專利名稱：制備二氫喹唑啉的方法
專利說明制備二氫喹唑啉的方法 本發(fā)明涉及一種制備二氫喹唑啉的方法，所述二氫喹唑啉用于制備藥物。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物適合于用作抗病毒藥劑，特別是針對巨細(xì)胞病毒的抗病毒藥劑，如在WO 04/072048和WO 04/096778中所述。
那里所述的二氫喹唑啉的合成從2-鹵素-取代的苯胺(A)開始，將其通過Heck偶聯(lián)轉(zhuǎn)化為2-氨基肉桂酸衍生物(B)。通過與三苯膦在四氯化碳中反應(yīng)，制備亞胺膦(C)，將其隨后與異氰酸酯反應(yīng)，釋放氧化三苯膦以得到碳二亞胺(D)。通過碳二亞胺(D)與胺的反應(yīng)，形成二氫喹唑啉甲酯(E)，將其在手性相上通過色譜法分離成對映體。隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生向二氫喹唑啉酸(F1)的水解。下面的方案1和2描述了所述合成。
方案1
方案2
當(dāng)上述的反應(yīng)步驟以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行時，涉及明顯的風(fēng)險(xiǎn)，并且形成了副產(chǎn)物以及化學(xué)計(jì)算量的有機(jī)廢物。通過使用亞胺膦(C)和碳二亞胺(D)，在反應(yīng)順序中形成具有高度反應(yīng)官能度的中間體，這相當(dāng)大程度地導(dǎo)致了副產(chǎn)物。所述副產(chǎn)物僅能通過非常費(fèi)力的色譜純化或通過費(fèi)力的提取過程進(jìn)行分離。
此外，在式(C)的化合物反應(yīng)得到式(D)的化合物的過程中，氧化三苯膦以化學(xué)計(jì)算量形成，將其用費(fèi)力的方法以色譜法從需要的產(chǎn)物中進(jìn)行分離。色譜法在以工業(yè)規(guī)模合成化合物中是特別不利的，因?yàn)槠滟M(fèi)時，是勞動密集型的，并且耗費(fèi)更大量的溶劑。
式(E)的化合物的對映體的分離通過在手性相上的色譜法以費(fèi)力的方法進(jìn)行，其中不需要的R-對映體作為廢物形成。
本發(fā)明的一個目的是提供用于制備式(I)的二氫喹唑啉，具體而言(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的工業(yè)上可應(yīng)用的方法，其中避免了現(xiàn)有技術(shù)已知的上述方法步驟的不利之處，并且沒有形成作為廢物的不需要的R-對映體。
如下實(shí)現(xiàn)按照本發(fā)明的這種目的。下面的方案3和4描述了各個反應(yīng)步驟。
方案3
令人驚奇的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可以通過本發(fā)明的方法制備式(I)的化合物，即通過2-鹵素-取代的苯胺與異氰酸酯的反應(yīng)和隨后與丙烯酸烷基酯，優(yōu)選丙烯酸甲酯的Heck反應(yīng)制備，其中亞胺膦和碳二亞胺作為反應(yīng)中間體， 并且因此可以避免分別形成化學(xué)計(jì)算量的氧化三苯膦。
此外，令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)中間體階段的化合物形成晶體，并且可以通過結(jié)晶而不是色譜法或提取法進(jìn)行純化，由此這些工藝階段的工業(yè)應(yīng)用是可能的。
此外，令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)單元{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯可以通過鄰位-鈀化(ortho-palladization)的方式進(jìn)行有效地合成。這里，N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲與丙烯酸甲酯和氧化劑在酸存在的情況下反應(yīng)，以得到(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯。接著在堿性反應(yīng)條件下發(fā)生四氫喹唑啉的環(huán)閉合。
此外，令人驚奇的是發(fā)現(xiàn){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸烷基酯，優(yōu)選地{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，可以通過與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起結(jié)晶分離為對映體。
此外，令人驚奇的是發(fā)現(xiàn){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸烷基酯的R-對映體，優(yōu)選地{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的R-對映體可以在烷基酯或甲酯水解后，在酸的階段，在堿性條件下外消旋化，并且可以在重新經(jīng)過酯化作用后，通過與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)-氧基]琥珀酸一起結(jié)晶進(jìn)行分離，其中S-對映體的總產(chǎn)率增加。
具體而言，本發(fā)明的方法用于制備式(I)的化合物，
其中 Ar表示芳基，其中芳基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組烷基，烷氧基，甲?；然?，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基，氨基，烷基氨基，氨基羰基和硝基， 其中烷基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組鹵素，氨基，烷基氨基，羥基和芳基， 或在芳基上的取代基中的兩個，與它們所鍵合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)，環(huán)戊環(huán)或環(huán)己環(huán)，并且任選地存在的第三個取代基與其獨(dú)立地選自提及的組， R1表示氫，氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基， R2表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基， R3表示氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基，三氟甲基，烷基磺?；蛲榛被酋；? 或 原子團(tuán)R1，R2和R3之一表示氫，烷基，烷氧基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基，其它兩個，與它們所鍵合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)，環(huán)戊環(huán)或環(huán)己環(huán)， R4表示氫或烷基， R5表示氫或烷基 或 在哌嗪環(huán)中的原子團(tuán)R4和R5與彼此直接相對的碳原子鍵合，并且形成亞甲橋，所述亞甲橋任選地被1至2個甲基取代， R6表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，氨基羰基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基， R7表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基 且 R8表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基， 三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基， 所述方法包括使用堿或酸進(jìn)行式(II)的化合物的酯的水解，
其中 Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且 R9表示C1-C4-烷基。
式(II)的化合物可以通過其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且R9表示C1-C4-烷基的式(III)的
化合物在堿存在的情況下與其中Ar，R4和R5具有上面指定的含義的式(IV)的化合物
反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(III)的化合物可以通過使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且R9表示C1-C4-烷基的式(V)的化合物
與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷在堿存在的情況下反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(V)的化合物可以通過使式(VI)的化合物，
其中 R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義， 與其中R9表示C1-C4-烷基的下式化合物
在鈀催化劑和堿存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(IV)，(VI)和(IX)的化合物本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者可以通過文獻(xiàn)中已知的一般方法進(jìn)行制備。
在備選方法中，式(V)的化合物可以通過下列步驟進(jìn)行制備使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義的式(VII)的化合物
在第一個階段中在鈀催化劑、氧化劑和酸存在的情況下在乙酸中與式(IX) 的化合物反應(yīng)，從而得到式(VIII)的化合物，
其中 R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且 R9表示C1-C4-烷基， 并且在第二個階段中與堿反應(yīng)以得到式(V)的化合物。
式(VII)的化合物本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或可以通過文獻(xiàn)中已知的常用方法進(jìn)行制備。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，在合成方法中式(II)，(III)，(V)，(VIII)和(IX)的化合物中的原子團(tuán)R9表示甲基。
此外，本發(fā)明包括式(III)的化合物
其中 R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義，并且 R9表示C1-C4-烷基。
優(yōu)選式(III)的化合物，其中R9表示甲基。
此外，本發(fā)明包括式(V)的化合物
其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且R9表示C1-C4-烷基。
優(yōu)選式(V)的化合物，其中R9表示甲基。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I)的化合物是下列化合物 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(II)的化合物是下列化合物 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(III)的化合物是下列化合物 2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}-乙酸甲酯
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(IV)的化合物是下列化合物 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(V)的化合物是下列化合物 {8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(VI)的化合物是下列化合物 N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(VII)的化合物是下列化合物 N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(VIII)的化合物是下列化合物 (2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案，式(IX)的化合物是下列化合物丙烯酸甲酯
式(II)的化合物的酯向式(I)的化合物的水解通過使式(II)的化合物與堿在惰性溶劑中，在從18℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在18-50℃，特別優(yōu)選地在20-30℃，在大氣壓下，在例如0.5-10小時，優(yōu)選地在1-5小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行。
堿是，例如堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉，氫氧化鋰或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸銫，碳酸鈉或碳酸鉀，或醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀，其中堿任選地存在于水溶液中。
惰性溶劑是，例如醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，或水，或溶劑的混合物。
優(yōu)選在水和二噁烷中的氫氧化鈉。
式(II)的化合物的酯向式(I)的化合物的水解通過使式(II)的化合物與酸在溶劑中在水存在下，在從18℃到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在18-50℃，特別優(yōu)選地在20-30℃，在大氣壓下，在例如0.5-48小時，優(yōu)選地在5-24小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行。
在溶劑中的酸是，例如在二噁烷或四氫呋喃中的鹽酸，硫酸或磷酸。
優(yōu)選在二噁烷中的鹽酸。
式(II)的化合物的合成從式(III)的化合物和式(IV)的化合物開始，在堿存在下，在惰性溶劑中，在從40℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在溶劑的回流下，在大氣壓下，在例如5-48小時內(nèi)，優(yōu)選地在10-24小時內(nèi)進(jìn)行。
堿是，例如酰胺如氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰，或胺堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪或三乙胺，或其它的堿如叔丁醇鉀或氫化鈉。
惰性溶劑是，例如氯苯或醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
優(yōu)選在二噁烷中的DBU。
式(V)的化合物得到式(III)的化合物的反應(yīng)通過式(V)的化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷在惰性溶劑中在堿存在下，在從40℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在溶劑的回流下，在大氣壓下，在例如，5到48小時內(nèi)，優(yōu)選地在10-24小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行，其中磷酰氯是優(yōu)選的。
堿是，例如胺如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶或三乙胺，或酰胺如氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰，或其它的堿如叔丁醇鉀。
惰性溶劑是，例如烴如苯，二甲苯，甲苯或氯苯。
優(yōu)選在氯苯中的DBU。
式(VI)的化合物得到式(V)的化合物的反應(yīng)通過使式(VI)的化合物與式(IX)的化合物在鈀催化劑和堿存在，在惰性溶劑中，在從40℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在溶劑的回流下，在大氣壓下，在例如5到48小時，優(yōu)選地在10-24小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行。
鈀催化劑如例如，雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物，四(三苯基膦)鈀(0)，雙(三(鄰-甲苯基)膦基)鈀(II)氯化物或從雙(乙腈)二氯鈀或乙酸鈀(II)制備的鈀催化劑和配體，例如三(鄰-甲苯基)膦，三苯基膦或二苯基膦基二茂鐵。
堿是例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺或二異丙基乙胺。
惰性溶劑是，例如醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶劑如異丁腈，乙腈，硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
優(yōu)選從在異丁腈中的雙(乙腈)二氯鈀和三(鄰-甲苯基)膦和三乙胺制備的鈀催化劑。
式(VII)的化合物得到式(VIII)的化合物的反應(yīng)是通過使式(VII)的化合物與式(IX)的化合物在乙酸中，在鈀催化劑、氧化劑和酸存在下，在從0℃-50℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在室溫，在大氣壓下，在例如，5到48小時內(nèi)，優(yōu)選地在10-24小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行的。
鈀催化劑是例如，鈀鹽如氯化鈀(II)，乙酰基丙酮酸鈀(II)，乙酸鈀(II)或四氯鈀酸鈉(sodium tetrachloropalladate)；優(yōu)選乙酸鈀(II)。
氧化劑是例如，對苯醌或過氧化物如例如過氧化氫，叔丁基過氧化氫或過硼酸鈉，或三氧化硫吡啶復(fù)合物，二氧化錳，2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)，過氧二硫酸鈉或發(fā)煙硫酸(發(fā)煙硫酸)；優(yōu)選對苯醌，過氧二硫酸鈉或發(fā)煙硫酸(發(fā)煙硫酸)，特別優(yōu)選發(fā)煙硫酸。
酸是，例如甲磺酸，三氟甲磺酸或取代的苯磺酸，如例如4-甲基苯磺酸，4-氯苯磺酸或4-硝基苯磺酸，或發(fā)煙硫酸形式的濃硫酸；優(yōu)選三氟甲磺酸或發(fā)煙硫酸形式的硫酸，特別優(yōu)選發(fā)煙硫酸。
式(VIII)的化合物得到式(V)的化合物的反應(yīng)通過使式(VIII)的化合物與堿在惰性溶劑中，在從40℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在溶劑的回流下，在大氣壓下，在例如，1到48小時，優(yōu)選地在2-14小時內(nèi)反應(yīng)來進(jìn)行。
堿是例如堿金屬碳酸鹽如諸如碳酸銫，碳酸鈉或碳酸鉀，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺或二異丙基乙胺；優(yōu)選碳酸鉀或DBU。
惰性溶劑是例如，醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或烴如苯，二甲苯或甲苯，或酮如丙酮或甲基異丁酮(MIBK)，或其它溶劑如異丁腈，乙腈，氯苯，硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮或四氫噻吩-1，1-二氧化物(環(huán)丁砜)；優(yōu)選丙酮。
此外，本發(fā)明包括用于分離{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的對映體和分離(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟-甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的方法，其特征在于外消旋酯與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起結(jié)晶。結(jié)晶在從0到25℃的溫度范圍內(nèi)，在乙酸乙酯中發(fā)生。S-對映體的鹽首先從溶液中沉淀出來。
優(yōu)選分離{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的對映體和分離(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的方法，其特征在于將所述外消旋酯與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起結(jié)晶。結(jié)晶在從0到25℃的溫度范圍內(nèi)，在乙酸乙酯中發(fā)生。S-對映體的鹽首先從溶液中沉淀出來。
此外，本發(fā)明包括(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸鹽。
此外，本發(fā)明包括(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(2S，3S)-2，3雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸鹽。
此外，本發(fā)明包括將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于 在第一個階段，將烷基酯水解為酸， 在第二個階段，使用甲醇鈉或乙醇鈉將所述酸外消旋化且 在第三個階段，將所述酸再次轉(zhuǎn)化為烷基酯。
優(yōu)選用于將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯外消旋化的方法，其特征在于 在第一階段中，將所述甲酯水解為酸， 在第二階段中，使用甲醇鈉或乙醇鈉將所述酸外消旋化，并且 在第三階段中，將所述酸再次轉(zhuǎn)化為甲酯。
在第一個階段中，使用酸或堿在這樣的條件下進(jìn)行水解，所述條件與式(II)的化合物的酯水解以得到式(I)的化合物的的反應(yīng)條件相同。
在第二個階段中的外消旋化在回流下的溶劑中，在大氣壓下，通過與甲醇鈉或乙醇鈉一起加熱酸進(jìn)行例如36-72小時，優(yōu)選地50-70小時，其中優(yōu)選地使用至少2當(dāng)量的堿和任選地在醇溶液中使用甲醇鈉或乙醇鈉。
溶劑是例如，醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶劑如異丁腈，乙腈或二甲亞砜；優(yōu)選乙腈。
酯化作用在第三個階段中發(fā)生，例如通過所述酸與硫酸在甲醇或另外的醇中在回流下，在大氣壓下反應(yīng)例如12-48小時，優(yōu)選地20-30小時。
此外，本發(fā)明包括將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于 使烷基酯與堿在惰性溶劑中反應(yīng)。
優(yōu)選將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯外消旋化的方法，其特征在于使所述甲酯與堿在惰性溶劑中反應(yīng)。
該反應(yīng)在從40℃直到溶劑的回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在溶劑的回流下，在大氣壓下，在例如5-48小時內(nèi)，優(yōu)選地在12-24小時內(nèi)進(jìn)行。
堿是例如有機(jī)氮堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基胍；優(yōu)選DBU。
惰性溶劑是例如，烴如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶劑如異丁腈；優(yōu)選異丁腈。
在本發(fā)明的方法中所述的化合物也可以以它們的鹽，溶劑合物或鹽的溶劑合物的形式存在。
本發(fā)明的方法中所述的化合物，根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)可以以立體異構(gòu)型(對映體，非對映體)形式存在。因此，本發(fā)明的方法還包括制備和使用對映體或非對映體和它們各自的混合物。立體異構(gòu)純的組分可以從這樣的對映體和/或非對映體的混合物以本領(lǐng)域已知的方式分離。
在本發(fā)明的方法中所述的化合物根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)還可以以它們的互變異構(gòu)體形式存在。
在本發(fā)明中優(yōu)選的鹽是在本發(fā)明的方法中使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽。
在本發(fā)明的方法中使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽包括礦物酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸和苯甲酸的鹽。
在本發(fā)明的方法中使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽還包括常用的堿的鹽，如作為實(shí)例和優(yōu)選地堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，所述有機(jī)胺作為實(shí)例和優(yōu)選地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺，二甲基氨基乙醇，普魯卡因，二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫縱酸胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
在本發(fā)明中的溶劑合物指在本發(fā)明的方法中使用和制備的化合物的那些形式，其在固體或液體狀態(tài)中，通過與溶劑分子的配位作用形成復(fù)合物。水合物是溶劑合物的特定形式，其中所述配位作用與水發(fā)生。
在本發(fā)明中，外消旋意味著化合物沒有以對映體純的形式存在，即化合物作為(S)-和(R)-對映體的混合物存在。因此，(S)-對映體與(R)-對映體的比率是可變的。優(yōu)選1∶1的(S)-對映體/(R)-對映體的混合物。
在本發(fā)明中，除非另外指出，取代基具有下列含義 烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷硫基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧羰基和烷基氨基磺酰基中的“烷基(alk)”和“烷基(alkyl)”表示直鏈或支鏈烷基原子團(tuán)，其通常具有1至6個(C1-C6-烷基)，優(yōu)選地1至4個，特別優(yōu)選地1至3個碳原子，作為實(shí)例并且優(yōu)選地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示，作為實(shí)例并且優(yōu)選地，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一個或兩個烷基取代基(彼此獨(dú)立地選擇)的烷基氨基原子團(tuán)，作為實(shí)例并且優(yōu)選地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示例如具有1至3個碳原子的單烷基氨基原子團(tuán)或每個烷基取代基具有1至3個碳原子的二烷基氨基原子團(tuán)。
烷硫基，作為實(shí)例并且優(yōu)選地表示，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。
烷基羰基，作為實(shí)例并且優(yōu)選地表示甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，異丙基羰基，叔丁基羰基，正戊基羰基和正己基羰基。
烷基磺酰基，作為實(shí)例并且優(yōu)選地表示甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，異丙基磺酰基，叔丁基磺?；?，正戊基磺?；驼夯酋；?br> 烷氧基羰基，作為實(shí)例并且優(yōu)選地表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
烷基氨基磺酰基表示具有一個或兩個烷基取代基(彼此獨(dú)立地選擇)的烷基氨基磺?；訄F(tuán)，作為實(shí)例和優(yōu)選地甲基氨基磺?；?，乙基氨基磺酰基，正丙基氨基磺酰基，異丙基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺?；?，正戊基氨基磺?；夯被酋；琋，N-二甲基氨基磺?；?，N，N-二乙基氨基磺酰基，N-乙基-N-甲基氨基磺?；琋-甲基-N-正丙基氨基磺?；?，N-異丙基-N-正丙基氨基磺酰基，N-叔丁基-N-甲基氨基磺?；?，N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺?；1-C3-烷基氨基磺?；?，例如，表示具有1-3個碳原子的單烷基氨基磺?；訄F(tuán)或每個烷基取代基具有1至3個碳原子的二烷基氨基磺?；訄F(tuán)。
芳基表示通常具有6-10個碳原子的單或二環(huán)芳香族，碳環(huán)原子團(tuán)；作為實(shí)例且優(yōu)選地是苯基和萘基。
鹵素表示氟，氯，溴和碘。
本發(fā)明在下面通過非限制性的優(yōu)選實(shí)施例和比較例的方式進(jìn)行描述。如果沒有另外指出，所有的定量數(shù)據(jù)指重量百分比。
例舉性實(shí)施方案 縮寫 ACN 乙腈 API-ES-pos. 常壓電離，電霧化，正性(在MS中) API-ES-neg. 常壓電離，電霧化，負(fù)性(在MS中) ca. 約 CI，NH3 化學(xué)電離(用氨) conc.濃縮的 DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶 DMSO 二甲亞砜 ESTD 外標(biāo) h小時 HPLC 高壓液相色譜 MIBK 甲基異丁酮 min. 分鐘 MS 質(zhì)譜法 NMR 核磁共振波譜法 RT 保留時間(在HPLC中) VDO 真空干燥烘箱 一般方法HPLC 方法1(HPLC)儀器HP 1050具有多重波長檢測；柱Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脫劑A(1.0g的KH2PO4+1.0ml的H3PO4)/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min10％B，25min 80％B，35min 80％B；流速0.5ml/min；溫度.45℃；UV檢測210nm. 方法2(HPLC)儀器HP 1050具有可變的波長檢測；柱手性AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脫劑A正庚烷+0.2％二乙胺，洗脫劑B異丙醇+0.2％二乙胺；梯度0min 12.5％B，30min 12.5％B；流速1ml/min；溫度.25℃；UV檢測250nm. 對于S-對映體，報(bào)道正e.e.值，對于R-對映體，報(bào)道負(fù)e.e.值。
方法3(HPLC)儀器HP 1050具有可變的波長檢測；柱手性AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脫劑A正庚烷+0.2％二乙胺，洗脫劑B異丙醇+0.2％二乙胺；梯度0min 25％B，15min 25％B；流速1ml/min；溫度.30℃；UV檢測250nm. 對于S-對映體，報(bào)道了正e.e.值，對于R-對映體，報(bào)道了負(fù)e.e.值。
方法4(HPLC)儀器HP 1100具有可變的波長檢測；柱Phenomenex-Prodigy C8，150mm×3mm，5μm；洗脫劑A(1.36g的KH2PO4+1.15g的85％H3PO4)/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 10％B，20min 80％B，30min 80％B；流速0.5ml/min；溫度.40℃；UV檢測210nm. 報(bào)道的產(chǎn)率在含量方面沒有進(jìn)行校正。
方案5 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的合成
實(shí)施例1 N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
將2-甲氧基-5-三氟甲基苯基異氰酸酯(274.3g)溶解于乙腈(11)，接著加入2-溴-6-氟苯胺(200g)并用乙腈(50ml)漂洗。將得到的澄清溶液在回流下(約85℃)攪拌38小時，接著在真空中在40℃濃縮為粘性糖糊。所述固體通過吸濾收集，用乙腈(260ml，冷卻到0-5℃)洗滌并將其使用吸入的氮?dú)?entraining nitrogen)在VDO中在45℃干燥過夜。由此獲得總量為424.3g的N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，對應(yīng)于99.2％的理論值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝8.93(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(d，3J＝2，3，2H)，7.55(d，2J＝7.7，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.22(d，2J＝8.5，1H)，4.00(s，3H)ppm； MS(API-ES-pos.)m/z＝409[(M+H)+，100％]； HPLC(方法1)RT＝22.4和30.6min. 實(shí)施例2 N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(備選方法) 將2-甲氧基-5-三氟甲基苯基異氰酸酯(1.19kg)在約35℃熔化并將其溶解在乙腈(4.21)中，接著加入2-溴-6-氟苯胺(870g)，用乙腈(380ml)漂洗。將得到的澄清溶液在74-88℃攪拌45小時，接著在50℃在真空(200m巴)中濃縮以得到粘性糖糊(4.4l的蒸餾物)。將其在室溫用二異丙醚(1.5l)進(jìn)行稀釋，通過吸濾收集所述固體，用二異丙醚(1.15l)洗滌并將其在45℃在VDO中使用干燥到恒重(24小時)。因此，獲得了作為固體的1.63kg的N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，對應(yīng)于87.5％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝22.6和30.8min. 實(shí)施例3 {8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
將N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(300g)在氮?dú)夥障聭腋≡诋惗‰?1.2l)中，接著按照這種順序加入三乙胺(210ml)，雙(乙腈)二氯鈀(7.5g)，三-(鄰甲苯基)膦(18.0g)和丙烯酸甲酯(210ml)。將得到的混懸液在回流下(約102℃)攪拌16小時，接著將其在室溫中冷卻。加入水(1.2l)，并將所述混合物在室溫?cái)嚢?小時，接著通過吸濾收集所述固體，并用水/甲醇(1∶1，300ml)和乙腈(100ml)進(jìn)行洗滌。使用吸入的氮?dú)鈱堄辔镌赩DO中在45℃干燥過夜。因此獲得了作為固體的總量為208g的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，相當(dāng)于理論產(chǎn)率的68.5％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝9.73(s，1H)，7.72(d，2J＝7.3，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2J＝9.3，1H)，7.15(dd，2J＝9.6，2J＝8.6，1H)，7.01(d，2J＝7.3，1H)，6.99-6.94(m，1H)，5.16(t，2J＝5.9，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)，2.81(dd，2J＝15.4，2J＝5.8，1H)，2.62(dd，2J＝15.4，2J＝6.3，1H)ppm； MS(API-ES-pos.)m/z＝413[(M+H)+，100％]，825[(2M+H)+，14％]； HPLC(方法1)RT＝19.3min；Pd(ICP)16000ppm. 實(shí)施例4 {8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(備選方法) 將N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(2.5kg)在氮?dú)鈿夥障聭腋≡诋惗‰?9l)中，接著按照這種順序加入三乙胺(1.31kg)，雙(乙腈)二氯鈀(64.9g)，三(鄰甲苯基)膦(149g)和丙烯酸甲酯(1.59kg)。將得到的混懸液在90-100℃攪拌22小時，接著冷卻到室溫。加入水(9l)并將所述混合物在室溫?cái)嚢?小時，接著通過吸濾收集所述固體，并用水/甲醇(1∶1，2.5l)和乙腈(850ml)進(jìn)行洗滌。將所述殘余物使用吸入的氮?dú)庠赩DO中在45℃干燥過夜到恒重(21h)。因此得到了作為固體的總量為1.90kg的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，對應(yīng)于74.9％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝19.4min. 實(shí)施例5 {2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/氯化
將2.84kg的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯在14.8l的氯苯中的溶液加熱到回流并將溶劑蒸餾除去直到水不再離析。將所述混合物冷卻到120℃，在10分鐘的過程中加入3.17kg的磷酰氯，并且隨后在另外的10分鐘內(nèi)加入2.10kg的DBU。在回流將所述混合物加熱9小時。
為了繼續(xù)進(jìn)行，將所述混合物冷卻到40℃，過夜攪拌并將容器的內(nèi)容物加入到11.4l的水中，將所述水預(yù)先調(diào)節(jié)到40℃。在加入過程中，應(yīng)該維持內(nèi)部溫度在40-45℃。容許所述混合物冷卻到室溫，加入11.4l的二氯甲烷，將所述混合物通過Seitz濾板過濾并分離所述相。用11.4l的水，11.4l的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，并再次用11.4l的水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)相在真空中在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮，并將殘留下的殘余物(2.90kg)不經(jīng)進(jìn)一步處理使用在下一個階段中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝7.93-7.82(m，2H)，7.38(d，2J＝8.9，1H)，7.17(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，5.45和5.29(m和t，2J＝5.4，1H)，3.91和3.84(2s，3H)，3.48(s，3H)，3.0-2.6(m，2H)ppm； MS(CI，NH3)m/z＝431[(M+H)+，100％]； HPLC(方法1)RT＝23.5min；典型的Pd值(ICP)170ppm. 實(shí)施例6 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/氨基化
將{2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(52.5g)溶解于1，4-二噁烷(100ml)中，接著在室溫加入3-甲氧基苯基哌嗪(25.8g)和DBU(20.4g)，由此溫度增加。將所述混合物在回流下攪拌22小時，接著冷卻到室溫，用乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)進(jìn)行稀釋，并分離所述相。用0.2N鹽酸(三次，100ml)和水(200ml)洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。由此獲得作為固化泡沫的總量為62.5g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，將其作為粗制產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。
HPLC(方法1)RT＝16.6min. 實(shí)施例7 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/一罐(one pot)氯化+氨基化 在氯苯(300ml)中提供{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(50.0g)，接著將氯苯部分蒸餾除去(50ml)。將所述混合物冷卻到120℃，加入DBU(36.9g)，接著在10分鐘的過程中，在120-128℃加入磷酰氯(33.4ml)。在回流下(約130℃)將所述混合物攪拌9小時。隨后，將所述混合物冷卻到40℃，在40-45℃緩慢加入水(200ml)，將所述混合物冷卻到室溫并用二氯甲烷(200ml)進(jìn)行稀釋，伴隨攪拌提取，接著分離所述相。用水(200ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)并再次用水(200ml)洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮并接著在高真空下，在50℃干燥。將殘余物(48.1g)溶解于氯苯(20ml)，接著將所述溶液用1，4-二噁烷(80ml)進(jìn)行稀釋，在室溫加入3-甲氧基苯基哌嗪(23.6g)和DBU(18.7g)，其中溫度增加。在回流下將所述混合物攪拌22小時，接著冷卻到室溫，用乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)進(jìn)行稀釋，并分離所述相。將所述有機(jī)相用0.2N鹽酸(三次100ml)和水(200ml)進(jìn)行洗滌，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。由此獲得了作為固化泡沫的總量為55.6g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，將其作為粗制產(chǎn)物反應(yīng)而不經(jīng)過進(jìn)一步純化。
HPLC(方法1)RT＝16.2min. 實(shí)施例8 (±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/外消旋物的水解
將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(64g)溶解于1，4-二噁烷(450ml)和1N氫氧化鈉溶液(325ml)中并在室溫?cái)嚢?h，接著將一些溶劑(400ml)在真空中在30℃蒸餾除去。隨后，加入甲苯(300ml)并分離所述相。用甲苯(兩次，150ml)洗滌水相，接著再次用1N氫氧化鈉溶液(50ml)提取合并的有機(jī)相。使用2N鹽酸(約50ml)將合并的水相的pH調(diào)節(jié)到7.5，接著加入MIBK(150ml)。分離所述相，用MIBK(150ml)將所述水相再次提取，接著將合并的MIBK相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在45℃進(jìn)行濃縮。由此獲得了定量產(chǎn)率的作為無定形固體的總量為64g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法1)RT＝14.9min. 方案6 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的對映體的分離
實(shí)施例9 (2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1-鹽)/結(jié)晶
將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(62.5g，粗制產(chǎn)物)溶解于乙酸乙酯(495ml)中并過濾。將(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(42.0g)加入濾液，將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著用(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]-琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(165mg)接種，并在室溫?cái)嚢?天，隨后冷卻到0-3℃并再攪拌3小時。通過吸濾收集所述混懸液并將其用冷乙酸乙酯(0-10℃，35ml)進(jìn)行洗滌。將所述晶體在40℃使用吸入的氮?dú)庠赩DO中干燥18小時。由此獲得了作為固體的總量為37.1g的鹽，對應(yīng)于三個階段(氯化，氨基化和結(jié)晶)的基于外消旋物的理論值的30.4％，或基于得到的S-對映體的60.8％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝7.90(d，2J＝7.8，4H)，7.56(d，2J＝8.3，1H)，7.40(d，2J＝7.8，4H)，7.28-7.05(m，4H)，6.91-6.86(m，2H)，6.45(d，2J＝8.3，1H)，6.39-6.36(m，2H)，5.82(s，2H)，4.94(m，1H)，4.03(q，2J＝7.1，2H)，3.83(brs，3H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，3.47-3.36(m，8H和水，2H)，2.98-2.81(m，5H)，2.58-2.52(m，1H)，2.41(s，6H)，1.99(s，3H)，1.18(t，2J＝7.2，3H)ppm； HPLC(方法1)RT＝16.6和18.5min. 實(shí)施例10 (2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)/再結(jié)晶 將(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(36.8g)在乙酸乙酯(370ml)中懸浮并通過加熱到回流(77℃)溶解。將所述混合物緩慢冷卻到室溫。在此過程中發(fā)生自發(fā)的結(jié)晶。將混懸液在RT攪拌16小時，隨后冷卻到0-5℃并再攪拌3小時。通過吸濾收集混懸液并用冷乙酸乙酯(0-10℃，兩次15ml)洗滌。將所述晶體使用吸入的氮?dú)庠赩DO中在45℃干燥18小時。因此獲得作為固體的總量為33.6g的鹽，對應(yīng)于91.3％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝16.9和18.8min. HPLC(方法3)99.9％e.e. 實(shí)施例11 (S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸
將(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(10.1g，包含14ppm的Pd)懸浮在乙酸乙酯(100ml)中并與飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)一起搖動直到兩相變得澄清。分離所述各相并將有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于1，4-二噁烷(100ml)和1N的氫氧化鈉溶液(31.2ml)，并將其在室溫?cái)嚢?小時。隨后，使用1N鹽酸(約17ml)將pH調(diào)節(jié)到7.5，加入MIBK(80ml)，接著使用1N鹽酸(約2ml)將pH再調(diào)節(jié)到7.0。分離所述相，并將有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥和濃縮。將所述殘余物溶解于乙醇(40ml)并濃縮，接著再次溶解于乙醇(40ml)并在高真空下在50℃濃縮和干燥。使用吸入的氮?dú)鈱⒐袒呐菽赩DO中在45℃干燥18小時。因此獲得了作為無定形固體的總量為5.05g的(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，對應(yīng)于理論值的85.0％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝7.53(d，2J＝8.4，1H)，7.41(brs，1H)，7.22(d，2J＝8.5，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.86(m，2H)，6.45(dd，2J＝8.2，3J＝1.8，1H)，6.39-6.34(m，2H)，4.87(t，2J＝7.3，1H)，3.79(brs，3H)，3.68(s，3H)，3.50-3.38(m，4H)，2.96-2.75(m，5H)，2.45-2.40(m，1H)ppm； MS(API-ES-neg.)m/z＝571[(M-H)，100％]； HPLC(方法1)RT＝15.1min； HPLC(方法2)99.8％e.e.Pd(ICP)＜1ppm. 實(shí)施例12 (2R，3R)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)/從母液中結(jié)晶R異構(gòu)體
將來自279g規(guī)模的(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)結(jié)晶的母液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1.5l)搖動，分離所述相并將有機(jī)相與半飽和的碳酸氫鈉水溶液(1.5l)一起進(jìn)行搖動。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。將所述殘余物(188.4g)溶解于乙酸乙酯(1.57l)，接著加入(2R，3R)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(121.7g)并將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后，將所述混合物與(2R，3R)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(0.38g)一起接種并在室溫?cái)嚢?8小時，隨后冷卻到0-3℃并再攪拌3小時。將所述混懸液通過吸濾收集并用冷乙酸乙酯(0-10℃，500ml)進(jìn)行洗滌。使用吸入的氮?dú)鈱⒕w在VDO中在40℃干燥18小時。由此獲得作為固體的總量為160g的鹽。
HPLC(方法1)RT＝16.6和18.5min. HPLC(方法3)-99.0％e.e._ 實(shí)施例13 (R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/R-異構(gòu)體的制備
將(2R，3R)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(170g)懸浮在乙酸乙酯(850ml)中并與飽和的碳酸氫鈉水溶液(850ml)一起搖動直到兩相變得澄清(約5min.)。分離所述各相，并將所述有機(jī)相的溶劑在大氣壓下用1，4-二噁烷置換，一直到最終溫度為99℃(按份蒸餾除去共2.55l的溶劑并使用2.55l的1，4-二噁烷)。將所述混合物冷卻到室溫并在室溫與1N氫氧化鈉溶液(525ml)一起攪拌18小時。隨后，使用濃鹽酸(約35ml)將pH調(diào)節(jié)到7.5，加入MIBK(850ml)并使用濃鹽酸(約10ml)將pH再調(diào)節(jié)到7.0。分離所述各相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并進(jìn)行濃縮。將所述殘余物溶解于乙醇(350ml)并進(jìn)行濃縮，接著再次溶解于乙醇(350ml)并在50℃濃縮。由此獲得了作為無定形固體的總量為91.6g的(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，對應(yīng)于91.6％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝14.8min. 實(shí)施例14 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/R-對映體的外消旋 將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(50g)溶解于乙腈(500ml)并加入甲醇鈉(30％在甲醇中，32.4ml)，接著在回流下攪拌所述混合物60小時。在冷卻到室溫后，將混合物在真空中濃縮到一半，接著使用鹽酸(20％，約20ml)將pH調(diào)節(jié)到7.5，加入MIBK(200ml)并使用鹽酸(20％)將所述混合物再調(diào)節(jié)到pH7。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮以得到硬質(zhì)泡沫。將殘余物溶解于乙醇(150ml)并濃縮，接著再次將其溶解于乙醇(150ml)并濃縮。由此獲得了作為無定形固體的定量產(chǎn)率的總量為54.2g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法1)RT＝14.9min. HPLC(方法4)80.8重量％. 實(shí)施例15 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/外消旋物的酯化 將(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(54g)溶解于甲醇(540g)，接著加入濃硫酸(7.85ml)。將所述混合物在回流下攪拌26小時，接著在真空中冷卻并濃縮到起初體積的大約1/3。加入水(150ml)和二氯甲烷(150ml)，接著分離所述各相。用飽和的碳酸氫鈉溶液提取有機(jī)相(2次，140ml)，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并濃縮以得到泡沫狀殘余物。將其在乙醇中連續(xù)溶解2次(每次150ml)并濃縮，隨后使用吸入的氮?dú)庠谡婵罩袑⑵涓稍?8小時。由此獲得作為無定形固體的總量為41.6g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，對應(yīng)于75.2％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝16.8min. HPLC(方法4)85.3重量％； HPLC(方法3)-8.5％e.e. 實(shí)施例16 (2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)/酯化的外消旋物的結(jié)晶 將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(41.0g)懸浮在乙酸乙酯(287ml)中，接著加入(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(27.5g)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0min，接著與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1鹽)(0.08g)一起接種。將混懸液在RT攪拌16小時，隨后冷卻到0-5℃并再攪拌3小時，接著通過吸濾收集固體并用冷乙酸乙酯洗滌(0-10℃，四次16ml)。使用吸入的氮?dú)鈱⑺鼍w在VDO中在45℃干燥18小時。由此獲得作為固體的總量為25.4g的鹽，對應(yīng)于37.4％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝16.9和18.8min. HPLC(方法4)99.5重量％； HPLC(方法3)99.3％e.e. 實(shí)施例17 (S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/結(jié)晶物的水解 將(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(25.1g)懸浮在乙酸乙酯(250ml)中并與飽和的碳酸氫鈉水溶液(250ml)一起搖動直到兩相變得澄清。分離所述相并將有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于1，4-二噁烷(250ml)和1N氫氧化鈉溶液(77.4ml)中并在室溫?cái)嚢?8小時。隨后，使用1N鹽酸(約50ml)將pH調(diào)節(jié)到7.5，加入MIBK(240ml)，并使用1N鹽酸(約15ml)將pH再調(diào)節(jié)到7.0。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥和濃縮。將殘余物溶解于乙醇(90ml)并濃縮，接著再次溶解于乙醇(90ml)并濃縮。將固化的泡沫使用吸入的氮?dú)庠赩DO中在45℃干燥18小時。由此得到作為無定形固體的總量為12g的(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，對應(yīng)于81.2％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝15.1min； HPLC(方法2)97.5％e.e.Pd(ICP)＜20ppm. 用于外消旋化的備選方法 實(shí)施例18 (±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/結(jié)晶后水解來自母液的濃縮的R-異構(gòu)體 將來自207g的規(guī)模的(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1鹽)的結(jié)晶的母液與飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)一起搖動，分離所述相并將有機(jī)相與半飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)一起搖動。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于乙醇(500ml)并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上濃縮以得到硬質(zhì)泡沫。將其溶解于1，4-二噁烷(1，6l)和1N氫氧化鈉溶液(1.04l)中并在室溫?cái)嚢?8小時，接著加入甲苯(1.5l)并分離所述相。使用鹽酸(20％，約155ml)將水相調(diào)節(jié)到pH14到pH8，接著加入MIBK(1.25l)并使用鹽酸(20％約25ml)將混合物再調(diào)節(jié)到pH7。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮以得到硬質(zhì)泡沫。使用吸入的氮?dú)鈱⑵湓赩DO中在45℃干燥18小時。由此獲得總量為150g的作為無定形固體和(R/S)混合物的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法2)-14.6％e.e. 實(shí)施例19 (±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸/外消旋化 將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(150g，具有-14.6％e.e.的R/S-混合物)溶解于乙腈(1.5l)，加入甲醇鈉(30％在甲醇中，97.2ml)，接著將所述混合物在回流下攪拌77小時。在冷卻到室溫后，將所述混合物在真空中濃縮到一半，接著使用鹽酸(20％，約80ml)將其從pH13調(diào)節(jié)到pH7.5，加入MIBK(0.6l)并將所述混合物使用鹽酸(20％，約3ml)再調(diào)節(jié)到pH7。分離所述相，將所述有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上進(jìn)行濃縮以得到硬質(zhì)泡沫。將殘余物溶解于乙醇(500ml)并濃縮，接著再次溶解于乙醇(500ml)并濃縮，接著使用吸入的氮?dú)庠赩DO中在45℃干燥18小時。獲得作為無定形固體的總量為148g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，對應(yīng)于98.7％的理論值。
HPLC(方法2)1.5％e.e. 實(shí)施例20 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(酯化) 將(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(148g)溶解于甲醇(1480g)，接著加入濃硫酸(21.5ml)。將所述混合物在回流下攪拌6小時，接著冷卻并在真空中濃縮到初始體積的約1/3。加入水(400ml)和二氯甲烷(400ml)，接著分離所述相。用飽和的碳酸氫鈉溶液提取有機(jī)相(兩次375ml，用300ml的水稀釋)，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并濃縮以得到泡沫狀的殘余物。將其連續(xù)在乙醇中溶解兩次(每次400ml)并濃縮，隨后使用吸入的氮?dú)庠谡婵罩懈稍?8小時。由此獲得了作為無定形固體的總量為124g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，對應(yīng)于81.9％的理論值。
HPLC(方法1)RT＝16.9min. 實(shí)施例21 (2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)/酯化的外消旋物的結(jié)晶 將(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(123g，-14.4％e.e.)懸浮在乙酸乙酯(861ml)中并進(jìn)行過濾，接著加入(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(82.5g)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉4基}乙酸甲酯(1∶1鹽)(0.24g)一起接種。將所述混懸液在RT攪拌4天，隨后濃縮到約600ml并再次與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1鹽)(0.24g)一起接種。將所述混懸液在RT攪拌1周，冷卻到0-5℃并再攪拌3小時，接著通過吸濾收集所述固體并用冷乙酸乙酯(0-10℃，4×40ml)進(jìn)行洗滌。使用吸入的氮?dú)庠赩DO中將所述晶體在45℃干燥18小時。由此獲得作為固體的總量為11.8g的鹽，對應(yīng)于5.8％的理論值。
方案7
實(shí)施例22 N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
將異氰酸2-甲氧基-5-三氟甲基苯酯(1057.8g)溶解于乙腈(4240ml)，接著加入2-氟苯胺(540.8g)并用乙腈(50ml)漂洗。在回流下(約82℃)將得到的澄清溶液攪拌4小時，接著在約78℃接種并攪拌約15分鐘。將所述混懸液冷卻到0℃，并通過吸濾收集所述產(chǎn)物并用乙腈(950ml，冷卻到0-5℃)洗滌。將產(chǎn)物使用吸入的氮?dú)庠谡婵崭稍锖嫦渲性?5℃干燥過夜。由此獲得作為固體的總量為1380.8g的N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，對應(yīng)于86.4％的理論值。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ＝9.36(s，1H)，9.04(s，1H)，8.55(d，1.7Hz，1H)，8.17(t，8.2Hz，1H)，7.33(d，8.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.14(t，7.6Hz，1H)，7.02(m，1H)，3.97(s，3H)ppm； MS(API-ES-pos.)m/z＝329[(M+H)+，100％]； HPLCRT＝48.7min. 儀器HP 1100具有多重波長檢測；柱Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脫劑A(1.36g的KH2PO4+0.7ml的H3PO4)/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min 80％B；流速0.5ml/min；溫度55℃；UV檢測210nm. 實(shí)施例23 (2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
將N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(0.225kg)溶解于乙酸(6.75l)并加入乙酸鈀(30.3g)。接著加入65％的發(fā)煙硫酸(247.5g)并隨后加入丙烯酸甲酯(90g)。將所述溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。隨后，在約30℃和約30m巴下蒸餾除去乙酸(3740g)。將水(2.25l)加入所述混懸液并將所述混合物攪拌約1小時。將所述產(chǎn)物通過吸濾收集，用水(0.5l)洗滌兩次并使用吸入的氮?dú)庠谡婵崭稍锖嫦渲性?0℃干燥過夜。由此獲得了作為固體的總量為210.3g的(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基5-(三氟甲基]苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯，對應(yīng)于72.2％的理論值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝9.16(s，1H)，8.84(s，1H)，8.45(d，1.7Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.33(m，3H)，7.22(d，8.6Hz，1H)，6.70(d，16Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)ppm； MS(API-ES-pos.)m/z＝429.9[(M+NH4)+]；412.9[(M+H)+] HPLCRT＝46.4min. 儀器HP 1100具有多重波長檢測；柱Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脫劑A(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4)/l水， 洗脫劑B乙腈；梯度0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min80％B；流速0.5ml/min；溫度55℃；UV檢測210nm. 實(shí)施例24 {8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
將(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯(50g)懸浮在丙酮(1.2l)中并加入1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(3.7g)。將所述混懸液加溫到回流(約56℃)并攪拌4小時。將得到的澄清溶液通過硅藻土(5g)保溫過濾。將所述硅藻土用溫丙酮(100ml)漂洗。隨后蒸餾除去丙酮(550g)。將得到的混懸液在3小時期間內(nèi)冷卻到0℃并進(jìn)行攪拌。通過吸濾收集產(chǎn)物，用冷丙酮(50ml)洗滌兩次并使用吸入的氮?dú)庠谡婵崭稍锖嫦渲性?5℃干燥過夜。由此獲得作為固體的總量為44.5g的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，對應(yīng)于89％的理論值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝9.73(s，1H)，7.72(d，2J＝7.3，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2J＝9.3，1H)，7.15(dd，2J＝9.6，2J＝8.6，1H)，7.01(d，2J＝7.3，1H)，6.99-6.94(m，1H)，5.16(t，2J＝5.9，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)，2.81(dd，2J＝15.4，2J＝5.8，1H)，2.62(dd，2J＝15.4，2J＝6.3，1H)ppm； MS(API-ES-pos.)m/z＝413[(M+H)+，100％]，825[(2M+H)+，14％]； HPLCRT＝37.1min. 儀器HP 1100具有多重波長檢測；柱Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脫劑A(1.36g的KH2PO4+0.7ml的H3PO4)/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min 80％B；流速0.5ml/min；溫度55℃；UV檢測210nm.
權(quán)利要求
1.用于制備式(I)的化合物的方法，
其中
Ar表示芳基，其中芳基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組烷基，烷氧基，甲?；?，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基，氨基，烷基氨基，氨基羰基和硝基，
其中烷基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組鹵素，氨基，烷基氨基，羥基和芳基，
或在芳基上的取代基中的兩個，與它們所鍵合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)，環(huán)戊環(huán)或環(huán)己環(huán)，并且任選地存在的第三個取代基與其獨(dú)立地選自提及的組，
R1表示氫，氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基，
R2表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基，
R3表示氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，鹵素，硝基，三氟甲基，烷基磺?；蛲榛被酋；?br> 或
原子團(tuán)R1，R2和R3之一表示氫，烷基，烷氧基，氰基，鹵素，硝基或三氟甲基，其它兩個與它們所鍵合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)，環(huán)戊環(huán)或環(huán)己環(huán)，
R4表示氫或烷基，
R5表示氫或烷基
或
在哌嗪環(huán)中的原子團(tuán)R4和R5與彼此直接相對的碳原子鍵合，并且形成亞甲橋，所述亞甲橋任選地被1至2個甲基取代，
R6表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲?；然?，氨基羰基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基，
R7表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基
且
R8表示氫，烷基，烷氧基，烷硫基，甲?；然?，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，鹵素，氰基，羥基或硝基，
所述方法是通過使用堿或酸進(jìn)行式(II)的化合物的酯的水解來進(jìn)行，
其中
Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8具有上面指定的含義，且R9表示C1-C4-烷基，
所述方法的特征在于如下制備式(II)的化合物通過使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含義且R9表示C1-C4-烷基的式(III)的
化合物，在堿存在的情況下與其中Ar，R4和R5具有上面指定的含義的式(IV)的化合物反應(yīng)
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于如下制備如權(quán)利要求1所限定的式(III)的化合物通過使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有如權(quán)利要求1所指定含義且R9表示C1-C4-烷基的式(V)的化合物，
與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷在存在堿的情況下反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于如下制備如權(quán)利要求2所限定的式(V)的化合物通過使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有權(quán)利要求2所指定含義的式(VI)的化合物
與其中R9表示C1-C4-烷基的下式的化合物
在存在鈀催化劑和堿的情況下反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于如下制備如權(quán)利要求2所定義的式(V)的化合物使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有權(quán)利要求2中指定的含義的式(VII)的化合物，
在第一個階段中在鈀催化劑、氧化劑和酸存在的情況下在乙酸中與式(IX)的化合物反應(yīng)，從而得到式(VIII)的化合物，
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有權(quán)利要求2中指定的含義，且R9表示C1-C4-烷基，
并且在第二個階段中與堿反應(yīng)以得到式(V)的化合物。
5.按照權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其特征在于式(I)的化合物是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸
式(II)的化合物是
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
式(III)的化合物是
2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
式(IV)的化合物是
1-(3-甲氧基苯基)哌嗪
式的化合物(V)是
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
式(VI)的化合物是
N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
式(VII)的化合物是
N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
式(VIII)的化合物是
(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
和
式(IX)的化合物是
丙烯酸甲酯
6.用于分離{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的對映體和分離(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的方法，其特征在于將所述外消旋酯與(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起結(jié)晶。
7.(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(2S，3S)-2，3-雙[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸鹽。
8.用于將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于
在第一個階段，將烷基酯水解為酸，
在第二個階段，使用甲醇鈉或乙醇鈉將所述酸外消旋化，且
在第三個階段，再次將酸轉(zhuǎn)化為烷基酯。
9.用于將(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于
使所述烷基酯與堿在惰性溶劑中反應(yīng)。
10.式(III)的化合物，
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有如權(quán)利要求1所指定的含義，且
R9表示C1-C4-烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其特征在于所述化合物是2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
12.式(V)的化合物，
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有如權(quán)利要求1所指定含義，且
R9表示C1-C4-烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其特征在于所述化合物是{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的二氫喹唑啉的方法，所述二氫喹唑啉用于制備藥物。
文檔編號C07D239/78GK101213180SQ200680021104
公開日2008年7月2日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者克特·戈森, 奧利弗·庫恩, 馬蒂亞斯·貝爾韋, 約阿希姆·克呂格爾, 漢斯-克里斯蒂安·米利齊澤 申請人:艾庫里斯有限及兩合公司