chǎn)品收率。反應(yīng)溫度優(yōu)選不超過150℃，其中更優(yōu)選20℃～80℃。在優(yōu)選的反應(yīng)溫度下，取代反應(yīng)的產(chǎn)物收率可達(dá)到90％以上。
堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，其中無機(jī)堿優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇或氫氧化鋰，最優(yōu)選氫氧化鉀；有機(jī)堿指堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽，優(yōu)選烷基醇鈉或烷基醇鉀。堿的用量只要能保證該反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行即可，沒有特殊要求，優(yōu)選相當(dāng)于2，3，4-三氟硝基苯的0.5～5倍摩爾量。
取代反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可以使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，如醇類、醚類、腈類、芳香化合物、酯類、鹵代烴、非質(zhì)子極性溶劑，其中優(yōu)選乙醇、乙腈、石油醚、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯乙烷、氯仿或N-甲基吡咯烷酮，更優(yōu)選甲苯。溶劑的用量沒有特殊要求，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行即可。優(yōu)選的溶劑用量為2，3，4-三氟硝基苯的0.5～5倍摩爾量。
可采用常規(guī)方法(如氣相色譜等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度、溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下，一般在1-6小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
步驟(2)中還原的方式可以是金屬加酸或是氫化催化法?？蛇x用的金屬還原劑包括但不限于鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、雷尼鎳，其中優(yōu)選鐵粉，酸可以采用鹽酸、硫酸或醋酸等。加氫還原條件下，可以使用鎳、鉑、鈀等常用加氫催化劑，如鈀/碳、鉑/碳或雷尼鎳等。為了促使還原反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)完成，提高反應(yīng)效率，還原劑的優(yōu)選用量相當(dāng)于2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯的1.0～3.5倍摩爾量。
反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，可以使用對(duì)反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，如醇類、醚類、腈類、芳香化合物、酯類、非質(zhì)子極性溶劑，其中優(yōu)選水、乙醇水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮，更優(yōu)選乙醇水溶液。
溶劑的用量沒有特殊要求，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進(jìn)行即可。優(yōu)選的溶劑用量為2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯的1.0～2.0倍摩爾量。
反應(yīng)溫度沒有特殊要求，優(yōu)選-10℃～150℃，更優(yōu)選30℃～90℃，在優(yōu)選溫度下，可以得到良好的反應(yīng)效率，還原反應(yīng)的產(chǎn)物收率可達(dá)到90％左右。
可采用常規(guī)方法(如薄層層析等)對(duì)反應(yīng)的完成程度進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度、溶劑和具體反應(yīng)物，在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下，一般在1-8小時(shí)左右即可完成反應(yīng)。
步驟(3)采用常規(guī)的重氮化反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)操作，例如重氮化反應(yīng)中，重氮化試劑采用NaNO2和酸，酸可采用鹽酸或硫酸，2，3-二氟-6-氨基烷氧基苯溶于酸中成鹽優(yōu)選在室溫～80℃左右進(jìn)行，重氮化反應(yīng)優(yōu)選-20℃～5℃左右進(jìn)行。脫氨試劑采用異丙醇、次亞磷酸鈉水溶液、次磷酸、乙醇等，可采用氧化銅等銅鹽催化劑。脫氨基反應(yīng)優(yōu)選在-20℃～100℃下進(jìn)行。
目標(biāo)產(chǎn)物2，3-二氟烷氧基苯可以采用沸點(diǎn)測(cè)定、氣相質(zhì)譜、核磁共振等方法來檢測(cè)證明。
各步反應(yīng)完成后可以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，但采用萃取、抽濾、洗滌、干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物有利于提高下一步反應(yīng)的效率。
本發(fā)明方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應(yīng)少，生產(chǎn)能力大，反應(yīng)條件溫和，成本低，易工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，用本發(fā)明制備方法得到的2，3-二氟烷氧基苯經(jīng)純化后純度可達(dá)到99％以上，總收率可達(dá)到60％左右。


圖1為2，3-二氟甲氧基苯的1H-NMR譜圖；圖2為2，3-二氟乙氧基苯的1H-NMR譜圖；圖3為2，3-二氟丙氧基苯的1H-NMR譜圖；圖4為2，3-二氟丁氧基苯的1H-NMR譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明方法作進(jìn)一步闡述，但應(yīng)理解實(shí)施例并不用以限制本發(fā)明。
下述實(shí)施例中，各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法，采用GC-14B型氣相色譜儀(島津公司)測(cè)定，色譜柱為BD-WAX柱；氫焰檢測(cè)器，柱溫采用程序升溫第一階段初始溫度(℃)80，初溫保持時(shí)間(min)10，升溫速率(℃/min)20，終止溫度210，終溫保持時(shí)間(min)6.5；載氣為氮?dú)猓d氣流量為0.01MPa，分流進(jìn)樣器，分流比P＝6mPa的1/10，進(jìn)樣量為0.1μl。采用面積歸一法計(jì)算測(cè)定。
實(shí)施例1 2，3-二氟甲氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯的制備在500ml的反應(yīng)瓶內(nèi)加入31.0g(0.55mol)氫氧化鉀、250ml甲苯、38.5g(1.2mol)甲醇，混合后在室溫下滴加88.5g(0.5mol)2，3，4-三氟硝基苯，保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入150ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到淡黃色液體2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯90.8g(0.48mol)，摩爾收率96％，經(jīng)測(cè)定，純度為91％。
(2)2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入83.8g(1.5mol)鐵粉、200ml甲醇及10ml 30％鹽酸，在65℃下攪拌半小時(shí)，滴加90.8g(0.48mol)2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯，2小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度22mmHg，頂溫110℃)得到淺黃色液體2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯65.2g(0.41mol)，摩爾收率85％，經(jīng)測(cè)定，純度為95.6％。
(3)2，3-二氟甲氧基苯的制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加65.2g(0.41mol)2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯，升溫至50℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加20g 10-40％NaNO2水溶液，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟甲氧基苯的制備在500ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入40.0g(0.38mol)NaH2PO2·H2O，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，攪拌15min，降溫至-10～10℃，待反應(yīng)液分層后取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(真空度18mmHg，頂溫100℃)，得無色透明液體2，3-二氟甲氧基苯46.0g(0.32mol)，摩爾收率78％，經(jīng)GC測(cè)定，純度為91.9％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.02-7.08(m，1H)，6.74-6.89(m，2H)，3.83(s，3H)。
實(shí)施例2 2，3-二氟甲氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯的制備在500ml的反應(yīng)瓶內(nèi)加入38.5g(0.55mol)甲醇鉀、350ml甲苯，混合后在-15℃下滴加88.5g(0.5mol)2，3，4-三氟硝基苯，保溫反應(yīng)5～6小時(shí)，再加入150ml水，攪拌25min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到淡黃色液體2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯63.0g(0.44mol)，摩爾收率88％，經(jīng)測(cè)定，純度為90％。
(2)2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入83.8g(1.5mol)鐵粉、200ml甲醇及10ml 30％鹽酸，在-5℃下攪拌1小時(shí)，滴加63.0g(0.44mol)2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯，4小時(shí)后反應(yīng)完全，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度22mmHg，頂溫110℃)得到淺黃色液體2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯60.0g(0.38mol)，摩爾收率83.4％，經(jīng)測(cè)定，純度為96.6％。
(3)2，3-二氟甲氧基苯的制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加60.0g(0.38mol)2，3-二氟-6-氨基甲氧基苯，升溫至50℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加20g 10-40％NaNO2水溶液，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟甲氧基苯的制備在500ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入40.0g(0.38mol)NaH2PO2·H2O，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，攪拌15min，降溫至-10～10℃，待反應(yīng)液分層后取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(真空度18mmHg，頂溫100℃)，得無色透明液體2，3-二氟甲氧基苯46.0g(0.32mol)，摩爾收率84％，經(jīng)測(cè)定，純度為91.9％。
實(shí)施例3 2，3-二氟甲氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯的制備在500ml的反應(yīng)瓶內(nèi)加入31.0g(0.55mol)氫氧化鉀、250mlDMF、38.5g(1.2mol)甲醇，混合后在145-150℃下滴加88.5g(0.5mol)2，3，4-三氟硝基苯，保溫反應(yīng)2～4小時(shí)，再加入150ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到淡黃色液體2，3-二氟-6-硝基甲氧基苯90.0g(0.47mol)，摩爾收率71％，經(jīng)測(cè)定，純度為83％。
步驟(2)-(3)的操作條件同實(shí)施例1，得到無色透明液體2，3-二氟甲氧基苯45.0g(0.31mol)，經(jīng)測(cè)定，純度為90％實(shí)施例4 2，3-二氟乙氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入59.0g(1.05mol)氫氧化鉀、550ml甲苯、57.5g(1.25mol)乙醇，混合后在室溫下滴加177.0g(1mol)2，3，4-三氟硝基苯，保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入300ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到淺黃色液體2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯202.0g(0.99mol)，摩爾收率99％，經(jīng)測(cè)定，純度為92％。
(2)2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯的制備方法a，在1000ml的反應(yīng)瓶中加入168.0g(3mol)鐵粉、400ml乙醇及10ml 30％鹽酸，在70℃下攪拌半小時(shí)，滴加202.0g(0.99mol)2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯，約20min滴加完畢，4小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度22mmHg，頂溫110℃)得到黃棕色液體2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯150.7g(0.87mol)，摩爾收率88％，經(jīng)測(cè)定，純度為98.6％。
方法b.在1000ml的高壓反應(yīng)釜內(nèi)將400ml乙醇及200.0g(0.985mol)2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯混合，加入5％鈀/碳催化劑10g，氮?dú)庵脫Q(氮?dú)獬錆M反應(yīng)釜并且稍過量)后通入氫氣，加熱至40～50℃，保持5kgf/cm2壓力，8小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度30mmHg，頂溫120℃)，得到黃棕色液體2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯161.0g(0.93mol)，摩爾收率94％，經(jīng)測(cè)定，純度為95.6％。
(3)2，3-二氟乙氧基苯制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯52.0g(0.30mol)，升溫至55℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加40％NaNO2水溶液55g，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟乙氧基苯的制備在1000ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入38g次亞磷酸鈉和300g水，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，滴加完攪拌15min，降溫至-10～10℃，分層，取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(真空度25mmHg，沸點(diǎn)117℃)，得無色透明液體2，3-二氟乙氧基苯42.7g(0.272mol)，摩爾收率91％，經(jīng)測(cè)定，純度為99.5％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.05-7.13(m，1H)，6.69-6.84(m，2H)，4.03(q，2H)，1.31(t，3H)。
實(shí)施例5 2，3-二氟乙氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入399.7g(4.75mol)乙醇鉀、550ml甲苯，混合后在室溫下滴加177.0g(1mol)2，3，4-三氟硝基苯，保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入300ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到淺黃色液體2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯200.0g(0.98mol)，摩爾收率98％，經(jīng)測(cè)定，純度為93％。
(2)2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入168.0g(3mol)鐵粉、400mlDMF及10ml 30％鹽酸，在148℃下攪拌半小時(shí)，滴加200.0g(0.98mol)2，3-二氟-6-硝基乙氧基苯，約20min滴加完畢，4.5小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度22mmHg，頂溫110℃)得到黃棕色液體2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯146.0g(0.84mol)，摩爾收率86％，經(jīng)測(cè)定，純度為92.6％。
(3)2，3-二氟乙氧基苯制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加2，3-二氟-6-氨基乙氧基苯52.0g(0.30mol)，升溫至55℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加40％NaNO2水溶液55g，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟乙氧基苯的制備在1000ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入38g次亞磷酸鈉和300g水，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，滴加完攪拌15min，降溫至-10～10℃，分層，取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(真空度25mmHg，頂溫117℃)，得無色透明液體2，3-二氟乙氧基苯42.7g(0.272mol)，摩爾收率91％，經(jīng)測(cè)定，純度為99.5％。
實(shí)施例6 2，3-二氟乙氧基苯的制備除第(3)步操中以50％硫酸代替30％的鹽酸，其它操作條件與實(shí)施例4相同，得到淺黃色液體2，3-二氟乙氧基苯35.0g(0.223mol)，摩爾收率74％，經(jīng)測(cè)定，純度為89％。
實(shí)施例7 2，3-二氟乙氧基苯的制備除第(3)步脫氨基操作的反應(yīng)溫度改為10℃，其它操作條件與實(shí)施例4相同，得到淺黃色液體2，3-二氟乙氧基苯38.0g(0.242mol)，摩爾收率81％，經(jīng)測(cè)定，純度為90％。
實(shí)施例8 2，3-二氟丙氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基丙氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入59.0g(1.05mol)氫氧化鉀、550ml甲苯、75.0g(1.25mol)正丙醇，混合后在室溫下滴加177.0g(1mol)2，3，4-三氟硝基苯，滴加完畢保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入300ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到紅棕色液體2，3-二氟-6-硝基丙氧基苯155.1g(0.714mol)，摩爾收率71.4％，經(jīng)測(cè)定，純度為96.65％。
(2)2，3-二氟-6-氨基丙氧基苯的制備方法a，在1000ml的反應(yīng)瓶中加入168g(3mol)鐵粉、400ml乙醇及10ml 30％鹽酸，在70℃下攪拌滴加155.0g(0.71mol)2，3-二氟-6-硝基丙氧基苯，約20min滴加完畢，4小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度10mmHg，頂溫85℃)得到無色透明液體2，3-二氟-6-氨基丙氧基苯107.9g(0.55mol)，摩爾收率79％，經(jīng)測(cè)定，純度為98.3％。
方法b.在1000ml的高壓反應(yīng)釜內(nèi)將400ml乙醇及155.0g(0.71mol)2，3-二氟-6-硝基丙氧基苯混合，加入5％鈀/碳催化劑10g，氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，加熱至40～50℃，保持5kgf/cm2壓力，8小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度20mmHg，頂溫95℃)，得到無色透明液體2，3-二氟-6-氨基丙氧基苯140.1g(0.75mol)，摩爾收率82％，經(jīng)測(cè)定，純度為99.7％。
(3)2，3-二氟丙氧基苯的制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加2，3-二氟-6-氨基丙氧基苯52.0g(0.28mol)，升溫至55℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加40％NaNO2水溶液55g，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟丙氧基苯的制備在1000ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入38g次亞磷酸鈉和300g水，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，攪拌15min，降溫至-10～10℃，分層，取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(真空度40mmHg，頂溫105℃)，得淡黃色液體2，3-二氟丙氧基苯39.0g(0.23mol)，收率82％，經(jīng)測(cè)定，純度為99.61％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.05-7.15(m，1H)，6.70-6.81(m，2H)，4.05(t，2H)，1.62-1.75(m，2H)，0.96(t，3H)。
實(shí)施例9 2，3-二氟丙氧基苯的制備除第(1)步操作中丙醇與2，3，4-三氟硝基苯的摩爾比為1.3∶1，其它操作條件與實(shí)施例8相同，得到淺黃色液體2，3-二氟丙氧基苯45.0g(0.263mol)，摩爾收率95％，經(jīng)測(cè)定，純度為99.5％。第(1)步操作所制備的2，3-二氟-6-硝基丙氧基苯的純度為93％，收率82％。
實(shí)施例10 2，3-二氟丙氧基苯的制備除第(3)步操作的重氮化反應(yīng)溫度控制在-10～-5℃，其它操作條件與實(shí)施例5相同，得到淺黃色液體2，3-二氟丙氧基苯41.0g(0.24mol)，摩爾收率86％，經(jīng)測(cè)定，純度為89％。
實(shí)施例11 2，3-二氟丁氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基丁氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入42.0g(1.05mol)氫氧化鈉、550ml甲苯、93.0g(1.25mol)正丁醇，混合后在室溫下滴加177.0g(1mol)2，3，4-三氟硝基苯，滴加完畢，保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入300ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到紅棕色液體2，3-二氟-6-硝基丁氧基苯211.8g(0.916mol)，收率91.6％，經(jīng)測(cè)定，純度為95.3％。
(2)2，3-二氟-6-氨基丁氧基苯的制備方法a，在1000ml的反應(yīng)瓶中加入168.0g(3mol)鐵粉、400ml乙醇及10ml 30％鹽酸，在70℃下攪拌滴加211.8g(0.916mol)2，3-二氟-6-硝基丁氧基苯，約20min滴加完畢，4小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度22mmHg，頂溫95℃)得到黃色液體2，3-二氟-6-氨基丁氧基苯175.0g(0.87mol)，摩爾收率95％，經(jīng)測(cè)定，純度為98.1％。
方法b.在1000ml的高壓反應(yīng)釜內(nèi)將400ml乙醇及200g(0.87mol)2，3-二氟-6-硝基丁氧基苯混合，加入5％鈀/碳催化劑10g，氮?dú)庵脫Q后通入氫氣，加熱至40～50℃，保持5kgf/cm2壓力，8小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(真空度21mmHg，頂溫105℃)得到黃色液體2，3-二氟-6-氨基丁氧基苯138.9g(0.69mol)，摩爾收率80％，經(jīng)測(cè)定，純度為89％。
(3)2，3-二氟丁氧基苯的制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入110g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加2，3-二氟-6-氨基丁氧基苯52.0g(0.26mol)，升溫至55℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加40％NaNO2水溶液55g，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟丁氧基苯的制備在1000ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入38g次亞磷酸鈉和300g水，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，攪拌15min，降溫至-10～10℃，分層，取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸餾(頂溫115℃，真空度39mmHg)，得無色透明液體2，3-二氟丁氧基苯47.0g(0.25mol)，摩爾收率96％，經(jīng)測(cè)定，純度為72.4％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δppm7.05-7.15(m，1H)，6.70-6.85(m，2H)，4.03(t，2H)，1.71-1.87(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，0.92(t，3H)。
實(shí)施例12 2，3-二氟丁氧基苯的制備除第(1)步操作中的堿性物質(zhì)采用氫氧化鉀，其它操作條件與實(shí)施例11相同，得到無色透明液體2，3-二氟丁氧基苯36.0g(0.19mol)，摩爾收率74％，經(jīng)測(cè)定，純度為76％。第(1)步操作的收率94％。
實(shí)施例13 2，3-二氟丁氧基苯的制備除第(3)步操作的重氮化反應(yīng)溫度控制在-10～-5℃，其它操作條件與實(shí)施例11相同，得到黃色液體2，3-二氟丁氧基苯44.9g(0.24mol)，摩爾收率91％，經(jīng)測(cè)定，純度為86％。
實(shí)施例14 2，3-二氟戊氧基苯的制備(1)2，3-二氟-6-硝基戊氧基苯的制備在1000ml的反應(yīng)瓶中加入42.0g(1.05mol)氫氧化鈉、570ml甲苯、101.3g(1.15mol)戊醇，混合后在室溫下滴加177.0g(1mol)2，3，4-三氟硝基苯，滴加完畢，保溫反應(yīng)1～2小時(shí)，再加入320ml水，攪拌15min，分層，取有機(jī)層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到黃色液體2，3-二氟-6-硝基戊氧基苯212.0g(0.86mol)，摩爾收率86％，經(jīng)測(cè)定，純度92.7％。
(2)2，3-二氟-6-氨基戊氧基苯的制備方法a，在1000ml的反應(yīng)瓶中加入168g(3mol)鐵粉、420ml戊醇及15ml 30％鹽酸，在75℃下攪拌滴加212.0g(0.86mol)2，3-二氟-6-硝基戊氧基苯，約15min滴加完畢，3小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(頂溫100℃，真空度38mmHg)得到無色透明液體2，3-二氟-6-氨基戊氧基苯150.7g(0.70mol)，摩爾收率81％，經(jīng)測(cè)定，純度為96.6％。
方法b.在1000ml的高壓反應(yīng)釜內(nèi)將400ml正戊醇及200.0g(0.82mol)2，3-二氟-6-硝基戊氧基苯混合，加入5％鈀/碳催化劑15g，氮?dú)?充滿反應(yīng)釜并稍過量)置換后通入氫氣，加熱至40～50℃，保持5kgf/cm2壓力，6小時(shí)后反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后蒸餾(頂溫100℃，真空度38mmHg)得到無色透明液體2，3-二氟-6-氨基戊氧基苯170.0g(0.79mol)，摩爾收率96％，經(jīng)測(cè)定，純度為96.6％。
(3)2，3-二氟戊氧基苯的制備1)重氮鹽的制備在500ml的反應(yīng)瓶中加入150g30％鹽酸，在14℃時(shí)滴加2，3-二氟-6-氨基戊氧基苯56.0g(0.26mol)，升溫至65℃，攪拌半小時(shí)，降溫至-5～0℃，滴加40％NaNO2水溶液55g，攪拌30分鐘，備用。
2)2，3-二氟戊氧基苯的制備在1000ml反應(yīng)瓶內(nèi)加入41g次亞磷酸鈉和350g水，在30～50℃溫度下滴加步驟1)制取的重氮液，有氣泡產(chǎn)生，攪拌15min，降溫至-10～10℃，分層，取有機(jī)層，堿洗，水洗至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸餾(頂溫110℃，真空度34mmHg)，得無色透明液體2，3-二氟戊氧基苯48.0g(0.24mol)，摩爾收率92％，經(jīng)GC測(cè)定，純度為99.5％。
權(quán)利要求
1.一種2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，所說的2，3-二氟烷氧基苯為結(jié)構(gòu)式 表示的化合物，其中R為C1～C10烷基，其特征在于，所述方法包括以下步驟(1)在不低于-20℃的溫度下，2，3，4-三氟硝基苯與通式AOR表示的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C1～C10烷基；或在堿的存在下，2，3，4-三氟硝基苯與通式ROH表示的烷基醇進(jìn)行取代反應(yīng)得到2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯，其中R為C1～C10烷基；(2)用還原劑將2，3-二氟-6-硝基烷氧基苯還原成2，3-二氟-6-氨基烷氧基苯；(3)2，3-二氟-6-氨基烷氧基苯依次經(jīng)過重氮化和脫氨基反應(yīng)得到2，3-二氟烷氧基苯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽為烷基醇鈉或烷基醇鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于R為C1～C5烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為-20℃～150℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為20℃～80℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇的使用量相當(dāng)于2，3，4-三氟硝基苯的0.5～5倍摩爾量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于反應(yīng)物堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇的使用量相當(dāng)于2，3，4-三氟硝基苯的1～2倍摩爾量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于步驟(1)使用乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿或N-甲基吡咯烷酮作為溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于所述還原劑為氫氣、鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰或雷尼鎳。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應(yīng)溫度為-10℃～150℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為30℃～90℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2，3-二氟烷氧基苯的制備方法，其特征在于步驟(2)使用水、乙醇水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿或N-甲基吡咯烷酮作為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，3－二氟烷氧基苯的制備方法。本發(fā)明方法以2，3，4－三氟硝基苯為原料，依次經(jīng)過取代、還原、重氮化及脫氨基反應(yīng)制得2，3－二氟烷氧基苯。本發(fā)明方法具有合成路線短，條件溫和，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，所得到的目標(biāo)產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為中間體的使用要求。
文檔編號(hào)C07C43/225GK1948251SQ20061011805
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日
發(fā)明者袁云龍, 湯秋蓮 申請(qǐng)人:上海康鵬化學(xué)有限公司