專利名稱：：苯并咪唑衍生物及其作為血管緊張素Ⅱ拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為藥劑具有優(yōu)良性質(zhì)的新的苯并咪唑衍生物、其制備方法及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及具有特定結(jié)構(gòu)的苯并咪唑衍生物的前藥、其制備方法、其用途等，所述前藥顯示出優(yōu)良的藥理作用(例如穩(wěn)定的和持續(xù)的降血壓作用、胰島素敏化活性等)和優(yōu)良的性質(zhì)(例如結(jié)晶性、穩(wěn)定性等)，并且其作為藥劑用于預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓、心臟病(心臟肥大、心力衰竭、心肌梗塞等)、腎炎、中風(fēng)等和代謝病比如糖尿病等。
背景技術(shù)：
：血管緊張素II經(jīng)由細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體引起血管收縮和升高血壓。因此，血管緊張素n受體拮抗劑可以為用于循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等的有效的治療藥物。作為表達(dá)強(qiáng)的血管緊張素n拮抗活性的優(yōu)選的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在聯(lián)苯側(cè)鏈上具有酸性基比如四唑基、羧基等的結(jié)構(gòu)是已知的，并且，作為具有這樣的結(jié)構(gòu)特性的藥物化合物，氯沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)等已經(jīng)在臨床上使用(RuthR.Wexler等人，JournalofMedicinalChemistry,vol.39，p.625(1996),JP-A-4-364171,JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了通過(guò)口服給藥2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸(化合物A)及其曱酯(化合物B),其為其中在聯(lián)苯側(cè)鏈上的酸性基為5-氧代-4,5-二氫-l,2，4-"惡二唑-3-基的化合物，顯示出強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性和降血壓作用。而且，WO03/047573描述了在JP-A-5-271228中描述的苯并咪唑衍生物，特別是化合物(2-乙氧基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-嚅二唑-3-基)-1,1，-聯(lián)苯-4-基]曱基}-111-苯并咪唑-7-羧酸化合物C)除了具有血管緊張素II拮抗活性，還具有胰島素敏化活性。作為一種增強(qiáng)藥劑的實(shí)際用途的方法，將具有某一藥理學(xué)活性的化合物轉(zhuǎn)化成前藥是已知的。到目前為止，在藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中，例如，作為羧酸的前藥，烷基羰基氧基曱酯、1-烷基羰基氧基乙酯、烷氧基羰基氧基曱酯、l-烷氧基羰基氧基乙酯和(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酉旨(即medoxomil酯)已經(jīng)廣泛地用于顯示出通過(guò)口服給藥活性表達(dá)不足的化合物。而且，已知法呢醇酯，其為吲哚美辛的脂溶性物質(zhì)，和ACE抑制劑的乙酯能給予持續(xù)活性等。WO2005/080384描述了化合物C的medoxomil酯。從分離和純化的容易性、制劑的穩(wěn)定性等方面來(lái)看，化合物優(yōu)選地為晶體形式。然而，化合物是否能結(jié)晶通常是不可預(yù)見(jiàn)的，并且所述化合物能否實(shí)際上合成并分離也是未知的。另一方面，結(jié)晶通常降低了化合物的溶解性，其通常因此降低了口服可吸收性。因此，能否獲得具有優(yōu)良性質(zhì)(良好的穩(wěn)定性和溶解性的平衡)的晶體作為藥物化合物是不可能預(yù)知的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種新的作為藥劑的優(yōu)良的化合物，其用于預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝病比如糖尿病等此類病癥。本發(fā)明人在嘗試發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)良的藥理作用和優(yōu)良的物理化學(xué)性質(zhì)的新化合物以便提供更有用的藥劑方面進(jìn)行了認(rèn)真的研究，所述藥劑為作為預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝病比如糖尿病等此類病癥的藥劑。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了一種具有特定的結(jié)構(gòu)且能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成化合物A的前藥化合物，其作為藥劑具有非常優(yōu)良的性質(zhì)，因?yàn)槠渚哂幸庀氩坏降膬?yōu)良的性質(zhì)(例如物理化學(xué)性質(zhì)，比如結(jié)晶性、穩(wěn)定性等)、意想不到的強(qiáng)的和持續(xù)降血壓作用等，從而導(dǎo)致完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(1)2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯；(2)2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氬-1，2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜1H-苯并咪唑-7-羧酸曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酉旨鉀鹽(4)2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4-嗜二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基〗酯的溶劑合物；(5)前述(1)至(4)中任一項(xiàng)的化合物的晶體；(6)制備2-環(huán)丙基-l-([2，-(5-氧代-4，5-二氫-l，2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯或其鹽的方法，其包括使2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸的反應(yīng)性衍生物或其鹽與4-羥甲基_5-曱基_1,3_二氧雜環(huán)戊烯-2_酮或其鹽反應(yīng)；(7)—種藥劑，其包括前述(l)至(4)中任一項(xiàng)的化合物；(8)前述(7)的藥劑，其為血管緊張素II拮抗劑；(9)前述(7)的藥劑，其為用于預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥劑；(10)—種胰島素敏化劑，其包括2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4^惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥；(11)一種胰島素敏化劑的降血糖活性的增強(qiáng)劑，其包括2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基》-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥；(12)—種拮抗哺乳動(dòng)物中血管緊張素II的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的前述(1)至(4)中任一項(xiàng)的化合物；(13)—種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的前述(1)至(4)中任一項(xiàng)的化合物；(14)一種改善哺乳動(dòng)物中胰島素^fe抗的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥；(15)—種增加哺乳動(dòng)物中胰島素敏化劑的降血糖活性的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的2-環(huán)丙基-l-([2，-(5-氧代-4,5-二氫-l，2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥；(16)前述(1)至(4)中任一項(xiàng)的化合物用于制備血管緊張素II拮抗劑的用途；(17)前述(1)至(4)中任一項(xiàng)的化合物用于制備預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥劑的用途；(18)2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嗜二唑-3-基)聯(lián)笨-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥用于制備胰島素敏化劑的用途；(19)2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥用于制備胰島素敏化劑的降血糖活性的增強(qiáng)劑的用途；等。本發(fā)明的化合物顯示出對(duì)循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝病比如糖尿病等優(yōu)良的預(yù)防或治療效果。圖1顯示了在實(shí)施例3中獲得的晶體的粉末X射線晶體衍射圖。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式2—環(huán)丙基—1一{[2，_(5_氧代—4,5-二氫-1,2,4_嚅二唑-3—基)聯(lián)苯—4—基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基_2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯(在下文中有時(shí)被稱為化合物(I))由下式I表示在該式中，下式表示的基團(tuán):(5—氧代—4,5-二氫—I,2,4—嚅二唑-3—基)包括下式表示的三種互變異構(gòu)體(a，、b，和c，)5-氧代-4,5-二氫-l,2,4^惡二唑-3-基包括所有上述提及的a，、b，和c，?；衔?I)的鹽可以是任意的鹽，只要其為藥理學(xué)可接受的鹽。作為這樣的鹽，可提及化合物(I)與無(wú)機(jī)堿(例如堿金屬，比如鈉、鉀等；堿土金屬，比如鈣、鎂等；等)，有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，比如氨基丁三醇[三(羥甲基)甲胺]、乙醇胺、三曱胺、三乙胺、叔丁胺、吡咬、曱基吡咬、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N,N，-二,基乙二胺等；堿性氨基酸，比如精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等；等)，氨等的鹽。作為化合物(I)的鹽，化合物(I)的堿金屬鹽為優(yōu)選的。其中，鉀鹽為特別優(yōu)選的?；衔?I)可以用同位素(例如3H，14C，35S,1251等)等標(biāo)記?；衔?I)可以為晶體，并且可以具有單晶體形式或多晶體混合物形式。所述晶體可以通過(guò)根據(jù)本來(lái)已知的結(jié)晶方法結(jié)晶產(chǎn)生。化合物(I)優(yōu)選地為晶體，特別地，具有良好穩(wěn)定性和溶解性平衡且適于工業(yè)制備的A型晶體為優(yōu)選的?；衔?I)可以是溶劑合物(例如水合物等)，并且化合物(I)包括溶劑合物和非溶劑合物(例如非水合物等)。制備方法化合物(I)可以根據(jù)例如在下述顯示的方法、其類似的方法等制備。合物(I)可以通過(guò)常規(guī)的分離或純化方法(例如重結(jié)晶、柱色譜法等)由通過(guò)這樣的方法得到的產(chǎn)品容易地以高純度獲得。化合物(i)可以通過(guò)式(n)表示的化合物的反應(yīng)性衍生物(例如混合酸酐、?；u等)(化合物A)或其鹽(在下文中有時(shí)稱為化合物(n))與相應(yīng)醇(IV)(HO-R勺或其鹽反應(yīng)制備。方法a其中X為鹵素原子(氯、溴、石輿等)，112為(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4—基)甲基，RU為烷基(例如d-6烷基比如曱基、乙基、丙基、叔丁基等)、烷氧基(例如C,—6烷氧基比如曱氧基、乙氧基、異丁氧基等)或任選地被鹵素原子、d—6烷基、硝基等取代的苯基，且R仏為烷基(例如d-6烷基比如曱基、乙基、丙基、叔丁基等)或任選地被卣素原子、d-6烷基、硝基等取代的苯基。方法i包括在堿的存在下使化合物(II)與?；瘎?III)反應(yīng)，得到混合酸肝，在堿的存在下使所述混合酸肝與醇(IV)(HO-R"反應(yīng)進(jìn)行酯化?；旌纤狒麨樵谌軇┲惺褂孟鄬?duì)于1mol的化合物(II)約1-3mol的;成和約1-3mol的?；瘎?III)制備的。接著，加入醇(IV)進(jìn)行反應(yīng)，或者在一旦將鹽(堿與H-X的鹽)濾出后，濃縮濾液，并且用溶劑稀釋殘余物，加入醇(IV)和堿進(jìn)行反應(yīng)，從而進(jìn)行酯化。在酯化中，相對(duì)于1mol的化合物(II)，所用的醇(IV)的量為約1-3mol，并且相對(duì)于1mol的化合物(II)，所用的;威的量為約1-3mol。作為堿，可使用三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、4-二曱基氨基吡啶、氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等。作為?；瘎?III),使用新戊酰氯、氯曱酸乙酯、氯甲酸異丁酯或?；u比如2，4，6-三氯苯甲酰氯、2，4-二氯苯曱酰氯、2，4,6-三溴苯曱酰氯、2,3,6-三甲基—4，5-二硝基苯曱酰氯等；磺酰基囟化物比如對(duì)-甲苯磺酰氯、曱磺酰氯等，等,其在BulletinoftheChemicalSocietyofJapan,vol.52，pp.1989-1993(1979)中描述。作為溶劑，通?？墒褂枚燃淄?、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、曱苯、乙腈、丙酮、乙基曱基酮、1,4-二P惡烷、N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二曱亞石風(fēng)等。雖然制備所述混合酸酐的反應(yīng)條件根據(jù)所用的堿、酰化劑(III)和溶劑的組合改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-30。C至室溫下進(jìn)行約1-10小時(shí)。雖然酯化的反應(yīng)條件根據(jù)制備所述混合酸酐和所用的溶劑的組合改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-30。C至溶劑回流溫度下進(jìn)行約1-10小時(shí)。方法b其中R為如上述定義的。方法b包括在催化劑比如DMF等的存在下使化合物(II)與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)，得到?；?，在堿的存在下使所述?；扰c醇(IV)(HO-R"反應(yīng)進(jìn)行酯化。所述酰基氯為在催化量的DMF的存在下，當(dāng)必要時(shí)在溶劑中，使用相對(duì)于1mol的化合物(II)的約1-3mol的亞硫酰氯或草酰氯制備。在隨后濃縮后，加入溶劑，接著加入醇(IV)和堿以進(jìn)行酯化反應(yīng)。在酯化中，相對(duì)于1mol的化合物(II),所用的醇(IV)的量為約1-3mol,并且相對(duì)于1mol的化合物(II),所用的》咸的量為約1-3mol。作為堿，使用類似于在方法a中使用的那些堿等。作為溶劑，使用類似于在方法a中使用的那些溶劑等。雖然制備?；鹊姆磻?yīng)條件根據(jù)使用的溶劑的改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-30。C至溶劑回流溫度下進(jìn)行約10分鐘至5小時(shí)。雖然酯化的反應(yīng)條件根據(jù)制備所述?；群退玫娜軇┑慕M合改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-3(rC至溶劑回流溫度下進(jìn)行約1至10小時(shí)。方法c其中X，為卣素原子(氯、溴、碘等)，W為如上述定義的。方法C包括在堿的存在下使化合物(II)(當(dāng)它為鹽時(shí)，優(yōu)選與堿金屬比如鈉、鉀等的鹽；與堿土金屬比如鈣、鎂等的鹽；等)與烷基化劑(V)(X'-R、反應(yīng)以進(jìn)4于酯^:。酯化為在溶劑中使用相對(duì)于1mol的化合物(II)的約1-3mol的石威和約1-3mol的烷基化劑(V)進(jìn)行。作為堿，使用類似于在方法a中使用的那些堿等。作為溶劑，使用類似于在方法a中使用的那些溶劑等。雖然所述酯化的反應(yīng)條件根據(jù)所用的堿、烷基化劑(V)和溶劑的組合改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-30。C至溶劑回流溫度下進(jìn)行約30分鐘至10小時(shí)。方法d(n)(i)其中R"為如上述定義的。方法d包括在縮合劑的存在下使化合物(II)與醇(IV)(HO-R、反應(yīng)以進(jìn)行酯化。酯化為在溶劑中使用相對(duì)于1mol的化合物(II)的約1-3mol的縮合劑和約1-3mol的醇(IV)進(jìn)行。作為縮合劑，使用DCC、WSC、Mitsunobu試劑等。作為溶劑，使用類似于在方法a中使用的那些溶劑等。雖然酯化的反應(yīng)條件根據(jù)所用的縮合劑和溶劑的組合改變，所述反應(yīng)通常優(yōu)選地在約-30。C至溶劑回流溫度下進(jìn)行約30分鐘至24小時(shí)?；衔?II)可以根據(jù)在JP-A-5-271228中描迷的方法等制備。當(dāng)化合物(I)為作為游離形式獲得時(shí)，根據(jù)本來(lái)已知的方法或類似的方法將其轉(zhuǎn)化成目標(biāo)鹽。相反，當(dāng)其為作為鹽獲得時(shí)，根據(jù)本來(lái)已知的方法或類似的方法將其轉(zhuǎn)化成游離形式或不同的目標(biāo)鹽。當(dāng)化合物(I)作為無(wú)定形獲得時(shí)，根據(jù)本來(lái)已知的結(jié)晶方法或類似的方法將其結(jié)晶。化合物(I)的A形晶體可以通過(guò)如下方法制備從低分子量非質(zhì)子溶劑(例如乙腈、丙酮等)的單溶劑或其與水的混合溶劑中重結(jié)晶化合物(I),得到化合物(I)的溶劑合物晶體，在減壓下，在室溫至約15(TC，優(yōu)選約80。C-約12(TC下干燥溶劑合物晶體5小時(shí)-3天，優(yōu)選8小時(shí)-15小時(shí)。如此制備的化合物(I)和其鹽(在下文中有時(shí)稱為本發(fā)明的化合物)顯示出較低毒性、是安全的(換言之，作為藥劑，從急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等方面來(lái)說(shuō)更加優(yōu)良)，并且在動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物(例如人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)活體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成化合物A?；衔顰或其鹽或其前藥具有胰島素敏化活性?；衔顰的鹽可以是任意的，只要其為藥理學(xué)可接受的鹽，并且可提及類似于對(duì)于化合物(I)舉例說(shuō)明的那些鹽?；衔顰的前藥為在體內(nèi)生理?xiàng)l件下由酶、胃酸等反應(yīng)轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物；即，通過(guò)酶催化氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物，和通過(guò)胃酸等的水解等轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物?；衔顰的前藥的實(shí)例包括其中化合物A的氨基被?；?、烷基化或磷酸化(例如其中化合物A的氨基被二十烷?；?eicosanoylated)、丙氨?；?、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯4-基)曱氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基曱基化、新戊酰基氧基曱基化或叔丁基化等)的化合物；其中化合物A的羥基被?；⑼榛?、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中化合物A的羥基被乙酰化、棕櫚酰基化、丙酰基化、新戊?；?、琥珀?；⒏获R?；?、丙氨?；蚨趸睍趸驶鹊幕衔?；其中化合物A的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中化合物A的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧曱基酯化、二曱基氨曱基酯化、新戊酰氧基曱基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基酯化、環(huán)己基氧基羰基乙基酯化或曱基酰胺化等的化合物)等。這些化合物可以根據(jù)本來(lái)已知的方法由化合物A制備。4匕合物A的前藥可以是在^口DevelopmentofPharmaceuticalProducts,vol.7,MoleculeDesign,163-198,HirokawaShoten(1990)中描述的在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成化合物A的化合物。作為化合物A的前藥，其中化合物A的象基為(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基酯化的化合物(即化合物(I))為優(yōu)選的。當(dāng)化合物A的前藥包含旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)物或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時(shí)，這些也包括在化合物A的前藥中。例如，當(dāng)化合物的前藥具有旋光異構(gòu)體時(shí)，從外消旋化合物分離的旋光異構(gòu)體也包括在化合物A的前藥中。這些異構(gòu)體可以根據(jù)本來(lái)已知的合成方法和分離方法(例如濃縮、萃取、柱色譜、重結(jié)晶等)作為單一產(chǎn)物獲得。化合物A的前藥可以是晶體，并且可具有單一晶體形式或多晶體的混合物形式。所述晶體可以根據(jù)本來(lái)已知的方法通過(guò)結(jié)晶制備。因?yàn)榛衔顰使細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制正?；?，所述機(jī)制主要引起胰島素抵抗，從而降低了胰島素抵抗和提高了胰島素作用，和具有葡糖耐量改善作用。因此，可使用包含化合物A、其鹽或其前藥的本發(fā)明的化合物作為改善藥劑或用于預(yù)防和/或治療其中涉及胰島素抵抗的疾病藥劑用于哺乳動(dòng)物(例如人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)。作為這類疾病，例如，可提及胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低；糖尿病比如非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、與胰島素抵抗有關(guān)的II型糖尿病、與葡萄糖耐量降低有關(guān)的II型糖尿病等；各種并發(fā)癥，比如高胰島素血癥、與胰島素抵抗有關(guān)的高血壓、與葡萄糖耐量降低有關(guān)的高血壓、與糖尿病(例如II型糖尿病等)有關(guān)的高血壓、與高胰島素血癥有關(guān)的高血壓、與高血壓伴發(fā)的胰島素抵抗、與高血壓伴發(fā)的葡萄糖耐量降低、與高血壓伴發(fā)的糖尿病、與高血壓伴發(fā)的高胰島素血癥、糖尿病并發(fā)癥[例如微血管病、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性白內(nèi)障、大血管病、骨量減少癥、糖尿病性高滲性昏迷、感染病(例如呼吸感染病、泌尿道感染病、消化感染病、皮膚軟組織感染病、下肢感染病等)、糖尿病性壞疽、口干燥、聽(tīng)力下降、糖尿病性腦血管疾病、糖尿病性外周造血紊亂、糖尿病性高血壓等]、糖尿病性惡病質(zhì)等；等。也可使用化合物A、其鹽或其前藥治療患有發(fā)展為糖尿病的高血壓患者。因?yàn)榛衔顰具有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性，本發(fā)明的化合物可用作預(yù)防或治療在哺乳動(dòng)物(例如人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)中的下述疾病的藥劑受血管收縮或生長(zhǎng)發(fā)展的疾病(或其發(fā)作受促進(jìn)的疾病)或通過(guò)血管緊張素II受體、或通過(guò)血管緊張素II存在或通過(guò)血管緊張素II存在誘導(dǎo)的因子表達(dá)的器官疾病。作為這類疾病，例如，可提及高血壓、血壓晝夜節(jié)律異常、心臟病(例如心臟肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、損傷的血管舒張、心肌病、心絞痛、心肌炎、心房纖維性顫動(dòng)、心律不齊、心動(dòng)過(guò)速、心月幾梗塞等)、腦血管疾病(例如無(wú)癥狀的腦血管疾病、短暫性腦缺血、腦卒中、腦血管性癡呆、高血壓性腦病、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環(huán)疾病、腦血管疾病的復(fù)發(fā)和后遺癥(例如神經(jīng)病癥狀、精神癥狀、主觀癥狀、日常生活活動(dòng)中的病癥等)、缺血性外周循環(huán)病、心肌缺血、靜脈機(jī)能不全、心肌梗塞后發(fā)作心功能不全、腎病(例如腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎衰竭、血栓形成的血管病變、透析并發(fā)癥、器官功能失調(diào)包括輻射損傷引起的腎病變等)、動(dòng)脈硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化(例如動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈硬化、月S動(dòng)脈硬化、外周動(dòng)脈硬化等)、血管肥厚、介入后血管肥厚或閉合和器官疾病(例如經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)、支架、冠脈內(nèi)鏡、血管內(nèi)超聲、冠脈內(nèi)溶解血栓治療等)、分流術(shù)后血管再閉塞和再狹窄、紅細(xì)胞增多癥、高血壓、移植后器官疾病或血管肥厚、移植后排斥、眼疾病(例如青光眼、眼高血壓等)、血栓形成、多發(fā)器官疾病、內(nèi)皮功能紊亂、高血壓性耳鳴、其他心血管疾病(例如深靜脈血栓形成、梗阻性外周循環(huán)疾病、閉塞性動(dòng)脈硬化、梗阻性血栓血管炎、缺血性腦循環(huán)疾病、雷諾(Raynaud，s)病、貝格氏(Berger)病等)、代謝和/或營(yíng)養(yǎng)失調(diào)(例如肥胖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、血尿酸過(guò)多、高鉀血癥、高鈉血癥等)、神經(jīng)退化疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、AIDS腦病等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病(例如腦出血、腦梗塞、它們的后遺癥和并發(fā)癥、腦損傷、脊髓損傷、腦水肺、感官障礙、感官功能性障礙、植物性神經(jīng)系統(tǒng)病、植物性神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能失調(diào)、多發(fā)性硬化癥等)、癡呆、記憶缺陷、意識(shí)障礙、健忘癥、焦慮癥、緊張性精神癥、不適精神狀態(tài)、精神病(例如抑郁、癲癇、酒精中毒等)、炎癥疾病(例如關(guān)節(jié)炎，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、患風(fēng)濕病性脊髓炎、骨膜炎等；手術(shù)和損傷后炎癥；膨脹緩解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特應(yīng)性皮炎；炎性腸疾病，比如克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎等；腦膜炎；炎性眼疾??；炎性肺病，比如肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核等)、過(guò)敏性疾病(例如過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、胃腸過(guò)敏癥、花粉病、過(guò)敏癥)、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺炎、肺嚢蟲(chóng)感染性月?tīng)?zhēng)炎(pneumocystiscarinniipneumonia)、月交原病(例如系統(tǒng)性紅斑《良瘡、硬皮病、多動(dòng)脈炎等)、肝病(例如肝炎，包括慢性肝炎、肝硬化等)、門(mén)靜脈高壓癥、消化系統(tǒng)疾病(例如胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術(shù)后胃疾病、消化不良、食管潰瘍、胰腺炎、結(jié)腸息肉、膽石病、痔病、食道和胃的靜脈曲張破裂等)、血和/或骨髓細(xì)胞生成疾病(例如紅細(xì)胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、多發(fā)性脊髓病等)、骨病(例如骨折、骨再折術(shù)、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、骨佩吉特氏(Paget，s)疾病、間質(zhì)性脊髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由于類似疾病和病癥引起的膝和關(guān)節(jié)組織功能失調(diào)的骨關(guān)節(jié)炎)、實(shí)體瘤、腫瘤(例如惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如胃、腸等癌癥)等)、癌癥和伴隨癌癥的惡病質(zhì)、轉(zhuǎn)移性癌癥、內(nèi)分泌病(例如艾迪生(Addison，s)病、庫(kù)欣(Cushing，s)綜合癥、嗜4各細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛甾酮增多癥等)、克雅氏(CreutzfeldtJakob)病、泌尿器官和/或男性生殖疾病(例如膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性傳染病等)、女性疾病(例如更年期紊亂、妊娠中毒、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性傳染病等)、與環(huán)境或職業(yè)因素有關(guān)的疾病(例如輻射危害、紫外線、紅外線或激光束引起的危險(xiǎn)、高空病等)、呼吸性疾病(例如寒癥、肺炎、哮喘、肺動(dòng)脈高血壓、肺動(dòng)脈血栓形成和肺栓塞等)、傳染病(例如具有巨細(xì)胞病毒、流感病毒、皰滲病毒等的病毒性傳染病、立克次氏體病、細(xì)菌性傳染病等)、毒血癥(例如膿毒癥、膿毒癥性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合癥等)、耳鼻喉病(例如美尼爾(Meniere，s)綜合癥、耳鳴、味覺(jué)障礙、眩暈、平4軒失調(diào)、吞咽困難等)、皮膚病(例如瘢痕疙瘩、血管瘤、牛皮癬等)、透析血壓過(guò)低、重癥肌無(wú)力癥、全身性疾病比如慢性疲勞綜合征等。因?yàn)榻o藥本發(fā)明的化合物可以保持恒定的晝夜降血壓作用，因此與給藥化合物A相比，有可能降低劑量和頻率。而且，其可有效地抑制特別是患有高血壓的患者中起床前后血壓的增加。而且，本發(fā)明的化合物對(duì)血管緊張素n作用的長(zhǎng)期持續(xù)抑制，改善了導(dǎo)致成年人疾病和與衰老有關(guān)的各種疾病等的生物功能或生理作用失調(diào)或異?；蛞种破浯龠M(jìn)，進(jìn)而原發(fā)性和繼發(fā)性預(yù)防疾病或由其引起的臨床病癥或抑制其發(fā)展。作為生物功能和生理作用的失調(diào)或異常，例如，可提及腦循環(huán)和/或腎循環(huán)自動(dòng)控制能力的失調(diào)或異常、循環(huán)(例如外周、腦、微循環(huán)等)失調(diào)、血腦屏障失調(diào)、鹽感病性(saltsusceptibility),凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的反常狀態(tài)、血液和血細(xì)胞組分的反常狀態(tài)(例如血小板聚集活性的加強(qiáng)、紅細(xì)胞變形性、白血球粘附性的加強(qiáng)、血液粘度升高等)、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子(例如PDGF、VEGF、FGF、白細(xì)胞介素、TNF-a、MCP-1等)的產(chǎn)生和功能加強(qiáng)、炎性細(xì)胞產(chǎn)生和浸潤(rùn)的加強(qiáng)、自由基產(chǎn)生的加強(qiáng)、脂沉積加強(qiáng)、內(nèi)皮功能失調(diào)、內(nèi)皮細(xì)胞和器官功能失調(diào)、水腫、平滑肌等的細(xì)胞形態(tài)變化(形態(tài)發(fā)生至增殖類型等)、血管作用的物質(zhì)和血栓形成誘導(dǎo)劑(例如內(nèi)皮素、血栓烷A2等)的產(chǎn)生和功能加強(qiáng)、血管等的反常收縮等、代謝失調(diào)(例如血清脂質(zhì)反常、血糖代謝異常等)、細(xì)胞異常生長(zhǎng)等、血管生成(包括在動(dòng)脈硬化外膜中反常毛細(xì)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)期間的反常血管發(fā)生)等。在這些中，本發(fā)明可用作與各種疾病有關(guān)的器官疾病(例如腦血管疾病和與其相關(guān)的器官疾病、與心血管疾病有關(guān)的器官疾病、與糖尿病有關(guān)的器官疾病、介入后的器官疾病等)的原發(fā)性和繼發(fā)性預(yù)防和治療的藥劑。特別地，因?yàn)榛衔顰具有抑制蛋白尿的活性，本發(fā)明的化合物可用作用于保護(hù)腎的藥劑。因此，當(dāng)患有胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、糖尿病或高胰島素血癥的患者同時(shí)發(fā)展有上述疾病或臨床病癥時(shí)，可以有利地使用本發(fā)明的化合物。因?yàn)榛衔顰具有抑制體重增加的活性，本發(fā)明的化合物可用作哺乳動(dòng)物的體重增加抑制劑。靶向哺乳動(dòng)物可以是避免了其體重增加的任意哺乳動(dòng)物。所述哺乳動(dòng)物也具有遺傳性體重增加的危險(xiǎn)或可能患有生活方式相關(guān)的疾病比如糖尿病、高血壓和/或高脂血癥等。所述體重增加可能由過(guò)量進(jìn)食或飲食而沒(méi)有平衡營(yíng)養(yǎng)引起，或可能源自藥物，例如具有PPARy-激動(dòng)活性的胰島素敏化劑比如曲格列酮、羅格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮等引起等。而且，體重增加可能為肥胖的前兆，或可能是肥胖患者的體重增力口。數(shù)；體重(kg)/身高(m力為至少二十五，或?qū)τ谖鞣饺?按WHO的標(biāo)準(zhǔn))為至少三十。日本糖尿病協(xié)會(huì)在1999年報(bào)告了新的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報(bào)告，糖尿病為其中空腹血糖水平(靜脈內(nèi)血漿的葡萄糖濃度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(75gOGTT)的2小時(shí)值(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl或偶然血糖水平(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl。而且，未落在上述糖尿病范圍內(nèi)并且其不是"其中空腹血糖水平(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(75gOGTT)的2小時(shí)值(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)小于140mg/dl"(正常型)"的病癥稱為"邊界型(borderlinetype)"。另外，關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ADA(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))于1997年和WHO于1998年報(bào)告了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報(bào)告，糖尿病為表現(xiàn)出空腹血糖水平(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的2小時(shí)值(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl的病癥。而且，根據(jù)上述報(bào)告，葡萄糖耐量降低為其中空腹血糖水平(靜脈血漿內(nèi)葡萄糖濃度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的2小時(shí)值(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于140mg/dl且小于200mg/dl的病癥。另外，根據(jù)ADA報(bào)告，其中空腹血糖水平(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)不小于110mg/dl且少于126mg/dl的病癥被稱為IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)。另一方面，根據(jù)WHO報(bào)告，在IFG病癥中，75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的2小時(shí)值(靜脈血漿內(nèi)的葡萄糖濃度)小于140mg/dl稱為IFG(降低的空腹血沖唐,ImpairedFastingGlycemia)。界型、葡萄糖耐量降低、IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)和IFG(降低的空腹血糖，ImpairedFastingGlycemia)的藥劑。另外，本發(fā)明的化合物還可用作用于顯示出不小于上述診斷標(biāo)準(zhǔn)水平(例如空腹血糖水平為126mg/dl)的高血壓患者的高血壓治療劑。而且，本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防邊界型、葡萄糖耐量降低、IFG(降低的空腹葡萄糖，ImpairedFastingGlucose)或IFG(降低的空腹血糖，ImpairedFastingGlycemia)向糖尿病的發(fā)展。本發(fā)明的化合物為用于抑制或改善心臟抑制、心臟重構(gòu)的發(fā)展和癥狀的惡化的藥劑，或用于抑制患有與糖尿病相關(guān)的心臟病(例如心臟肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、損傷的血管舒張、心臟肌病、心絞痛、心肌炎、心房纖維性顫動(dòng)、心律不齊、心動(dòng)過(guò)速、心肌纟更塞等)患者的生存率降低的藥劑。本發(fā)明的化合物有效地用于預(yù)防糖尿病患者的心臟病(例如心臟肥大、急性心力衰竭、慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、損傷的血管舒張、心肌病、心絞痛、心肌炎、心房纖維性顫動(dòng)、心律不齊、心動(dòng)過(guò)速、心肌梗塞等)和腦血管疾病(例如無(wú)癥狀的腦血管疾病、短暫性腦缺血、腦卒中、腦血管性癡呆、高血壓性腦病、腦梗塞等)的發(fā)作。本發(fā)明的化合物用作預(yù)防或治療代謝綜合癥的藥劑。因?yàn)榕c患有單一生活方式相關(guān)的疾病的患者相比，患有代謝綜合癥的患者具有非常高的心血管疾病的發(fā)病率，預(yù)防或治療代謝綜合癥對(duì)預(yù)防心血管疾病相當(dāng)重要。診斷代謝綜合癥的標(biāo)準(zhǔn)為WHO在1999年和NCEP在2001年宣布的。根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，患有腹部肥胖、血脂異常癥(高血清甘油三酯或低HDL膽固醇)、高血壓及高胰島素血癥或空腹血糖中至少兩種的患者診斷為代謝纟宗合癥(WorldHealthOrganization:Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusandItsComplications.PartI:DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus,WorldHealthOrganization,Geneva,1999)。才艮才居AdultTreatmentPanelIIIofNationalCholesterolEducationProgram的標(biāo)準(zhǔn)，其為在美國(guó)治療缺血性心臟疾病的指標(biāo)，患有腹部肥胖、高甘油三酯、低HDL膽固醇、高血壓和空腹血糖中至少三種的患者診斷為代謝綜合癥(NationalCholesterolEducationProgram:ExecutiveSummaryoftheThirdReportofNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultsTreatmentPanelIII).TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,Vol.285,2486-2497,2001)。本發(fā)明的化合物可用于治療患有代謝綜合癥的高血壓患者。因?yàn)榛衔顰具有抗炎癥作用，本發(fā)明的化合物可用作預(yù)防或治療炎癥關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊髓炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎)、哮喘、過(guò)敏性疾病、動(dòng)脈硬化包括動(dòng)脈粥樣硬化(動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈-更化、外周性動(dòng)脈;更化等)、消化疾病比如炎性腸疾病(例如克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎)、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病性神經(jīng)紊亂、糖尿病性血管疾病)、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、全身性紅斑狼瘡、內(nèi)臟炎性疾病(腎炎、肝炎)、自身免疫性溶血性貧血、銀屑病、神經(jīng)退化性疾病(例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、AIDS腦病)、中樞神經(jīng)疾病(例如腦血管疾病，比如腦出血和腦梗塞、頭部創(chuàng)傷、脊柱損傷、腦水腫、多發(fā)性硬化癥)、腦膜炎、心絞痛、心梗塞、充血性心力衰竭、血管肥厚或閉塞和介入后器官疾病(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、內(nèi)支架術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)窺鏡、血管內(nèi)超聲、冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶解血栓等)、分流術(shù)后血管再閉塞或再狹窄、內(nèi)皮功能紊亂、其他循環(huán)系統(tǒng)疾病(間歇性跛行、梗阻性外周性循環(huán)系統(tǒng)疾病、梗阻性動(dòng)脈硬化、梗阻性血栓形成脈管炎、缺血性腦循環(huán)疾病、Leiner，s疾病、Buerger's疾病)、炎癥性眼病、炎癥性肺病(例如慢性肺炎、矽肺、肺結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核)、子宮內(nèi)膜炎、血毒癥(例如膿毒病、膿毒病性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、毒素休克綜合癥)、惡病質(zhì)(例如由感染引起的惡病質(zhì)、癌性惡病質(zhì)、由愛(ài)滋病引起的惡病質(zhì))、癌癥、艾迪生病、克-雅氏病、病毒感染(例如病毒比如細(xì)胞肥大病毒、流感病毒、皰滲等的感染)、彌漫性血管內(nèi)凝血。而且，因?yàn)榛衔顰具有鎮(zhèn)痛藥作用，本發(fā)明的化合物也可以用作預(yù)防或治療疼痛的鎮(zhèn)痛劑。疼痛疾病的實(shí)例包括由炎癥引起的急性疼痛、與慢性炎癥相關(guān)的疼痛、與急性炎癥相關(guān)的疼痛、術(shù)后痛(切入痛、深部痛、器官痛、慢性術(shù)后痛等)、肌肉疼痛(與慢性疼痛病相關(guān)的肌肉疼痛、肩僵硬等)、關(guān)節(jié)痛、牙痛、頜關(guān)節(jié)痛、頭痛(偏頭痛、緊張性頭痛、與發(fā)熱相關(guān)的頭痛、與高血壓相關(guān)的頭痛)、器官疼痛(心痛、心絞痛、腹痛、腎痛、輸尿管痛(ureteranepain)、膀胱痛)、產(chǎn)科領(lǐng)域疼痛(經(jīng)間痛、痛經(jīng)(dysmenorrheal)、產(chǎn)痛)、神經(jīng)痛、(盤(pán)病(dischernia)、神經(jīng)根痛、帶狀皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛)、癌性疼痛、反射交感神經(jīng)性萎縮、復(fù)合局部疼痛綜合癥等。本發(fā)明的化合物直接和快速有效地減輕各種疼痛，比如神經(jīng)痛、癌性疼痛和炎癥疼痛，并在其中痛覺(jué)閾值降低的患者和病理學(xué)中顯示出特別優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明的化合物特別地用作用于與慢性炎癥相關(guān)的疼痛或與高血壓相的藥劑(l)動(dòng)脈硬化，包括動(dòng)脈粥樣硬化，(2)血管肥厚，介入后閉塞或器官疾病，(3)分流術(shù)后再閉塞、再狹窄或內(nèi)皮功能紊亂，(4)間歇性跛行，(5)閉塞性外周性循環(huán)系統(tǒng)疾病，(6)閉塞性動(dòng)月永-哽化。本發(fā)明的化合物可按原樣化合物或藥物組合物的形式用作哺乳動(dòng)物(例如人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)的安全的藥劑，所述藥物組合物為根據(jù)本來(lái)已知的方法與藥理學(xué)可接受的載體混合形成。如本文使用的，可使用藥理學(xué)可接受的載體、通常用作制劑物質(zhì)的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。例如，可提及用于固體制劑的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑；用于液體制劑的溶劑、溶解助劑、混懸劑、等滲劑和緩沖劑；等。當(dāng)必要時(shí)，也可使用用于制劑的添加劑，比如防腐劑、抗氧劑、著色劑、甜味劑等。賦形劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)硅酐(lightsilicicanhydride)、合成性硅酸鋁、硅酸鋁鎂等。潤(rùn)滑劑的優(yōu)選的實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。粘合劑的優(yōu)選的實(shí)例包括預(yù)膠化淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的優(yōu)選的實(shí)例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酐、低取代的羥丙基纖維素等。溶劑的優(yōu)選的實(shí)例包括注射用水、生理鹽水、林格液(Ringer，ssolution),醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油等。溶解助劑的優(yōu)選的實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯曱酸千酯、乙醇、三氨基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。懸浮劑的優(yōu)選的實(shí)例包括表面活性劑，比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基疏酸鈉、月桂基氨基丙酸酯、卵磷脂、苯扎氯銨、千索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨酯、聚氧乙烯氪化蓖麻油等。等滲劑的優(yōu)選的實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。緩沖劑的優(yōu)選的實(shí)例包括緩沖劑比如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等，等。防腐劑的優(yōu)選的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等?？寡鮿┑膬?yōu)選的實(shí)例包括亞>&克酸鹽、抗壞血酸鹽等。著色劑的優(yōu)選的實(shí)例包括水溶性可食用焦油染料(例如食用顏料，比如食用紅Nos.2和3、食用黃Nos.4和5、食用藍(lán)Nos.l和2等)、水不溶性色淀類染料(例如前述水溶性可食用焦油染料的鋁鹽等)、天然顏料(例如P-胡蘿卜素、葉綠素、氧化鐵紅等)等。甜味劑的優(yōu)選的實(shí)例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜葉菊(stevia)等。藥物組合物的劑型包括，例如口服藥劑比如片劑、膠嚢(包括軟膠嚢和微膠嚢)、顆粒劑、散劑、糖漿、乳劑、混懸劑、緩釋制劑等，每種都可以安全地口服給藥?？赏ㄟ^(guò)藥物制備
技術(shù)領(lǐng)域：
中的常規(guī)方法制備藥物組合物，比如在日本藥典中描述的方法等。在下文中詳細(xì)描述這些制劑的具體生產(chǎn)方法。例如，可通過(guò)向活性成分中加入例如賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露醇等)、崩解劑(例如羧曱基纖維素鈣等)、粘合劑(例如預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、羧曱基纖維素、雍丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)等，將它們壓縮成型來(lái)生產(chǎn)口服制劑，在必要處，通過(guò)本來(lái)已知的方法用包衣基料包衣以遮味、腸包衣或緩釋釋放。膠嚢可被制備成用粉末劑或顆粒藥劑填充的硬膠嚢，或用液體或懸浮液填充的軟膠嚢。硬膠嚢是通過(guò)將活性成分與例如賦形劑(例如乳糖、蔗糖、解劑(低取代的羥丙基纖維素、羧曱纖維素鈣、玉米淀粉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉等)、粘合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙曱基纖維素等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂等)等混合或制粒，將該混合物或顆粒填充在由前述的明膠、羥丙曱基纖維素等形成的膠嚢中制備。軟膠嚢是通過(guò)將活性成分溶解或懸浮在基質(zhì)(豆油、棉籽油、中鏈脂肪酸甘油三酯、蜂蠟等)中，并使用例如旋轉(zhuǎn)灌裝機(jī)等將所制備的溶液或懸浮液包封在明膠層(gelatinsheet)中制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物為鹽并且避免鹽形式的本發(fā)明的化合物與水的接觸為優(yōu)選的時(shí)，優(yōu)選地將本發(fā)明的化合物與賦形劑等干法混合得到硬膠嚢。本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的含量通常為占全部制劑的約0.01-約99.9wt%,優(yōu)選約0.1-約50wt°/0。本發(fā)明的化合物的劑量根據(jù)在治療下的患者的年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方法、清除率、藥物組合和疾病的程度及其它因素而定。雖然劑量基于目標(biāo)疾病、癥狀、給藥的受試者、給藥方法等而變化，對(duì)于用于成年人中原發(fā)性高血壓口服給藥的治療劑，0.1-100mg的日劑量?jī)?yōu)選地以單劑量或2或3份給藥。而且，因?yàn)楸景l(fā)明的化合物在安全性方面是優(yōu)良的，其可以長(zhǎng)期給藥。本發(fā)明的化合物可以與藥劑比如用于糖尿病的治療劑、用于糖尿病的并發(fā)癥的治療劑、抗高脂血癥劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿藥、抗痛風(fēng)劑、抗血栓形成劑、抗炎劑、化療劑、免疫治療劑、用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑、抗癡呆劑、勃起功能障礙改善劑、用于泌尿失禁/尿頻等的藥劑組合使用(在下文中簡(jiǎn)稱為組合藥物)。在這種情況下，本發(fā)明的化合物和組合藥物的給藥時(shí)間不受限制，只要本發(fā)明化合物和組合藥物是組合的。作為這種給藥方法，可提及例如(l)給藥通過(guò)同時(shí)配制本發(fā)明的化合物和組合藥物獲得的單制劑，(2)通過(guò)單一給藥途經(jīng)同時(shí)給藥通過(guò)單獨(dú)配制本發(fā)明的化合物和組合藥物獲得的兩種制劑，(3)通過(guò)同樣的給藥途經(jīng)相繼給藥通過(guò)單獨(dú)配制本發(fā)明的化合物和組合藥物獲得的兩種制劑，(4)通過(guò)不同的給藥途經(jīng)同時(shí)給藥通過(guò)單獨(dú)配制本發(fā)明的化合物和組合藥物獲得的兩種制劑，(5)通過(guò)不同的給藥途相繼給藥通過(guò)單獨(dú)配制本發(fā)明的化合物和組合藥物獲得的兩種制劑，比如按先給藥本發(fā)明的化合物接著給藥組合藥物的次序，或者以相反的次序給藥，等。組合藥物的劑量可以基于臨床上使用的化合物劑量適當(dāng)?shù)卮_定。本發(fā)明的化合物與組合藥物的混合比例可以根據(jù)給藥的受試者、給藥途經(jīng)、目標(biāo)疾病、癥狀、組合及其它因素適當(dāng)?shù)剡x擇。在給藥受試者為人類的情況下，例如組合藥物可按每重量份本發(fā)明化合物為0.01至IOO重量份的量使用。作為糖尿病的治療劑，可提及例如，胰島素制劑(例如從?；蜇i胰腺中提取的動(dòng)物胰島素制劑；使用大腸桿菌或酵母通過(guò)基因工程技術(shù)合成的人胰島素制劑，等)，其他的胰島素敏化劑(例如鹽酸吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oll、FK-614等)、a-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍(例如苯乙雙胍、二曱雙胍、丁福明等)、胰島素促分泌劑[例如磺脲類藥(例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其釣鹽水合物、GLP-1等]、香樹(shù)脂素激動(dòng)劑(例如普蘭林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)、二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98等)、P3激動(dòng)劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、糖異生抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、高血糖素拮抗劑等)、SGLT(葡萄糖鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如T-1095等)等。作為糖尿病并發(fā)癥的治療劑，可提及例如^糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達(dá)司他、SNK-860、CT-112等)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制劑(例如LY-333531等)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲?；鵳塞唑錄溴化物(ALT766)、EXa226等)、活性氧清除劑(例如硫辛酸等)、腦血管擴(kuò)張劑(例如硫必利、美西律等)等。作為抗高脂血癥藥劑，可提及例如為膽固醇合成抑制劑的他汀類化合物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其鹽(例如鈉鹽等)等)、角鯊烯合成酶抑制劑(例如TAK-475等)、具有甘油三酯降低效果的貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)、EPA、DHA等。作為抗動(dòng)脈硬化劑，可提及例如酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(例如曱亞油酰胺、CS-505等)、富含脂質(zhì)的斑塊退化劑(例如在WO02/06264、WO03/059900中描述的化合物等)等。作為抗高血壓劑，可提及例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦鉀、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、^也索沙坦、奧美沙坦、奧美沙坦medoxomil等)、鈣拮抗劑(例如馬尼地平、硝笨地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、(3-阻滯藥(例如美托洛爾、阿替洛爾、心得安、卡維地洛、吲哚洛爾等)、可樂(lè)定等。作為抗肥胖劑，可提及例如中樞作用抗肥胖劑(例如右芬氟拉明、芬氟拉、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司等)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他等)、(33激動(dòng)劑(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等)、減食欲肽(例如瘦素、CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)等)、縮膽嚢肽激動(dòng)劑(例如林替曲特、FPL-15849等)等。作為利尿藥，可提及例如黃嘌呤衍生物(例如水楊酸鈉可可堿、水楊酸鈣可可堿等)、噻嗪類制劑(例如乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛甾酮制劑(例如螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺胺制劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺等)、阿佐寒米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。作為抗痛風(fēng)劑，可提及例如別噪醇、丙磺舒、秋水仙堿、苯溴馬隆、febuxostat、檸檬酸鹽等。作為抗血栓形成劑，可提及例如抗凝劑[例如肝素鈉、肝素鉀、華法林鉀(華法林)、活化的血液凝固因子X(jué)抑制劑(例如在WO2004/048363中描述的化合物等)]、血栓溶解劑[tPA、尿激酶]、抗血小板劑[例如阿司匹林、磺吡酮(石克氧唑酮)、雙嗜達(dá)莫(潘生丁)、噻氯匹定(遙氯匹定，panaldine)、西洛他唑(培達(dá)，pletal)、GPIIb/nia拮抗劑(阿昔單抗，ReoPro)、氯吡格雷等]等。作為抗炎劑，可提及例如非甾體抗炎劑，比如對(duì)乙酰氨基酚、fenasetin、乙水楊胺、安乃近、安替比林、米格來(lái)寧、阿司匹林、曱芬那酸、氟芬那酸、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、保泰松、吲咮美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奧沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非寧、依匹唑、鹽酸P塞拉米特、扎托洛芬、加貝酯甲磺酸鹽、卡莫司他甲磺酸鹽、烏司他丁、秋水仙堿、丙磺舒、磺p比酮、苯溴馬隆、別噪醇、硫代蘋(píng)果酸金鈉(sodiumgoldthiomalate)、透明質(zhì)酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東萊菪石咸、嗎啡、哌替啶、左啡諾、酮洛芬、萘普生、羥嗎啡酮及其鹽等，等。作為化療劑，可提及例如烷基化劑(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosphamide)等)、代謝拮抗劑(例如曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗癌抗生素(例如絲裂霉素、阿霉素等)、源自植物的抗癌劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、紫杉酚等)、順鉑、卡鉑、依托泊苷等。在這些中，5-氟尿嘧啶衍生物氟鐵龍、新氟鐵龍等為優(yōu)選的。作為免疫治療劑，可提及例如微生物或細(xì)菌組分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶《連菌等)、具有免疫刺激劑活性的多糖(例如香菇多糖(lenthinan)、裂裥菌素、云芝多糖等)、通過(guò)基因工程技術(shù)得到的細(xì)胞因子(例如千擾素、白細(xì)胞介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒細(xì)胞-集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素等)等，優(yōu)選IL-1、IL-2、IL-12等。作為骨質(zhì)疏松癥治療劑，可提及例如阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭降鈣素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉水合物、伊卡膦酸二鈉等。作為抗癡呆劑，可提及例如他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏作為勃起功能障礙改善劑，可提及例如阿樸嗎啡、檸檬酸西地那非等。作為尿失禁/尿頻的治療劑，可提及例如黃酮哌酯鹽酸化物、奧昔布寧鹽酸化物、丙哌維林鹽酸化物等。而且，在動(dòng)物模型和臨床情況中確認(rèn)的具有惡病質(zhì)改善作用的藥劑可與本發(fā)明的藥劑組合應(yīng)用，這些藥劑包括環(huán)氧合酶抑制劑(例如吲哚美辛等)l"CancerResearch,Vol.49,pp.5935-5939,1989]、黃體酮衍生物(例如，醋酸曱地孕酮)noumalofClinicalOncology,Vol.12，pp.213-225,1994]、糖甾類(例如地塞米松等)、曱氧氯普胺藥劑、四氫大麻酚藥劑(出版物同上)、脂肪代謝改善劑(例如二十碳五烯酸等)fBritishJournalofCancer,Vol.68,pp.314-318,1993]、生長(zhǎng)激素、IGF-1和抗TNTF-oc、LIF、IL-6的抗體和制瘤素M，其誘導(dǎo)惡病質(zhì)，等。組合藥物優(yōu)選地包括利尿藥、胰島素制劑、胰島素敏化劑、OC-葡糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素促分泌素(優(yōu)選磺酰脲類藥劑)等。特別地，利尿藥比如氫氯噻口秦等和胰島素敏化劑比如鹽酸吡格列酮等是優(yōu)選的。上述的組合藥物可以是以適當(dāng)比例混合的其兩種或多種的組合。因?yàn)榛衔顰增加了其他胰島素敏化劑的降血糖活性，化合物A、其鹽或前藥(特別是本發(fā)明的化合物)及其它胰島素敏化劑(優(yōu)選鹽酸吡格列酮化)的組合使用顯著地增加了抗其中涉及胰島素抵抗的疾病比如II型糖尿病等的預(yù)防和/或治療效果。實(shí)施例本發(fā)明參照下述實(shí)施例、制劑實(shí)施例和試驗(yàn)性實(shí)施例詳細(xì)描述。然而，這些實(shí)施例僅僅是實(shí)際的實(shí)施方案，而不限制本發(fā)明。只要不背離本發(fā)明的范圍，可改進(jìn)本發(fā)明。在實(shí)施例中通過(guò)柱色譜法洗脫是在TLC(薄層色譜)的觀測(cè)下進(jìn)行的。在TLC觀測(cè)中，使用60F254(由Merck制造)作為T(mén)LC板，用作柱色語(yǔ)法中洗脫溶劑的溶劑被用作展開(kāi)溶劑，UV檢測(cè)器用于檢測(cè)。作為用于柱色語(yǔ)法的硅膠，使用Merck制造的Kieselgel60(70-230目)或Kieselgel60(230-400目)。作為堿性硅膠，使用FUJISILSIACHEMICALLTD.制造的Chromatorex(NH)(100-200目)。通過(guò)BmkerAVANCE300(300MHzM吏用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)或外標(biāo)測(cè)定NMR波語(yǔ)，化學(xué)位移用5值表示，耦合常數(shù)用Hz表示。使用RigakuCorporation.制造的RINT2100Ultima+/PC[CuKotrays(^=1.5418A)]測(cè)定粉末X射線晶體衍射。在實(shí)施例中的符號(hào)表示下述含義。s單峰d雙峰t三重峰q四重峰dd雙雙重峰m多重峰■I耦合常數(shù)THF四氫p夫喃DMF:N,N-二DBU:1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯DMAP:4-二甲基氨基吡咬JP1:日本藥典(第十四版)崩解試驗(yàn)溶液lJP2:日本藥典(第十四版)崩解試驗(yàn)溶液2GCDC/JP2:包含甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholicacid)的日本藥典崩解試驗(yàn)溶液2參考實(shí)施例1l-[(2，-氰基聯(lián)苯-4-基)曱基]-2-環(huán)丙基-lH-苯并咪唑-7-羧酸曱酯將3-氨基-2-{[(2，-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]氨基}苯甲酸曱酯(42g)溶于乙酸乙酯(420ml)中，加入三乙胺(19.7ml)。在0。C滴加環(huán)丙烷羰基氯(12.2ml)，攪拌該混合物6小時(shí)。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水相繼洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。將殘余物溶于乙醇(380ml)中，接著加入濃鹽酸(42ml),在80。C攪拌該混合物5小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液中和該混合物，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水相繼洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。用二異丙醚洗滌得到的晶體，得到標(biāo)題化合物(46.2g,96%)。1H雇R(300MHz,CDC13)5ppm1.05-1.14(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.93-2.05(m,1H),3.73(s,3H),5.97(s，2H),7.06(d,J=8.48Hz,2H),7.19-7.29(m，1H),7.38-7.50(m,4H)，7.57-7.69(m,2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.89(dd,J=7.91，1.13Hz,1H)。參考實(shí)施例22-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-l，2，4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸曱酉;將鹽酸羥胺(78.8g)溶于DMSO(500ml)中，加入碳酸氫鈉(114g)，在50。C攪拌該混合物50分鐘。加入在參考實(shí)施例1中得到的化合物(46.2g),在80。C攪拌該混合物12小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物溶于THF(436ml)中，加入羰基二咪唑(19.3g)和DBU(11.9ml)，攪拌該混合物30分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水相繼洗滌有機(jī)層，用硫S吏鎂干燥，并濃縮。通過(guò)堿性硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(44.0g,83%)。1H畫(huà)R(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.99-1.12(m,4H),2.20-2.32(m,1H),3.67(s,3H)，5.86(s,2H)，6.96(d,J=8.10Hz,2H),7.18-7.29(m,3H),7.44-7.59(m,3H),7.62-7.71(m,2H)，7.79(d,J=7.91Hz，1H),12.39(s,1H)。參考實(shí)施例32一環(huán)丙基小{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1，2,4-"惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸將在參考實(shí)施例2中得到的化合物(31.8g)溶于0.4N氫氧化鈉水溶液(673ml)中，在70。C攪拌該混合物5小時(shí)。滴加1N鹽酸(270ml)，過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到標(biāo)題化合物(30.8g,97%)。1H菌R(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.95-1.08(m,4H),2.17-2.30(m,1H),6.03(s,2H),6.99(d，J=8.29Hz,2H),7.19-7.26(m,3H),7.43-7.70(m,5H),7.76(dd,J=7.91，U3Hz,1H)。實(shí)施例12-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-舊-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將在參考實(shí)施例3中得到的化合物(4.20g)溶于THF(42ml)中，加入三乙胺(1.42ml)和2，4,6-三氯苯甲酰氯(1.52ml),攪拌該混合物12小時(shí)。過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)，濃縮濾液。將殘余物溶于二氯曱烷(42ml)中，加入medoxomil醇(L45g)和DMAP(1.36g),攪拌該混合物12小時(shí)。用氯仿稀釋該反應(yīng)混合物，相繼用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的鹽水洗滌。用發(fā),酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.08g，59o/cO。1H麗R(300MHz，DMSO-d6)5ppm0.97-1.10(m,4H),2.14(s,3H),2.18-2.3l(m,1H),5."(s,2H),5.89(s,2H),6.96(d,J=8.29Hz,2H),7.18-7.31(m,3H),7.44-7.71(m,5H)，7,82(dd,J=8.01，1.04Hz,1H)，12.38(s,1H).實(shí)施例23_{4，-[(2-環(huán)丙基-7-{[(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱氧基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)曱基]聯(lián)苯-2-基}-1,2,4-嚅二唑-5-鉀鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將在實(shí)施例1中得到的化合物(1.00g)溶于丙酮(20ml)中，加入2-乙基己酸鉀(0.323g),攪拌該混合物4小時(shí)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到標(biāo)題化合物(0.581g,54%)。1H畫(huà)R(300固z，DMSO-d6)5ppm1.08(d,4H，J=6.2Hz),2.15(s,3H)，2.25畫(huà)2.34(m，1H)，5.09(s，2H),5.84(s,2H)，6.82(d,2H，J=8.3Hz),7.18-7.28(m:4H)，7.29-7.42(m,2H)，7.45-7.50(m,1H),7.53(dd,1H,J=7.5，1.1Hz),7.80(dd1H,J=7.9，1.1Hz).實(shí)施例32-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-出-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯的晶體從乙腈中重結(jié)晶在實(shí)施例1中得到的化合物，得到包含乙腈的溶劑合物晶體。將其在IO(TC在減壓下干燥過(guò)夜，得到A型晶體，其為對(duì)熱穩(wěn)定的和可實(shí)用的。得到的晶體具有在圖1中顯示的粉末X射線晶體衍射圖和大致下述的衍射角。1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例42-環(huán)丙基-1-{[2,-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4J惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯的晶體將2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基〉-lH-苯并咪唑-7-羧酸(1kg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(IOL)中，加入4-羥曱基-5-曱基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(345g)。在冷卻至不大于l(TC后，加入對(duì)甲苯磺酰氯(463g)、4-二曱基氨基吡啶(54g)和碳酸鉀(397g),在不大于20。C下攪拌該混合物約3小時(shí)。加入0.5N鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，加入水(10L)進(jìn)行結(jié)晶。在減壓下過(guò)濾收集沉淀的晶體，相繼用N,N-二曱基乙酰胺(2L)和70。/。的含水丙酮(2L)洗滌。將分離的晶體懸浮在14。/。的含水丙酮(6L)中，加熱至50。C溶解該懸浮液。加入活性碳(30g),攪拌該混合物10分鐘。過(guò)濾除去活性碳，用14%的含水丙酮(1L)洗滌。將濾液冷卻至約25。C以沉淀晶體，在相同的溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。加入水(13L),進(jìn)一步攪拌該混合物1小時(shí)。冷卻該混合物至不大于l(TC，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。分離沉淀的晶體，用70。/。的含水丙酮(6L)洗滌，得到包含丙酮的溶劑合物晶體。在減壓下，在90。C下干燥晶體，得到A型晶體(903g,收率80%)。實(shí)施例52-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酉旨的晶體將2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(15.00kg)溶于N,N-二曱基乙酰胺(150L)中，加入4-羥曱基-5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(5.18kg)。在冷卻至不大于l(TC后，加入對(duì)曱苯磺酰氯(6.95kg)、4-二曱基氨基吡啶(0.81kg)和碳酸鉀(5.96kg)，在不大于20。C下攪拌該混合物約3小時(shí)。加入0.5N鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，加入水(150L)進(jìn)行結(jié)晶。在減壓下過(guò)濾收集結(jié)晶的溶劑合物晶體，相繼用N,N-二曱基乙酰胺(30L)和70%的含水丙酮(30L)洗滌。將分離的晶體懸浮在40%的含水丙酮(225L)中，加熱至50。C溶解該懸浮液。過(guò)濾凈化該溶液，用50%的含水丙酮(30L)洗滌。將濾液冷卻至約25。C以沉淀晶體，在相同的溫度下攪拌該混合物l小時(shí)。然后，加入水(45L),進(jìn)一步攪拌混合物1小時(shí)。冷卻該混合物至不大于l(TC,進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。分離沉淀的晶體，用50%的含水丙酮(30L)洗滌，得到包含丙酮的溶劑合物晶體。在減壓下在95。C干燥晶體，得到A型晶體(15.73kg，收率84%)。制劑實(shí)施例當(dāng)本發(fā)明的化合物用作用于循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓、心臟病、卒中、腎炎等的治療劑時(shí)，例如，可使用下述制劑。在下述制劑中，對(duì)于除了活性成分的組分(添加劑)，在日本藥典中列出的那些，可使用日本藥典類似的藥物或藥物產(chǎn)品添加劑標(biāo)準(zhǔn)。l.片劑(1)在實(shí)施例4中得到的化合物10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素30mg(5)硬脂酸鎂5mg1片劑230mg混合(l)、(2)、(3)、(4)的2/3和(5)的1/2并制粒。向其中加入剩余的(4)和(5),壓制該混合物，得到片劑。2.膠嚢(l)在實(shí)施例2中得到的化合物32(2)乳糖(3)輕質(zhì)硅肝(4)硬脂酸鎂69.5mg0.2mg0.3mg1膠嚢80mg干法混合(l)、(2)、(3)和(4),填充在HPMC膠嚢(No.l)中。3.片劑在流化床造粒千燥器中均勻地混合化合物(1)(17.24g)、甘露醇(3342g)和微晶纖維素(663g),在干燥器中通過(guò)在其中噴霧羥丙基纖維素(132.6g)的水溶液并干燥制粒該混合物。使用電動(dòng)研磨機(jī)(powermill)用1.5mm(j)沖壓篩(punchingscreen)粉碎得到的顆粒劑，得到一定大小的(sized)粉末。向該一定大小的粉末(3788g)中加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸鎂(40.3g)，混合它們得到用于壓片的顆粒。通過(guò)壓片機(jī)用7.0mm(j)沖頭來(lái)壓片顆粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣機(jī)中將通過(guò)分散二氧化鈦和黃色氧化鐵并溶解聚乙二醇8000得到的羥丙曱基纖維素2910溶液噴霧在得到的素片上，得到約25000個(gè)具有在表2中顯示的理論配方的薄膜包衣片，其每片包含0.5mg的化合物(I)。表2組成力口入量(mg)化合物(I)0.5甘露醇98.3微晶纖維素19.5羥丙基纖維素3.9交聯(lián)羧曱纖維素鈉6.5硬脂酸鎂1.3素片130羥丙基曱基纖維素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化鈦0.5黃色氧化鐵0.015總重1354.片劑在流化床造粒干燥器中均勻地混合化合物(1)(172.4g)、甘露醇(3187g)和微晶纖維素(663g)，在干燥器中通過(guò)在其中噴霧羥丙基纖維素(132.6g)的水溶液并干燥制粒該混合物。使用電動(dòng)研磨機(jī)用1.5mm(t)沖壓篩粉碎得到的顆粒劑，得到一定大小的(sized)粉末。向該一定大小的粉末(3788g)中加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸鎂(40.3g)，混合它們得到用于壓片的顆粒。通過(guò)壓片機(jī)用7.0mm(j)沖頭來(lái)壓片顆粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣機(jī)中將通過(guò)分散二氧化鈦和黃色氧化鐵并溶解聚乙二醇8000得到的羥丙曱基纖維素2910溶液噴霧在得到的素片上，得到約25000個(gè)具有在表3中顯示的理論配方的薄膜包衣片，其每片包含5mg的化合物(1)。表3組成力口入量(mg)化合物(I)甘露醇93.8微晶纖維素19.5羥丙基纖維素3.9交聯(lián)羧曱纖維素鈉6.5硬脂酸鎂1.3素片130羥丙基曱基纖維素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化鈦0.5黃色氧化鐵0.015總重1355.片劑在流化床造粒干燥器中均勻地混合化合物(1)(689.7g)、甘露醇(2670g)和微晶纖維素(663g),在干燥器中通過(guò)在其中噴霧羥丙基纖維素(132.6g)的水溶液并干燥制粒該混合物。使用電動(dòng)研磨機(jī)用1.5mm(J)沖壓篩粉碎得到的顆粒劑，得到一定大小的(sized)粉末。向該一定大小的粉末(3788g)中加入交聯(lián)羧曱纖維素鈉(Ac-Di-So1)(201.5g)和硬脂酸鎂(40.3g),混合它們得到用于壓片的顆粒。通過(guò)壓片機(jī)用7.0mm(j)沖頭來(lái)壓片顆粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣機(jī)中將通過(guò)分散二氧化鈦和黃色氧化鐵并溶解聚乙二醇8000得到的羥丙曱基纖維素2910溶液噴霧在得到的素片上，得到約25000個(gè)具有在表4中顯示的理論配方的薄膜包衣片，其每片包含20mg的化合物(1)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>6.片劑在流化床造粒干燥器中均勻地混合化合物(1)(3.4g)、乳糖(31L4g)和玉米淀粉(88.4g),在干燥器中通過(guò)在其中噴霧羥丙基纖維素(13.26g)的水溶液并干燥制粒該混合物。使用電動(dòng)研磨機(jī)用1.5mm(()沖壓篩粉碎得到的顆粒劑，得到一定大小的(sized)粉末。向該一定大小的粉末(306.3g)中加入交聯(lián)羧甲纖維素鈉(Ac-Di-So1)(16.25g)和硬脂酸鎂(2.5g)，混合它們得到用于壓片的顆粒。通過(guò)壓片機(jī)用7.0mm(j)沖頭來(lái)壓片顆粒，得到每片重130mg的素片。在薄膜包衣機(jī)中將通過(guò)分散二氧化鈦和黃色氧化鐵并溶解聚乙二醇8000得到的羥丙曱基纖維素2910溶液噴霧在得到的素片上，得到約900個(gè)具有在表5中顯示的理論配方的薄膜包衣片，其每片包含lmg的化合物(I)。表5組成力口入量(mg)化合物(I)1乳糖91.6玉米淀粉26羥丙基纖維素3.9交聯(lián)羧曱纖維素鈉6.5硬脂酸鎂1素片130羥丙曱基纖維素29103.735聚乙二醇80000.75二氧化鈦0.5黃色氧化鐵0.015總重135試驗(yàn)實(shí)施例1本發(fā)明的化合物對(duì)大鼠中血管緊張素II(AII)誘導(dǎo)的血管加壓作用的抑制作用用戊巴比妥(50mg/kg，i.p)麻醉11周齡雄性SD大鼠(JCL:SD,CLEAJapan,Inc.),分離股動(dòng)脈和股靜脈，將用包含肝素(200U/mL)的生理鹽水填充的聚乙烯管放置在其中。將該導(dǎo)管皮下固定在頸后。在恢復(fù)期后，對(duì)大鼠進(jìn)行測(cè)定。動(dòng)脈導(dǎo)管連接壓力換能器(2238,NECSan-eiInstruments),在筆式記錄器(RECTI-HORIZ8K，NECSan-eiInstmments)上經(jīng)由放大器輸出血壓信號(hào)。在穩(wěn)定AII(IOOng/kg，i.v)的血管加壓作用后，給藥與化合物A等摩爾劑量的測(cè)定化合物。在24小時(shí)后，給藥AII,測(cè)定血壓的增加，計(jì)算相對(duì)于給藥藥物前數(shù)值的抑制比率。將所有的化合物懸浮在0.5%曱基纖維素中，以2mL/kg的體積口服給藥。結(jié)果以平均值±SEM表示(表6)。通過(guò)Student'st檢驗(yàn)測(cè)定給藥化合物(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>從結(jié)果明顯看出，口服給藥本發(fā)明的化合物顯示出持續(xù)的和強(qiáng)的藥理作用。試一瞼實(shí)施例2本發(fā)明的化合物對(duì)大鼠中胰島素敏感性的增強(qiáng)作用使用24周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SLC:SHR/Izm，JapanSLC，Inc.)。測(cè)定大鼠的體重、收縮血壓、空腹血糖水平、血漿胰島素水平和血漿甘油三酯水平，使用它們作為指數(shù)將大鼠分成給藥載體(0.5%曱基纖維素溶液)組和給藥化合物(1)(0.12、0.37和1.23mgkg)組。將化合物(I)懸浮在0.5%曱基纖維素溶液中，以2mL/kg的體積口服給藥2周。通過(guò)葡糖鉗夾技術(shù)(glucoseclamptechnique)評(píng)價(jià)胰島素敏感性。具體地i兌，用戊巴比妥鈉(戊巴比妥鈉注射液，DainipponPharmaceuticalCo.Ltd.,50mg/kgi.p.)麻醉禁食過(guò)夜后的大鼠，在右頸總動(dòng)脈、左股靜脈和右股,爭(zhēng)脈中各自放置用于采血、胰島素(novolinR/100，NovoNordiskPharmaCo.,Ltd.)輸液和葡萄糖(OtsukaGlucoseInjection50%,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)輸液的導(dǎo)管(SP45,NatumeSeisakushoCo.，Ltd.)。在單獨(dú)靜脈注射25mU/kg的胰島素后，通過(guò)使用輸液泵(KDS100,KDS)以4mU/kg/分鐘的注射速率輸注來(lái)保持高胰島素狀態(tài)。而且，使用不同的輸液泵(KDS100,KDS)靜脈內(nèi)輸注保持正常血糖水平必需量的葡萄糖。從開(kāi)始注射胰島素后10分鐘開(kāi)始靜脈注射葡萄糖，在每5分鐘進(jìn)行血糖測(cè)定后改變葡萄糖注射速率。接著，使用簡(jiǎn)單的血糖測(cè)定儀器(ACCU-CHEKComfort,Rochediagnostics)快速測(cè)定血糖水平。輸注葡萄糖90分鐘，計(jì)算40分鐘內(nèi)(從開(kāi)始注射后50分鐘至90分鐘)葡萄糖注射速率的平均值，用作胰島素敏感性指數(shù)(M值)。結(jié)果以平均值±SEM表示(表7)。對(duì)于給藥載體組和給藥化合物(I)組的比較，使用Williams檢測(cè)(氣p0.025).。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>從結(jié)果明顯看出，口服給藥本發(fā)明的化合物顯示出強(qiáng)的胰島素敏感性增加作用。試-驗(yàn)實(shí)施例3通過(guò)平4亍人造月莫滲透實(shí)-瞼(ParallelArtificialMembranePermeabilityAssay;PAMPA)評(píng)價(jià)溶解性和膜透性(l)溶解性將約2mg的樣品懸浮在2mL的JP1、JP2和20mmol/L的GCDC/JP2中。在37。C平衡該懸浮液2小時(shí)并過(guò)濾。在下述條件下通過(guò)HPLC測(cè)定在溶液中的濃度。HPLC條件檢測(cè)器柱流動(dòng)相A:流動(dòng)相B:梯度方案柱溫流速(2)膜滲透性UV254腿CAPCELLPAKC18MG75x4.6mm0.05mol/L曱酸銨緩沖液(pH3)/MeCN=9:10.05mol/L曱酸銨緩沖液(pH3)/MeCN=1:90~>10min0—100%B)10—15min100%B)15.1—20min0%B)40。C1ml7min10|iL在下述條件下用PAMPA測(cè)定人造膜的滲透性脂質(zhì)膜GIT模式(pION)測(cè)定波長(zhǎng)250-400nm溫育時(shí)間3小時(shí)、'曰玄-、曰譯，/皿司/皿厭.25。C供體包含10。/。DMSO的緩沖液pH:3個(gè)點(diǎn)7.4、6.0、5.5化合物濃度50fimol/L化合物X(化合物(I)的A型晶體)、化合物A和化合物B的溶解性和滲透性結(jié)果顯示在表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>與化合物X相比，化合物A為較可溶性的，^旦滲透性較差，而化合物B為較可滲透的，但溶解性較差。化合物A被認(rèn)為由于其低滲透性引起口服吸收差?；衔顱也被認(rèn)為由于速率限定的低溶解性引起口服吸收差。因此，與化合物A和化合物B相比，預(yù)測(cè)到化合物X會(huì)獲得較高的口服吸收。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等和代謝疾病比如糖尿病等此類病癥的藥物。本申請(qǐng)是基于在日本申請(qǐng)的專利申請(qǐng)Nos.2005-099788和2005-198014,本文將其內(nèi)容引入作為參考。權(quán)利要求1、2-環(huán)丙基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯。2、2-環(huán)丙基小{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基HH-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4_基)曱基]酯的鹽。3、2-環(huán)丙基-l-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1，2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1^苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2_氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯鉀鹽。4、2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-舊-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯的溶劑合物。5、權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物的晶體。6、制備2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-l,2,4-P惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-舊-苯并咪唑-7-羧酸[(5-曱基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基]酯或其鹽的方法，其包括使2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4J惡二唑-3-基)聯(lián)苯—4-基]曱基)-lH-苯并咪唑-7-羧酸的反應(yīng)性衍生物或其鹽與4-羥曱基-5-曱基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮或其鹽反應(yīng)。7、一種藥劑，其包括權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物。8、權(quán)利要求7的藥劑，其為血管緊張素II拮抗劑。9、權(quán)利要求7的藥劑，其為預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥劑。10、一種胰島素敏化劑，其包括2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1^苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥。11、一種胰島素敏化劑的降血糖活性的增強(qiáng)劑，其包括2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氳-1，2，4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥。12、一種拮抗哺乳動(dòng)物中血管緊張素II的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物。13、一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中循環(huán)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物。14、一種改善哺乳動(dòng)物中胰島素抵抗的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥。15、一種增加哺乳動(dòng)物中胰島素敏化劑的降血糖活性的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥有效量的2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-嚅二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基!-lH-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥。16、權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于制備血管緊張素II拮抗劑的用途。17、權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物用于制備預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥劑的用途。18、2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氬-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基卜1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥用于制備胰島素敏化劑的用途19、2-環(huán)丙基-1-{[2，-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-5惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸或其鹽或其前藥用于制備胰島素敏化劑的降血糖活性的增強(qiáng)劑的用途。全文摘要本發(fā)明提供右式表示的作為藥劑具有優(yōu)良性質(zhì)的2-環(huán)丙基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基]酯，其鹽、其晶體、包含所述化合物的藥劑等。文檔編號(hào)C07D413/10GK101151260SQ20068000991公開(kāi)日2008年3月26日申請(qǐng)日期2006年3月29日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者伴淳子,小島真身,黑板孝信申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社