專利名稱：N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-取代的苯乙酰胺衍生物，其是適用于治療疼痛和炎癥的藥物，還涉及包含該衍生物的組合物。

背景技術(shù)：
近來，麻醉止痛劑如嗎啡、非麻醉止痛劑如NSAID(非甾體抗炎藥物)已經(jīng)主要地用作止痛劑。但是，由于麻醉止痛劑的耐受度/成癮或其它嚴(yán)重的副作用，其使用受到嚴(yán)格限制，且NSAID針對嚴(yán)重的疼痛無效并且由于其長期給藥還很可能引起上胃腸道疾病或肝臟毒性。因此，希望開發(fā)出展現(xiàn)更高止痛作用且伴隨更少副作用的新型止痛劑，此外，還沒有發(fā)現(xiàn)對于神經(jīng)性疼痛如糖尿病神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV-多重神經(jīng)性疼痛展現(xiàn)出完全令人滿意效力的止痛劑，并由此期待開發(fā)出對于治療此類疾病有用的藥物。
包含在辣椒汁中的辣椒素[(E)-8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺(nonenamide)]不僅僅用作香料，而且公知為展現(xiàn)出止痛作用和抗炎作用的材料。此外，作為辣椒素幾何異構(gòu)體的civamide[(Z)8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺]也公知為展現(xiàn)出止痛作用的材料。已經(jīng)考慮到，辣椒素特異性地作用于初級傳入感覺神經(jīng)元(主要是C-纖維辣椒素敏感神經(jīng)元)中的特殊受體以誘發(fā)止痛作用和抗炎作用以及強(qiáng)烈的刺激(疼痛)。最近，所述受體被克隆并命名為vanilloid受體亞型1(VR1)[Nature，389，816(1997)]。此后，該受體被分類為TRPV，是TRP(瞬時受體電位)超家族的一種，并且也稱作TRPV1[Annu.Rev.Neurosci.，24，487(2001)]。
根據(jù)其氨基酸序列，TRPV1被認(rèn)為是帶有六個透膜區(qū)域的高Ca2+滲透性陽離子通道，并由此據(jù)推測TRPV1不僅由辣椒素樣化合物，而且由熱刺激、質(zhì)子等等活化，且TRPV1與各種型式的疼痛有關(guān)。當(dāng)辣椒素作用于初級傳入感覺神經(jīng)元中的TRPV1時；其陽離子通道打開，該膜被去極化且隨后諸如P物質(zhì)之類的神經(jīng)肽被釋放，然后引起疼痛。辣椒素事實(shí)上已經(jīng)用來治療諸如糖尿病性神經(jīng)病變和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之類的疼痛而不顧辣椒素的痛苦刺激的理由被認(rèn)為是，因?yàn)槔苯匪剡B續(xù)地使得TRPV1通道開放且因此感覺神經(jīng)元變得對疼痛沒有反應(yīng)(脫敏作用)[Pharmacol.Rev.51，159(1999)]。
因此，人們認(rèn)為辣椒素樣化合物(TRPV1激動劑)可以經(jīng)由新的藥物機(jī)制(辣椒素的敏感感覺神經(jīng)元脫敏作用)發(fā)揮止痛效果，其完全不同于常規(guī)止痛劑。所以，預(yù)計(jì)辣椒素樣化合物對于治療神經(jīng)性疼痛或其它由諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎之類的疾病(其通過現(xiàn)有止痛劑不能完全治愈)所引起各種型式疼痛有用。
在美國，包括辣椒素的止痛劑現(xiàn)在已經(jīng)作為乳膏制劑出售。但是，該辣椒素乳膏制劑在其剛給藥以后強(qiáng)烈的痛苦刺激方面是不利的。因此，特別希望開發(fā)出用于治療神經(jīng)性疼痛或其它類型疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)的藥物，其具有辣椒素樣機(jī)制并且可以發(fā)揮足夠的止痛效果且伴隨低的刺激。
此外，人們認(rèn)為具有該辣椒素樣藥理學(xué)機(jī)制的化合物可用于治療瘙癢(其是與初級傳入感覺神經(jīng)元(C-纖維)相關(guān)的疾病)、過敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過度活動癥、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、呼吸道疾病(例如哮喘/慢性阻塞性肺病)、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍和炎性腸綜合征的藥物。
此外，還認(rèn)為具有該辣椒素樣藥理學(xué)機(jī)制的化合物可以用作用于治療肥胖的藥物，因?yàn)閾?jù)報導(dǎo)辣椒素可以促進(jìn)腎上腺素分泌以展現(xiàn)抗肥胖活性[Pharmacol.Rev.，38，179(1986)]。此外，還認(rèn)為該化合物可以用作用于治療糖尿病的藥物，因?yàn)閾?jù)報導(dǎo)糖尿病的大鼠經(jīng)過辣椒素治療胰島素抗性得到提高[Eur.J.Endocrinol.，153，963，(2005)]。
WO02/100819公開N-芳基苯乙酰胺衍生物具有止痛作用，但是，該衍生物與本發(fā)明化合物(I)在化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)方面相當(dāng)不同，即，重要的是本發(fā)明的化合物連接至乙酰胺氮原子上的環(huán)己基或環(huán)己烯基，而該參考文獻(xiàn)必不可少的是其化合物連接至對應(yīng)定位上的芳基如苯基。
此外，Arzneim.-Forsch.，25，1877(1975)公開了與辣椒素相比較展現(xiàn)出稍低刺激的化合物。

且Arzneim.-Forsch.，26，33(1976)(第35頁，左欄，第10-14行；和圖4)公開所述化合物展現(xiàn)強(qiáng)烈的刺激而展現(xiàn)出微弱的脫敏作用。此外，WO92/18463(實(shí)施例127)公開了具有下述結(jié)構(gòu)的N-取代的苯乙酰胺化合物。

但是，上述兩種化合物與下述提及的式(I)的本發(fā)明化合物從環(huán)己烷上取代基的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及藥理學(xué)活性的觀點(diǎn)看不同，即，與本發(fā)明化合物展現(xiàn)的止痛效果相比，上述化合物展現(xiàn)相當(dāng)少的止痛效果。


發(fā)明內(nèi)容
(本發(fā)明待解決的問題) 本發(fā)明待解決的一個問題是提供展現(xiàn)出有效的止痛作用而低刺激的化合物，其可用作用于治療神經(jīng)性疼痛或由諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎之類的疾病所引起的疼痛和炎癥的藥物。
(解決該問題的手段) 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究以解決上述問題，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述式(I)的苯乙酰胺衍生物展現(xiàn)出有效的止痛作用而低的刺激，該衍生物在其氮原子上與具有特定取代基的環(huán)己基或環(huán)己烯基結(jié)合，并且他們已經(jīng)完成本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及下述實(shí)施方案 [1]式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物
其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[2]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[3]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[4]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基； Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； 條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[5]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X是單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[6]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且Y是單鍵或-O-；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[7]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X和Y都是單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[8]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[9]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[10]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個碳原子；式(B)中的R3包含3-8個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-7個碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[11]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代； 上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代； 上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[12]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基、羥基、或者氫原子； R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[13]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或羥基；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[14]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[15]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[16]上述[1]-[15]中任何一個的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(A)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[17]上述[1]-[15]中任何一個的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(B)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[18]上述[1]-[15]中任何一個的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(C)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
[19]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亞戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亞戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-環(huán)丙基乙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[順式-4-(3-環(huán)丙基丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(4-亞環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基-環(huán)己基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺， N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和 N-(4-丁基-4-乙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[20]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺， N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，和 N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[21]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物選自 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺， N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺， N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺， 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺， N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[22]一種藥物組合物，其包括作為活性成分的上述[1]-[21]中任何一個的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[23]一種止痛劑或抗炎劑，其包括作為活性成分的上述[1]-[21]中任何一個的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[24]一種用于治療或防止疼痛和/或炎癥的方法，其包括向需要其的患者給藥有效量的上述[1]-[21]中任何一個的所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
[25]上述[1]-[21]中任何一個所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的用途，用于制造用來治療或防止疼痛和/或炎癥的藥物。
[26]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[27]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[28]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[29]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個碳原子；式(B)中的R3包含4-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[30]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個碳原子；式(B)中的R3包含4-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[31]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)4-10個碳原子；式(B)中的R3包含4-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[32]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[33]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3包含2-9個碳原子； 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[34]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含3-10個碳原子，式(B)中的R3包含3-10個碳原子，和式(C)中的R3包含2-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[35]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是，R3和R4包含總計(jì)4-10個碳原子；式(B)中的R3包含4-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[36]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[37]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[38]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[39]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； 上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[40]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由1-5個氟原子取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[41]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代；或Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[42]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[43]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[44]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[45]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基或羥基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C1-7烷基和具有一個雙鍵的C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子； 進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3包含4-10個碳原子，式(B)中的R3包含4-10個碳原子，和式(C)中的R3包含3-9個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[46]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[47]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[48]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C3-7烷基和C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[49]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[50]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[51]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C3-7烷基和具有一個雙鍵的C3-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[52]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[53]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[54]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(A)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是支鏈烴基，其選自C4-7烷基和具有一個雙鍵的C4-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[55]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[56]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[57]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選地由1-5個氟原子取代； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[58]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基；或者 R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[59]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[60]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
[61]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中 R1是甲氧基； R2是氫原子；和 D是下述式(C)的基團(tuán)
其中 R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中 X是單鍵； Y是單鍵； Z是C1-7烷基的直鏈或支鏈烴基； R4是氫原子或C1-4烷基； 進(jìn)一步條件是式(C)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個碳原子， 或其生理學(xué)可接受的鹽。
(發(fā)明效果) 本發(fā)明提供了展現(xiàn)出有效的止痛作用而低刺激的化合物，并由此將提供止痛劑和抗炎劑，以及 一種藥物，其用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛；和進(jìn)一步地 一種藥物，其用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過度活動癥、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖。

具體實(shí)施例方式 在下文中，進(jìn)一步說明本發(fā)明中的式(I)化合物。
上述式(I)的化合物作為其性能具有有效的止痛作用。且另外該化合物具有低刺激的特征。本發(fā)明中式(I)化合物的優(yōu)異特征主要取決于如下所示的部分結(jié)構(gòu)，即，在其4號位置具有特定取代基((A)中的“R3”和“R4”，(B)中的“R3”，或(C)中的“＝C(-R4)-R3)的包括環(huán)己烷環(huán)或環(huán)己烯環(huán)的部分結(jié)構(gòu)。

換句話說，本發(fā)明中式(I)化合物的結(jié)構(gòu)特征是上述的特定部分結(jié)構(gòu)和該特定部分結(jié)構(gòu)與其它結(jié)構(gòu)之間的鍵。
式(I)化合物的生理學(xué)可接受的鹽表示式(I)化合物的生理學(xué)可接受的酸加成鹽，其在結(jié)構(gòu)中具有官能團(tuán)以形成酸加成鹽；或式(I)化合物的生理學(xué)可接受的堿加成鹽，其在結(jié)構(gòu)中具有官能團(tuán)以形成堿性加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括例如，無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽如乙二酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽；以及氨基酸鹽如谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。堿加成鹽的實(shí)例包括例如，堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽；有機(jī)堿的鹽如吡啶鹽和三乙胺鹽；以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸的鹽。
本發(fā)明的化合物還包括其水合物和/或溶劑合物，因?yàn)槭?I)化合物或其鹽可能作為水合物和/或溶劑合物存在。也就是說，“本發(fā)明的化合物”包括上述式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽以及其水合物和/或溶劑合物。
此外，式(I)化合物可具有一個或任選地多個不對稱碳原子或可具有幾何異構(gòu)或軸向手性，并由此其可包括其若干種類的立體異構(gòu)體。在本文中，本發(fā)明的式(I)化合物包括立體異構(gòu)體、其混合物和其外消旋化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物定義的含義說明如下。
條件“當(dāng)Y是單鍵時X是單鍵”被加入來闡明R3的定義。即，這表明當(dāng)R3是烴基如烷基時，R3應(yīng)該是僅僅基于Z定義，而非基于X和Z的組合。
加入條件“當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時X是C1-10亞烷基”來排除了如下化合物其中如上定義的Y直接或者經(jīng)由亞烯基或亞炔基連接至式(B)或式(C)的基團(tuán)，因?yàn)樵摶衔锿ǔＪ欠欠€(wěn)定的。
此外，加入條件“式(C)中的R4不是羥基”來避免式(A)的雙重定義，因?yàn)槠渲惺?C)中的R4是羥基的化合物通常以互變異構(gòu)形式(酮式)存在。
當(dāng)式(A)或(C)中的R3和R4相同或者不同并且是烷基、烯基或炔基時；具有更長碳鏈的該基團(tuán)應(yīng)該定義為R3。
接下來，本文中使用的術(shù)語在下文中說明。
術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈飽和烴基，且例如，“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“C1-10烷基分別表示具有1-4、1-6或1-10個碳原子的烷基?！癈1-4烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等；“C1-6烷基”的實(shí)例除了上述實(shí)例之外還包括戊基、異戊基、新戊基、己基等等；“C1-10烷基”的實(shí)例除了上述實(shí)例之外還包括辛基、壬基、癸基等等。所述烷基可包括直鏈烷基或支鏈烷基。
術(shù)語“烯基”表示直鏈或支鏈不飽和烴基，其具有至少一個雙鍵；例如，“C2-10烯基”表示包含2-10個碳原子的不飽和烴基，其具有至少一個雙鍵。其實(shí)例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-，2-或3-丁烯基，1，3-丁二烯基，2-，3-或4-戊烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-1-戊烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，5-己烯基，3-辛烯基等等。所述烯基可包括直鏈烯基或支鏈烯基。所述烯基中雙鍵的數(shù)目可以為一或二。
術(shù)語“C2-10炔基”表示包含2-10個碳原子并具有至少一個三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基。其實(shí)例包括乙炔基，1-或2-丙炔基，1-，2-或3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-己炔基等等。
術(shù)語“C4-10烯基炔基”表示包含4-10個碳原子并具有至少一個雙鍵和至少一個三鍵且對雙鍵和三鍵的順序沒有限制的直鏈或支鏈不飽和烴基。其實(shí)例包括2-戊烯-4-炔基，3-戊烯-1-炔基，3，6，8-癸三烯-1-炔基等等。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”表示包含3-8個碳原子的單環(huán)飽和烴基。其實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等等。由R3和R4一起形成的環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目應(yīng)該包括連接至R3和R4的碳原子之一。
術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，且苯基是優(yōu)選的。
術(shù)語“C1-6烷氧基”表示包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。其實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等 X基團(tuán)中定義的亞烷基、亞烯基和亞炔基是各自從上述烷基、烯基和炔基的末端碳原子除去一個氫原子的基團(tuán)。更詳細(xì)地，他們?nèi)缦嘛@示。
術(shù)語“C1-10亞烷基”可包括直鏈亞烷基或支鏈亞烷基，且其實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、1，4-亞丁基等等。
術(shù)語“C2-10亞烯基”可包括直鏈亞烯基或支鏈亞烯基，且表示具有至少一個雙鍵。其實(shí)例包括1，2-亞乙烯基，1-3亞丙烯基，2-亞戊烯基，等等。
術(shù)語“C2-10亞炔基”可包括直鏈亞炔基或支鏈亞炔基，且表示具有至少一個三鍵。其實(shí)例包括亞乙炔基，亞丙炔基，等等。
術(shù)語“由一個或多個氟原子取代的烷基”表示通過一個或多個等價氟原子替換上述烷基的1或多個氫原子(例如1-5個原子，優(yōu)選1-3個原子)而提供的基團(tuán)。其實(shí)例包括二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，3，3，3-三氟丙基，4-氟丁基，4，4，4-三氟丁基，5，5，5-三氟戊基，6，6，6-三氟己基，等等。還舉例說明了由一個或多個氟原子取代的基團(tuán)亞烷基、亞烯基、亞炔基、烯基、炔基、烯基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基部分、芳基、芳基部分。此外，術(shù)語“由一個或多個等價氟原子取代的C1-6烷氧基”表示通過一個或多個氟原子替換上述C1-6烷氧基的1或多個氫原子(例如1-5個原子，優(yōu)選1-3個原子)而提供的基團(tuán)。其實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，等等。
類似地，每個由一個或多個羥基取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基、烯基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基部分、芳基和芳基部分表示各自通過一個或多個等價羥基替換上述各基團(tuán)的1或多個氫原子(例如1-5個原子優(yōu)選1-3個原子)而提供的基團(tuán)。同樣，也例示了由其它取代基取代的各基團(tuán)。
術(shù)語“C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基”表示下述結(jié)構(gòu)表示的基團(tuán)
其中“a”是-2的整數(shù)和“b”是0-5的整數(shù)。其實(shí)例包括亞環(huán)丙基甲基、亞環(huán)丁基甲基、亞環(huán)戊基甲基、亞環(huán)己基甲基、亞環(huán)丙基乙基、亞環(huán)丁基乙基、亞環(huán)戊基乙基、亞環(huán)己基乙基、亞環(huán)戊基丙基、亞環(huán)己基丙基等等。
包含碳原子數(shù)量受到限定的烷基的復(fù)合基團(tuán)的實(shí)例包括與上述各種基團(tuán)的每一實(shí)例結(jié)合的烷基部分。例如，“C1-6烷基羰基”中的碳原子數(shù)目僅僅覆蓋該基團(tuán)或直接跟隨該數(shù)目(1-6)之后的部分(即烷基)。因此，在上述情況中，“C1-6”僅僅覆蓋烷基；且“C1烷基羰基”表示乙酰基?！癈1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，等等?！癈1-4烷基羰基“的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、等等。此外，“C1-4烷基羰氧基”的實(shí)例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、丁基羰氧基、異丁基羰氧基、叔丁基羰氧基，等等。
“包含1或2個氧原子的C3-8單環(huán)的飽和雜環(huán)基”的實(shí)例包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基等等。C3-8中的碳原子數(shù)目應(yīng)該包括連接至R3和R4的一個碳原子。
本發(fā)明化合物(I)中限定的每一基團(tuán)的實(shí)例包括如下。
R1表示甲氧基、羥基或氫原子，優(yōu)選甲氧基或羥基。R2表示氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基，優(yōu)選氫原子。
“D”是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子，例如3-10個碳原子，優(yōu)選3-8個碳原子(更優(yōu)選3-7個碳原子，甚至更優(yōu)選4-7個碳原子)，或4-10個碳原子。或者，R3可包含3-10個碳原子，優(yōu)選3-8個碳原子(更優(yōu)選4-8個碳原子)，或者4-10個碳原子。式(B)中的R3包含至少3個碳原子，例如3-10個碳原子，優(yōu)選3-8個碳原子(更優(yōu)選4-8個碳原子)，或者4-10個碳原子。式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子，例如2-9個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子(更優(yōu)選2-7個碳原子)，或3-9個碳原子(更優(yōu)選3-8個碳原子)?；蛘?，R3可包含2-9個碳原子，優(yōu)選2-8個碳原子(更優(yōu)選2-7個碳原子，甚至更優(yōu)選2-6個碳原子)，或3-9個碳原子。
當(dāng)R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)時， X是單鍵、C1-10亞烷基或C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基， Y是單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-C(＝O)-O，和 Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基。
優(yōu)選X是單鍵、C1-10亞烷基或者C2-10亞烯基，更優(yōu)選單鍵或C1-10亞烷基，甚至更優(yōu)選單鍵。優(yōu)選Y是單鍵或-O-，更優(yōu)選單鍵。優(yōu)選Z是直鏈或支鏈烴基團(tuán)，其選自C1-10烷基(更優(yōu)選C1-7烷基)和C2-10烯基(更優(yōu)選C2-7烯基)，其中該烴可以任選地由C3-8環(huán)烷基(優(yōu)選C3-6環(huán)烷基)或芳基(優(yōu)選苯基)，優(yōu)選C3-8環(huán)烷基(更優(yōu)選C3-6環(huán)烷基)取代；或Z是選自如下的環(huán)基C3-8環(huán)烷基(更優(yōu)選C4-8環(huán)烷基)、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基(更優(yōu)選C3-6亞環(huán)烷基-C1-2烷基)，和芳基(更優(yōu)選苯基)。
上述X和Z中限定的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代(優(yōu)選，可以由1-5個氟原子取代)；Z中限定的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代。上述Z限定的中的芳基或芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基。優(yōu)選Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基；且該烷基或烯基可以由1-5個氟原子取代。
更優(yōu)選，Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以由1-5個氟原子或C3-8環(huán)烷基取代。所述烴基可包括直鏈烴基或支鏈烴基。且優(yōu)選Z是選自C1-7烷基和C2-7烯基的直鏈或支鏈烴基。
R4表示氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，優(yōu)選氫原子或C1-4烷基，更優(yōu)選氫原子。
且R3和R4可以一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；在該情況下，優(yōu)選的實(shí)例是C4-7環(huán)烷基或包含1個氧原子的飽和的C3-6雜單環(huán)基，且更優(yōu)選C4-7環(huán)烷基。
該式(I)化合物的實(shí)例包括下述實(shí)施例的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽、或水合物或溶劑合物。
下述簡寫符號在本文中任選地使用以簡化化學(xué)名稱。
Me甲基，Et乙基，t-叔，n-正，Ms甲磺?；珺oc叔丁氧羰基，Ph苯基，Tr三苯基甲基，THF四氫呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，TFA三氟乙酸，P-保護(hù)基。
本發(fā)明化合物的制造方法 式(I)化合物和其生理學(xué)可接受的鹽是未知的，其可以根據(jù)下述方法、下述提及的實(shí)施例或本領(lǐng)域已知的任何方法法制備。
下述方法中使用的化合物可以是與式(I)化合物的鹽相同的鹽，只要該鹽不干擾反應(yīng)。
當(dāng)下述每一個反應(yīng)中的任何起始材料包括一個或多個可能具有不合意的反應(yīng)性的任何取代基(如氨基、羧基、羥基和羰基)時；該取代基可以通過向該取代基引入常規(guī)保護(hù)基來保護(hù)。并且所述保護(hù)基可以任選地除去以產(chǎn)生所需化合物。
用于氨基的保護(hù)基的實(shí)例包括烷基羰基(例如乙?；?、丙?；鹊?、甲?；?、苯基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、等等)、苯氧基羰基、芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、等等)、三苯基甲基、鄰苯二甲?；?、甲苯磺?；?、芐基、等等。
用于羧基的保護(hù)基的實(shí)例包括烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、等等)、苯基、芐基、三苯基甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、等等)、等等。
用于羥基的保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、叔丁基、烯丙基、取代甲基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、等等)、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三苯基甲基、芳烷基(例如芐基、等等)、烷基羰基(例如乙?；⒈；?、等等)、甲?；⒈郊柞；?、芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、等等)、甲硅烷基、等等。
保護(hù)羰基通過將所述羰基轉(zhuǎn)變?yōu)槠錈o環(huán)的酮縮醇(例如二甲基酮縮醇、二乙基酮縮醇等等)或其環(huán)狀的酮縮醇(例如1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二氧雜環(huán)己烷等等)而進(jìn)行。
方法A 本發(fā)明的化合物可以通過下述式(II)的化合物及下述式(III)的化合物的的縮合制備。

其中R1、R2和D如上述[1]中所定義。
式(II)化合物和式(III)化合物的反應(yīng)在通常用于酰胺形成反應(yīng)中的反應(yīng)條件之下進(jìn)行。式(II)的化合物可在其羧基處轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性衍生物之后與式(III)的化合物反應(yīng)。
所述式(II)化合物的羧基的反應(yīng)性衍生物是例如，低級烷基酯(特別是甲酯)、活性酯、酸酐、?；u(特別是?；?。所述活性酯是例如，對硝基苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、五氟苯酯。所述酸酐是例如，由氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、異戊酸和新戊酸制備的混合酸酸酐。
當(dāng)使用式(II)的化合物本身時，反應(yīng)通常在縮合劑的存在下進(jìn)行?？s合劑的實(shí)例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N，N-羰二咪唑、苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷基(pyrrolidino))六氟磷酸鹽等等。這些縮合劑可以單獨(dú)使用或與肽合成試劑如N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基苯并三唑結(jié)合使用。
式(II)化合物或其反應(yīng)性衍生物與式(III)化合物的反應(yīng)在有/沒有溶劑的情況下進(jìn)行。使用的溶劑應(yīng)該根據(jù)原料化合物等等選擇，并包括例如甲苯、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、等等。這些溶劑可以單獨(dú)使用或作為兩種或更多種溶劑的混合物使用。式(III)的化合物可以作為酸加成鹽如鹽酸鹽使用，其在反應(yīng)體系中可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x堿。
上述反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。所述堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鉀和碳酸氫鈉；以及有機(jī)堿如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物改變，且通常是大約-30℃至大約150℃，優(yōu)選大約-10℃至大約70℃。
上述式(II)的化合物是已知化合物或者可以根據(jù)用于已知化合物的方法制備。例如，其可以根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，16，3340(1973)，Synthetic Communication，33，59(2003)，J.Med.Chem.，39，2939(1996)中描述的方法或其類似方法制備。
此外，上述式(III)的化合物也是已知化合物或者可以根據(jù)用于已知化合物的方法制備。在下文中，舉例說明一些典型方法。
式(III) (1)化合物的制備方法
其中 R31定義為基團(tuán)-X1-Y1-Z1； X1與上述[1]中定義的X相同，Y1是單鍵或者-O-，Z1與上述[1]中定義的Z相同，條件是當(dāng)Y1是單鍵時，X1是單鍵； R4定義在上述[1]中；或者 R31和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由一個或多個C1-6烷基取代； 進(jìn)一步條件是R31和R4包含總計(jì)至少3個碳原子。
使用式(IV)的化合物作為起始材料，式(III-1-1)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)Chem Ber.，88，1906(1955)等的方法制備的式(V)化合物并隨后還原而制備。
在實(shí)際過程中，式(IV)的化合物可以在堿的存在下與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)以產(chǎn)生式(V)的化合物。作為反應(yīng)中使用的堿，可以使用例如碳酸鈉、吡啶、三乙胺、乙酸鈉等等；以及作為在反應(yīng)使用的溶劑，可以使用例如甲醇、乙醇、水或者上述堿作為溶劑。反應(yīng)通常在大約0℃-150℃進(jìn)行，且反應(yīng)時間為大約1-48小時。此外，從上述式(V)化合物制備上述式(III-1-1)的化合物可以通過常規(guī)還原進(jìn)行。
上述式(IV)的化合物(其為起始材料)是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備，所述已知方法例如Tetrahedron Lett.，34，3209(1979)；Chem.Ber.，118，3332(1985)；Org.Mass Spect.，24，773(1989)，等。另外，其可以根據(jù)如下方法通過氫化下述式(VI)的化合物制備，所述方法例如J.Org.Chem.，45，5399(1980)；或者J.Org.Chem.，41，3338(1976)(參見實(shí)施例9)。

其中R311和R411都是選自上述R31和R4的基團(tuán)，其不會在還原條件下反應(yīng)，例如C1-10烷基。
式(III) (2)化合物的制備方法 使用式(VII)(或者式(IV’))的化合物作為起始材料，式(III-1-2)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)下述方法制備。

其中R312與上述[1]中定義的R3相同，條件是Y不是-C(＝O)-，且R4與上述[1]中的定義相同。
即，根據(jù)例如J.Org.Chem.，22，238(1957)；或者J.Am.Chem.Soc.，77，951(1955)的方法，具有羥基的式(VII)化合物被變成疊氮化物衍生物，且該疊氮化物衍生物可以被還原以產(chǎn)生式(III-1-2)的化合物。在實(shí)際過程中，首先，具有羥基的式(VII)的化合物在堿(例如三乙胺)的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生甲磺酰氧基(MsO-)衍生物。且所述衍生物通過使用疊氮化鈉被變成疊氮化物衍生物，然后該疊氮化物衍生物通過各種方法還原為氨基，例如，由Pd、Pt、蘭尼鎳等等氫化，由氫化物例如LiAlH4還原，或者由三苯基還原，由此可制得式(III-1-2)的化合物 式(VII)的化合物是已知化合物，或者可以使用已知方法(例如還原式(IV’)的化合物)而制得。
式(III) (3)化合物的制備方法
其中n是0-3的整數(shù)；R32是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或者芳基，其可以任選地由一個或多個氟原子、一個或多個羥基等等取代。
上述式(III-2-1)的化合物可以例如通過式(VIII)的化合物與相應(yīng)的三苯基鹵化化合物(Org.React.，14，270(1965))或者膦酸二酯化合物(Chem.Rev 74，87(1974))在堿(例如丁基鋰和叔丁氧化鉀)的存在下在溶劑(例如THF和DMF)中于-80℃至50℃(維蒂希反應(yīng)或Horner-Emmons反應(yīng))反應(yīng)并隨后除去化合物的保護(hù)基(P)來制備。維蒂希反應(yīng)主要產(chǎn)生其Z形式而Horner-Emmons反應(yīng)主要產(chǎn)生其E形式，但是其并非限制性的。
處于E形式的上述式(III-2-2)的化合物可以根據(jù)如下描述的方法制備Synlett，26(1998)；Tetrahedron，58，4425(2002)等。在實(shí)際過程中，首先，式(VIII)的化合物與在5位具有磺酰基的相應(yīng)1-苯基-1H-四唑反應(yīng)物可以在堿(例如六甲基二硅氮烷鉀)的存在下，在溶劑如DME和THF中，于-70℃至50℃反應(yīng)；并隨后除去該化合物的保護(hù)基(P)以制備所需化合物。
上述式(VIII)的化合物是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法或其類似方法制備。
式(III) (4)化合物的制備方法 其中Y是-O-的化合物的制造方法作為一個實(shí)例如下所示。

其中X3是C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或C2-10亞炔基，其可以任選被取代； Z3是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或者C4-10烯基炔基，其可以任選被取代； 式(III-3-1)化合物中的Z3或者式(III-3-2)化合物中的X3和Z3包含總計(jì)至少3個碳原子；和 Hal是氯、溴或者碘原子。
化合物(III-3-1)從化合物(IX-1)的制備或者化合物(III-3-2)從化合物(IX-2)的制備可以根據(jù)如下方法進(jìn)行例如J.Am.Chem.Soc.，70，3098(1948)。在實(shí)際過程中，化合物(IX-1)或化合物(IX-2)可以與相應(yīng)的有機(jī)鹵化物試劑(Z3-Hal)在氫化鈉的存在下反應(yīng)，并隨后除去反應(yīng)產(chǎn)物的保護(hù)基(P)以制備所需的化合物(III-3-1)或化合物(III-3-2)。
所述式(IX-1)的化合物或式(IX-2)的化合物(其為起始原料)是可商業(yè)獲得的或者可以根據(jù)已知方法制備。
式(III) (5)化合物的制備方法 其中Y是-O-C(＝O)的式(III)化合物的制造方法作為一個實(shí)例如下所示。式(III-4)化合物從式(IX-1)化合物的制備可以根據(jù)下述方法進(jìn)行。

其中Z4與上述[1]中定義的Z相同。
在實(shí)際過程中，式(IX-1)的化合物可以與相應(yīng)的C1COZ4在堿(如碳酸鉀、三乙胺和吡啶)的存在下，在溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃)中，在-20℃至50℃下反應(yīng)以產(chǎn)生其酯化合物，并隨后除去保護(hù)基(P)以制備式(III-4)的化合物。
式(III) (6)化合物的制備方法
其中Z5是任選取代的包含至少3個碳原子的C1-10烷基。
化合物(III-5)從化合物(XI)的制備可以根據(jù)如下方法通過加成反應(yīng)并隨后脫水而進(jìn)行，例如J.Org.Chem.，49，3904(1984)。在實(shí)際過程中，在保護(hù)容易反應(yīng)的官能團(tuán)(例如羥基)后，化合物(XI)可以由相應(yīng)的有機(jī)鈰化合物(Z5-CeCl2等等)烷基化，并隨后干燥和去保護(hù)以制備所需化合物。
為起始材料的式(XI)化合物可以根據(jù)已知方法制備。
式(III) (7)化合物的制備方法
其中R36為C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧基羰基或芳基，其可以任選地由一個或多個氟原子、一個或多個羥基等等取代；R46為氫原子、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基； R36和R46包含總計(jì)至少2個碳原子。
從上述式(XI)的化合物制備上述式(III-6-1)的化合物可以例如以類似于上述式(III)(3)化合物的方法的方式進(jìn)行。
式(III) (8)化合物的制備方法 使用式(XII)的化合物作為起始材料，式(III-6-2)的化合物可以經(jīng)由根據(jù)下述方法制備。

其中R37為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，等等，其可以任選地由一個或多個氟原子或一個或多個羥基取代；R47為C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；或者 R37和R47一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由一個或多個C1-6烷基取代； 即，例如根據(jù)如下方法Tetrahedron Lett.，19，1548(1975)或者Synthesis，1053(1990)，式(III-6-2)的化合物可以通過如下制備式(XII)化合物與羧酸反應(yīng)；脫水、脫羧基，以及酸處理反應(yīng)產(chǎn)物；并隨后將酮衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榘被苌?。在?shí)際過程中，首先，羧酸通過由堿(例如二異丙基鋰酰胺)對其處理而轉(zhuǎn)變?yōu)槎r陽離子衍生物。所得衍生物與具有酮基的式(XII)化合物反應(yīng)以產(chǎn)生在β位置具有羥基的羧酸衍生物。然后，所述產(chǎn)物可以在脫水劑例如N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛的存在下加熱以產(chǎn)生具有烯基的化合物。且隨后所述產(chǎn)物由酸處理以產(chǎn)生酮衍生物。該酮衍生物由羥基胺轉(zhuǎn)變?yōu)殡垦苌?，然后所述肟衍生物可通過由氫化物如LiAlH4還原而轉(zhuǎn)變?yōu)榘被苌镆灾频檬?III-6-2)的化合物。為起始材料的式(XII)化合物是可商業(yè)獲得的。
方法B 當(dāng)式(I)化合物的基團(tuán)D具有不飽和的連接基團(tuán)如烯基時，該化合物的還原可提供其中基團(tuán)D沒有不飽和連接基團(tuán)(例如烷基)的式(I)化合物。
方法C 當(dāng)式(I)化合物中的R2是氫原子時，該化合物的?；商峁┢渲蠷2是C1-4烷基羰基或芳基羰基該式(I)化合物。
上述方法中制得的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法如色譜法、重結(jié)晶、再沉淀等等分離/提純。此外，其旋光異構(gòu)物可以由手性柱或旋光拆分制備；以及幾何異構(gòu)體如順式和反式可以使用相應(yīng)的起始材料制備。
式(I)化合物可以根據(jù)結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)類型、起始材料的選擇或反應(yīng)條件而以游離堿形式或酸加成鹽形式產(chǎn)生，其可以根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物。相反，結(jié)構(gòu)中具有可以形成為酸加成鹽的基團(tuán)的式(I)化合物可以根據(jù)常規(guī)方法使用多種酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}。
本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽和其水合物或溶劑合物具有有效的止痛作用。此外，由于該化合物微弱的刺激，他們不僅可用于口服，而且可用于腸胃外給藥如經(jīng)皮的、局部的、經(jīng)鼻的和膀胱內(nèi)的注射給藥。因此，本發(fā)明的化合物可用作止痛劑和抗炎劑，以及作為用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛的藥物。進(jìn)一步地，該化合物也可用作用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過度活動癥、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖的藥物。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的給藥途徑是口服的或腸胃外給藥，更優(yōu)選為腸胃外給藥之一種的經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)化合物的種類、給藥形式、給藥途徑、患者的條件和年齡等等而改變，通常為0.005-150毫克/千克/天，優(yōu)選0.05-20毫克/千克/天，其可以以一個或若干部分給藥。
本發(fā)明化合物作為通過使該化合物與一種或多種藥物載體混合而制備的藥物組合物給藥。藥物組合物的實(shí)例包括口服制劑如片劑和膠囊；外用液劑如軟膏和膀胱內(nèi)注入劑；外用制劑如泥敷劑、吸入劑和滴鼻劑；用于體內(nèi)-體腔的注射劑如皮內(nèi)注射劑、皮下注射劑或腹膜內(nèi)注射劑和關(guān)節(jié)內(nèi)注射劑。這些藥物可以根據(jù)常規(guī)方法制備。
用于藥物組合物的藥物載體是在藥物領(lǐng)域常見且對本發(fā)明化合物來說為惰性的材料。用于制備片劑和膠囊的藥物載體的實(shí)例包括賦形劑如乳糖、玉米淀粉、白色綿糖、甘露糖醇、硫酸鈣和微晶纖維素；崩解劑如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、改性淀粉、羧甲基纖維素鈣、交聚維酮和低取代的羥基丙基纖維素；粘合劑如甲基纖維素、凝膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚維酮；潤滑劑如輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、脂肪酸蔗糖酯和氫化油。本發(fā)明的片劑可以根據(jù)常規(guī)方法涂有包衣劑如巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、白色綿糖、二氧化鈦、脂肪酸的山梨聚糖酯和磷酸鈣。
外用制劑包括但并不限于，其活性成分由基質(zhì)溶解或者混合-分散以產(chǎn)生乳膏、糊劑、膠凝劑、凝膠劑、乳劑、懸浮液或液態(tài)形式等等的制劑(軟膏、外用液劑等等)；活性成分和經(jīng)皮穿透增強(qiáng)劑由基質(zhì)溶解或者混合-分散并隨后在支撐材料如聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯上延伸的泥敷劑、貼劑、吸入劑、滴鼻劑等等。上述基質(zhì)可以是生理學(xué)可接受的任何基質(zhì)，其可作為例如軟膏、外用液劑等等使用，包括例如油性基質(zhì)、水溶性基質(zhì)、親水性基質(zhì)等等。
油性基質(zhì)(或者溶劑)的實(shí)例包括油如橄欖油、提純羊毛脂、角鯊?fù)?、硅油、蓖麻油、橄欖油、豆油和棉子油；烴比如液體石蠟、白礦脂、黃礦脂和石蠟；高級脂肪酸比如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸；高級醇比如月桂醇、肉豆蔻醇、油醇和鯨蠟醇；蠟比如黃色蜂蠟、巴西棕櫚蠟和白蠟；酯比如膽甾醇酯、乙二醇單烷基酯、丙二醇單烷基酯、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸的山梨聚糖酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。水溶性基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇等等。通過分散/均化上述油性基質(zhì)(或者溶劑)和水溶性溶劑(聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇等等)或者含水溶劑(山梨糖醇溶液、水等等)連同合適的表面活性劑提供的親水基質(zhì)包括親水軟膏、雪花膏、吸收性軟膏、冷霜、親水礦脂等等。且進(jìn)一步地，可例舉膠凝劑基質(zhì)(例如羧乙烯基聚合物的含水凝膠)、非脂肪軟膏(例如聚乙二醇軟膏)等等。
泥敷劑基底包括例如，高分子基質(zhì)如聚乙烯基吡咯烷酮、聚異丁烯、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物；以及增塑劑如甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和乙?；瘑胃视王?。上述透皮增強(qiáng)劑可以是任何試劑，只要其是藥理學(xué)可接受的，包括例如，醇如乙醇和二甘醇；極性溶劑如十二烷基吡咯烷酮；尿素；月桂酸乙酯；氮酮；橄欖油等等。
進(jìn)一步地，可以視情況而定向其中加入無機(jī)填料如高嶺土、皂土、氧化鋅和二氧化鈦；粘度調(diào)節(jié)劑如瓊脂糖、角叉菜聚糖、藻酸或其鹽、黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、凝膠、玉米淀粉、黃原膠、糊精、以及聚合物如聚乙烯醇等等；抗氧化劑；pH調(diào)節(jié)劑；增濕劑如甘油、丙二醇。此外，可以向其中加入表面活性劑，并且該表面活性劑的實(shí)例包括離子型表面活性劑如脂肪酸的堿性鹽(例如月桂酸鉀、棕櫚酸鉀和肉豆蔻酸鉀)；以及硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉和硫酸化蓖麻油)、以及非離子型表面活性劑如脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(例如脫水山梨糖醇硬脂酸酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、倍半油酸脫水山梨糖醇酯和三油酸脫水山梨糖醇酯、其被稱為”山梨糖醇酯類”)；聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、脂肪酸的聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯(其被稱為“吐溫”)；聚氧化乙烯氫化蓖麻油(其被稱為“HCO”)；聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯十六烷基醚和聚氧化乙烯油基醚)；脂肪酸的聚乙二醇酯(例如單月桂酸聚乙二醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯)；以及泊洛沙姆(其被稱為“普流羅尼克”)。此外，可以向其中加入卵磷脂(包括從卵磷脂分離的提純磷脂如磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸)或其衍生物如其氫加成化合物。
吸入劑可以通過如下制得將本發(fā)明化合物制成粉末或液體形式；將變換的化合物加入用于吸入劑的噴霧基底或載體；和將所得混合物裝料至吸入劑容器如定量噴霧吸入器和干粉吸入器。其可以是推進(jìn)劑、氣溶膠和噴霧劑。作為上述吸入的推進(jìn)劑，可以使用常規(guī)的已知推進(jìn)劑并包括例如，氯氟烴(CFC)氣體如CFC-11、CFC-12、CFC-21、CFC-22、CFC-113、CFC-114、CFC-123、CFC-142c、CFC-134a、CFC-227、CFC-C318、1，1，1，2-四氟乙烷；或者用于代替CFC的氣體如HFA-227和HFA-134a；烴氣比如丙烷、異丁烷和丁烷；二乙醚、氮?dú)狻⒍趸細(xì)獾鹊?。作為上述載體，可以使用常規(guī)的已知載體并且包括糖、糖醇、氨基酸等等。
用于吸入劑的液體可以視情況由添加劑制備，該添加劑任選地選自防腐劑(例如殺藻銨、對羥苯甲酸等等)、著色劑、緩沖劑(例如磷酸鈉、乙酸鈉等等)、等滲劑(氯化鈉、濃縮甘油等等)、粘性試劑(羧乙烯基聚合物等等)、防腐劑(例如殺藻銨、對羥苯甲酸等等)、吸收增強(qiáng)試劑等等。
用于吸入劑的粉末可以視情況由添加劑制備，該添加劑任選地選自潤滑劑(例如硬脂酸、其鹽等等)、粘合劑(例如淀粉、糊精等等)、賦形劑(例如乳糖、纖維素等等)、著色劑、吸收增強(qiáng)試劑等等。
滴鼻劑可以是多種制劑的形式如滴加型、涂抹型和噴霧劑型。所述噴霧劑型制劑包括手泵型滴鼻劑，其通過手動地移動容器的泵壓頭噴霧；氣溶膠型滴鼻劑，其通過移動其中裝有壓縮氣體(例如空氣、氧、氮、二氧化碳、混合氣體)的推進(jìn)劑的容器的閥自動噴霧；及其他滴鼻劑。
本發(fā)明所述的注射劑可以視情況通過將本發(fā)明化合物加入用于注射劑的蒸餾水溶液而溶液制備，進(jìn)一步任選包括增溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、止痛劑、防腐劑等等；以及通過將本發(fā)明化合物懸浮在用于注射劑的蒸餾水或植物油中而懸浮液制備，任選包括其它基質(zhì)、懸浮劑、增稠劑等等。此外，也可以使用采用粉末或凍干制劑的即用型注射劑制劑，任選包括賦形劑等等。
本發(fā)明化合物在藥物組合物中的量其制劑改變且通常其是組合物總量的0.0025-20％(w/w)。本發(fā)明的藥物組合物可包括其它治療活性成分。
實(shí)施例 在下文中，本發(fā)明進(jìn)一步以實(shí)施例說明，但是本發(fā)明不應(yīng)該解釋為受其限制?；衔锏淖R別使用NMR光譜(300MHz或400MHz)等等進(jìn)行。異構(gòu)體或者順式/反式比率的測定通過使用HPLC基于其面積比的計(jì)算提供。
實(shí)施例1 N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，將無水氯化鈰(4.63g)加入到無水四氫呋喃(50ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。懸浮液冷卻至-78℃以后，將1.6M己烷中的丁基鋰(6.40ml)加入至該懸浮液并隨后攪拌混合物1小時。用10分鐘將4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.36g)的無水四氫呋喃溶液(50ml)加入至反應(yīng)混合物，并將該混合物逐漸地溫?zé)嶂链蠹s25℃并隨后攪拌過夜。在飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物之后，通過C鹽過濾該混合物。由乙酸乙酯提取濾液，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿/甲醇＝100/1)以產(chǎn)生2.53g 4-丁基-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)將上述產(chǎn)物(1)(900mg)溶于甲苯(15ml)，將對甲苯磺酸一水合物(1.27g)加入至該溶液，并在100℃加熱該混合物2小時。將碳酸鉀水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層由鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在降壓下從溶液蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生432mg 4-丁基-3-環(huán)己烯基胺。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(430mg)，4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(486mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.53g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(0.41ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生670mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.22-2.35(1H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，5.19-5.26(1H，m)，5.39(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例2 N-(4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例1的化合物(180mg)溶于乙醇(7ml)，將10％鈀/碳(50mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生146mg所需化合物(順式∶反式＝1∶4)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.05(6H，m)，1.12-1.40(6H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx4/5，s)，3.49(2Hx1/5，s)，3.62-3.74(1Hx4/5，m)，3.88(3H，s)，3.92-4.04(1Hx1/5，m)，5.18(1Hx4/5，d)，5.44-5.54(1Hx1/5，m)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例3 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-戊基環(huán)己基)乙酰胺的制備
(1)向4-戊基環(huán)己醇(3.03g)、三乙胺(3.73ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，在冰冷卻下用10分鐘加入甲磺酰氯化物(2.45g)的二氯甲烷溶液(15ml)，并在室溫下攪拌該混合物3小時。隨后，將水加入至該反應(yīng)混合物，并用氯仿提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。向殘余物中加入疊氮化鈉(2.81g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，并隨后在120℃下加熱攪拌該混合物3小時。將水加入至該反應(yīng)混合物，并用甲苯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，且隨后由硅膠色譜法提純?nèi)芤?洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/1)以產(chǎn)生3.19g 4-戊基環(huán)己基疊氮化物。
(2)將上述化合物(1)(3.10g)溶于乙醇(30ml)，將10％鈀/碳(300mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物中的剩余溶劑通過由甲苯共沸蒸餾除去以產(chǎn)生2.55g 4-戊基環(huán)己胺。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(500mg)，4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(430mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.22g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.33ml)，并在室溫下攪拌該混合物2小時。隨后，由飽和的氯化銨水溶液及隨后的鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生530mg所需化合物(順式∶反式＝2∶1)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.00(6H，m)，1.12-1.60(10H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx1/3，s)，3.49(2Hx2/3，s)，3.63-3.74(1Hx1/3，m)，3.89(3H，s)，3.91-4.03(1Hx2/3，m)，5.18(1Hx1/3，d)，5.45-5.54(1Hx2/3，m)，5.59(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例4-8 代替實(shí)施例3中的4-戊基環(huán)己醇，各種4-取代的環(huán)己醇以類似于實(shí)施例3的方式處理以產(chǎn)生如表1中列舉的化合物。
表1
實(shí)施例9 N-(4，4-二丙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將4，4-二丙基-2-環(huán)己烯酮(2.0g)溶于乙醇(20ml)，將10％鈀/碳(200mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在真空中除去溶劑以產(chǎn)生4，4-二丙基環(huán)己酮。將產(chǎn)物溶于甲醇/水＝1/1(20ml)。將羥基胺鹽酸鹽(1.55g)和乙酸鈉(1.83g)加入至該溶液，并在50℃加熱攪拌該混合物12小時。在真空中除去甲醇以后，由乙酸乙酯提取殘余物。有機(jī)層用水洗滌，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.4g的4，4-二丙基環(huán)己酮肟。將該產(chǎn)物在四氫呋喃中的溶液(10ml)在冰冷卻下滴加至氫化鋁鋰(420mg)的四氫呋喃溶液(10ml)，并攪拌該混合物。3小時以后，通過加入水(0.42ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.42ml)及隨后滴加至該反應(yīng)混合物的水(1.26ml)淬滅反應(yīng)。將沉淀物過濾出來并隨后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于2mol/l的鹽酸水溶液，由二乙醚洗滌，由2mol/l氫氧化鈉水溶液堿化，并隨后由氯仿提取。有機(jī)層在降壓下濃縮以產(chǎn)生165mg的4，4-二丙基環(huán)己胺。將產(chǎn)物(100mg)溶于乙酸乙酯(5ml)，并將4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(100mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(110mg)加入至該溶液，并在25℃攪拌混合物12小時。反應(yīng)混合物由水洗滌并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生120mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-0.95(6H，m)，1.05-1.25(12H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.57-1.73(2H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.78(1H，m)，3.88(3H，s)，5.22-5.40(1H，m)，5.73(1H，s)，6.72(1H，d)，6.76(1H，s)，6.90(1H，d). 實(shí)施例10 N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向叔丁醇鉀(2.05g)和無水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物中在室溫下加入丁基三苯基溴化(7.30g)。該混合物攪拌15分鐘并隨后將4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜并隨后將飽和的氯化銨水溶液加入至該混合物。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.40g的(4-亞丁基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(711mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，10ml)，并將該混合物攪拌1小時。將己烷(20ml)加入至該反應(yīng)混合物，并通過過濾收集沉淀晶體以產(chǎn)生470mg的4-亞丁基環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(470mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(410mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(1.17g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.94ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生590mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.32-2.47(1H，m)，3.47(2H，s)，3.85-3.90(1H，m)，3.88(3H，s)，5.10(1H，t)，5.24(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例11-13 代替實(shí)施例10的丁基三苯基溴化，各種鹵化或者磷酸二酯以類似于實(shí)施例10的方式處理以產(chǎn)生如表2中列舉的化合物2。
表2
實(shí)施例14 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向叔丁醇鉀(379mg)和無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中在室溫下加入異丁基三苯基溴化(1.35g)。該混合物攪拌10分鐘，并隨后將反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(700mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜以后，向其中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯}以產(chǎn)生380mg的反式-{4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(370mg)的乙酸乙酯溶液(5ml)中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，5ml)。該混合物攪拌1小時，并隨后將己烷(10ml)加入至該混合物。通過過濾除去沉淀的晶體以產(chǎn)生230mg的反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(230mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(202mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(634mg)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中加入三乙胺(0.43ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生345mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.92(6H，d)，0.99-1.26(4H，m)，1.49-1.65(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.77(1H，m)，3.88(3H，s)，4.99(1H，dd)，5.10(1H，dd)，5.18(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例15-25 代替實(shí)施例14的異丁基三苯基溴化，各種鹵化或者膦酸二酯以類似于實(shí)施例14的方式處理以產(chǎn)生如表3中列舉的化合物3。
表3


實(shí)施例26 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例14的化合物(200mg)溶于乙醇(10ml)，將10％鈀/碳(50mg)加入至該混合物，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生145mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d)，0.90-1.20(6H，m)，1.40-1.57(4H，m)，1.59-1.76(2H，m)，1.80-1.99(2H，m)，3.46(2H，s)，3.62-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例27-34 在實(shí)施例26中代替實(shí)施例14的化合物，實(shí)施例15、16、20、17、22、18、24和25的化合物以類似于實(shí)施例26的方式處理以產(chǎn)生表4列舉的化合物。
表4

實(shí)施例35 N-(反式-4-丁氧基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的60％氫化鈉168(mg)和無水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的懸浮液中加入反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(600mg)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后向其中加入丁基碘(821mg)并在80℃加熱下攪拌該混合物3小時。將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生630mg的(反式-4-丁氧基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(600mg)的乙酸乙酯溶液(9ml)中加入4mol/l的氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，9ml)。該混合物攪拌1小時，并隨后將己烷(18ml)加入其中。通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生300mg的反式-4-丁氧基環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(300mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(322mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(920mg)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.74ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生110mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t)，1.00-1.53(8H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.40(2H，t)，3.46(2H，s)，3.64-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.17(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例36-39 代替實(shí)施例35的丁基碘，各種烷基鹵以類似于實(shí)施例35的方式處理以產(chǎn)生表5中列舉的化合物。
表5

實(shí)施例40 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)和吡啶(773mg)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中以10分鐘加入4-甲基苯甲酰氯(754mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并隨后向其中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用氯仿提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.30g的反式-[4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向冰冷卻下的上述產(chǎn)物(1)(670mg)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，并隨后向其中加入飽和的氯化銨水溶液。由氯仿提取該混合物，有機(jī)層由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑以產(chǎn)生600mg的反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)環(huán)己胺三氟乙酸。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(600mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(293mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(837mg)在二氯甲烷(60ml)中的混合物中加入三乙胺(0.56ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生285mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.12-1.62(4H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.40(3H，s)，3.49(2H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.82-4.90(1H，m)，5.20(1H，d)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d)，7.22(2H，d)，7.90(2H，d). 實(shí)施例41 N-[反式-4-(芐基羰氧基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物使用2-苯乙酰氯代替實(shí)施例40中的4-甲基苯甲酰氯以類似于實(shí)施例40的方式制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.53(4H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.46(2H，s)，3.57(2H，s)，3.72-3.86(1H，m)，3.88(3H，s)，4.60-4.74(1H，m)，5.21(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d)，7.21-7.33(5H，m). 實(shí)施例42 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的60％氫化鈉(366mg)和無水四氫呋喃(50ml)的懸浮液中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(1.78g)。該混合物攪拌15分鐘，并隨后在相同條件下向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，并隨后向該反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液。該混合物用甲苯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.32g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)將上述化合物(1)(850mg)溶于乙醇(15ml)，將10％鈀/碳(100mg)加入至該溶液，并將該混合物在25℃氫化。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。通過由甲苯共沸蒸餾除去剩余溶劑以產(chǎn)生845mg的反式-4-(3-氧代丁基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，將無水氯化鈰(1.28g)加入到無水四氫呋喃(15ml)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將該懸浮液冷卻至-78℃后，向其中加入0.98M甲基鋰溶液(在己烷中，4.81ml)并攪拌該混合物1小時。以10分鐘向其中加入上述產(chǎn)物(2)(845mg)的無水四氫呋喃溶液(10ml)將該混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并隨后通過C鹽過濾該混合物。濾液用乙酸乙酯提取，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿/甲醇＝100/1)以產(chǎn)生510mg的反式-4-(3-羥基-3-甲基丁基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(500mg)的甲苯(10ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(668mg)，該混合物在100℃加熱下攪拌2小時。將碳酸鉀水溶液加入至該反應(yīng)混合物，由乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層由鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生300mg的反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己胺。
(5)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(4)(300mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(255mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(728mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.39ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)以產(chǎn)生210mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.21(4H，m)，1.49-1.95(7H，m)，1.68(6H，s)，3.46(2H，s)，3.62-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.08(1H，t)，5.18(1H，d)，5.63(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例43和44 (+)-和(-)-N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
由手性柱拆分并提純實(shí)施例1的化合物[CHIRALPAK AD-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以產(chǎn)生兩種所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
實(shí)施例43的化合物[α]D22+11.8°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例44的化合物[α]D22-12.1°(c＝0.52，MeOH) 實(shí)施例45和46 (+)-和(-)-N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
由手性柱拆分并提純實(shí)施例10的化合物[CHIRALCEL OJ-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以產(chǎn)生兩種所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
實(shí)施例45的化合物[α]D25+4.0°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例46的化合物[α]D25-4.0°(c＝0.50，MeOH) 實(shí)施例47 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
使用順式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替實(shí)施例42中的反式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯以類似于實(shí)施例42的方式制備上述所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.78-0.92(4H，m)，1.25-1.60(5H，m)，1.58(6H，s)，1.79-1.85(2H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.92-4.02(1H，m)，5.05(1H，t)，5.50(1H，d)，5.59(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例48 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
向?qū)嵤├?7的化合物(315mg)的乙醇(10ml)溶液中加入氧化鉑(30mg)，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生275mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.79-0.92(4H，m)，0.85(6H，d)，1.05-1.30(4H，m)，1.40-1.62(6H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.91-4.02(1H，m)，5.40-5.65(2H，m)，6.74(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例49 N-{順式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉(在四氫呋喃中，2.1ml)和無水四氫呋喃(10ml)的混合物中加入正丙基三苯基溴化(1.52g)，并攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并隨后向其中加入順式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(900mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。將該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生405mg的順式-4-[(Z)-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(400mg)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(300mg)，并在60℃攪拌該混合物1小時。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時，并隨后過濾沉淀的晶體以產(chǎn)生295mg順式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(295mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(182mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(520mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入三乙胺(0.38ml)。該混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生160mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，d)，1.01-1.15(2H，m)，1.55-1.75(6H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.30-2.48(1H，m)，3.50(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92-4.05(1H，m)，5.15(1H，dd)，5.28(1H，dt)，5.50(1H，d)，5.62(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例50-51 代替實(shí)施例49的正丙基三苯基溴化，各種鹵化以類似于實(shí)施例49的方式處理以產(chǎn)生如表6中列舉的化合物。
表6
實(shí)施例52 N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑(3.34g)和無水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，26.6ml)，且攪拌該混合物30分鐘。在相同條件下，向其中加入反式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的無水乙二醇二甲醚(15ml)溶液且該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，該混合物攪拌1小時，用二乙醚提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.31g的反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.30g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(977mg)，且該混合物在60℃攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(10ml)，并通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生1.32g反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(1.32g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(739mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(2.11g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(1.7ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生710mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90-1.30(4H，m)，0.94(3H，t)，1.56-2.05(7H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.78(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.31(1H，dd)，5.41(1H，dt)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例53-58 代替實(shí)施例52的1-苯基-5-丙基磺?；?1H-四唑，各種5-烷基磺?；?1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例52的方式處理以產(chǎn)生表7列舉的化合物。
表7

實(shí)施例59 N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例57的化合物(180mg)溶于乙醇(12ml)，將氧化鉑(18mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生96mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.12(8H，m)，1.23-1.36(2H，m)，1.49-2.20(10H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例60 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向5-丁基磺酰基-1-苯基-1H-四唑(3.54g)和無水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，26.6ml)，且攪拌該混合物20分鐘。在相同條件下，將順式-4-甲酰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的無水乙二醇二甲醚(15ml)溶液加入至該混合物。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，該混合物攪拌1小時，用二乙醚提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.38g的順式-{4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(2.35g)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(1.67g)，且混合物隨后在60℃攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(25ml)，并通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生2.17g順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(3)向冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(2.17g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(116g)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(3.33g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中加入三乙胺(2.68ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生770mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87(3H，t)，1.00-1.18(2H，m)，1.30-1.65(8H，m)，1.90-2.18(3H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.89-3.99(1H，m)，5.28(1H，dd)，5.34(1H，dt)，5.45(1H，d)，5.63(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.90(1H，d). 實(shí)施例61-67 代替實(shí)施例60的5-丁基磺?；?1-苯基-1H-四唑，各種5-烷基磺?；?1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例60的方式處理以產(chǎn)生表8列舉的化合物。
表8

實(shí)施例68 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例61的化合物(150mg)溶于乙醇(6ml)，將氧化鉑(20mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生88mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.86(3H，t)，1.08-1.36(5H，m)，1.40-1.60(8H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，5.50(1H，d)，5.60(1H，brs)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例69-71 代替實(shí)施例68中的實(shí)施例61的化合物，實(shí)施例51、66和67的化合物以類似于實(shí)施例68的方式處理以產(chǎn)生表9列舉的化合物。
表9
實(shí)施例72 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的氫化鈉(793mg)和無水四氫呋喃(80ml)的混合物中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(3.85g)。該混合物攪拌15分鐘，并隨后向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生3.46g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉溶液(在四氫呋喃中，4.7ml)和無水四氫呋喃(20ml)的混合物中加入甲基三苯基溴化(3.21g)，并攪拌該混合物10分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，且隨后向其中加入上述產(chǎn)物(1)(1.20g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。且隨后該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?℃。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，該混合物由乙酸乙酯提取，由鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中濃縮。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生975mg的反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(975mg)的乙酸乙酯(12ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(695mg)，且混合物在60℃攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入己烷(10ml)，并通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生560mg反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(4)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(3)(560mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(302mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(863mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.69ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液氯仿)并從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生295mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.89-1.35(7H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.81(3H，s)，1.89-2.00(2H，m)，3.47(2H，s)，3.62-3.80(1H，m)，3.89(3H，s)，5.20(1H，d)，5.53(1H，dd)，5.60(1H，s)，6.09(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例73 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)向冰冷卻下的氫化鈉(10.7g)和無水四氫呋喃(120ml)的混合物中加入N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；谆⑺岫阴?6.40g)。該攪拌混合物15分鐘，且隨后在相同條件下，向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(5.00g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，并攪拌混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生4.30g的反式-4-[(E)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?乙烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在-78℃下向氫化鋁鋰(524mg)和無水四氫呋喃(70ml)的混合物中加入上述產(chǎn)物(1)(4.30g)的無水四氫呋喃(40ml)溶液?；旌衔镏饾u溫?zé)嶂?℃，將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并由乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.65g的反式-4-[(E)2-甲酰基乙烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)將上述產(chǎn)物(2)(2.0g)溶于乙醇(25ml)，將5％鈀/碳(100mg)加入至該溶液，并在25℃氫化該混合物。通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，且在降壓下蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生1.68g反式-4-(2-甲?；一?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)在室溫下向1.9M六甲基二硅氮烷鈉溶液(在四氫呋喃中，3.03ml)和無水四氫呋喃(15ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(2.33g)，并攪拌該混合物30分鐘。在-78℃下向反應(yīng)混合物中加入上述產(chǎn)物(3)(800mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生610mg的反式4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(600mg)的乙酸乙酯(7ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(428mg)，且混合物在60℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，且隨后通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生480mg反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(6)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(5)(480mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(258mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(738mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)且隨后從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生260mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.28(5H，m)，1.52-1.76(9H，m)，1.86-2.08(2H，m)，3.46(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.32(1H，dt)，5.42(1H，dq)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例74 N-[反式-4-(3-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例73的方式使用甲基三苯基溴化代替實(shí)施例73(4)的乙基三苯基溴化制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.31(5H，m)，1.56-2.07(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.89(3H，s)，4.83-5.02(2H，m)，5.19(1H，d)，5.60(1H，s)，5.71(1H，ddt)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例75 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺的制備
(1)在-60℃下向5-乙基磺?；?1-苯基-1H-四唑(5.0g)和無水乙二醇二甲醚(50ml)的混合物中加入0.5M六甲基二硅氮烷鉀溶液(在甲苯中，19.7ml)，并攪拌該混合物20分鐘。在相同條件下，向其中加入反式-4-(2-甲酰基乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.65g)(實(shí)施例73(3))的無水乙二醇二甲醚(20ml)溶液。該反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?5℃并攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，且該混合物攪拌1小時，然后由二乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生252mg的反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(240mg)的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(171mg)，且混合物在60℃攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(12ml)，并通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生259mg反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(259mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(139mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(397mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生95mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.91-1.28(8H，m)，1.56-2.00(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.36(1H，dt)，5.39(1H，dq)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例76 N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，向冰冷卻下的2M二異丙基酰胺鋰溶液(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中，50ml)和無水四氫呋喃(50ml)的混合物中滴加環(huán)己烷羧酸(5.58ml)。在室溫下攪拌混合物5小時以后，再一次冷卻該混合物。向反應(yīng)混合物滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(7.03g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液，且隨后所得混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二異丙醚(250ml×2)提取。向含水層加入1M檸檬酸水溶液(50ml)以酸化該溶液。該溶液由氯仿∶甲醇(9∶1，300ml×2)的混合物提取，且有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將所得褐色晶體(12g)溶于乙腈(500ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛(19g)，且混合物在室溫下攪拌1小時，然后回流加熱過夜。在真空中除去乙腈，并向殘余物中加入二異丙醚和水?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，且有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝100/0-15/1)以產(chǎn)生7.1g的8-亞環(huán)己基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將2M鹽酸(10ml)和四氫呋喃(30ml)加入至上述產(chǎn)物(1)(1.7g)，且混合物在45℃攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入二異丙醚和水?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，且隨后有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。所得晶體(1.3g)在65℃與羥基胺鹽酸鹽(1.0g)、乙酸鈉(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)一起攪拌3小時。在真空中從反應(yīng)混合物除去甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，且隨后有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.2g的4-亞環(huán)己基環(huán)己酮肟。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.69g)的無水四氫呋喃(25ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(2)(1.2g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^C鹽過濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物(0.8g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.74g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.95g)、1-羥基苯并三唑(0.07g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.42g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.98-1.11(2H，m)，1.41-1.56(6H，m)，1.80-1.94(4H，m)，2.11-2.15(4H，m)，2.50-2.58(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.94(1H，m)，5.26(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例77-81 代替實(shí)施例76的環(huán)己烷羧酸，各種羧基化合物以類似于實(shí)施例76的方式處理以產(chǎn)生如表10中列舉的化合物。
表10
實(shí)施例82 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基環(huán)己基)乙酰胺的制備
(1)在氮保護(hù)氣氛下，向異丙基三苯基碘化(16.2g)的無水四氫呋喃(70ml)懸浮液中在冰冷卻下滴加2.7M丁基鋰溶液(在己烷中，14.5ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘以后，向其中滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(5.58g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，且混合物在相同的溫度下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，并通過C鹽濾去不溶性沉淀物。濾液在降壓下濃縮，并由分液漏斗在乙酸乙酯和水之間分離殘余物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝50/1-20/1)以產(chǎn)生1.2g的8-異亞丙基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將硅膠(70-230目，6.4g)懸浮在二氯甲烷(19ml)中，并在室溫下向其中滴加15％硫酸水溶液(1.13ml)，且隨后在室溫下攪拌混合物2分鐘。將上述產(chǎn)物(1)加入至混合物，且混合物在室溫下攪拌6小時。濾去硅膠，且濾液在降壓下濃縮。所得粗制品與羥基胺鹽酸鹽(0.8g)、乙酸鈉(0.95g)、甲醇(20ml)和水(10ml)一起在65℃下攪拌3小時。在降壓下蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生0.6g的4-異亞丙基環(huán)己酮肟。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.45g)的無水四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(2)(0.6g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^C鹽過濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物(0.51g)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.55g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.69g)、1-羥基苯并三唑(0.05g)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.99-1.12(2H，m)，1.62(6H，s)，1.80-1.92(4H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.92(1H，m)，5.27(1H，br)，5.67(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例83 N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例76的化合物(0.5g)溶于乙醇(20ml)，將20％氫氧化鈀/碳(150mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。2小時以后，通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下蒸發(fā)混合物的溶劑。殘余物從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生36mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84-1.27(11H，m)，1.60-1.73(7H，m)，1.91(2H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例84-87 代替實(shí)施例83中的實(shí)施例76的化合物，實(shí)施例77、78、79和81的化合物以類似于實(shí)施例83的方式處理以產(chǎn)生表11列舉的化合物。
表11

實(shí)施例88 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺的制備
(1)向4-氨基-環(huán)己烷羧酸(9.2g)的甲醇(250ml)溶液中滴加濃硫酸(11ml)，并在回流下加熱混合物48小時。在降壓下從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)甲醇。向殘余物中加入水(300ml)及隨后的28％氨水以堿化溶液?；旌衔镉枚燃淄樘崛。袡C(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在降壓下蒸發(fā)溶劑。向殘余的無色油(8.0g)和三乙胺(8.5ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物滴加三苯基氯代甲烷(15.6g)的二氯甲烷(80ml)溶液，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝10/1)以產(chǎn)生22g的4-(三苯基甲基氨基)環(huán)己烷碳酸甲酯。
(2)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向上述產(chǎn)物(1)(6.0g)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中滴加0.91M溴化乙基鎂溶液(在四氫呋喃中，50ml)，且隨后混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并隨后向其中滴加飽和的氯化銨水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且所得混合物由分液漏斗分離。由飽和的碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以產(chǎn)生3.2g的3-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)戊-3-醇。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(3.2g)的甲苯(80ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(2.9g)，且混合物隨后在120℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度并隨后由1M碳酸鉀水溶液及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.91g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)、1-羥基苯并三唑(0.08g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)以產(chǎn)生0.69g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.67(3H，t)，0.73(3H，t)，1.08-1.38(4H，m)，1.48-1.93(6H，m)，2.33(1H，d)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.11(1H，m)，5.23(1H，s)，5.42(1H，br)，5.70(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.87(1H，d). 實(shí)施例89 N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例88的方式使用丙基溴化鎂代替實(shí)施例88中的溴化乙基鎂。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.81-0.85(6H，m)，1.02-1.28(9H，m)，1.50(1H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.31(1H，m)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.07(1H，m)，5.22(1H，s)，5.40(1H，d)，5.65(1H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.88(1H，d). 實(shí)施例90 N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物通過下述過程制備。

(1)在冰冷卻下向氫化鈉(在油中60％，9.0g)的乙二醇二甲醚(100ml)的懸浮液中滴加二乙基膦?；宜嵋阴?45ml)的乙二醇二甲醚(100ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘以后，向其中滴加1，4-環(huán)己二酮單縮乙二醇(5.58g)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，且混.合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，且該混合物由二異丙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-4/1)以產(chǎn)生37g的8-乙氧基羰基亞甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)將上述產(chǎn)物(1)(37g)溶于乙酸乙酯(500ml)，將20％氫氧化鈀/碳(4.0g)加入至該混合物，并且該混合物在40℃在氫氣氛下氫化。6小時以后，通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，且濾液由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。然后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生36g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯。
(3)向上述產(chǎn)物(2)(16g)的甲醇(200ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(100ml)，并且該混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中從反應(yīng)混合物除去甲醇，并隨后將二異丙醚和1M檸檬酸水溶液加入至殘余物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得粗制品由二異丙醚洗滌以產(chǎn)生10.2g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸。
(4)在氮保護(hù)氣氛下，將上述產(chǎn)物(3)(5.1g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液在冰冷卻下滴加至2M二異丙基酰胺鋰溶液(在庚烷/四氫呋喃/乙苯中，28ml)。混合物在室溫下攪拌5小時以后，然后再一次在冰水浴中冷卻。向該混合物滴加3-戊酮(2.15g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，并隨后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。向該反應(yīng)混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二異丙醚(200ml×2)提取。含水層由1M檸檬酸水溶液(60ml)酸化，由氯仿和甲醇的混合物(9∶1，250ml×2)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將所得褐色固體(7.2g)溶于乙腈(300ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基縮醛(11.6g)。在室溫下攪拌混合物1小時，并隨后回流加熱過夜。在降壓下蒸發(fā)乙腈，并隨后將二異丙醚和水加入至殘余物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以產(chǎn)生4.4g的8-(2-乙基-1-丁烯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(1.7g)中加入2M鹽酸(10ml)和四氫呋喃(30ml)，且混合物在45℃攪拌3小時。將二異丙醚和水加入至反應(yīng)混合物，并由分液漏斗分離混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。所得無色油(1.3g)、羥基胺鹽酸鹽(1.0g)、乙酸鈉(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物在65℃攪拌4小時。在降壓下從反應(yīng)混合物蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物。混合物用分液漏斗分離，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.3g的4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己酮肟。
(6)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.76g)的無水四氫呋喃(25ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(5)(1.3g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^C鹽過濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得無色油(1.1g，順式和反式的混合物)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并三唑(0.09g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生1.9g的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺(1.9g，順式和反式的混合物)。
(7)向上述產(chǎn)物(6)(1.9g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液，并且該混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物由1M鹽酸酸化，并在降壓下蒸發(fā)甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)并隨后從二異丙醚再結(jié)晶以產(chǎn)生0.3g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t)，0.95(3H，t)，1.01-1.23(4H，m)，1.52-1.63(2H，m)，1.87-2.12(7H，m)，3.47(2H，s)，3.70(1H，m)，3.89(3H，s)，4.84(1H，d)，5.19(1H，d)，5.62(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例91 N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例90的方式使用環(huán)丁酮代替實(shí)施例90(4)的3-戊酮制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.93-1.23(4H，m)，1.62(2H，m)，1.75-1.96(5H，m)，2.57-2.63(4H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.85(1H，m)，5.20(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例92 N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
將實(shí)施例90的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，將10％鈀/碳(10mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時以后，通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑，并在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生46mg作為晶體的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，t)，0.92-1.08(6H，m)，1.18-1.27(6H，m)，1.71(2H，m)，1.87(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.64(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例93 N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例92的方式使用實(shí)施例91的化合物代替實(shí)施例92中的實(shí)施例90的化合物制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.87-1.15(5H，m)，1.26(2H，t)，1.46-2.04(10H，m)，2.30(1H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例94 N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物通過下述過程制備。

(1)在0℃向氫化鋁鋰(831mg)和無水四氫呋喃(70ml)的混合物中加入在無水四氫呋喃(30ml)中的實(shí)施例90(2)的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯(5.0g)。將混合物逐漸溫?zé)嶂链蠹s25℃，攪拌3小時，并隨后將氟化鈉、水和二氯甲烷加入至該反應(yīng)混合物。用C鹽濾去沉淀，用硫酸鈉干燥過濾的有機(jī)層。在真空中從有機(jī)層除去溶劑以產(chǎn)生4.18g的8-(2-羥基乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(2)向25℃下的上述產(chǎn)物(1)(4.18g)和二甲亞砜(150ml)的混合物中加入三乙胺(31.2ml)和磺胺三氧化物(sulfatrioxide)-吡啶絡(luò)合物(14.3g)，并攪拌該混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，且所得混合物由氯仿提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.24g的1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙醛。
(3)向室溫下的叔丁醇鉀(2.73g)和無水四氫呋喃(30ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(9.03g)。該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，隨后向其中加入上述產(chǎn)物(2)(2.24g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，且所得混合物由乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。將二乙醚加入至殘余物以后，將沉淀物過濾出來并隨后在降壓下濃縮濾液。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生2.27g的8-[(Z)-2-丁烯基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(2.27g)中加入2M鹽酸(23ml)和四氫呋喃(50ml)，且混合物在45℃攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入二異丙醚和水?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，并將羥基胺鹽酸鹽(1.61g)、乙酸鈉(1.9g)、甲醇(30ml)和水(15ml)加入至殘余物，且隨后反應(yīng)混合物在65℃攪拌3小時。在降壓下蒸發(fā)甲醇，并將乙酸乙酯和水加入至殘余物。混合物用分液漏斗分離，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以產(chǎn)生1.73g的4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己酮肟。
(5)在氮保護(hù)氣氛下，向冰冷卻下的氫化鋁鋰(1.18g)的無水四氫呋喃(30ml)懸浮液中滴加上述產(chǎn)物(4)(1.73g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液，且隨后混合物在回流下加熱3小時。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸鈉鉀水溶液以分解過量的氫化鋁鋰?；旌衔锿ㄟ^C鹽過濾。濾液用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得無色油(1.0g)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.22g)、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(2.83g)、三乙胺(1.52ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生作為無色非晶體的405mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)-己基}乙酰胺。
(6)向上述產(chǎn)物(5)(400mg)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(6ml)，并混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物由1M鹽酸酸化，并在降壓下從該混合物中蒸發(fā)甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以產(chǎn)生152mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.92-1.25(4H，m)，1.59(3H，d)，1.70-1.99(7H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.35(1H，dt)，5.46(1H，dq)，5.63(1H，brs)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例95 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基-1-丙烯基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
上述化合物通過下述過程制備。

(1)在氮保護(hù)氣氛下，將順式-4-(叔丁氧基羰基氨基環(huán)己基)乙酸(2.0g)在甲醇(10ml)和甲苯(40ml)中的溶液滴加入2M三甲硅烷基重氮甲烷溶液(在二乙醚中，5.0ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，并隨后將乙酸乙酯和鹽水加入至該反應(yīng)混合物?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑以產(chǎn)生2.2g的順式-4-(叔丁氧基羰基氨基環(huán)己基)乙酸甲酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(2.2g)中加入4M氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，15ml)，且該混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在降壓下濃縮，并隨后將氯仿和1M碳酸鉀水溶液加入至殘余物。混合物用分液漏斗分離，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。向所得油(1.2g)和三乙胺(1.2ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加三苯基氯代甲烷(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝20/1)以產(chǎn)生2.6g的順式-4-(三苯基甲基氨基環(huán)己烷)乙酸甲酯。
(3)在氮保護(hù)氣氛下，在冰冷卻下向上述產(chǎn)物(2)(2.6g)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中滴加滴加0.96M溴化甲基鎂溶液(在四氫呋喃中，26ml)，且隨后混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻，并隨后向其中滴加飽和的氯化銨水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且混合物由分液漏斗分離。由飽和的碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1)以產(chǎn)生1.7g的2-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)丙-2-醇。
(4)向上述產(chǎn)物(3)(0.82g)的甲苯(30ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.76g)，且混合物隨后在65℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度并用飽和碳酸氫鈉水溶液及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。所得產(chǎn)物、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(0.27g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.38g)、1-羥基苯并三唑(0.03g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)并隨后從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶以產(chǎn)生0.05g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.04(2H，m)，1.44-1.62(6H，m)，1.59(3H，s)，1.67(3H，s)，2.25(1H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.96(1H，m)，4.95(1H，d)，5.51(1H，br)，5.63(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.92(1H，d). 實(shí)施例96 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例95的化合物(0.3g)溶于乙醇(15ml)，將氧化鉑(50mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時以后，通過過濾從反應(yīng)混合物除去催化劑并隨后在降壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生0.21g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.76-0.90(2H，m)，0.83(6H，d)，0.99(2H，t)，1.38(1H，m)，1.45-1.65(7H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.98(1H，m)，5.52(1H，br)，5.67(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d). 實(shí)施例97 N-{順式-4-[(E)-1-乙基-1-丙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)將實(shí)施例88(2)中制備的3-(4-三苯基甲基氨基環(huán)己基)戊-3-醇(2.5g)溶于乙醇(100ml)，將20％氫氧化鈀/碳(1.0g)加入至該溶液，并在50℃氫化該混合物。18小時以后，濾去催化劑并隨后在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.1g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)、1-羥基苯并三唑(0.08g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物由水及隨后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝3/2-1/3)以產(chǎn)生1.6g的2-(4-乙酰氧基-1-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(1-乙基-1-羥基丙基)環(huán)己基]乙酰胺。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.5g)的甲苯(30ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.75g)，且混合物隨后在60℃攪拌2小時。該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度以后，向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉梅忠郝┒贩蛛x，有機(jī)層由鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝2/1)，從己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶并進(jìn)一步從異丙醇水溶液再結(jié)晶以產(chǎn)生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t)，0.96(2H，m)，1.42-1.97(7H，m)，1.57(3H，d)，1.92(2H，q)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.05(1H，m)，5.03(1H，q)，5.57-5.70(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.92(1H，d). 實(shí)施例98 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺的制備
將實(shí)施例97的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，將氧化鉑(15mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。18小時以后，濾去催化劑并隨后在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從二異丙醚結(jié)晶以產(chǎn)生0.03g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，t)，0.80-0.90(3H，m)，1.04-1.22(4H，m)，1.26-1.72(7H，m)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.04(1H，m)，5.56(1H，br)，5.64(1H，s)，6.74-6.77(2H，m)，6.92(1H，d). 實(shí)施例99 N-[反式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向室溫下的叔丁醇鉀(0.54g)和無水四氫呋喃(10ml)的混合物中加入4-氟丁基三苯基溴化(2.0g)。攪拌30分鐘后，4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.50g)的四氫呋喃(5ml)溶液和混合物在室溫下攪拌。10小時后，將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，并隨后用硫酸鈉干燥，以及在降壓下從有機(jī)層蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮在己烷中并在40℃下攪拌被懸浮液。20分鐘后，濾去沉淀，在降壓下濃縮濾液以產(chǎn)生400mg的[4-(4-氟亞丁基)環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(400mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4mol/l氯化氫溶液(在乙酸乙酯中，2ml)，并攪拌該混合物。20分鐘后，通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生225mg的4-(4-氟亞丁基)環(huán)己胺鹽酸鹽。
(3)將上述產(chǎn)物(2)(225mg)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(240mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(220mg)和三乙胺(0.2ml)溶于乙酸乙酯(10ml)，并且在室溫下攪拌該混合物。10小時后，反應(yīng)混合物用水(10ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中從有機(jī)層除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生370mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-氟亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺。
(4)將上述產(chǎn)物(3)(370mg)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中，將10％鈀/碳(50mg)加入至該溶液，并且在氫化25℃該混合物。濾去催化劑，并且在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生350mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]乙酰胺和2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(4-氟丁基)環(huán)己基]乙酰胺的混合物(反式產(chǎn)物∶順式產(chǎn)物7∶1)。
(5)向上述產(chǎn)物(4)(350mg)的甲醇溶液中加入2mol/l的氫氧化鈉水溶液(2ml)，并且在40℃下攪拌該混合物。30分鐘后，在降壓下蒸發(fā)甲醇。向殘余物中加入2mol/l鹽酸(2.1ml)并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在真空中從有機(jī)層除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生粗制的晶體并隨后從己烷/乙酸乙酯(1/1，2ml)再結(jié)晶所述晶體以產(chǎn)生85mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.88-1.05(4H，m)，1.08-1.25(3H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.48-1.80(4H，m)，1.83-1.98(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t)，4.50(1H，t)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例100 N-(反式-4-環(huán)丙基甲基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
(1)向氫化鈉(1.06g)和無水四氫呋喃(50ml)的混合物中加入環(huán)丙基三苯基溴化(10.13g)，該混合物在回流下加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并隨后向其中加入反式-4-甲?；h(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(427mg)和無水四氫呋喃(15ml)的混合物。所得混合物在回流下加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并隨后將飽和的氯化銨水溶液加入至該反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生1.43的反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(1.42g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(1.07g)，且混合物隨后在60℃攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入己烷(60ml)，并通過過濾收集沉淀的晶體以產(chǎn)生590mg反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己胺對甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷卻下的上述產(chǎn)物(2)(590mg)、4-羥基-3-甲氧基苯乙酸(333mg)和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽(952mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.77ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，并隨后用飽和的氯化銨水溶液和其后的鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并隨后在真空中除去溶劑。殘余物由硅膠色譜法提純(洗脫液梯度從100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以產(chǎn)生粗制的晶體并隨后從己烷/乙酸乙酯(4/1)將該晶體再結(jié)晶得到310mg的2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-亞環(huán)丙基甲基環(huán)己基)乙酰胺。
(4)將上述產(chǎn)物(3)(145mg)溶于乙醇(7ml)，將5％鈀/碳(20mg)加入至該溶液，并在室溫下氫化該混合物。3小時以后，濾去催化劑，并在降壓下從濾液蒸發(fā)溶劑。殘余物從己烷/乙酸乙酯(4/1)再結(jié)晶以產(chǎn)生50mg的該所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)-0.05-0.02(2H，d)，0.35-0.42(2H，m)，0.55-1.65(1H，m)，0.90-1.29(9H，m)，1.76-1.93(2H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.75(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例101-103 代替實(shí)施例52的1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑，各種5-烷基磺?；?1-苯基-1H-四唑以類似于實(shí)施例52的方式處理以產(chǎn)生表12列舉的化合物。
表12
實(shí)施例104 N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述所需化合物以類似于實(shí)施例59的方式使用實(shí)施例101的化合物(DSR1379)代替實(shí)施例59中的實(shí)施例57的化合物制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.84(9H，m)，0.91-1.19(7H，m)，1.45-1.95(6H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d). 實(shí)施例105 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺的制備
(1)將環(huán)己烷羧基醛(cyclohexanecarboxyaldehyde)(23.2g)和吡咯烷(14.5g)溶于甲苯(200ml)，并使用迪安-斯達(dá)克蒸餾器在回流下加熱該混合物。12小時后，除去溶劑。在降壓下蒸餾殘余物(60℃，1mmHg)以產(chǎn)生22.6g的1-(亞環(huán)己基甲基)吡咯烷。
(2)向上述產(chǎn)物(1)(22.6g)的甲苯(100ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(9.6g)，并且該混合物在室溫下攪拌。3小時后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(10g)、乙酸(40ml)和水(40ml)，并在回流下加熱該混合物。4小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并隨后向其中加入乙酸乙酯(100ml)。混合物用水(100ml)、2mol/l鹽酸(50ml)及隨后的鹽水(100ml)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中除去溶劑。殘余物在降壓下蒸餾(95℃，1mmHg)以產(chǎn)生4.3g的螺[5.5]十一-3-酮。
(3)然后，所需化合物以類似于實(shí)施例9的方式使用上述產(chǎn)物(2)代替實(shí)施例9的4，4-二丙基-2-環(huán)己烯酮制備。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.10-1.70(18H，m)，3.47(2H，s)，3.72(1H，m)，3.89(3H，s)，5.24(1H，m)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d). 實(shí)施例106-107 代替實(shí)施例105的環(huán)己烷羧基醛，各種醛以類似于實(shí)施例105的方式處理以產(chǎn)生表13中列舉的化合物。
表13
對比例1 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)乙酰胺的制備
上述化合物以類似于實(shí)施例9的方式制備。
對比例2 N-環(huán)己基-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制備
上述化合物以類似于實(shí)施例1(3)的方式制備。
實(shí)驗(yàn) 本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性通過下述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)使用本發(fā)明代表性的化合物檢驗(yàn)，但是本發(fā)明不應(yīng)該解釋為限于所述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)1通過足底熱刺激的疼痛測試(足底測試) 在本實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的止痛效果通過測量對于有害熱刺激的縮足反射潛伏期評估，根據(jù)方法Hargreaves等的[Pain，32，77-88(1988)]和Field等的[J.Pharmacol.Exp.Ther.，282，1242-1246(1997)]。
詳細(xì)地，使用雄性標(biāo)準(zhǔn)Wistar大鼠(4只大鼠/組；體重170-220g)和帶有紅外光束作為熱源的足底測試設(shè)備(型號7370，Ugo Basile)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將大鼠裝入實(shí)驗(yàn)籠(其是丙烯酸的箱，底部用玻璃制成)并使其習(xí)慣于待在籠中。然后，通過底面玻璃向其右后爪足底面發(fā)射紅外光束，每5分鐘測量縮足反射潛伏期3次。調(diào)整紅外光束的強(qiáng)度以使得藥物給藥前的潛伏期為大約10秒。截止時刻設(shè)定為25秒以免爪燒傷。計(jì)算潛伏期的平均值，且隨后其定義為測試化合物的藥物給藥前潛伏期的值。
第二天，使用微型注射器通過足底內(nèi)注射(i.pl.)將50μl的測試化合物的每一溶液[本發(fā)明化合物、對比例的化合物和辣椒素(Sigma，U.S.A.)]或者50μl的載體溶劑(參照)提供給所述大鼠的右后爪。將測試化合物溶于包含10％吐溫80(Sigma，U.S.A)和10％乙醇的鹽溶液中以產(chǎn)生0.03％(W/V)的溶液。包含10％吐溫80和10％乙醇的鹽溶液用作參照物。每一測試化合物或者參照物足底內(nèi)注射給藥至所述大鼠4小時后，進(jìn)行如上所述的實(shí)驗(yàn)，并隨后測量藥物給藥后潛伏期。其止痛效果通過下述公式計(jì)算，其公知為最大可能效果百分?jǐn)?shù)(％MPE)。
％MPE＝[(給藥后潛伏期的值-給藥前潛伏期的值)/ (25*-給藥前潛伏期的值)]×100 *截止時刻 結(jié)果顯示于下表14中。
表14 -沒有測試 如表14中所示，當(dāng)足底內(nèi)注射給藥時，每一本發(fā)明化合物展現(xiàn)出同辣椒素比較起來相同或更有效的止痛效果。
實(shí)驗(yàn)2刺激性的研究(擦眼(Eye-wiping)測試) 在本實(shí)驗(yàn)中，我們檢驗(yàn)了本發(fā)明化合物的刺激性。實(shí)驗(yàn)根據(jù)如下進(jìn)行Jancso等的[Acta.Physiol.Acad.Sci.Hung.，19，113-131(1961)]和Szallasi等的[Brit.J.Pharmacol.，119，283-290(1996)]。更詳細(xì)地，將本發(fā)明化合物溶于包含5％吐溫80和5％乙醇的生理鹽水溶液以制備兩種不同濃度(兩種濃度10和30μg/ml)的各個溶液。將每一溶液的一滴滴入雄性Std:ddY小鼠的眼睛(5只大鼠/組；體重20-30g)。在給藥后0-5分鐘，計(jì)數(shù)每分鐘所述小鼠通過其前爪進(jìn)行的保護(hù)性的擦拭行為。然后，計(jì)算每一分鐘中的平均數(shù)，且所述平均值中的最大值定義為代表值。使用包含5％吐溫80和5％乙醇的鹽溶液作為載體溶劑，同樣進(jìn)行上述測試。
結(jié)果顯示于下表15中。
表15 如表15中所示，在由10μg/ml辣椒素溶液處理的小鼠中觀察到頻繁的保護(hù)性擦拭行為。另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，表15中顯示的所有實(shí)施例化合物均展現(xiàn)出有效的止痛效果，展現(xiàn)出微弱的刺激，因?yàn)榻o藥所述實(shí)施例化合物之后的保護(hù)性擦拭行為的計(jì)數(shù)即使在所述實(shí)施例化合物為30μg/ml的情況下也較低。
實(shí)驗(yàn)3.皮膚敏化測試(致敏效力的評估) 本實(shí)驗(yàn)的目的是研究是否本發(fā)明的每一給藥化合物可誘發(fā)變應(yīng)性接觸性皮炎。詳細(xì)地，所述測試使用Freund’s完全佐劑(FCA)，根據(jù)如下進(jìn)行the Adjuvant and Patch Test[Sato等，Contact Dermatitis，7，225-237(1981)]，其描述于“Description of Guidelineon Nonclinical Studiesof Drugs(Iyakuhin Hirinshou-shiken Guideline Kaisetsu)，Chapter 8，P.72-76，Skin sensitization test”，[由Ministry of Healthand Welfare編輯，Pharmaceutical Affairs Bureau，Yakuji-Nippou-sha(1997)]。SlcHartley雄性豚鼠用于所述測試。作為測試化合物，每一本發(fā)明化合物和DNCB(1-氯-2，4-二硝基苯)作為陽性對照藥物溶于70％乙醇/水溶液并給藥至動物。70％乙醇/水溶液用作載體溶劑(參照物)。
詳細(xì)地說，在所述豚鼠剃過的背部周圍皮內(nèi)給藥FCA乳劑作為預(yù)處理以后，每天一次地將包含1％測試化合物溶液或者參照物(溶劑)溶液的每一片劑緊密附著總計(jì)連續(xù)3天(初級敏化)。在所述初級敏化以后第7天，將10％十二烷基硫酸鈉軟膏開放性地施加在相同部份24小時，并隨后將包含1％測試化合物溶液或者參照物(溶劑)溶液的每一片劑再一次緊密附著48小時(第二次敏化)。第二次敏化處理14天后，使用片劑以同樣方式將每一測試化合物(最高濃度1％)施加24小時。施加后24和48小時，觀察被施加皮膚上的反應(yīng)(紅斑、浮腫)并基于如下標(biāo)準(zhǔn)記分(0-3)Magnusson和Kligman[J.Invest.Dermatol.，52，268-276(1969)]，并隨后評估通過每一化合物誘發(fā)的皮膚敏比的程度。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、2、16、22、27、43、44、45和46的化合物沒有皮膚敏化并由此為可以為局部制劑所接受。
實(shí)驗(yàn)4皮膚敏化測試(局部淋巴結(jié)測定) 本實(shí)驗(yàn)的目的是研究是否本發(fā)明的每一給藥化合物可以誘發(fā)變應(yīng)性接觸性皮炎。詳細(xì)地說，使用BrdU(溴化脫氧尿苷)通過LLNA(局部淋巴結(jié)測定)來檢驗(yàn)本發(fā)明化合物的皮膚敏化效果。
更詳細(xì)地，所述測試根據(jù)如下方法進(jìn)行Suda，A.等的(Local lymphnode assay with non-radioisotope alternative endpoints.J.Toxicol.Sci.，27(3)205-218，2002)。即，將本發(fā)明化合物溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)以制備1和3％溶液，其被施加到9周齡的雌性CBA/JN小鼠的耳廓連續(xù)3天(第一天至第三天)(25μl/單側(cè)耳，每天一次)。作為陽性對照藥物，使用DNCB(二硝基氯苯，有效的敏化藥物)和HCA(α-己基肉桂醛，弱的敏化藥物)。在完成最終施加(在第三天)以后，將包含100μl的200mg/mlBrdU(釋放速率0.5μl/小時)的ALZET滲透泵植入戊巴比妥麻醉之下的腹部皮膚中，且BrdU持續(xù)暴露。在從起始天到施加本發(fā)明化合物的第9天，通過頸部脫臼對動物進(jìn)行安樂死，并取出它們兩耳的腮腺淋巴結(jié)。所述淋巴結(jié)被稱重并在PBS中均化以制備單細(xì)胞懸浮液，該懸浮液通過如下驗(yàn)血設(shè)備測量ADVIA(Bayer)，以計(jì)數(shù)細(xì)胞的數(shù)目。接下來，細(xì)胞通過FITC標(biāo)記的抗BrdU抗體使用BrdU流動試劑盒(BD生物科學(xué))免疫熒光染色，其使用流動血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測量并分析FACS Calibur(Becton Dickinson)，以產(chǎn)生BrdU陽性細(xì)胞百分比。且隨后，BrdU陽性細(xì)胞百分比乘以淋巴結(jié)細(xì)胞的數(shù)目以產(chǎn)生BrdU陽性細(xì)胞的數(shù)目。此外，對每一參數(shù)，所述測試化合物組的平均值除以參照物(溶劑)組的平均值以產(chǎn)生刺激指數(shù)(SI)。原則上，我們斷定所述化合物在BrdU陽性細(xì)胞數(shù)目的SI為2或更大時具有皮膚敏化活性。
結(jié)果，在本發(fā)明的化合物中，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、2、8、10、16、22、26、27、36和42的所述化合物展現(xiàn)微弱的皮膚敏化。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明的化合物及其生理學(xué)可接受的鹽展現(xiàn)出有效的止痛效果而微弱的刺激，并由此他們可用作止痛劑和抗炎劑，以及作為用于治療由現(xiàn)有止痛劑不能充分地得到治療的神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)性疼痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和HIV多重神經(jīng)性疼痛；和由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛的藥物。進(jìn)一步地，該化合物也可用作用于治療和/或防止偏頭痛或叢集性頭痛、瘙癢、過敏性的和非變應(yīng)性的鼻炎、膀胱過度活動癥、中風(fēng)、過敏性腸綜合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指腸潰瘍、炎性的腸綜合征、糖尿病和肥胖的藥物。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物
其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基或者C2-10亞炔基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、亞炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由選自氟原子和羥基的1-5個取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子、羥基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，條件是式(C)中的R4不是羥基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵、C1-10亞烷基、或者C2-10亞烯基；
Y為單鍵、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-10烷基和C2-10烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述X和Z中的亞烷基、亞烯基、烷基和烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
條件是當(dāng)Y是單鍵時，X是單鍵；當(dāng)Z是C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基時，X和Y都是單鍵；或者當(dāng)式(B)或(C)中的Y是-O-時，X是C1-10亞烷基；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基或包含1或2個氧原子的飽和的C3-8雜單環(huán)基，其中每個可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)至少3個碳原子；式(B)中的R3包含至少3個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)至少2個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，且X為單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-Y-Y-Z的基團(tuán)，且Y為單鍵或-O-；或其生理學(xué)可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定義為-Y-Y-Z的基團(tuán)，且X和Y都為單鍵；或其生理學(xué)可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；或其生理學(xué)可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-8個碳原子；式(B)中的R3包含3-8個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-7個碳原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵；
Y是單鍵；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基或C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基或芳基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基、C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基和芳基的環(huán)基；
上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個選自氟原子和羥基的取代基取代；
上述Z中的環(huán)烷基和環(huán)烷基部分可以任選地由1-5個選自氟原子、羥基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任選地由1-5個選自如下的取代基取代氟原子、羥基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷基、由1-5個氟原子任選取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亞甲基二氧基；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基，其可以任選地由1-5個C1-6烷基取代；
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羥基、或者氫原子；
R2為氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)
其中
R3定義為-X-Y-Z的基團(tuán)，其中
X是單鍵；
Y是單鍵；
Z是直鏈或支鏈烴基，其選自C1-7烷基和C2-7烯基，其中該烴可以任選由C3-8環(huán)烷基取代；或Z是選自C3-8環(huán)烷基和C3-8亞環(huán)烷基-C1-3烷基的環(huán)基；
上述Z中的烷基或烯基可以任選地由1-5個氟原子取代；
R4是氫原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8環(huán)烷基
進(jìn)一步條件是，式(A)中的R3和R4包含總計(jì)3-10個碳原子；式(B)中的R3包含3-10個碳原子；和式(C)中的R3和R4包含總計(jì)2-9個碳原子，
或其生理學(xué)可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或者羥基；或其生理學(xué)可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氫原子；或其生理學(xué)可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(A)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(B)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定義為式(C)；或其生理學(xué)可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亞戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亞丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亞戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丁基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-2-環(huán)丙基乙烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[順式-4-(3-環(huán)丙基丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-(4-亞環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-亞環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(4-異亞丙基-環(huán)己基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，
N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(亞環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)丁基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[順式-4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和
N-(4-丁基-4-乙基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)環(huán)己基]乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-環(huán)丙基乙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(環(huán)戊基甲基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{順式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)己基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)環(huán)己基]乙酰胺，
N-(反式-4-環(huán)庚基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺，和
N-[4-(4-庚基)-3-環(huán)己烯基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物選自
N-(4-丁基-3-環(huán)己烯基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(順式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基環(huán)己基)乙酰胺，
N-(4-亞丁基環(huán)己基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]環(huán)己基}乙酰胺，
N-{順式-4-[(E)-1-丁烯基]環(huán)己基}-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-(順式-4-丙基環(huán)己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亞丙基)環(huán)己基]-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和
2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-環(huán)己烯基]乙酰胺；
或其生理學(xué)可接受的鹽。
22.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
23.一種止痛劑或抗炎劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
24.一種用于治療或防止疼痛和/或炎癥的方法，其包括向需要其的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理學(xué)可接受的鹽的用途，用于制造用來治療或防止疼痛和/或炎癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供右式化合物(I)其中R1是甲氧基、羥基或氫原子；R2是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；D是下述式(A)、(B)或者(C)的基團(tuán)。所述化合物可用作用來治療神經(jīng)性疼痛或者由各種疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛和炎癥的藥物。
文檔編號C07C235/36GK101203483SQ200680022118
公開日2008年6月18日 申請日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者森江俊哉, 筑木保知, 足立圭司, 水野和弘, 河島勝良, 志水勇夫, 石井大輔 申請人:大日本住友制藥株式會社