專利名稱：取代的四氫喹啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其用于治療和預防其中有絲分裂動力蛋白、特別是有絲分裂動力蛋白Eg5的抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)在其中發(fā)揮作用的疾病的用途，此外還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
詳細地說，本發(fā)明涉及優(yōu)選抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)一種或多種有絲分裂動力蛋白的式I化合物，涉及包含這些化合物的組合物，以及涉及使用其來治療疾病和癥狀的方法，如血管生成、癌癥、腫瘤形成、生長和傳播、動脈硬化、眼病、脈絡膜新生血管和糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、創(chuàng)傷愈合或移植排斥。特別地，本發(fā)明的化合物適合于治療或預防癌癥疾病。
在有絲分裂過程中，各種驅(qū)動蛋白調(diào)控紡錘體的形成和動力學，所述紡錘體負責染色體的校正和協(xié)調(diào)調(diào)準和分離。已經(jīng)觀察到特異性抑制有絲分裂動力蛋白Eg5可導致紡錘絲的斷裂。其結果是染色體不再能正確地分布在子細胞中。這導致了有絲分裂停止，且可以因此導致細胞死亡。已經(jīng)描述了動力蛋白Eg5的上調(diào)，例如，在來自乳房腫瘤、肺腫瘤和結腸腫瘤的組織中的上調(diào)。由于Eg5具有有絲分裂特異的功能，因此它主要是迅速分裂細胞，而不是受Eg5抑制影響的完全分化細胞。另外，Eg5唯一地調(diào)節(jié)有絲分裂微管蛋白(紡錘體)的運動，而不是細胞骨架的運動。這對于本發(fā)明化合物的副作用是決定性的，因為，例如，當給予紫杉醇(TaXol)時所觀察到的神經(jīng)病變不會出現(xiàn)或者僅以減弱的程度出現(xiàn)。因此，通過本發(fā)明化合物抑制Eg5對于惡性腫瘤的治療而言是適當?shù)闹委煾拍睢?br> 一般而言，所有的實體和非實體腫瘤都可以用式I化合物治療，例如，單核細胞白血病、腦癌、泌尿生殖器癌、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌。其它實例包括前列腺癌、胰腺癌和乳癌。
令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物特異性地抑制有絲分裂動力蛋白、特別是Eg5。本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有有利的生物活性，這可以容易地在例如本文所述的試驗中檢測出。在該試驗中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出和引起抑制作用，所述抑制作用通?？梢杂眠m宜范圍內(nèi)、優(yōu)選在微摩爾范圍內(nèi)、更優(yōu)選在納摩爾范圍內(nèi)的IC50值來證明。
如本文所討論的，本發(fā)明化合物的作用與各種疾病有關。因此，本發(fā)明的化合物可用于預防和/或治療受一種或多種有絲分裂動力蛋白、特別是Eg5的抑制影響的疾病。
因此，本發(fā)明涉及在治療和/或預防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的應用，以及涉及治療所述疾病的方法，該方法包括給需要這種施用的患者施用一種或多種本發(fā)明的化合物。
可以證明，本發(fā)明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有利的作用。
宿主或患者可以屬于任意哺乳動物種屬，例如靈長類種屬，尤其是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型是實驗研究感興趣的那些，提供了用于治療人類疾病的模型。
可以通過體外試驗測試某種細胞對于用本發(fā)明化合物處理的敏感性。通常，將細胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物合并培養(yǎng)足以使得活性成分抑制細胞增殖或誘導細胞死亡的時間、通常約一小時至一周。對于體外測試，可以使用來自活組織檢查樣品的培養(yǎng)細胞或者已建立的細胞系。然后計算處理后剩下的活細胞數(shù)目。
劑量根據(jù)所用的特定化合物、特定疾病、患者狀況等而變化。通常，治療劑量相當足以減少靶組織中所不希望的細胞群體，而患者的生活力被維持。通常繼續(xù)治療直至已經(jīng)出現(xiàn)顯著的減少，例如，細胞負荷至少減少約50％，并且可以繼續(xù)直至體內(nèi)基本上檢測不出所不希望的細胞。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I化合物
其中 W表示CH或N， R1、R2、R3相互獨立地表示H、A、芳基、雜芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、NR-NR2、X(CY2)nXR、X(CY2)nY、(CY2)n-環(huán)烷基、(CY2)nCH＝CH2、環(huán)烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-Y、-(CY2)nRa、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-吡咯烷酮、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)n-芳基、(CH2)nX(CH2)n-雜芳基、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-雜芳基、CO-芳基、SO2-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNRCOOR]-CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-雜芳基、 N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-雜芳基，R1和R3一起還表示 -N-C(CF3)＝N-、-N-CR＝N-、-N-N＝N-，且其中不相鄰的CY2基團還可被X替換， Y表示H、A、Hal、OR、E-R1， E表示-NR1SO2-、-SO2NR1-、-CONR1-、-NR1CO-、-COO-、OOC-、CO、-SO2-、-X-、NR1CONR1-、-OCONR1-、-NR1COO-、-CSNR1-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-SCONR1-、-NR1COS-、-OCSNR1-、NR1CSO-、SCSNR1-、-NR1CSS或單鍵， A表示烷基或環(huán)烷基，其中一個或多個H原子可被Hal替換， Hal表示F、Cl、Br或I， R表示H或A，在孿位基團的情況下，R一起還表示-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)n-X-(CH2)n或-(CH2)n-Z-(CH2)n， R4、R4’、R5、R5’相互獨立地表示 H或未取代的或單-或多-OR-、-NO2-、-Hal-、-CF3-、-OCF3-、-CN-、-NR2-或-SR-、-芳基-或-雜芳基-取代的N-吡咯烷酮、Q、-(CY2)n-E-CR2R1、-(CY2)n-E-CR2XR1、-(CY2)n-E-(CY2)n-XR1或-(CY2)n-E-(CY2)n-XRa、-X-(CH2)2OR、-X-CO(CH2)nCH3、-X-(CH2)2NR2、R1、S-芳基、O-芳基、CH2Si(CH3)3，或一起表示-X(CR2)2-、-X-(CR2)3-、-XCHQCY2-、-X-CH(CH2OR)(CY2)2-、-X-CH(CH2NR2)(CY2)2-、-X-CH＝CQ-CH2-、X-CQ＝CH-CH2-、-X(CH2)2NR2、-(CR2)3-、-(CR2)4-、-CR＝CR-CR＝CR-、-XCHQ(CY2)2-、-XCHQCR2-、R-N-(C＝X)-N-R、-XC[(CH2)nOR]2-CH2CH2-、-X-CY2CH(CH2OR)CY2-、-X-CY2CH(CH2NR2)CY2-、-X-CY2CHQ-CY2-、-XCHQCY2-、-XCY2CHQ-、-XCHQ(CY2)3-、-XCHQ(CY2)4-、-XCY2CHQ(CY2)2-、-XCY2CHQ(CY2)3-、 X表示O、S或NR1， Q表示(CH2)p-E-(CH2)pR1、(CH2)p-E-(CH2)pRa、(CH2)pHal、CHO、(CH2)pSR1、CORa、(CH2)pRa、(CH2)pOCORa、(CH2)pNCOR1、(CH2)pN(R1)2、(CH2)pOR1、(CH2)pOCON(R1)2、(CH2)pOCOOR1、(CH2)pNHCON(R1)2、(CH2)pNHCOOR1、(CH2)pCN、(CH2)pCOOR1，Ra表示



OR、NHR、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基團、OCOR、NR(CH2)nNR2、(CY2)n-芳基、(CY2)2-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2、CONR1、COR1， Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR12、CH(CH2)nNR12、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)n-芳基、N(CH2)n-雜芳基、CHR1、NR1、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-雜芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-雜芳基、NSO2R、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nX-芳基、NSO2(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nNR1-芳基、NCO(CH2)n-雜芳基、NCO(CH2)nX-雜芳基、NSO2(CH2)n-雜芳基、NCO(CH2)nNR1-雜芳基、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2、CHRa、NR’a、C(OH)CY3、C(OH)-芳基、C(NR2)-芳基， R6表示芳基或雜芳基，它們各自是未取代的或者被芳基或雜芳基(其可被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、 OCH(CF3)2取代)或Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-COR或-(CY2)n-NR2單-或多取代， R6’表示H或R6， R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A m表示0、1或2；且 n表示0、1、2、3、4、5、6或7； p表示0、1、2、3、4或5，優(yōu)選1或2； S表示0、1、2、3或4，尤其是0； 和可藥用的衍生物、溶劑化物、互變異構體、鹽及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式、對映異構體、外消旋物、非對映異構體和水合物和溶劑化物。術語化合物的溶劑化物表示惰性溶劑分子在式I化合物上的加合物，這是由于它們的相互吸引力而形成的。溶劑化物例如是單-或二水合物或醇化物。
可藥用的衍生物表示例如本發(fā)明化合物的鹽，也就是所謂的前藥化合物。前藥衍生物表示已經(jīng)通過例如烷基或酰基、糖或寡肽的方式修飾的式I化合物，它可以在生物體中迅速裂解以形成有效的本發(fā)明化合物。這些還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
類似的化合物在例如Tetrahedron Lett.1988，29，5855-5858；Tetrahedron Lett.2003，44，217-219；J.Org.Chem.1997，62，4880-4882；J.Org.Chem.1999，64，6462-6467；Chem.Lett.1995，423-424；J.Org.Chem.2000，65，5009-5013；Chem.Lett.2003，32，222-223；US2003149069A1中有描述，但未提及與癌癥治療有關和/或不包含本發(fā)明必要的特征。
術語“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物活性成分的量，它是例如研究者或醫(yī)生所尋找或希望的。另外，術語“治療有效量”表示在人或其它哺乳動物中產(chǎn)生至少一種下列效應的量(與沒有接受該量的患者相比)改善治愈性處置、治愈、預防或消除疾病、癥狀、病癥、不適、紊亂或副作用，或減輕疾病、病癥或紊亂的進展。術語“治療有效量”還包括有效增加或增強正常生理功能的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的混合物、例如兩種非對映異構體的混合物、例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物的用途。這些特別優(yōu)選是立體異構化合物的混合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，還涉及制備本專利權利要求的式I化合物和可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物及其立體異構體的方法，其特征在于，使式II化合物
其中R1、R2和R3具有上文指出的含義， 與式III化合物反應，其中R6和s具有上文指出的含義，
和 與式IV化合物、其雙鍵異構體(E異構體)或其混合物反應，
其中R4、R4’、R5和R5’具有上文指出的含義， 反應優(yōu)選在質(zhì)子酸或路易斯酸如三氟乙酸、六氟異丙醇、氯化鉍(III)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸鈧(III)或硝酸鈰(IV)銨的存在下進行，并任選將不是H的基團通過常規(guī)方法引入作為R7。
優(yōu)選通過色譜法或結晶法分離可通過上述方法獲得的式I化合物的非對映異構體和對映異構體的混合物。
如果希望的話，將通過上述方法獲得的式I的堿和酸轉化為它們的鹽。
具體而言，本發(fā)明的化合物可類似于下列流程來制備，其中，特別地，基團Q通過對現(xiàn)有基團以已知方法進行改變而發(fā)生 流程1
[1]H.K.Hall，L.J.Carr，R.Kellman，F(xiàn).de Blauwe，J.Am.Chem.Soc.1974，96，7265-7269. [2]M.Okada，H.Sumitomo，M.Atsumi，H.K.Hall，R.B.Ortega，Macromolecules 1986，19，503-509. [3]M.Okada，H.Sumitomo，T.Sassa，M.Takai，H.K.Hall，M.Bruck，Macromolecules 1990，23，2427-. 流程2
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在上下文中，基團R、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、X、Y、E、Q、Ra、Z、W、m、n、p和S具有式I中指出的含義，另有清楚地說明除外。如果各基團在化合物中出現(xiàn)了多次，那么這些基團相互獨立地具有所指出的含義。
如果各指示數(shù)在化合物或基團中出現(xiàn)了不止一次，那么這些指示數(shù)優(yōu)選相互獨立地具有所指出的含義，另有清楚地說明除外。因此，例如，其中出現(xiàn)不止一次的基團Q中的指示數(shù)p優(yōu)選在每種情況下相互獨立地選自上文和/或下文指出的含義，另有清楚地說明除外。
A表示烷基，優(yōu)選是無支鏈的(直鏈)或支鏈的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A優(yōu)選表示甲基，此外還表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還表示戊基、1-或2-或3-甲基丁基、1，1-或1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-或2-或3-或4-甲基戊基、1，1-或1，2-或1，3-或2，2-或2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選例如是三氟甲基。
A非常特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A還表示環(huán)烷基。
環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，特別是環(huán)戊基。
E優(yōu)選是-NR1SO2-、-SO2NR1-、-CONR1-、-NR1CO-、-NR1-CO-NR1-或-OCONR1-。E特別優(yōu)選是-NR1CONR1-。
R1優(yōu)選表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3，還優(yōu)選表示叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、異丙基、乙基或甲基。特別地，R1表示叔丁基、異丙基、乙基、CF3、甲基、Br、Cl、SCF3、CH(CH3)CH2CH3、正丙基、OCH3、SCH3、正丁基、-SCN、CH2CN。R1特別優(yōu)選表示叔丁基或CF3。
R2優(yōu)選表示Hal、A或OA，特別是Br、環(huán)丙基、OCH3。此外，特別優(yōu)選H或F。
R3優(yōu)選表示H或A，特別是H。R3優(yōu)選在5-位。特別地，R3表示H或F。
在特別優(yōu)選的式I化合物中，R2和R3的含義均為H。在進一步優(yōu)選的式I化合物中，基團R2和R3之一的含義為H，且另一個基團的含義為F。
如果R5表示H，則R4優(yōu)選表示下列基團之一

或-X-(CH2)2-NR2。
R5優(yōu)選表示H，或與R4一起具有下列含義中的一個

或
其中n、X、R和Ra具有上文指出的含義。
R4與R5一起特別具有下列含義中的一個
其中R具有上文指出的含義，且N(R1)2優(yōu)選表示NHR，特別是NHCH3、NH(CH2)3OR1、NR(CH2)3OR1、NHSO2R1、NRSO2R1、NHSO2(CH2)3NHR或NRSO2(CH2)3NHR，其中NR(CH2)3OR1優(yōu)選表示NA(CH2)3OR1，NRSO2R1優(yōu)選表示NASO2R1，且NRSO2(CH2)3NHR優(yōu)選表示NASO2(CH2)3NHR。在NA(CH2)3OR1、NASO2R1和NASO2(CH2)3NHR中，A優(yōu)選表示H或烷基，特別優(yōu)選表示烷基，特別是甲基或乙基。在NASO2R1中，R1優(yōu)選表示烷基，特別優(yōu)選表示CH2Hal、(CH2)2Hal或(CH2)3Hal，特別表示CH2Cl、(CH2)2Cl或(CH2)3Cl。
R4與R5一起非常特別優(yōu)選具有下列含義中的一個
其中R具有以上表示的含義，且N(R1)2優(yōu)選表示NHR，特別是NHCH3、NH(CH2)3OR1或NHSO2(CH2)3NHR。
R4’、R5’和R6’優(yōu)選表示A或H。特別優(yōu)選地，只有一個基團表示A，而其它基團表示H。特別地，這些基團還同時表示H。
優(yōu)選5-和6-元環(huán)系統(tǒng)。6-元環(huán)系統(tǒng)是特別優(yōu)選的。
Ra優(yōu)選表示1-哌嗪基、N-嗎啉基、NHR或NR2。
R6優(yōu)選表示苯基、2-或3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，它們各自是未取代的或者被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A單-或多取代。R6優(yōu)選不是雜芳基。特別地，R6表示下列基團中的一個


或
其中 X表示O、S或NR，特別是O或S，A具有上文指出的含義，但優(yōu)選表示甲基，且Hal優(yōu)選表示F或Cl。
此外特別優(yōu)選其中R6具有下列含義之一的式I化合物
R7優(yōu)選表示H或A，特別是H。
芳基優(yōu)選表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未取代的或者被Hal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH單-、二-或三取代。
芳基優(yōu)選表示苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，鄰-、間-或?qū)?丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?硝基苯基，鄰-、間-或?qū)?氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?溴苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲磺?；?苯基，還優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
雜芳基優(yōu)選表示具有一個或多個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳香雜環(huán)，它是未取代的或者被Hal、A、NO2、NHA、NA2、OA、COOA或CN單-、二-或三取代。
雜芳基特別優(yōu)選表示具有一個N、S或O原子的單環(huán)飽和的或芳香的雜環(huán)，它可以是未取代的或者被Hal、A、NHA、NA2、NO2、COOA或芐基單-、二-或三取代。
不論是否進一步取代，未取代的雜芳基例如表示2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-異唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，此外還優(yōu)選1，3-苯并(間)二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br，但還表示I，特別優(yōu)選F或Cl。
在本發(fā)明通篇中，出現(xiàn)不止一次的所有基團可以相同或不同，即，可以是彼此獨立的。
式I化合物可以具有一個或多個手性中心，因此存在各種立體異構形式。式I包括所有這些形式。
特別優(yōu)選的式I化合物是具有亞式IA至ID的那些
其中 R、R1、R2、R6、R7和X具有上文指出的含義，且 R8優(yōu)選表示Q，特別是H、CH2OR、CH2NR2、CH2Ra、CORa、(CH2)p-E-(CH)2R1、(CH2)n-E-(CH2)p-Ra。
特別優(yōu)選的式IA化合物A是具有亞式IA0至IA5的那些

其中R、Ra、R1、R2、R3、R6和R7具有上文指出的含義。
在特別優(yōu)選的式IB化合物中，R8的含義為H。
基團R4和R5特別優(yōu)選處于彼此的順式位置。此外，基團R6優(yōu)選處于基團R5的反式位置。
本文優(yōu)選具有下列結構的式A或B化合物
及其外消旋物或?qū)τ钞悩嬻w的其它混合物。
因此，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中所述基團中的至少一個具有以上指出的優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選的化合物集合可用下列亞式I1至I505表示，其中，下文中的“chiral”表示手性。












































































































另外，式I化合物以及用于其制備的原料是通過本身已知的方法制備的，如文獻中所述(例如在標準著作中，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，在已知和適于所述反應的反應條件下是精確的。用途還可以有本身已知的變體，它們在本文中沒有更詳細地提及。
如果希望的話，原料還可以原位形成，以便它們不從反應混合物中分離，而是立即進一步轉化為式I化合物。
反應通常在惰性溶劑中進行，優(yōu)選在質(zhì)子酸或路易斯酸的存在下，如TFA、HFIP、鉍(III)鹽、鐿(ytterhium)(III)鹽或CAN。根據(jù)所用的條件，反應時間為數(shù)分鐘至14天，反應溫度為約0℃至180℃，通常為0℃至100℃，特別優(yōu)選為15℃至35℃。
適宜的惰性溶劑例如是烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；腈類，如乙腈；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物類，如硝基甲烷或硝基苯，或所述溶劑的混合物。
其中R7具有除H以外含義的式I化合物優(yōu)選由其中R7表示H的式I化合物通過烷基化或?；瘉碇苽洹?br> 如果希望的話，通過常規(guī)方法通過溶劑解或氫解可以釋放出式I化合物中被官能化修飾的氨基和/或羥基。這可以例如采用NaOH或KOH水溶液、水/THF或水/二烷在0至100℃的溫度下進行。
酯向醛或醇的還原或者腈向醛或胺的還原通過本領域技術人員已知的方法進行，它們在有機化學的標準著作中有描述。
本發(fā)明所述的化合物可以以其最后的非鹽形式被使用。另一方面，本發(fā)明還包括這些化合物以其可藥用鹽形式進行的使用，所述可藥用鹽可以用本領域已知的方法由各種有機和無機酸和堿衍生獲得。式I化合物的可藥用鹽形式大部分是用常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有羧基，則可以通過將化合物與適宜的堿進行反應生成相應的堿加成鹽來形成其適宜的鹽之一。該類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過用可藥用的有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如鹵化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫、其它無機酸及其相應的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等、烷基-和單芳基-磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽以及其它有機酸及其相應的鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用的酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、galacterate(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不打算代表限制。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但是這并不是限制性實例。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機無毒堿的式I化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(benzathin)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂(polyamin resins)、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨丁三醇)，但這不是限制性實例。
可以用一些物質(zhì)將含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物季銨化，所述物質(zhì)如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃}來制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。
優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這不打算代表限制。
堿性式I化合物的酸加成鹽通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。游離堿形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離堿形式相當。
如上所述，式I化合物的可藥用的堿加成鹽用金屬或胺如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過將游離酸形式與足夠量所需的堿進行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備?？梢酝ㄟ^將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離酸形式相當。
如果本發(fā)明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團，則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。但是這不打算代表限制。
就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的措辭“可藥用鹽”指包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離形式或早期使用的活性成分的任何其它鹽形式相比，該鹽形式賦予了活性成分改進的藥動學性質(zhì)?；钚猿煞值目伤幱玫柠}形式也可以首次為該活性成分提供了之前其不具有的所需的藥動學性質(zhì)，甚至可能在其體內(nèi)治療效果方面對該活性成分的藥效學具有積極影響。
而且，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們所有比例的混合物以及任選的賦形劑和/或佐劑的藥物。
藥物制劑可以以劑量單位的形式進行施用，每個劑量單位包含預定量的活性成分。該類單位可包含例如0.5mg至1g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式進行施用，每個劑量單位包含預定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應分數(shù)的活性化合物的那些。此外，這類藥物制劑可以用藥學領域通常已知的方法來制備。
藥物制劑可適用于經(jīng)由任何所需的適宜方法進行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸道外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學領域中已知的所有方法來制備，例如通過將活性成分與賦形劑或佐劑組合來制備。
適于口服施用的藥物制劑可以以獨立單位的形式進行施用，所述的獨立單位例如是膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服施用的情況中，可以將活性成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通過將化合物粉碎至適宜精細的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠囊殼中來制備。在進行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以提高膠囊被使用后的藥物利用度。
此外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨脹土、黃原膠等。片劑通過例如制備粉末混合物、將該混合物制?；蚋蓧?、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來制備。粉末混合物通過將以適宜方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選與粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑如石蠟、吸收促進劑如季鹽和/或吸收劑如膨脹土、高嶺土或磷酸二鈣混合來制備。可以通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，可以使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可對顆粒進行潤滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑組合，然后在不進行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑?？梢源嬖谟上x膠隔離層、糖或聚合物材料層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位。
口服液體如溶液、糖漿和酏劑可以被制備為劑量單位形式以便給定量包含預定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解于具有適宜矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑采用無毒的醇性溶媒來制備?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^將化合物分散于無毒溶媒中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果需要的話，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也可以以釋放被延長或阻滯的形式來制備制劑，如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡的形式進行施用。可以由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物也可以用單克隆抗體作為獨立載體而被遞送，所述化合物分子偶聯(lián)在所述單克隆抗體上。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidophenol)、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚酰基取代)。還可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
適于透皮施用的藥物制劑可以以用于與接受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑的形式進行施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性成分從硬膏劑中進行遞送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用性術語所述。
適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。
對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式被應用。在配制軟膏劑的情況中，可以將活性成分與石蠟或水可混溶性乳膏基質(zhì)一起進行應用?；蛘?，可以用水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。
適于局部應用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜的載體、特別是水性溶劑中。
適于在口中局部應用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式進行施用。
其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以鼻吸的方式進行施用，即通過經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式進行施用。用于以鼻噴霧劑或滴鼻劑的形式施用的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻噴霧劑或滴鼻劑具有作為載體物質(zhì)的液體。
適于通過吸入施用的藥物制劑包含細顆粒粉或霧，所述細顆粒粉或霧可通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。
適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑的形式進行施用。
適于胃腸道外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療的接受者的血液等張；以及水性和非水性的無菌混懸液，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以位于單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中進行施用，并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以便僅需在臨用前加入無菌的載體液體例如注射用水。
按照處方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來制備。
不言而喻，除了上面特定提及的組分外，制劑還可以包含本領域中該特定類型的制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病狀況及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明化合物對于治療瘤形成生長、例如結腸癌或乳癌的有效量一般為0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際量通常為70至700mg，其中該量可以以每天一個獨立劑量的形式被施用或者通常以每天一系列部分劑量(如二、三、四、五或六個部分劑量)的形式被施用，從而使得總日劑量是相同的?？梢砸员景l(fā)明化合物本身的有效量的分數(shù)的形式來確定其鹽或溶劑化物或生理學功能衍生物的有效量?？烧J為相似劑量適用于治療上述其它病癥。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)以及至少一種另外的藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明還涉及套藥包(套藥盒)，其由以下物質(zhì)的獨立包裝組成 (a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括其所有比例的混合物，和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
該套藥包包含適宜的容器，例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿。套藥包可以例如包含獨立的安瓿，其各自包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括其所有比例的混合物)和有效量的其它藥物活性成分。
表1中的藥物優(yōu)選但并非排他性地與式I化合物組合。式I化合物與表1藥物的組合還可以與式V化合物組合。
式I化合物優(yōu)選與已知的抗癌劑組合 本發(fā)明的化合物還適合于與已知的抗癌劑組合。這些已知的抗癌劑包括下列物質(zhì)雌二醇受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒物質(zhì)、抗增殖劑、異戊二烯蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適于與放射療法同時施用。抑制VEGF與放射療法組合的協(xié)同作用已經(jīng)由專家進行了描述(參見WO 00/61186)。
“雌二醇受體調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制雌二醇與受體結合的化合物，不論其機理如何。雌二醇受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維司群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制雄激素與受體結合的化合物，不論其機理如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
“類視色素受體調(diào)節(jié)劑”指干擾或抑制類視色素與受體結合的化合物，不論其機理如何。這樣的類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥基苯基)維甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基維甲酰胺。
“細胞毒物質(zhì)”指主要通過直接作用于細胞功能導致細胞死亡或者抑制或干擾細胞分裂的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、微管蛋白抑制劑和拓撲異構酶抑制劑。
細胞毒物質(zhì)的實例包括但不限于tirapazimine、sertenef、惡病質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲三聚氰胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、profiromycin(甲基絲裂霉素)、順鉑、伊羅夫文、右旋異環(huán)磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)雙-mu-(己烷-1，6-二胺)mu-[二胺鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplastone、3′-脫氨基-3′-嗎啉代基-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺?；峒t霉素(參見WO 00/50032)。
微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-norvincaleukoblastine、docetaxol(多西他賽)、根霉素、多拉司他汀、羥乙磺酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑的實例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3′，4′-O-exo亞芐基教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。
“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代謝物，如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、cytarabine ocfosfate、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脫氧-2′-亞甲基胞苷、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-tetradecadienoyl]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-mannohepto-pyranosyl]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲?；?L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氫吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛胺苯硫脲?！翱乖鲋硠边€包括除了在“血管生成抑制劑”下列舉的那些之外的生長因子單克隆抗體如曲妥單抗和腫瘤抑制基因如p53，它可以經(jīng)由重組病毒介導基因轉移來遞送(例如參見US專利第6,069,134號)。
特別優(yōu)選本發(fā)明的化合物在治療和預防腫瘤疾病中的應用。
腫瘤優(yōu)選選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭與頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
腫瘤進一步優(yōu)選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、結腸癌和乳癌。
進一步優(yōu)選用于治療血液和免疫系統(tǒng)腫瘤的應用，優(yōu)選用于治療選自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤。
本發(fā)明還包括通過施用下述物質(zhì)來治療患有腫瘤如癌癥的患者的方法 a)一種或多種式I化合物 b)和一種或多種式V化合物或其酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽
其中Y’和Z’各自相互獨立地表示O或N，R6和R7各自相互獨立地表示H、OH、鹵素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，n表示2到6的整數(shù)，每個整數(shù)都包括在內(nèi)，和R8和R9各自相互獨立地優(yōu)選在間位或?qū)ξ?，且選自
其中第一個和第二個化合物以足以抑制腫瘤生長的量同時施用或在另一個化合物施用的14天內(nèi)施用。
式I化合物與式V化合物和其它噴他脒類似物的組合導致了對腫瘤抑制的協(xié)同作用。包含式V化合物的組合例如在WO 02058684中提及。
目前尚未清楚地解釋噴他脒或其衍生物的作用機理噴他脒或其衍生物似乎具有多種作用，因為它導致了DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的減少。最近描述了噴他脒是PRL1、-2和3磷酸酶(Pathak等，2002)和酪氨酸磷酸酶的有效抑制劑，其過度表達伴隨著人新生惡性腫瘤。另一方面，已經(jīng)描述了噴他脒是與DNA小溝結合的藥物(Puckowska等，2004)，且能夠通過干擾基因表達和/或DNA合成發(fā)揮其作用。
所附的實驗顯示 -噴他脒和式I化合物都能將細胞維持在G2/M細胞周期中。
-噴他脒和式I化合物的組合對細胞增殖具有累加至協(xié)同的作用。
其它適宜的噴他脒類似物包括二脒草替(stilbamidine)(G-1)和羥基二脒草替(G-2)及其吲哚類似物(例如G-3)

和
每個脒單元可以相互獨立地被上文R8和R11中定義的單元之一替換。如同苯并咪唑和噴他脒的情況一樣，二脒草替、羥基二脒草替及其吲哚衍生物的鹽也適于本發(fā)明的方法。優(yōu)選的鹽包括例如二鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
其它類似物是落在US專利第5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395號或US專利申請公開第US 2002/0019437 A1號之一中提供的通式中的那些，各文獻整體引入本文作為參考。示例性的類似物包括1，5-雙(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-雙(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-雙(2′-甲氧基-4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-雙(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-雙(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-雙(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-雙(4′-(4-羥基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-雙(2′-甲氧基-4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-雙[4-脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-脒基苯基]呋喃雙酰胺肟、2，5-雙[4-脒基苯基]呋喃雙-O-甲基酰胺肟、2，5-雙[4-脒基苯基]呋喃雙-O-乙基酰胺肟、2，8-二脒基硫芴、2，8-雙(N-異丙基脒基)咔唑、2，8-雙(N-羥基脒基)咔唑、2，8-雙(2-咪唑啉基)硫芴、2，8-雙(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代硫芴、3，7-二脒基硫芴、3，7-雙(N-異丙基-脒基)硫芴、3，7-雙(N-羥基脒基)硫芴、3，7-二氨基硫芴、3，7-二溴硫芴、3，7-二氰基硫芴、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-異丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二-(N-羥基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二-(異丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二-(A-羥基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4′-二溴-2，2′-二硝基聯(lián)苯、2-甲氧基-2′-硝基-4，4′-二溴聯(lián)苯、2-甲氧基-2′-氨基-4，4′-二溴聯(lián)苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-雙(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-雙[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-雙[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-雙(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-雙[5-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-雙(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-雙[5-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-雙(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-雙[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-雙(5-N-異丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-雙(4-脒基苯基)呋喃、2，5-雙(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-二-對-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶基)苯基]呋喃、2，5-雙[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5-[雙{4-(2-四氫嘧啶基)}苯基]對-(甲苯氧基)呋喃、2，5-[雙{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-對-(甲苯氧基)呋喃、2，5-雙{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-雙[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-雙[4-(4，5，6，7-四氫-1H-1，3-二氮雜-2-基)苯基]呋喃、2，5-雙(4-N，N-二甲基carboxhydrazido苯基)呋喃、2，5-雙{4-[2-(N-2-羥基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-雙[4-(N-異丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-雙{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-雙{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-雙[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-雙(甲氧基甲基)呋喃、2，5-雙[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-雙{4-[(N-2-羥基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-雙[4-N-(環(huán)丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-雙{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-雙{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-雙[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-雙[4-(N-異丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-雙[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-雙[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-雙[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-雙(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-雙(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-雙[(四氫嘧啶基-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-異丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-異丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-環(huán)戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-雙[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-雙[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-雙[2-(5-N-異丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-雙[2-(5-N-環(huán)戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-雙[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-雙[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-雙[2-(5-N-異丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-雙[2-(5-N-環(huán)戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-雙[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-雙[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-雙[2-(5-N-環(huán)戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-雙[2-(5-N-異丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-雙[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-雙[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4′-雙[2-(5-N-異丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4′-雙[2-(5-N-環(huán)戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-雙[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-雙[2-(5-N-環(huán)戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-雙[2-(5-N-異丙基脒基)苯并咪唑基]氟、2，5-雙[4-(3-(N-嗎啉代基丙基)氨甲?；?苯基]呋喃、2，5-雙[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨甲?；?苯基]呋喃、2，5-雙[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨甲?；?苯基]呋喃、2，5-雙[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨甲酰基)苯基]呋喃、2，5-雙[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨甲?；?苯基]呋喃、2，5-雙[3-脒基苯基]呋喃、2，5-雙[3-(N-異丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[3-[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基)苯基呋喃、2，5-雙[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N-硫乙基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N-芐氧羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-雙[4-(1-乙酰氧基乙氧羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-雙[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。制備任一上述化合物的方法在US專利第5,428,051、5,521,189、5,602,172、5,643,935、5,723,495、5,843,980、6,172,104和6,326,395號或US專利申請公開第US 2002/0019437 A1號中有描述。
噴他脒代謝物同樣也適用于本發(fā)明的抗增殖組合中。噴他脒在體內(nèi)迅速代謝成至少七種主要的代謝物。這些代謝物中的一些具有與噴他脒相同的一種或多種作用。噴他脒代謝物當與苯并咪唑或其類似物組合時具有抗增殖作用。
下文顯示了七種噴他脒類似物。

本發(fā)明的式I與式V化合物或其類似物和代謝物的組合適于治療腫瘤。組合治療可以單獨進行或與其它療法(例如手術、輻射、化療、生物療法)組合進行。另外，可以對發(fā)生腫瘤的危險較大的患者(例如在遺傳學上易罹患腫瘤的人或先前患有腫瘤的人)給予預防性處置以抑制或延遲腫瘤形成。
本發(fā)明同樣涉及驅(qū)動蛋白ATP酶Eg5/KSP與式V化合物、噴他脒、其類似物和/或其代謝物的組合。
組合中各化合物的施用劑量和頻率可以被單獨地控制。例如，一種化合物可以每天口服施用3次，而第二種化合物可以每天肌內(nèi)施用1次?；衔镆部梢耘渲圃谝黄穑瑥亩┯眠@些化合物。
本發(fā)明的抗增殖組合還可以作為藥物包裝的組分被提供。兩種藥物可以以各自的劑量配制在一起或分開配制。
另一方面，本發(fā)明包括治療患有腫瘤如癌癥的患者的方法，該方法通過施用式(I)和(V)化合物與抗增殖劑的組合。適宜的抗增殖劑包括表1中提供的那些。
在上下文中，所有溫度均以℃表示。在下列實施例中，“常規(guī)后處理”表示酌情加入水，酌情調(diào)節(jié)pH至2到10，這取決于終產(chǎn)物的構成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)，通過硅膠色譜法和/或通過結晶純化產(chǎn)物。硅膠上的Rf值；洗脫液乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)El(電子碰撞電離)M+ FAB(快原子轟擊)(M+H)+ ESi(電霧化電離)(M+H)+ APCI-MS(大氣壓化學電離-質(zhì)譜)(M+H)+ 實施例1
a.在三氟乙酸(TFA)存在下的反應 將4-叔丁基苯胺TFA鹽的乙腈溶液(將4-叔丁基苯胺(0.50g，3.35mmol)溶于乙腈(4ml)中，冷卻至0℃，攪拌下緩慢加入TFA(0.38g，3.35mmol))迅速加入到等摩爾量苯甲醛和等摩爾量取代的3，4-二氫-2H-吡喃的冷卻至0℃的乙腈(2ml)溶液中，混合物在此溫度下進一步攪拌60分鐘。蒸發(fā)反應溶液至干，通過柱色譜法分離，得到無色固體，其被證明是外消旋反式/順式化合物的異構體混合物。
為了分離順式/反式異構體，將固體溶于0.1 N HCl的異丙醇溶液(20ml)中，加入100ml二乙醚和100ml環(huán)己烷，使產(chǎn)物在4℃下結晶過夜。過濾無色固體，用少量二乙醚洗滌，干燥，得到無色的化合物rac-1鹽酸鹽。在旋轉蒸發(fā)儀中將母液蒸干，通過柱色譜法純化順式異構體，轉化為鹽酸鹽，得到rac-2。
通過手性HPLC(2x Chiralpak AD 20μm，洗脫液甲醇)將相對少量的rac-1和rac-2拆分為相應的對映異構體，重新轉化為鹽酸鹽。
隨后可以進一步通過已知的方法處理各化合物。
例如，使用羧酸可以將它們酯化。同樣可能采用甲磺酰氯將游離羥基轉化為離去基團和通過與親核試劑如NH3或NaCN反應將其轉化為相應的胺或腈。
使用相應的前體可以類似地獲得所有其它的式I化合物。下述實施例涉及藥物組合物。
實施例2
a. 將醇1(1.00g，2.75mmol)混懸在10ml的DCM中，室溫下加入三乙胺(0.76ml，5.48mmol)，隨后同樣在室溫下滴加甲磺酰氯(0.22ml，2.84mmol)。將溶液攪拌過夜，除去溶劑，將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水萃取2次。干燥有機相，過濾，除去溶劑，得到1.15g(2.61mmol，95％)高純度微黃色結晶，表征為化合物2。
b. 將化合物2(1.00g，2.27mmol)溶于氨水的飽和MeOH溶液(約5.9m，20ml)中，100℃下在耐壓瓶中攪拌18小時。蒸去過量的氨水，除去溶劑，殘余物未經(jīng)進一步純化進行進一步加工，得到0.81g(2.22mmol，98％)微黃色化合物3的結晶。
c. 將胺3(0.75g，2.07mmol)溶于15ml DCM中，室溫下加入三乙胺(0.57ml，4.14mmol)，隨后同樣在室溫下滴加3-氯丙烷磺酰氯(0.37ml，2.07mmol)。進一步將溶液攪拌過夜，除去溶劑，將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水萃取2次。干燥有機相，過濾，除去溶劑，得到0.85g(1.67mmol，82％)微黃色結晶，表征為化合物4。
d. 將化合物4(0.5g，0.99mmol)溶于10ml 8M甲胺的甲醇溶液中，100℃下在耐壓瓶中攪拌18小時。隨后加入水使產(chǎn)物沉淀，過濾并通過柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯/環(huán)己烷，梯度)，得到373mg(0.75mmol，75％)無色固體，以常用方法將其轉化為鹽酸鹽。

e. 將胺3(250mg，0.69mmol)溶于4ml DCM中，室溫下加入三乙胺(0.19ml，1.38mmol)，隨后同樣在室溫下滴加2-氯丙烷磺酰氯(0.37ml，2.07mmol)。進一步攪拌溶液過夜，除去溶劑，將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水萃取2次。干燥有機相，過濾，除去溶劑，得到312mg(0.69mmol，100％)微黃色結晶，表征為化合物6。
f. 將磺酰胺6(70mg，0.16mmol)溶于2M二甲胺的THF溶液(1.00ml)中，室溫下攪拌過夜。除去溶劑，通過制備型反相HPLC(乙腈/水梯度，含0.1％TFA)純化殘余物，得到49mg(0.08mmol，52％)無色固體。
實施例A測定I 本發(fā)明化合物的效力可以例如通過Eg5 ATP酶活性來測定，后者經(jīng)由產(chǎn)物ADP通過丙酮酸激酶(PK)被酶再生為ATP、隨后與NADH-依賴性乳酸脫氫酶(LDH)反應偶聯(lián)來測定。經(jīng)由340nm處吸光度通過與NADH-依賴性LDH結合所產(chǎn)生的變化可以監(jiān)測反應。ATP的再生同時確保了底物濃度保持不變。以圖解方式分析每單位時間吸光度的變化，在反應的視覺上為線性的區(qū)域進行線性回歸。
實施例B測定II 抗原蟲(antiprotozoic)的噴他脒和驅(qū)動蛋白ATP酶Eg5/KSP抑制劑的組合導致在用結腸癌細胞系HCT116進行的細胞增殖試驗中的抑制作用增強。Eg5抑制劑由于紡錘極分離錯誤不利地影響ATP酶活性并抑制細胞周期的過程。
可以如下在組合測試中證明本發(fā)明的式I化合物組合式V化合物和/或表1的藥物的效力 將確定細胞系(HCT116，Colo 205，MDA-MB 231等)的103至104個細胞播種在96孔微量滴定板的每孔內(nèi)，在標準條件下培養(yǎng)過夜。對于將測試的組合的物質(zhì)而言，制備10-50mM在DMSO中的儲備液。將各物質(zhì)的稀釋系列(通常3-倍稀釋)與移液流程(參見下列流程)形式的另一種物質(zhì)合并，同時維持DMSO的終濃度為0.5％(v/v)。第二天早晨，將物質(zhì)混合物加入細胞中，在培養(yǎng)條件下另外培養(yǎng)48小時。培養(yǎng)結束時，對細胞進行結晶紫染色。從固定細胞中提取出結晶紫后，用分光光度法測量550nm的吸光度。這可以用于所存在的粘附細胞的定量測定。
流程
以下實施例涉及藥物組合物 實施例C注射小瓶 用2N鹽酸將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液調(diào)至pH 6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。
實施例D栓劑 將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒到模具中并使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。
實施例E溶液 制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，將該溶液定容至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例F軟膏劑 將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例G片劑 用常規(guī)方式將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，從而使得每片片劑含有10mg活性成分。
實施例H錠劑 用與實施例E類似的方法壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣對其進行包衣。
實施例I膠囊劑 用常規(guī)方式將2kg式I活性成分引入到硬明膠膠囊中，從而使得每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例J安瓿劑 將1kg式I活性成分在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉移到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個安瓿劑含有10mg活性成分。
權利要求
1.式I化合物
其中
W表示CH或N，
R1、R2、R3相互獨立地表示H、A、芳基、雜芳基、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、NR-NR2、X(CY2)nXR、X(CY2)nY、(CY2)n-環(huán)烷基、(CY2)nCH＝CH2、環(huán)烷基、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)n-Y、-(CY2)nRa、-(CY2)n-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-吡咯烷酮、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)n-芳基、(CH2)nX(CH2)n-雜芳基、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-芳基、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-雜芳基、CO-芳基、SO2-芳基、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNRCOOR]-CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-雜芳基、
N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-雜芳基，R1和R3一起還表示
-N-C(CF3)＝N-、-N-CR＝N-、-N-N＝N-，且其中不相鄰的CY2基團還可被X替換，
Y表示H、A、Hal、OR、E-R1，
E表示-NR1SO2-、-SO2NR1-、-CONR1-、-NR1CO-、-COO-、OOC-、CO、-SO2-、-X-、NR1CONR1-、-OCONR1-、-NR1COO-、-CSNR1-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-SCONR1-、-NR1COS-、-OCSNR1-、NR1CSO-、SCSNR1-、-NR1CSS或單鍵，
A表示烷基或環(huán)烷基，其中一個或多個H原子可被Hal替換，
Hal表示F、Cl、Br或I，
R表示H或A，在孿位基團的情況下，R一起還表示-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)n-X-(CH2)n或-(CH2)n-Z-(CH2)n，
R4、R4’、R5、R5’相互獨立地表示 H或未取代的或單-或多-OR-、-NO2-、-Hal-、-CF3-、-OCF3-、-CN-、-NR2-或-SR-、-芳基-或-雜芳基-取代的N-吡咯烷酮、Q、-(CY2)n-E-CR2R1、-(CY2)n-E-CR2XR1、-(CY2)n-E-(CY2)n-XR1或-(CY2)n-E-(CY2)n-XRa、-X-(CH2)2OR、-X-CO(CH2)nCH3、-X-(CH2)2NR2、R1、S-芳基、O-芳基、CH2Si(CH3)3，或一起表示-X(CR2)2-、-X-(CR2)3-、-XCHQCY2-、-X-CH(CH2OR)(CY2)2-、-X-CH(CH2NR2)(CY2)2-、-X-CH＝CQ-CH2-、X-CQ＝CH-CH2-、-X(CH2)2NR2、-(CR2)3-、-(CR2)4-、-CR＝CR-CR＝CR-、-XCHQ(CY2)2-、-XCHQCR2-、R-N-(C＝X)-N-R、-XC[(CH2)nOR]2-CH2CH2-、-X-CY2CH(CH2OR)CY2-、-X-CY2CH(CH2NR2)CY2-、-X-CY2CHQ-CY2-、-XCHQCY2-、-XCY2CHQ-、-XCHQ(CY2)3-、-XCHQ(CY2)4-、-XCY2CHQ(CY2)2-、-XCY2CHQ(CY2)3-、
X表示O、S或NR1，
Q表示(CH2)p-E-(CH2)pR1、(CH2)p-E-(CH2)pRa、(CH2)pHal、CHO、(CH2)pSR1、CORa、(CH2)pRa、(CH2)pOCORa、(CH2)pNCOR1、(CH2)pN(R1)2、(CH2)pOR1、(CH2)pOCON(R1)2、(CH2)pOCOOR1、
(CH2)pNHCON(R1)2、(CH2)pNHCOOR1、(CH2)pCN、(CH2)pCOOR1，Ra表示
OR、NHR、NR2、NR(CH2)n-芳基、NR(CH2)nOR、COOR、N-吡咯烷酮基團、OCOR、NR(CH2)nNR2、(CY2)n-芳基、(CY2)2-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nNHCOOR]CO-芳基、R1、N[CH2(CH2)nOR]2、NR(CH2)nNCOOR、X(CH2)nX(CH2)nXR、NR(CH2)nX(CH2)nOH、NR(CH2)nO(CH2)nOH、(CH2)nCOOR、O(CO)NR(CH2)nOR、O(CO)(CH2)nNR2、NR(CH2)nNR2、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-雜芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1、N(R)(CH2)nN(R)COOR、XCOO(CH2)nNR2、OSO2A、OSO2CF3、OSO2Ar、OCONR2、OCH2(CH2)nNR2、CONR1、COR1，
Z表示CH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR12、CH(CH2)nNR12、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)n-芳基、N(CH2)n-雜芳基、CHR1、NR1、CH(CH2)n-芳基、CH(CH2)n-雜芳基、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、CH(CH2)nX(CH2)n-芳基、CH(CH2)nX(CH2)n-雜芳基、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nX-芳基、NSO2(CH2)n-芳基、NCO(CH2)n-芳基、NCO(CH2)nNR1-芳基、NCO(CH2)n-雜芳基、NCO(CH2)nX-雜芳基、NSO2R、NSO2(CH2)n-雜芳基、NCO(CH2)nNR1-雜芳基、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2、CHRa、NR’a、C(OH)CY3、C(OH)-芳基、C(NR2)-芳基，
R6表示芳基或雜芳基，它們各自是未取代的或者被芳基或雜芳基(其可被Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2取代)或Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-COR或-(CY2)n-NR2單-或多取代，
R6’表示H或R6，
R7表示(C＝O)-R、(C＝O)-NR2、(C＝O)-OR、H或A
m表示0、1或2；且
n表示0、1、2、3、4、5、6或7；
p表示0、1、2、3、4或5，優(yōu)選1或2；
S表示0、1、2、3或4，尤其是0；
和可藥用的衍生物、溶劑化物、互變異構體、鹽及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中
R1表示A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3、叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3、異丙基、乙基或甲基。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中
R2表示H。
4.根據(jù)權利要求1-3中一項或多項的化合物，其中
R3表示H。
5.根據(jù)權利要求1-4中一項或多項的化合物，其中
如果R5表示H的話，R4優(yōu)選表示下列基團之一
-X-(CH2)2-NR2或
(CH2)p-E-(CH2)pRa或(CH2)p-E-(CH2)pR1，
X、R、Ra、p和E具有權利要求1中指出的含義。
6.根據(jù)權利要求1-5中一項或多項的化合物，其中
R5表示H。
7.根據(jù)權利要求1-6中一項或多項的化合物，其中
R5與R4一起具有下列含義之一
或
其中n、X、R和Ra具有上面指出的含義。
8.根據(jù)權利要求1-7中一項或多項的化合物，其中
R6表示苯基、2-或3-或4-吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，它們各自是未取代的或者被Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3或A單-或多取代。
9.根據(jù)權利要求1-8中一項或多項的化合物，其中
R6表示下列基團之一
或
10.根據(jù)權利要求1-9中一項或多項的化合物，其中
R7表示H。
11.亞式IA到ID的化合物
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X具有權利要求1中指出的含義，且R8表示H、CH2OR或CH2NR2、CH2Ra、CORa、(CH2)p-E-R1、(CH2)n-E-(CH2)p-Ra。
12.亞式A和B的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7具有權利要求1中指出的含義，及其外消旋物或?qū)τ钞悩嬻w的其它混合物。
13.亞式I1到I59的化合物
14.制備權利要求1-13的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體及其立體異構體的方法，其特征在于
使式II化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中指出的含義，
與式III化合物反應，其中R6和s具有權利要求1中指出的含義，
和
與式IV化合物、其雙鍵異構體(E異構體)或其混合物反應，
其中R4、R4’、R5和R5’具有權利要求1中指出的含義，以及
如果希望的話，將表示H的基團R7轉化為具有不同于H的含義的R7，和/或，如果希望的話，將式I的堿或酸轉化為它的一種鹽。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其特征在于反應在質(zhì)子酸或路易斯酸的存在下進行。
16.根據(jù)權利要求14或15的方法，其特征在于反應在三氟乙酸、六氟異丙醇、氯化鉍(III)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸鈧(III)或硝酸鈰(IV)銨的存在下進行。
17.藥物，包含至少一種權利要求1到13的式I化合物和/或可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體及其立體異構體、包括其所有比例的混合物以及任選的賦形劑和/或佐劑。
18.混合物，包含一種或多種式I化合物和一定量的一種或多種式V化合物、其類似物和/或其代謝物，
其中Y’和Z’各自相互獨立地表示O或N，R9和R10各自相互獨立地表示H、OH、鹵素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，n表示2到6的整數(shù)，每個整數(shù)都包括在內(nèi)，且R8和R11各自相互獨立地在間位或?qū)ξ唬疫x自
19.根據(jù)權利要求18的應用，其中所用的式V化合物是噴他脒或其鹽。
20.根據(jù)權利要求1到13的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體及其立體異構體、包括其所有比例的混合物或者根據(jù)權利要求18的混合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療可以通過有絲分裂動力蛋白Eg5的抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)被影響的疾病。
21.根據(jù)權利要求1到13的化合物或根據(jù)權利要求18的混合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和預防癌癥疾病。
22.根據(jù)權利要求21的應用，其中所述的癌癥疾病伴隨著選自下組的腫瘤鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭與頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
23.根據(jù)權利要求22的應用，其中腫瘤源自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤和乳癌及結腸癌。
24.根據(jù)權利要求21的應用，其中所要治療的癌癥疾病是血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
25.根據(jù)權利要求24的應用，其中腫瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
26.權利要求1到13的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于與治療有效量的一種或多種式V化合物、其類似物和/或代謝物組合來治療腫瘤的藥物中的應用，
其中Y’和Z’各自相互獨立地表示O或N，R9和R10各自相互獨立地表示H、OH、鹵素、OC1-10-烷基、OCF3、NO2或NH2，n表示2到6的整數(shù)，每個整數(shù)都包括在內(nèi)，且R8和R11各自相互獨立地在間位或?qū)ξ唬疫x自
其中，式I化合物和式V化合物、其類似物和/或代謝物以足以抑制腫瘤或其它過度增殖細胞的生長的量同時施用或在另一個化合物施用的14天內(nèi)施用。
27.根據(jù)權利要求26的應用，其中所用的式V化合物是噴他脒或其鹽。
28.權利要求1到13的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療腫瘤的藥物中的應用，其中治療有效量的式I化合物與放射療法和選自下組的化合物組合施用1)雌二醇受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細胞毒物質(zhì)，5)抗增殖劑，6)異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
式(I)化合物尤其可用于治療腫瘤，其中W、R、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、s和R7具有權利要求1中指出的含義。
文檔編號C07D491/04GK101198613SQ200680021167
公開日2008年6月11日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權日2005年6月13日
發(fā)明者K·席曼, U·埃姆德, D·芬森格, C·阿門特, N·海斯, F·岑克 申請人:默克專利有限公司