專利名稱：制備環(huán)氧三唑衍生物及其使用的中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中間體的制備方法，特別是環(huán)氧三唑衍生物的制備方法，因?yàn)槿蚧衔锟梢杂米骺拐婢鷦?br> 背景技術(shù)：
由式(VI)表示的環(huán)氧三唑衍生物 (以下也可稱作環(huán)氧三唑衍生物(VI))是抗真菌劑的有用的合成中間體，如JP-A-4-356471、JP-A-5-230038(等同于US5405861)等描述的三唑化合物。
環(huán)氧三唑衍生物(VI)的制備方法已經(jīng)報(bào)道于例如Bulletin of theChemical Society of Japan(Bull.Chem.Soc.Jpn)，Vol.67，1427-1433(1994)，The Chemical Society of Japan，May 1994，vol.67，No.5，pp.1427-1433，Chemical&Pharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，Vol.43(3)，432-440(1995)，Pharmaceutical Society of Japan，vol.43，No.3，pp.432-440(1995)等中報(bào)告的。根據(jù)這些方法，正如下面的反應(yīng)路線所示，使用三甲基氧代锍鹵化物進(jìn)行式(VII)的化合物(以下也可稱作化合物(VII))的環(huán)氧化，在化合物(VII)中，羥基被保護(hù)基團(tuán)如四氫吡喃基等所保護(hù)。
在傳統(tǒng)方法中，通過(guò)用四氫吡喃基保護(hù)化合物的羥基，可以制備作為原料使用的化合物(VII)，其中式(VII)中的四氫吡喃基已經(jīng)被羥基所取代(還稱為化合物(VII)的脫保護(hù)化合物)。但是，保護(hù)基的引入是不經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)樗枰鄬?duì)于化合物(VII)的脫保護(hù)化合物的克分子數(shù)相等量的四氫吡喃基衍生物等。此外，保護(hù)基的引入需要脫保護(hù)步驟，因此增加了步驟數(shù)等。此外，保護(hù)基的引入導(dǎo)致無(wú)效率。因此，這種方法在工業(yè)上是不利的。而且，根據(jù)傳統(tǒng)方法，副產(chǎn)的立體異構(gòu)體約20％，立體異構(gòu)體是非對(duì)映體的關(guān)系和不能作為三唑化合物的中間體使用，所述的三唑化合物是抗真菌劑。α-羥基-酮衍生物化合物(VII)的脫保護(hù)化合物，是化學(xué)不穩(wěn)定的，認(rèn)為沒(méi)有烴基保護(hù)的上述環(huán)氧化作用是困難的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種通過(guò)工業(yè)方法經(jīng)濟(jì)和有效地制備具有高質(zhì)量的下面將要提及的環(huán)氧三唑衍生物(V)如環(huán)氧三唑衍生物(VI)等或其中間體的方法。

發(fā)明內(nèi)容
作為本發(fā)明人深入細(xì)致研究的結(jié)果，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)出乎意料的是，上述環(huán)氧化作用甚至在沒(méi)有保護(hù)化合物(VII)的脫保護(hù)化合物下條件進(jìn)行，這曾經(jīng)被認(rèn)為是困難的。此外，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以極大地提高非對(duì)映選擇性，導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明提供如下1.一種式(II)化合物的制備方法
在式(II)中Ar是任選被1至3個(gè)鹵原子或三氟甲基所取代的苯基，和R是氫原子或低級(jí)烷基(以下也可稱作化合物(II))，該方法包含在堿存在下，式(I)的化合物 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義(以下也可稱作化合物(I))，與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)。
2.上面所述1的制備方法，其中Ar是一種選自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基團(tuán)。
3、上面所述2的制備方法，其中R是甲基。
4.一種式(III)的化合物或其鹽的制備方法 在式(III)中，每個(gè)符號(hào)如上所定義(以下也可稱作化合物(III))，該方法包含在堿存在下，化合物(I)與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)，得到化合物(II)。
5.上面所述4的制備方法，該方法還包含在堿存在下，化合物(II)與1，2，4-三唑反應(yīng)。
6.上面所述4或5的制備方法，其中Ar是一種選自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基團(tuán)。
7.上面所述6的制備方法，其中R是甲基。
8.一種制備式(IV)化合物的方法 在式(IV)中，X是離去基團(tuán)，且其它符號(hào)的如上所定義(以下也可稱作化合物(IV))，該方法包含在堿存在下，化合物(I)與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)，得到化合物(II)。
9.上面所述8的制備方法，該方法還包含將化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(IV)。
10.上面所述8或9的制備方法，其中Ar是一種選自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基團(tuán)。
11.上面所述10的制備方法，其中R是甲基。
12.一種式(V)的環(huán)氧三唑衍生物或其鹽的制備方法 在式(V)中，每個(gè)符號(hào)如上所定義，(以下也可稱作環(huán)氧三唑衍生物(V))該方法包含在堿存在下，化合物(I)與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)，得到化合物(II)。
13.上面所述12的制備方法，該方法還包含將化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(IV)，且在堿存在下，化合物(IV)與1，2，4-三唑反應(yīng)。
14.上面所述12或13的制備方法，其中Ar是一種選自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基團(tuán)。
15.上面所述14的制備方法，其中R是甲基。
16.上面所述3、7、11和15任何一項(xiàng)的制備方法，其中化合物(I)是(2R)-2-羥基-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮，其是通過(guò)(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮(propanone)的脫保護(hù)而得到的。
17.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
18.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
19.(2R)-2-羥基-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
20.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇。
21.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷。
實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方案下面將詳細(xì)描述本發(fā)明。
每個(gè)符號(hào)的定義解釋如下。
當(dāng)烷基沒(méi)有前綴(例如異、新、二-、四-等)時(shí)，本發(fā)明的烷基是線性的。當(dāng)簡(jiǎn)單表達(dá)例如“丙基”時(shí)指直鏈丙基。
“任選被1至3個(gè)鹵原子或四氟甲基所取代的苯基”的“鹵原子”的實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中優(yōu)選氟原子。
“任選被1至3個(gè)鹵原子或四氟甲基所取代的苯基”的實(shí)例是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等，其中優(yōu)選2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基.
“低級(jí)烷基”是指優(yōu)選含有1至12個(gè)，更優(yōu)選含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實(shí)例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，其中優(yōu)選甲基。
“三甲基氧代锍鹽”的實(shí)例是三甲基氧代锍氯化物、三甲基氧代锍溴化物、三甲基氧代锍碘化物、三甲基氧代锍甲基硫酸鹽等。考慮到容易獲得性，優(yōu)選三甲基氧代锍溴化物和三甲基氧代锍碘化物。
“三甲基锍鹽”的實(shí)例包含三甲基锍氯化物、三甲基锍溴化物、三甲基锍碘化物、三甲基锍甲基硫酸鹽等?？紤]到容易獲得性，優(yōu)選三甲基锍溴化物、三甲基锍碘化物。
“離去取代基”和”離去基團(tuán)”是相同的，例如，提及的是-OSO2R1(R1是任選取代的低級(jí)烷基或任選取代的苯基)等，其中優(yōu)選-OSO2CH3。
上述的“任選取代的低級(jí)烷基”的“低級(jí)烷基”R1是上面所述定義的“低級(jí)烷基”。
上述的“任選取代的低級(jí)烷基”R1的取代基的實(shí)例是鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等，其中優(yōu)選氟原子。
上述的“任選取代的低級(jí)烷基”R1的實(shí)例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、氟甲基、三氟甲基等，其中優(yōu)選甲基和三氟甲基。
上述的“任選取代的取代苯基”R1的取代基的實(shí)例是低級(jí)烷基、鹵原子等，其中“低級(jí)烷基”和“鹵原子”是上面所述的“低級(jí)烷基”和“鹵原子”，優(yōu)選為甲基。
上述的“任選取代的取代苯基”R1實(shí)例是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基等，其中優(yōu)選4-甲基苯基。
在本發(fā)明的化合物(I)至化合物(IV)和環(huán)氧三唑衍生物(V)中，特別優(yōu)選Ar為2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基，特別優(yōu)選R為甲基。
本發(fā)明的化合物(I)至化合物(IV)和環(huán)氧三唑衍生物(V)可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子，本發(fā)明的化合物(I)至化合物(IV)和環(huán)氧三唑衍生物包含所有可能光學(xué)活性形式及其混合物(例如，外消旋物、對(duì)映體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物等)。優(yōu)選結(jié)構(gòu)的化合物(I)至(IV)分別是下式的化合物 其中每種符號(hào)如上面所述1和8所定義。
化合物(III)和環(huán)氧三唑衍生物(V)具有1，2，4-三唑環(huán)，且可以為鹽的形式?；衔?III)和環(huán)氧三唑衍生物(V)的鹽包含例如無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的鹽、有機(jī)酸(例如，醋酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸等)的鹽等。
本發(fā)明的制備方法以簡(jiǎn)要方式在下面的路線中顯示 其中每種符號(hào)如上面所述1和8所定義。
1.化合物(II)的制備方法(步驟A)在堿存在下，例如通過(guò)化合物(I)與溶劑中的三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)，可以得到化合物(II)。試劑加入的順序沒(méi)有特別限制，例如可以向溶劑中加入三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽和堿，然后加入化合物(I)；或向溶劑中加入三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽的溶液，然后可以向其中加入堿以允許反應(yīng)，且可以向溶劑中化合物(I)的溶液加入得到的溶液。
在步驟A中使用的堿沒(méi)有特別的限制，只要它與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)，得到硫葉立德(ylide)即可。其實(shí)施例包含堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等；堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等；烷基-堿金屬如正-乙基鋰、甲基鋰、正-己基鋰等；堿金屬氨基化物如氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰、lithium hexamethyl disilazide等；堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀等等，其中優(yōu)選氫化鉀。氫化鈉可以分散在礦物油如液體石蠟等中，并滴加。
相對(duì)于1摩爾的三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽，在步驟A中使用的堿量通常為0.25摩爾至1.1摩爾，優(yōu)選為0.5摩爾至1.0摩爾，更優(yōu)選為0.6摩爾至0.9摩爾。當(dāng)相對(duì)于1摩爾的三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽，步驟A中使用的堿量低于0.25摩爾時(shí)，保留多于需要量的三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，不優(yōu)選引起副反應(yīng)。當(dāng)相對(duì)于1摩爾的三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽，步驟A中使用的堿量超過(guò)1.1摩爾時(shí)，保留過(guò)量的未與三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽反應(yīng)的堿，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，引起副反應(yīng)(主要是異構(gòu)化)，可能降低收率和質(zhì)量。
步驟A中三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽的使用量相對(duì)于1摩爾的化合物(I)通常為0.8摩爾至5.0摩爾，優(yōu)選為1.0摩爾至3.0摩爾，更優(yōu)選為1.1摩爾至2.5摩爾。當(dāng)步驟A中三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽的使用量相對(duì)于1摩爾的化合物(I)低于0.8摩爾時(shí)，部分保留未反應(yīng)的化合物(I)，可能降低收率。當(dāng)步驟A中三甲基氧代锍鹽或三甲基锍鹽的使用量相對(duì)于1摩爾的化合物(I)超過(guò)5.0摩爾時(shí)，不可能得到與使用量相應(yīng)的效果，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的。
當(dāng)步驟A中使用的溶劑可以是任意的，只要它不抑制反應(yīng)即可。其實(shí)例包含醚如四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊環(huán)、2-甲基四氫呋喃等；無(wú)質(zhì)子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-間-二甲苯、2-氯-對(duì)-二甲苯、4-氯-鄰-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、單氟苯等；芳烴如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶劑。當(dāng)使用混和溶劑時(shí)，可以通過(guò)已知的傳統(tǒng)方法以任意的比例混和溶劑。
使用的溶劑量相對(duì)于1kg化合物(I)通常為1L至50L，優(yōu)選4L至30L，更優(yōu)選為5L至25L。
雖然步驟A的反應(yīng)溫度依賴于使用的試劑等，但是，步驟A的反應(yīng)通常在-40℃至120℃，優(yōu)選為-20℃至60℃，更優(yōu)選為10℃至40℃通常進(jìn)行0.5小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
可以通過(guò)傳統(tǒng)的方法離析和純化在步驟A中得到的化合物。例如，將混合物倒入水中和分配，清洗有機(jī)層并過(guò)濾，清洗得到的濾出液，在減壓下干燥和濃縮，以離析化合物(II)。在離析后，例如用硅膠柱色譜法處理它，以純化?？梢栽跊](méi)有不純化的條件下，將化合物(II)用于下一次反應(yīng)。
(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇，是在步驟A中得到的化合物(II)中的一種，是新穎的化合物，可以通過(guò)使用(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮作為化合物(I)制備。
通過(guò)在Bull Chem.Soc.Jpn，Vol.60，1027-1036(1987)等中描述的方法，可以合成在步驟A中作為原料的化合物(I)。例如，通過(guò)已知的方法，脫保護(hù)在Bull.Chem.Soc.Jpn，Vol.67，1427-1433(1994)中公開(kāi)的化合物(VII)的四氫吡喃氧基，可以得到化合物(I)，其中Ar是2，4-二氟苯基和R是甲基。以類似的方法，通過(guò)脫保護(hù)Chem.Pharm.Bull.，Vol.41(6)，1035-1042(1993)中公開(kāi)的光學(xué)活性化合物(VII)，或通過(guò)Tetrahedron Letters，37，8117-8120(1996)描述的方法，可以得到光學(xué)活性化合物(I)。通過(guò)使用光學(xué)活性化合物(I)，可以得到光學(xué)活性形式的化合物(II)。
(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮，其是化合物(I)中的一種，可以通過(guò)脫保護(hù)(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮而制備。(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮是一種新穎的化合物，并且可以通過(guò)下面的參考實(shí)施例1所述的方法或類似其的方法制備。即，乳酸(R)-烷基酯與二烷基胺反應(yīng)，得到(R)-二烷基乳酰胺，其與乙基乙烯基醚反應(yīng)，以用1-乙氧基乙基保護(hù)羥基，然后與2，4-二氟苯基鹵化鎂反應(yīng)。
(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮，其是另一種化合物(I)，可以通過(guò)脫保護(hù)(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮而制備。(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮和(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮是新穎的化合物，可以使用與上面所述相同的方法，用2，5-二氟苯基鹵化鎂代替2，4-二氟苯基鹵化鎂來(lái)制備。
2.化合物(III)的制備(步驟B)例如通過(guò)在堿存在下，由化合物(II)與1，2，4-三唑在溶劑中反應(yīng)，可以得到化合物(III)。對(duì)試劑的加入順序沒(méi)有特別限制。例如，可以向溶劑中加入1，2，4-三唑和堿，然后可以加入化合物(II)；或可以向溶劑中加入1，2，4-三唑，且可以加入堿以允許反應(yīng)，并且可以向溶劑中的化合物(II)的溶液中加入該溶液。
對(duì)步驟B中使用的堿沒(méi)有特別限制，只要它與1，2，4-三唑形成穩(wěn)定鹽即可。其實(shí)例包含堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等；堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等；烷基-堿金屬如正-乙基鋰、甲基鋰、正-己基鋰等；堿金屬氨基化物如氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰、lithium hexamethyl disilazide等；堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等；叔胺如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]鋅烷、N，N，N’，N’-四甲基亞乙基二胺、N，N-二異丙基乙胺、三乙胺等等，其中優(yōu)選氫化鈉和碳酸鉀。氫化鈉可以分散在礦物油如液體石蠟等中，并滴加。
在步驟B中，相對(duì)于1摩爾1，2，4-三唑，使用的堿量通常為0.3摩爾至1.3摩爾，優(yōu)選0.5摩爾至1.1摩爾，更優(yōu)選為0.8摩爾至1.0摩爾。當(dāng)在步驟B中，相對(duì)于1摩爾1，2，4-三唑，使用的堿量低于0.3摩爾時(shí)，是不優(yōu)選的，因?yàn)楸Ａ舫^(guò)需要量的1，2，4-三唑，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，并且在反應(yīng)后保留的1，2，4-三唑需要分離。當(dāng)在步驟B中，相對(duì)于1摩爾1，2，4-三唑，使用的堿量超過(guò)1.3摩爾時(shí)，保留過(guò)量未與1，2，4-三唑反應(yīng)的堿，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，引起副反應(yīng)，可能降低收率和質(zhì)量。
相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，在步驟B中使用的1，2，4-三唑通常為0.8摩爾至5.0摩爾，優(yōu)選為1.0摩爾至3.0摩爾，更優(yōu)選為1.1摩爾至2.0摩爾。當(dāng)相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，在步驟B中使用的1，2，4-三唑低于0.8摩爾時(shí)，保留部分未反應(yīng)的化合物(II)，可能降低收率。相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，在步驟B中使用的1，2，4-三唑超過(guò)5.0摩爾是不優(yōu)選的，因?yàn)楸Ａ暨^(guò)量未參與反應(yīng)的1，2，4-三唑，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，并且反應(yīng)后保留的1，2，4-三唑需要分離。
為了促進(jìn)步驟B中的反應(yīng)，例如，可以加入相-轉(zhuǎn)移催化劑，如四烷基銨鹽(例如，溴化十八烷基三甲基銨、四丁基銨硫酸鹽、溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、氯化四丁銨等)，三烷基芐基銨鹽(例如，溴化芐基三甲基銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨等)；等。
步驟B中使用的溶劑可以是任意的，只要它不已知反應(yīng)即可。其實(shí)例包含醚如THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊環(huán)、2-甲基四氫呋喃等；無(wú)質(zhì)子極性溶劑如DMF、DMAc、DMSO、環(huán)丁砜、NMP、DMI，、HMPA、甲基異丙酮、甲基乙基酮、丙酮、環(huán)己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-間-二甲苯、2-氯-對(duì)-二甲苯、4-氯-鄰-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、單氟苯等；芳烴如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶劑。當(dāng)使用混和溶劑時(shí)，可以通過(guò)傳統(tǒng)已知的方法以任意的比例混和溶劑。
相對(duì)于1kg的化合物(II)，使用的溶劑量通常為1L至50L，優(yōu)選為3L至30L，更優(yōu)選為5L至25L。
雖然步驟B的反應(yīng)溫度依賴于使用的試劑等，但是步驟B通常在-20℃至150℃，優(yōu)選在0℃至100℃，更優(yōu)選在20℃至90℃通常進(jìn)行0.5小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。
可以通過(guò)傳統(tǒng)的方法分離和純化在步驟B中得到的化合物(III)。例如，將混合物倒入水中且分配，清洗有機(jī)層并過(guò)濾，清洗得到的濾出液，在減壓下干燥和濃縮，以離析化合物(III)。在離析后，例如用硅膠柱色譜法處理它，以純化。可以在沒(méi)有不純化的條件下，將化合物(III)用于下一次反應(yīng)。
可以通過(guò)已知的方法，例如Bull.Chem.Soc.Jpn，Vol.67，1427-1433(1994)中描述的方法，從化合物(III)中衍生環(huán)氧三唑衍生物(V)。
3.化合物(IV)的制備(步驟C)通過(guò)例如將化合物(II)中的羥基引入到磺酸酯(-OSO2R1)中，可以制備化合物(IV)。
在步驟C中，將化合物(II)中的羥基引入到磺酸酯(-OSO2R1)中的方法可以是，例如一種方法，該方法包含在堿存在下，化合物(II)在溶劑中與下式磺酰鹵YSO2R1(XI)，其中Y是氯原子或溴原子和R1的如上所定義的(以下也稱為磺酰鹵(XI))反應(yīng)，或與下式的磺酰酐-O(SO2R1)2(XII)，其中R1的如上所定義(以下簡(jiǎn)稱為磺酰酐(XII))反應(yīng)。對(duì)試劑加入的順序沒(méi)有特別限制。例如，可以向溶劑中加入化合物(II)和堿，然后可以加入磺酰鹵(XI)或磺酰酐(XII)(當(dāng)沒(méi)有特別區(qū)分時(shí)，以下也稱為磺酰鹵等)；或可以向溶劑中加入化合物(II)、磺酰鹵等，然后可以加入堿。
步驟C中使用的堿是例如脂族叔胺(例如，三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等)、芳族胺(例如，吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)或堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿性離子-交換樹(shù)脂(例如，amberlight IRA-67、amberlight IRA-900等)，等。優(yōu)選三乙胺或碳酸鈉，特別優(yōu)選三乙胺。
在步驟C中，相對(duì)于1摩爾磺酰鹵使用的堿量通常為0.8摩爾至3.0摩爾，優(yōu)選為1.0摩爾至2.0摩爾，更優(yōu)選為1.0摩爾至1.5摩爾等。當(dāng)相對(duì)于1摩爾磺酰鹵等，在步驟C中使用的堿量低于0.8摩爾時(shí)，不可能捕獲產(chǎn)生的酸并且發(fā)生副反應(yīng)。此外，反應(yīng)率趨向于不優(yōu)選的延誤。當(dāng)相對(duì)于1摩爾磺酰鹵等，使用的堿量超過(guò)3.0摩爾時(shí)，不能得到與使用量相應(yīng)的效果，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的。
在步驟C中，相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，使用的磺酰鹵等的量通常為0.8摩爾至3.0摩爾，優(yōu)選為1.0摩爾至2.0摩爾，更優(yōu)選為1.0摩爾至1.5摩爾。當(dāng)在步驟C中，相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，使用的磺酰鹵等的量低于0.8摩爾時(shí)，保留部分未反應(yīng)的化合物(II)，可能降低收率。當(dāng)相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，使用的磺酰鹵等的量超過(guò)3.0摩爾時(shí)，保留過(guò)量未參與反應(yīng)的磺酰鹵等，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，不優(yōu)選地引起副反應(yīng)。
步驟C中使用的溶劑可以是任意的，只要它不抑制反應(yīng)即可。其實(shí)例包含二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-間-二甲苯、2-氯-對(duì)-二甲苯、4-氯-鄰-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、單氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷等，其中優(yōu)選甲苯。此外，可以使用混和溶劑，當(dāng)使用混和溶劑時(shí)，可以通過(guò)傳統(tǒng)已知的方法以任意的比例混和溶劑。
相對(duì)于1摩爾的化合物(II)，使用的溶劑量通常為1L至50L，優(yōu)選為4L至30L，更優(yōu)選為5L至25L。
雖然步驟C中的反應(yīng)溫度依賴于使用的試劑等，但是步驟C中的反應(yīng)通常在-30℃至80℃，優(yōu)選-10℃至60℃，更優(yōu)選為-5℃至30℃下通常進(jìn)行0.5小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至10小時(shí)。
可以通過(guò)傳統(tǒng)的方法分離和純化在步驟C中得到的化合物(IV)。例如，將混合物倒入水中和分配，清洗有機(jī)層并過(guò)濾，清洗得到的濾出液，在減壓下干燥和濃縮，以離析化合物(IV)。在離析后，例如用硅膠柱色譜法處理它，以純化?？梢栽跊](méi)有不純化的條件下，將化合物(IV)用于下一次反應(yīng)。
(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷，在步驟C中得到的化合物(IV)中一種，是一種新穎的化合物，可以通過(guò)使用(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇作為化合物(II)制備。
至于化合物(II)，步驟B和步驟C的原料，例如可以使用上述步驟A中得到的化合物(II)。通過(guò)使用光學(xué)活性化合物(I)作為述步驟A中的原料，可以得到光學(xué)活性化合物(II)。在步驟B或步驟C中，使用光學(xué)活性化合物(II)提供光學(xué)活性化合物(III)或活性化合物(IV)。
4.環(huán)氧三唑衍生物(V)的制備方法(步驟D)在堿存在下，通過(guò)例如化合物(IV)與1，2，4-三唑在溶劑中的反應(yīng)，可以得到環(huán)氧三唑衍生物(V)。對(duì)試劑的加入順序沒(méi)有特別限制。例如，可以向溶劑中加入1，2，4-三唑和堿，然后可以加入化合物(IV)；或可以向溶劑中加入1，2，4-三唑，可以加入堿以允許反應(yīng)，可以向溶劑中的化合物(IV)中加入得到的溶液。
對(duì)步驟D中使用的堿沒(méi)有特別限制，只要它與1，2，4-三唑形成穩(wěn)定鹽即可。其實(shí)例包含堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等；堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等；烷基-堿金屬如正正-乙基鋰、甲基鋰、正-己基鋰等；堿金屬氨基化物如氨基鈉、氨基鉀、氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環(huán)己基氨基鋰、lithium hexamethyl disilazide等；堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等等，其中優(yōu)選氫化鉀、碳酸鉀和甲醇鈉。氫化鈉可以分散在礦物油如液體石蠟等中，并滴加。
步驟D中，相對(duì)于1摩爾的1，2，4-三唑，使用的堿量通常為0.3摩爾至1.3摩爾，優(yōu)選為0.5摩爾至1.1摩爾，更優(yōu)選為0.8摩爾至1.0摩爾。步驟D中，相對(duì)于1摩爾的1，2，4-三唑，使用的堿量低于0.3摩爾是不優(yōu)選的，因?yàn)楸Ａ舫^(guò)需要量的1，2，4-三唑，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，且需要分離反應(yīng)后保留的1，2，4-三唑。當(dāng)步驟D中，相對(duì)于1摩爾的1，2，4-三唑，使用的堿量超過(guò)1.3摩爾時(shí)，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，并且引起副反應(yīng)，可能降低收率和質(zhì)量。
步驟D中，相對(duì)于1摩爾的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量通常為0.8摩爾至5.0摩爾，優(yōu)選為1.0摩爾至3.0摩爾，更優(yōu)選為1.1摩爾至2.0摩爾。當(dāng)步驟D中，相對(duì)于1摩爾的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量低于0.8摩爾時(shí)，保留部分未反應(yīng)的化合物(IV)，可能降低收率。相對(duì)于1摩爾的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量超過(guò)5.0摩爾是不優(yōu)選的，因?yàn)楸Ａ袅诉^(guò)量未參與反應(yīng)的1，2，4-三唑，這在經(jīng)濟(jì)上是不利的，且需要分離反應(yīng)后保留的1，2，4-三唑。
為了促進(jìn)步驟D中的反應(yīng)，可以加入例如相-轉(zhuǎn)變催化劑，如四烷基銨鹽(例如，溴化十八烷基三甲基銨、四丁基銨硫酸鹽、溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、氯化四丁銨等)，三烷基芐基銨鹽(例如，溴化芐基三甲基銨、氯化芐基三甲基銨、氯化芐基三乙基銨等)；等。
對(duì)步驟D中使用的溶劑可以是任意的，只要它不抑制反應(yīng)即可。其實(shí)例包含醚如THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊環(huán)、2-甲基四氫呋喃等；無(wú)質(zhì)子極性溶劑如DMF、DMAc、DMSO、環(huán)丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基異丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、環(huán)己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；鹵化溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-間-二甲苯、2-氯-對(duì)-二甲苯、4-氯-鄰-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、單氟苯等；芳烴如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶劑。當(dāng)使用混和溶劑時(shí)，可以通過(guò)傳統(tǒng)已知的方法以任意的比例混和溶劑。
相對(duì)于1kg的化合物(IV)，使用的溶劑量通常為1L至50L，優(yōu)選為3L至30L，更優(yōu)選為5L至25L。
雖然步驟D的反應(yīng)溫度依賴于使用的試劑等，步驟D反應(yīng)通常在-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃，更優(yōu)選為20℃至90℃下通常進(jìn)行為0.5小時(shí)至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。
可以通過(guò)傳統(tǒng)的方法分離和純化在步驟D中得到的化合物(V)。例如，將混合物倒入水中和分配，清洗有機(jī)層并過(guò)濾，清洗得到的濾出液，在減壓下干燥和濃縮，以離析化合物(V)。在離析后，例如用硅膠柱色譜法處理它，以純化。也可以在沒(méi)有純化的下，將環(huán)氧三唑衍生物(V)用于反應(yīng)，得到目標(biāo)藥物產(chǎn)物化合物。
至于化合物(IV)，步驟D中的原料，例如，可以使用在上述步驟C中得到化合物(IV)。通過(guò)使用光學(xué)活性化合物(II)作為上述步驟C中的原料，可以得到光學(xué)活性化合物(IV)。在步驟D中，使用光學(xué)活性化合物(IV)提供了光學(xué)活性環(huán)氧三唑衍生物(V)。
根據(jù)例如JP-A-4-356471、JP-A-5-230038等描述的方法，由環(huán)氧三唑衍生物(V)可以得到可以用作抗真菌劑的三唑化合物。
實(shí)施例通過(guò)下面的實(shí)施例和參考例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，實(shí)施例和參考例不是用來(lái)限制本發(fā)明的。
參考例1(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(a)(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺在0至15℃的甲醇(234mL)中的(D)-乳酸甲酯(469g，4.5摩爾)溶液中，加入N，N-二甲胺(405.7g，9.0mol)，且在密封容器中，于60至65℃攪拌溶液24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到(D)-N，N-二甲基乳酰胺(525g)。在15至20℃，向在THF(97mL)中的得到的(D)-N，N-二甲基乳酰胺的部分溶液(109g，0.93摩爾)中相繼滴加甲磺酸(0.9g，9.4m摩爾)和乙基乙烯基醚(74g，1.03摩爾)，且攪拌混合物5小時(shí)，得到THF中的(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺的溶液。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15-1.41(9H，m)，2.95(s)，2.96(s)，3.10(s)，3.13(s)(合計(jì)6H，N(CH3)2)，3.47-3.70(2H，m，OCH2C)，4.50(q，J＝7Hz)，4.62(q，J＝7Hz)(合計(jì)1H，H-2)，4.68(q，J＝5Hz)，4.78(q，J＝5Hz)(合計(jì)1H，OCHC)。
(b)(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮接著參考例1(a)，在室溫下向這種酰胺溶液滴加在THF(485mL)中的2，4-二氟苯基溴化鎂溶液，其是通過(guò)傳統(tǒng)方法由2，4-二氟溴苯(180g，0.93摩爾)和鎂(23g，0.95摩爾)合成的。攪拌混合物過(guò)夜。將反應(yīng)溶液倒入冷卻的氯化銨水溶液中，用檸檬酸水溶液中和，且用甲苯萃取3次?；旌陀袡C(jī)層，并用氯化銨水溶液和水相繼清洗混合物，得到在甲苯中的(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合計(jì)3H，OCCH3)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合計(jì)3H，OCCH3)，1.41(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)(合計(jì)3H，H-3)，3.45-3.60(2H，m，OCH2C)，4.74-4.85(1H，m，OCHC)，4.89(q，J＝7Hz)，5.05(q，J＝7Hz)(合計(jì)1H，H-2)，6.85-6.91(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.89-7.98(1H，m)。
(c)(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮接著參考例1(b)，向該甲苯溶液中加入甲醇(97mL)和甲磺酸(0.9g，9.4毫摩爾)，在40℃攪拌混合物2.5小時(shí)。相繼用5％的鹽水(一次)和水(兩次)清洗反應(yīng)混合物，且在減壓下濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(120g，收率69％)。
(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15-1.41(9H，m)，2.95(s)，2.96(s)，3.10(s)，3.13(s)(合計(jì)6H，N(CH3)2)，3.47-3.70(2H，m，OCH2C)，4.50(q，J＝7Hz)，4.62(q，J＝7Hz)(合計(jì)11H，H-2)，4.68(q，J＝5Hz)，4.78(q，J＝5Hz)(合計(jì)1H，OCHC)。
(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合計(jì)3H，OCCH3)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合計(jì)3H，OCCH3)，1.41(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)合計(jì)3H，H-3)，3.45-3.60(2H，m，OCH2C)，4.74-4.85(1H，m，OCHC)，4.89(q，J＝7Hz)，5.05(q，J＝7Hz)(合計(jì)1H，H-2)，6.85-6.91(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.89-7.98(1H，m)。
參考例2(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮在乙醇(99.5％，50mL)中溶解根據(jù)Chem.Pharm.Bull.，Vol.41(6)，1035-1042(1993))的描述合成的(2R)-2’，4’-二氟-2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基甲酮(9.62g，35.6毫摩爾)，加入吡啶鎓對(duì)-甲苯磺酸鹽(0.89g，3.6毫摩爾)。于50至60℃攪拌混合物1小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至約10mL。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次混合物。混和用乙酸乙酯萃取的層，用飽和鹽水(20mL)清洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)。將得到的濃縮物(約9.5g)進(jìn)行硅膠柱色譜(SiO2，30g)，并用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1→5∶1)洗脫。濃縮目標(biāo)餾份，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(6.00g，收率91％)。
實(shí)施例1(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇在室溫下，通過(guò)小部分地加入在二甲亞砜(13mL)中溶解的三甲基氧代锍溴化物(2.66g，15.4毫摩爾)和氫化鈉(在油中60％分散體，0.27g，6.79毫摩爾)。在氫生成停止后，慢慢滴加在二甲亞砜中的(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(1.10g，5.91毫摩爾)的溶液(5mL)，且攪拌混合物約30分鐘。反應(yīng)完成后，向水(50mL)中滴加反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。溫合用乙酸乙酯萃取的層，且用水(20mL)清洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)。將得到的濃縮物進(jìn)行硅膠柱色譜(SiO2，10g)，并用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1→2∶1)洗脫。濃縮目標(biāo)餾份，得到無(wú)色油(1.06g)。用高性能液體色譜(HPLC)分析得到的無(wú)色油的面積百分比。結(jié)果是，它主要是標(biāo)題化合物及其非對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)-化合物的12∶1的混合物。
HPLC分析條件柱Symmetry C18(由Waters制備，5μm，3.9mm×150mm)，柱溫35℃，流動(dòng)相20％CH3CN-H2O(v/v)，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，停留時(shí)間(2R，3S)-化合物；13.9分鐘，(2R，3R)-化合物；14.3分鐘。
1H-NMR(CDCl3，δppm)(2R，3R)-化合物1.16(3H，d，J＝7Hz)，1.79(1H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.07-4.11(1H，m)，6.78-7.91(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)。
(2R，3S)-化合物1.19(3H，d，J＝6Hz)，2.22(1H，br.s)，2.91(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，J＝5Hz)，4.07-4.11(1H，m)，6.78-7.91(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)。
實(shí)施例2(2S，3S)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇在二甲亞砜(16mL)和四氫呋喃(10mL)的混和溶劑中，溶解三甲基氧代锍碘化物(3.56g，16.2毫摩爾)，將混合物冷卻到0至5℃。在0至5℃，小部分地加入氫化鈉(在油中60％分散體，0.5g，12.4毫摩爾)。在氫生成停止后，混合物熟化4小時(shí)。在0至5℃，5小時(shí)內(nèi)滴加在二甲亞砜中的(2S)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(2.0g，10.08毫摩爾)的溶液(6mL)。通過(guò)HPLC分析證實(shí)完成反應(yīng)后，向水(52mL)中滴加反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(26mL)萃取兩次。混合用乙酸乙酯萃取的層，用鹽水(10mL)清洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)，得到淡黃色油(2.03g)。在上述的HPLC條件下分析得到的無(wú)色油的面積百分比。結(jié)果，它主要是標(biāo)題化合物和其非對(duì)映異構(gòu)體(2S，3R)-混化合物的25∶1的混合物。
1H-NMR數(shù)據(jù)料與在實(shí)施例1中得到的那些一樣。
實(shí)施例3(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇在二甲亞砜(80mL)和四氫呋喃(30mL)的混和溶劑中，溶解三甲基氧代锍碘化物(17.7g，80.6毫摩爾)，將混合物冷卻到0至5℃。在0至5℃，小部分地加入氫化鈉(在油中60％分散體，2.47g，61.9毫摩爾)。在氫生成停止后，混合物熟化1.5小時(shí)，且在-5至5℃，3.5小時(shí)內(nèi)滴加在二甲亞砜中的(2S)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(10.0g，53.8毫摩爾)的溶液(20mL)。通過(guò)HPLC分析證實(shí)完成反應(yīng)后，加入1，2，4-三唑(12.8g，185.7毫摩爾)和碳酸鉀(14.8g，107.6毫摩爾)，在90至93℃的內(nèi)部溫度加熱混合物2小時(shí)。過(guò)HPLC分析證實(shí)完成反應(yīng)后，加入水(200ml)和用乙酸乙酯(100mL)萃取三次?；旌陀靡宜嵋阴ポ腿〉膶?，用水(100mL)清洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)。在分散體從甲基叔丁基醚(20ml)中結(jié)晶之后，用乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(30ml)的混和溶劑，然后用乙酸乙酯(5mL)和正庚烷(10ml的)混和溶劑相繼清洗得到的油(13.5g)。過(guò)濾且干燥得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(2.25g)。濃縮濾出液，對(duì)得到的濃縮物(8.03g)進(jìn)行HPLC定量檢測(cè)分析。結(jié)果，含有4.76g的標(biāo)題化合物。總收率為48.5％。HPLC分析條件與實(shí)施例1是一樣的(停留時(shí)間7.5分鐘)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.98(3H，d，J＝6Hz)，2.62(1H，d，J＝9Hz)，4.31-4.34(1H，m)，4.79，4.80(每個(gè)1H，d，J＝14Hz)，4.82(1H，s)，6.72-6.79(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.83，7.85(每個(gè)1H，s).
實(shí)施例4(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷(a)(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷向甲苯(5mL)中加入由實(shí)施例1中得到的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3 4-環(huán)氧-2-丁醇及其非對(duì)映異構(gòu)體((2R，3S)-化合物)的混合物和三乙胺(0.312mL，2.25毫摩爾)，將混合物冷卻到0至10℃。滴加甲磺酰氯(0.14mL，1.8毫摩爾)，且攪拌混合物1小時(shí)。通過(guò)反相HPLC證實(shí)反應(yīng)完成后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)進(jìn)行分隔。用飽和鹽水(20mL)清洗得到的乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)，得到(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷，為油(約0.42g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.43(3H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.11(3H，s)，3.22(1H，d，J＝5Hz)，4.75(1H，q，J＝7Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)。
(b)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷在約20℃，向在N，N-二甲基甲酰胺中的1，2，4-三唑(0.259g，3.75毫摩爾)的溶液(3mL)中，小部分地加入氫化鈉(在油中60％分散體，0.12g，3.0毫摩爾)，攪拌混合物約3小時(shí)，直到停止產(chǎn)生氫氣。于室溫，向因此得到的1，2，4-三唑的鈉鹽溶液中滴加在N，N-二甲基甲酰胺中的實(shí)施例4(a)中得到的溶液總量(5.5mL)的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷。在75至80℃攪拌混合物1.5小時(shí)。向水(20mL)滴加反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物三次?；旌洼腿〉囊宜嵋阴樱蔑柡偷柠}水(10mL)清洗混合物兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)，將得到的濃縮物(約9.5g)進(jìn)行硅膠柱色譜(SiO2，5g)，用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1)→乙酸乙酯洗提。濃縮目標(biāo)餾份，從乙酸乙酯(1mL)-正庚烷(4mL)的混合溶劑中結(jié)晶所得到的淡黃色油，得到標(biāo)題化合物(0.185g，從(2R)-2’，4’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮的收率為44％)。通過(guò)HPLC分析的結(jié)果，光學(xué)純度為100％e.e。
HPLC分析條件柱Chiralcel OD-H(由DAICEL CHEMICAL制備，4.6mm×250mm)，柱溫度30℃，流動(dòng)相10％異丙醇-正己烷(v/v)，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，停留時(shí)間(2R，3S)-化合物；14.7分鐘，(2S，3R)-化合物；19.1分鐘。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.64(3H，d，J＝6Hz)，3.19(1H，q，J＝6Hz)，4.43，4.88(每個(gè)1H，d，J＝15Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.90-7.04(1H，m)，7.81，7.96(每個(gè)1H，s)。
實(shí)施例5(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(a)(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮除了用2，5-二氟溴苯(65g，0.34摩爾)代替2，4-二氟溴苯外，以與參考例1(b)相同的方式，得到(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮(61g，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合計(jì)3H)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合計(jì)3H)，1.42(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)(合計(jì)3H)，3.45-3.65(2H，m)，4.76-4.85(1H，m)，4.91(q，J＝7Hz)，5.07(q，J＝7Hz)(合計(jì)1H)，7.08-7.17(1H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.50-7.59(1H，m)(b)(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮在甲苯(140mL)/THF(203mL)的混和溶液中，溶解在實(shí)施例5(a)中得到的(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮，加入1，2-亞乙基二醇(35mL)和甲磺酸(0.07g)，在40至50℃攪拌混合物6.5小時(shí)。相繼用鹽水(兩次)和純水(三次)清洗反應(yīng)物。濃縮有機(jī)層，在減壓下蒸餾剩余物，得到標(biāo)題化合物(30.3g，收率69％)，為淡黃色油。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.40(3H，d，J＝7Hz)，3.67(1H，d，J＝6Hz)，4.99-5.07(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)實(shí)施例6(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇在DMSO(174mL)/THF(73mL)的混和溶劑中，溶解三甲基氧代锍碘化物(44.6g，203毫摩爾)，且冷卻到8至12℃。在8至15℃，滴加分散在液體石蠟(6.4g)中的氫化鈉漿液(在油中60％分散體，6.4g，160毫摩爾)。氫氣產(chǎn)生停止后，將混合物熟化1小時(shí)，且在同樣的溫度，5小時(shí)內(nèi)滴加在DMSO(73mL)中的(2R)-2’，5’-二氟-2-羥基苯基·乙基甲酮(29.0g，156毫摩爾)溶液。通過(guò)HPLC分析證實(shí)反應(yīng)完成后，向水(247mL)和甲苯(116mL)的混和溶液中滴加反應(yīng)混合物，用鹽酸中和，且用甲苯萃取。用水清洗萃取物兩次，且蒸發(fā)溶劑。分離液體石蠟，得到淡黃色油(22.9g，非對(duì)映異構(gòu)體混合物)。標(biāo)題化合物與它的(2R，3S)非對(duì)映異構(gòu)體的比例為20∶1(HPLC面積百分比)。在與實(shí)施例1相同的條件下進(jìn)行HPLC分析(停留時(shí)間(2R，3S)形式；12.6分鐘，(2R，3R)形式；13.4分鐘)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.79(1H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.14-4.20(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)實(shí)施例7(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷向在甲苯(129mL)中的實(shí)施例6中得到的(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇及其(2R，3S)非對(duì)映異構(gòu)體(20∶1，22.9g，124毫摩爾)的混合物溶液中，加入三乙胺(13.4mL，133毫摩爾)，且冷卻混合物到0至15℃。滴加甲磺酰氯(14.3g，125毫摩爾)，且攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(87mL)，進(jìn)行分離。用水清洗得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到為油的標(biāo)題化合物(29.3g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝7Hz)，2.98(1H，d，J＝5Hz)，3.12(1H，s)，3.26(1H，d，J＝5Hz)，4.83(1H，q，J＝7Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.12-7.18(1H，m)實(shí)施例8(2R，3S)-2-(2’，5’-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷在DMF(43mL)中，溶解在實(shí)施例7中得到的(2R，3R)-3-(2’，5’二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷(29.3g，114毫摩爾)。向該溶液中，在約60℃滴加事先制備的1，2，4-三唑鈉鹽溶液，所述的1，2，4-三唑鈉鹽溶液是通過(guò)向DMF(43mL)中的1，2，4-三唑(11.8g，172毫摩爾)溶液小部分地加入氫化鈉(在油中60％分散體，6.7g，167毫摩爾)而制備的，在同樣的溫度攪拌混合物2小時(shí)。用鹽酸中和反應(yīng)混合物，傾倒入7％的鹽水中，用甲苯萃取三次。用稀鹽酸和10％碳酸氫鈉水溶液和水清洗甲苯層，且蒸發(fā)該溶劑。從甲苯(43mL)/庚烷(69mL)的混合溶劑中再結(jié)晶，得到純的(2R，3S)-2-(2’，5’-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷(11.3g，收率43％，光學(xué)純度100％e.e.，熔點(diǎn)69℃)。在與實(shí)施例4相同的條件下進(jìn)行HPLC分析(停留時(shí)間(2R，3S)形式；17.5分鐘，(2S，3R)形式；23.5分鐘)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.64(3H，d，J＝5Hz)，3.19(1H，q，J＝6Hz)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，4.96(1H，d，J＝15Hz)，6.76-6.80(1H，m)，6.89-7.03(2H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，s)比較例1(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁基-[3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基]醚向二甲亞砜(40mL)加入氫化鈉(在油中60％分散體，0.68g，17.0毫摩爾)，且在15至20°，小部分地加入三甲基氧代锍碘化物(3.91g，17.8毫摩爾)。在氫氣產(chǎn)生停止后，滴加二甲亞砜中的(2R)-2’，4’-二氟-2-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基甲酮(4.0g，14.8毫摩爾)溶液(8mL)，且于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，向水(120mL)中滴加反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(120mL，80mL×2)萃取混合物三次?；旌陀靡宜嵋阴ポ腿〉膶?，用飽和鹽水(40mL)清洗兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，濃縮濾出液(乙酸乙酯溶液)。將得到的濃縮物進(jìn)行硅膠柱色譜(SiO2，50g)，用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1)洗提。濃縮目標(biāo)餾份，得到大部分是標(biāo)題化合物和其非對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)-化合物的混合物，為淡黃色油(3.84g)。
通過(guò)與參考例1相同的方法除去得到的淡黃色油的保護(hù)基，和在與實(shí)施例1相同的HPLC條件下分析。結(jié)果，標(biāo)題化合物及其非對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)-化合物的比率為4∶1。
如上述結(jié)果所示，未用三甲基氧代锍鹽等保護(hù)的化合物(I)的反應(yīng)令人驚訝地容易進(jìn)行得到化合物(II)。當(dāng)化合物是光學(xué)活性形式時(shí)，擔(dān)心在此反應(yīng)中的外消旋作用的誘導(dǎo)，但是在大多數(shù)情況下，未觀察到外消旋作用。如比較例1和實(shí)施例1和2所示，與使用通過(guò)四氫吡喃基保護(hù)的化合物相比，使用化合物(I)導(dǎo)致顯著提高的非對(duì)映選擇性，此外，如實(shí)施例4中所示，由化合物(IV)可以有效地合成環(huán)氧三唑衍生物(V)，其是通過(guò)用羥基取代化合物(II)中的離去基而制備的。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以省略保護(hù)和脫保護(hù)步驟，可以顯著提高非對(duì)映選擇性。此外，通過(guò)用羥基取代化合物(II)中的離去基，因此通過(guò)工業(yè)方法，可以經(jīng)濟(jì)地和有效地制備具有高質(zhì)量的環(huán)氧三唑衍生物(V)及其中間體。
本發(fā)明申請(qǐng)是基于日本專利申請(qǐng)Nos.2002-180610、2002-313317和2002-318833，其內(nèi)容在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
2.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
3.(2R)-2-羥基-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
4.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇。
5.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-甲磺酰氧基丁烷。
全文摘要
右式(I)表示的化合物與三甲基氧代锍鹽等在堿存在下反應(yīng)，得到化合物(II)。將這種化合物轉(zhuǎn)化為化合物(IV)?；衔?IV)與1，2，4－三唑在堿存在下反應(yīng)。通過(guò)工業(yè)方法，可以經(jīng)濟(jì)地制備具有高質(zhì)量的環(huán)氧三唑衍生物(V)及具有高質(zhì)量的該衍生物的中間體，環(huán)氧三唑衍生物可以作為抗真菌劑的中間體(在式中，Ar是任選被1至3個(gè)鹵原子或三氟甲基所取代的苯基；R是氫原子或低級(jí)烷基；且X是離去基團(tuán)) 。
文檔編號(hào)C07D249/08GK1970522SQ20061016939
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者王維奇, 池本哲哉 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社