專利名稱：雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其制備方法和藥物用途。
已發(fā)現(xiàn)喹啉甲氧基苯酰基磺酰胺及其氨腈類化合物具有脂氧合酶抑制作用(參見EP399，291)。
EP344，519中又公開了4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，鹵素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代;
R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由含6至10個(gè)碳原子的芳基或含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基;
R2代表氫或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表含有多至4個(gè)雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán)，所述雜原子包括S，O和N，所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合，也可以被含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團(tuán)取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氫、苯基、芐基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個(gè)碳原子的芳基，該基團(tuán)可被相同或不同的下列基團(tuán)單取代或雙取代，所述基團(tuán)是鹵素，氰基，羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代。
優(yōu)選的5至7員雜環(huán)是由多至4個(gè)含S、N和O雜原子的取代或未取代的雜環(huán)，而且另一雜環(huán)和/或環(huán)己基、苯基或萘基環(huán)可與該雜環(huán)稠合，例如萘基吡啶基，1，2，4-三嗪基，氟代蒽烯基，吡唑并嘧啶基，咪唑基，吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，四唑基，噻唑基，噻唑啉基，異噁唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噻二唑基，苯并咪唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并噻唑基，吡啶并嘧啶基(pyridimidyl)，喹啉基，苯并噁唑基，吡嗪基，吡咯基，噻吩基或呋喃基。
在本發(fā)明的文本中，生理學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。喹啉甲氧基苯乙酰胺的生理學(xué)上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是，例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸或苯甲酸。
本發(fā)明的文本中的鹽還包括金屬(優(yōu)選一價(jià)金屬)鹽和銨鹽。優(yōu)選的堿金屬鹽例如是鈉和鉀鹽，銨鹽也是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物存在立體異構(gòu)體形式，所述立體異構(gòu)體具有鏡像關(guān)系(對(duì)映體)或不具有鏡像關(guān)系(非對(duì)映體)。本發(fā)明不但涉及對(duì)映體，而且涉及外消旋體和非對(duì)映體混合物。象非對(duì)映體一樣，外消旋體可按已知方法分離為立體結(jié)構(gòu)一致的成分(參閱E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是下述化合物及其鹽即式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，并且代表氫，羥基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代的苯基;
R1代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基;
R2代表氫，含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每個(gè)基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5的基團(tuán)，其中R3和R4可相同或不同，并代表氫，含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R5代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基或苯基，該基團(tuán)可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基所取代。
通式(Ⅰ)的特別優(yōu)選化合物是下述化合物及其鹽其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，氟，氯，溴，或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
R1代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基或環(huán)己基取代，或代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基;
R2代表氫或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每個(gè)基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基團(tuán)，其中R5代表環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基或苯基，該基團(tuán)可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、G、L和M代表氫的那些化合物。此外，基團(tuán)-CHR1-CO-NR2-T接在喹啉甲氧基的4-位的那些化合物也是極優(yōu)選的。
還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在堿和/或助劑存在下，也可將羧酸官能團(tuán)活化，于惰性溶劑中，用通式(Ⅲ)化合物使通式(Ⅱ)化合物酰胺化，式(Ⅱ)為
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定義同前，式(Ⅲ)為式中T的定義同前;
對(duì)對(duì)映體而言，應(yīng)先分離出相應(yīng)的對(duì)映體純的羧酸(Ⅱ);
其中可按常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L、M和R1。
本發(fā)明的方法通過下述反應(yīng)式示例解釋如下
酰胺化通常在堿和脫水劑存在下于惰性溶劑中進(jìn)行。
適合于本發(fā)明方法的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑，優(yōu)選的溶劑包括醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚;烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分;囟代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亞砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酸三酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶劑的混合物。優(yōu)選四氫呋喃。
本發(fā)明方法適宜的堿是常規(guī)的堿性化合物，最好包括堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀;堿金屬的醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀;有機(jī)胺如芐基三甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、吡啶、2-二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。優(yōu)選三乙胺和二甲氨基吡啶。
實(shí)施酰胺化時(shí)，通常堿的用量為每摩爾羧酸(Ⅱ)用1至3摩爾堿，優(yōu)選1至1.5摩爾堿。
酰胺化通常在常壓下進(jìn)行，但也可在減壓或加壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。
酰胺化的反應(yīng)溫度通常為0°-150℃，優(yōu)選25°-40℃。
所用的助劑通常是脫水劑，例如肽化學(xué)文獻(xiàn)中公知的那些脫水劑。
適宜的脫水劑是碳化二亞胺類，例如二異丙基碳化二亞胺，二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽;丙烷磷酸酐;氯甲酸異丁酯;苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;二苯基磷酰胺;甲磺酰氯;適宜時(shí)可存在堿，例如三乙胺，二甲氨基吡啶，N-乙基嗎啉，N-甲基哌啶，二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基玻珀酰亞胺，參見下列文獻(xiàn)[cf.J.C.Sheehan，S.L.Edis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Freeman et al.，J.Biol.Chem.225，507(1982)and N.B.Benoiton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)].
通式(Ⅱ)化合物多數(shù)是已知化合物(參見EP399，291;EP181，568)或可按常規(guī)方法制備在通式(Ⅳ)化合物除去保護(hù)基Ⅴ后，于惰性溶劑中先用通式(Ⅴ)的2-鹵甲基喹啉醚化，然后水解，通式(Ⅳ)為
式中R1的定義同前，V代表慣用的羥基保護(hù)基，優(yōu)選芐基或叔丁基，和W代表C1-6烷基;式(Ⅴ)為
式中A、B、D、E、G和L的定義同前，Y代表鹵素，特別是氯或溴;
也可在通式(Ⅳ)和(Ⅴ)階段的任何時(shí)間，用常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L和M。
按常規(guī)方法除去相應(yīng)醚(Ⅳ)的保護(hù)基團(tuán)，例如在上述的惰性溶劑中，在催化劑存在下用氫氣氫解芐基醚，參見下列文獻(xiàn)Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley ＆ Sons，1981，New York].
醚化在惰性溶劑中，需要時(shí)在堿存在下進(jìn)行。醚化的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選的包括醚類(例如二噁烷，四氫呋喃或乙醚)，鹵代烴類(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)，烴類(例如，苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或礦物油餾分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶劑的混合物。
醚化用的堿可以是無機(jī)或有機(jī)堿，優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鋇)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣)，有機(jī)胺〔例如三烷基(C1-6)胺，如三乙胺，雜環(huán)化合物如吡啶、甲基哌啶、哌啶或嗎啉〕。
也可利用堿金屬(如鈉)和其氫化物(如氫化鈉)作為堿。
進(jìn)行醚化的溫度一般是0℃至+150℃，優(yōu)選+10℃至+100℃。
醚化一般在常壓下進(jìn)行，也可在減壓或加壓(如0.5至5巴)下進(jìn)行。
每摩爾反應(yīng)物通常用0.5-5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾鹵化物(Ⅴ)。堿的用量一般為每摩爾鹵化物用0.5至5摩爾，優(yōu)選1至3摩爾堿。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物，可按常規(guī)方法制得〔參見J.Org.Chem.31，2658(1966)〕。
通式(Ⅴ)化合物及制備方法也是已知的〔參見Chem.Ber.120，649(1987)〕。
按常規(guī)方法進(jìn)行該羧酸酯的水解，于惰性溶劑中用慣用堿處理該酯。
用于水解的適宜堿是慣用的無機(jī)堿，優(yōu)選的包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鈉)。特別優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解的適宜溶劑是水或水解常用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選的包括醇類(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇)，醚類(如四氫呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選醇類(例如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)。也可采用上述溶劑的混合物。
水解通常在0℃至±100℃，優(yōu)選+20℃至+80℃下進(jìn)行。
水解一般在常壓下實(shí)施，也可在減壓或加壓(如0.5至5巴)下實(shí)施。
進(jìn)行水解時(shí)，堿的用量通常為每摩爾酯用1至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾堿。最佳用反應(yīng)物的摩爾量。
通式(Ⅲ)的雜環(huán)胺是已知化合物，可按常規(guī)方法制得(參見例如，Beilstein 22，428;Beilstein 27，155)。
本發(fā)明的雜環(huán)喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作藥物的活性物。該物質(zhì)在花生四烯酸代謝的過程中作為酶反應(yīng)的抑制劑，特別是脂氧合酶的抑制劑。
因此，本發(fā)明化合物很適用于治療和預(yù)防呼吸道疾病，例如變應(yīng)反應(yīng)/氣喘，支氣管炎，肺氣腫，肺休克，肺動(dòng)脈高壓;炎癥/風(fēng)濕病和水腫;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血(周圍、心臟和腦循環(huán)疾病);心和腦梗塞;胸絞痛;動(dòng)脈硬化;組織移植;皮膚病，例如牛皮癬、皮炎及用于胃腸道細(xì)胞保護(hù)。
本發(fā)明的雜環(huán)喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作人藥和獸藥。
按下法測(cè)定本發(fā)明化合物的藥理作用當(dāng)測(cè)定脂氧合酶抑制作用時(shí)，按Borgeat等人的方法〔Borgeat，P.et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，76，2148-2152(1979)〕，用反相HPLC(高效液相色譜)，加某些物質(zhì)和Ca離子載體，測(cè)定人的多形核白細(xì)胞(PMN)中白細(xì)胞三烯B4(LTB4)的釋放。
表1舉例列出本發(fā)明某些化合物在上述試驗(yàn)中得到的數(shù)值。
表1實(shí)施例 5-LO IC50(μmol/l)1 5×10-72 2.6×10-73 2.9×10-74 4.3×10-7本發(fā)明還包括藥物制劑，其中除了含有惰性的、無毒的及藥學(xué)上適合的助劑和賦形劑外，還含有一種或多種通式(Ⅰ)化合物，所述制劑也可僅由式(Ⅰ)的一種或多種活性物組成;還包括上述制劑的生產(chǎn)方法。
制劑中式(Ⅰ)活性物質(zhì)在整個(gè)混合物中存在的濃度應(yīng)為0.1-99.5%(重量)，優(yōu)選0.5-95%(重量)。
除式(Ⅰ)的活性物質(zhì)外，藥物制劑中還可含有其它的藥用活性物質(zhì)。
上述的藥物制劑可按已知方法以常規(guī)方式制備，例如用助劑或賦形劑制備。
已證明式(Ⅰ)活性物每24小時(shí)的總給藥量一般為約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選約1-50mg/kg體重。需要時(shí)分幾個(gè)單劑量給藥，以達(dá)到理想的效果。
然而，也可偏離上述的給藥量，具體取決于受治者的狀態(tài)和體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)、疾病的狀況和嚴(yán)重性、制劑類型和給藥方式。以及給藥的時(shí)間和間隔。
起始化合物實(shí)施例Ⅰ2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸
將11g2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸甲酯(27mmol)的甲醇(200ml)溶液和55.4ml氫氧化鈉溶液(1M)加熱回流10小時(shí)，冷卻，用濃鹽酸酸化，抽濾出沉淀的產(chǎn)物，干燥。產(chǎn)量9.3g(87%收率);凝固點(diǎn)176℃。
制備實(shí)施例實(shí)施例1N-(2-吡啶基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺將2g實(shí)施例Ⅰ化合物(0.005mol)于室溫下混懸于無水THF(四氫呋喃)(20ml)中，氬氣氛下冰浴冷卻至0℃，攪拌下用1.4ml三乙胺(1.0g，0.01mol)處理，上述過程中，形成清澈溶液。于0℃加入0.39ml＝0.58g(0.005mol)甲磺酰氯后，冰浴冷卻下將混合物攪拌2小時(shí)，得無色結(jié)晶，攪拌下將0.56g(0.006mol)2-氨基吡啶和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的無水THF(10ml)溶液加入上述混合物中，混懸液開始呈黃色，隨后再變成無色，于室溫下攪拌過夜，加入2ml 2N乙酸，真空蒸發(fā)至干，殘余物溶入70ml甲苯中，用飽和的NaHCO3溶液和水分別萃取，有機(jī)層用Na2SO4干燥，并濃縮至小體積，經(jīng)柱色譜(硅膠60，洗脫劑∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝80∶10∶10)分離，得2.7g(75.3%收率)無色結(jié)晶，m.p.137℃。
實(shí)施例2N-(5-四唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
將2g(0.005mol)實(shí)施例Ⅰ化合物和2ml＝1.5g(0.015mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷卻至0℃，滴入0.8ml＝1.1g(0.01mol)甲磺酰氯，然后加入1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶和0.6g(0.006mol)5-氨基四唑，室溫下攪拌過夜，真空濃縮至干，加10ml水?dāng)嚢铓堄辔?，過濾，干燥的殘余物溶于少量乙酸乙酯中，經(jīng)柱色譜(硅膠60，洗脫劑∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分離，得1.8g(79%收率)無色結(jié)晶，m.p.約255℃(分解)。
實(shí)施例3N-(2-噻唑啉基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
將2.0g(0.005mol)實(shí)施例Ⅰ化合物和1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷卻至0℃，滴入0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，然后用0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑啉和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的THF(15ml)溶液處理，室溫下攪拌過夜，真空蒸發(fā)溶劑至干，殘余物溶入50ml二氯甲烷中，用15ml水萃取兩次，用Na2SO4干燥，并濃縮至小體積，經(jīng)柱色譜(硅膠60，洗脫劑∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分離，得1.0g(42%收率)無色泡沫狀物，m.p.約80℃。
實(shí)施例4N-(2-噻唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
按類似于實(shí)施例3的方法，用2.0g(0.005mol)實(shí)施例Ⅰ化合物，1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺，0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物1.8g(77%收率)，無色結(jié)晶，m.p.166℃。
實(shí)施例5N-(5-環(huán)己磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酰胺
按類似于實(shí)施例3的方法，由原料1.5g(0.0039mol)實(shí)施例Ⅰ化合物，1.05ml＝0.75g(0.0089mol)三乙胺，0.3ml＝0.45g(0.004mol)甲磺酰氯，0.96g(0.004mol)2-氨基-5-環(huán)己基磺?；?1，3，4-噻二唑和0.9g(0.0075mol)二甲氨基吡啶，制得了標(biāo)題化合物0.9g(37.8%收率)，無色結(jié)晶，m.p.183℃。
權(quán)利要求
1.下式的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯基乙酰胺及其鹽
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，鹵素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或烷氧基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代；R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由含6至10個(gè)碳原子的芳基或3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基；R2代表氫或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；T代表含有多至4個(gè)雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán)，所述雜原子包括S，O和N，所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合，也可以被含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團(tuán)取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氫、苯基、芐基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個(gè)碳原子的芳基，該基團(tuán)可被相同或不同的下列基團(tuán)單取代或雙取代，所述基團(tuán)是鹵素，氰基，羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代。
2.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽，其中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羥基、硝基或氰基取代的苯基;R1代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基;R2代表氫，含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每個(gè)基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5基團(tuán)，其中R3和R4可相同或不同，并代表氫，含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R5代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基或苯基，該基團(tuán)可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基所取代。
3.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽，其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，氟，氯，溴，或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;R1代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基或環(huán)己基取代，或代表環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基;R2代表氫或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每個(gè)基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基團(tuán)，其中R5代表，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基或苯基，該基團(tuán)可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，其中基團(tuán)-CHR1-CO-NR2-T相對(duì)于喹啉甲氧基處于苯環(huán)的第4位上。
5.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于控制疾病。
6.下式通式的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其鹽的制備方法
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氫，羥基，鹵素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、羥基、硝基或氰基取代;R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由含6至10個(gè)碳原子的芳基或3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基;R2代表氫或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;T代表含有多至4個(gè)雜原子的飽和或不飽和5至7元雜環(huán)，所述雜原子包括S，O和N，所述雜環(huán)可以與飽和或不飽和雜環(huán)或碳環(huán)稠合，也可以被含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、芐氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基團(tuán)取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氫、苯基、芐基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R5代表含3至12碳原子的環(huán)烷基或含6至10個(gè)碳原子的芳基，該基團(tuán)可被相同或不同的下列基團(tuán)單取代或雙取代，所述基團(tuán)是鹵素，氰基，羥基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述苯基又可由鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;所述的制備方法的特征在于在堿和/或助劑存在下，也可用羧酸官能團(tuán)的活化劑使該羧酸官能團(tuán)活化，于惰性溶劑中，用通式(Ⅲ)化合物將通式(Ⅱ)化合物酰胺化;在制備對(duì)映體時(shí)，應(yīng)先分離出對(duì)映體純的羧酸(Ⅱ);所述制備中可按常規(guī)方法改變?nèi)〈鵄、B、D、E、G、L、M和R;通式(Ⅱ)為
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定義同前，通式(Ⅲ)為H2N-T(Ⅲ)其中T的定義同前。
7.含有權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的藥物。
8.將權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于治療疾病。
9.將權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生產(chǎn)藥物。
10.將權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生產(chǎn)脂氧合酶抑制藥物。
全文摘要
本發(fā)明通過相應(yīng)羧酸的酰胺化制備了雜環(huán)取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，此類化合物可用作藥物，特別是具有脂氧合酶抑制作用的藥物。
文檔編號(hào)C07D413/12GK1070190SQ9211034
公開日1993年3月24日 申請(qǐng)日期1992年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月6日
發(fā)明者S·拉達(dá)茨, K·-H·摩爾斯, M·馬茨克, R·弗呂特曼, A·黑策爾曼, C·科爾多弗, R·米勒-佩丁豪斯, P·泰森-波普 申請(qǐng)人:拜爾公司