專利名稱：取代的苯乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯乙酰胺，其制備方法及其在藥物中的用途，特別是用作抗高血壓劑和抗動脈粥樣硬化劑。
已知一種蛋白水解酶即血管緊張肽原酶在體內(nèi)由血管緊張肽原切下十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身在肺、腎或其他組織中降解為高血壓八肽血管緊張肽Ⅱ。在使血壓升高的意義上血管緊張肽Ⅱ的各種效應(yīng)協(xié)同地發(fā)揮作用，例如，血管收縮、腎中Na+潴留、腎上腺中醛甾酮的分泌、及交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性增強(qiáng)。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進(jìn)細(xì)胞生長和繁殖的性質(zhì)，例如，心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞在各種疾病狀態(tài)(如高血壓、動脈粥樣硬化和心機(jī)能不全)下生長速度加快并能繁殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性，介入血管緊張肽原酶/血管緊張肽體系(RAS)的一個(gè)可能的起始點(diǎn)是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性，以及阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，具有AII拮抗作用的雜環(huán)化合物被公開在EP 407，102;EP 399，731;EP 399，732和EP 324，347中。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其鹽
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個(gè)基團(tuán)具有至多8個(gè)碳原子，或代表具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個(gè)碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中，R3代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中R12代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R7代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或羥基保護(hù)基，R8和R10相同或不同，代表氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或被苯基任意取代，或代表具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代，R1代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，或通過苯基鍵接的苯并稠合雜環(huán)，但四唑基除外，該雜環(huán)被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基選自硝基、氰基、鹵素、羥基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基和芐氧羰基，或代表下式的基團(tuán)
其中R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基為相同或不同的選自鹵素、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團(tuán)-CO-NH2，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，R15代表具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成具有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多三次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、鹵素、硝基和氰基的取代基，各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?，或苯基或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，上述苯基及雜環(huán)本身可以被取代至多二次，取代基為相同或不同的鹵素、硝基、氰基或羥基取代基，或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或烷基被式-CO-NR20R21基團(tuán)任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，它們與R5和R6相同或不同，或R20和R21與氮原子一起形成5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，它具有至多2個(gè)選自S、N和O的另外的雜原子，或者R16和/或R19代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團(tuán)，其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，它具有至多2個(gè)選自S、N和O的另外的雜原子。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其鹽的形式存在。本文所說的鹽通常是與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選生理上可接受的鹽。雜環(huán)基取代的苯乙酸衍生物的生理上可接受的鹽，可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽有，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸鹽。
生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或有機(jī)胺衍生的銨鹽，有機(jī)胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)形式存在，這些異構(gòu)形式或者互為鏡像(對映異構(gòu)體)，或者不互為鏡像(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其各自的混合物。外消旋形式可以象非對映異構(gòu)體一樣按照已知方法拆分為立體異構(gòu)一致的組分[參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。
雜環(huán)或苯并稠合雜環(huán)一般指5至7員，優(yōu)選5至6員飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可以含有至多2個(gè)氧、硫和/或氮原子作為雜原子。優(yōu)選具有1個(gè)氧、硫和/或至多2個(gè)氮原子的5和6員環(huán)。下述基團(tuán)為優(yōu)選基團(tuán)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并呋喃基或苯并[b]二氧戊環(huán)基。優(yōu)選吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基或苯并[b]二氧戊環(huán)基。
在上述定義范圍內(nèi)，羥基保護(hù)基代表下列保護(hù)基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；⒁阴；⑷纫阴；?，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?-氟苯甲?；?、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲?；?。優(yōu)選乙酰基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定義如下的化合物及其鹽A代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，B代表氫、氟、氯、溴或具有至多4個(gè)碳原子的全氟烷基，D代表下式的基團(tuán)-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中R12代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，
R7代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或乙?；?，R8和R10相同或不同，代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，這些基團(tuán)被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基和芐氧基，或者代表下式基團(tuán)
其中R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基為相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團(tuán)-CO-NH2、吡啶基或嗎啉基，R15代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多二次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羥基任意取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基團(tuán)任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，它們與R6和R6相同或不同;或R20和R21與氮原子一起形成嗎啉環(huán)，或者R16和/或R19代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團(tuán)，
其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成嗎啉或哌啶環(huán)。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定義如下的化合物及其鹽A代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫、氟、氯或具有至多2個(gè)碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中R12代表甲基、乙基、芐基、對甲苯基、或苯基，
a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R10相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯基任意取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，或者代表下式的基團(tuán)
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基選自氟、羥基、三氟甲基，或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R14代表氫、三氟甲基、羧基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或基團(tuán)-CO-NH2，或吡啶基，R15代表環(huán)戊基、環(huán)己基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，
R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被任意取代，取代基選自羥基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基，或基團(tuán)-CO-NH2，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下并在保護(hù)氣氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)的咪唑化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中E和L具有上述定義，W代表典型的離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，Y代表C1-C6烷基
其中，A、B和D具有上述定義
其中，A、B、D、E、L和Y具有上述定義如果需要，在預(yù)先進(jìn)行水解和/或活化反應(yīng)之后，在惰性溶劑中，若需要在堿和/或助劑如脫水劑的存在下，接著用通式(Ⅴ)的胺將式(Ⅳ)化合物酰胺化，
其中，R1和R2具有上述定義如果需要，可以通過常規(guī)方法引入取代基A、B、D和E，例如，通過還原、氧化、烷基化或水解反應(yīng)，或者將這些取代基轉(zhuǎn)化為其他基團(tuán)，如果需要，將異構(gòu)體分離，在制備鹽的情況下，與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以通過下列反應(yīng)式來舉例說明
用于該方法的適宜的溶劑是在該反應(yīng)條件下保持不變的常用有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚;或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份;或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
通?？捎糜诒景l(fā)明方法中的堿是無機(jī)或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣;或堿金屬或堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機(jī)胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或雜環(huán)化合物，如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用堿金屬如鈉或其氫化物如氫化鈉作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
通常，堿的用量為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至2摩爾。
本發(fā)明的方法通常在-30℃至+100℃，優(yōu)選-10℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法一般在常壓下進(jìn)行。但也可以在高壓或低壓(例如在0.5至5巴)下進(jìn)行。
用于水解反應(yīng)的適宜的堿是常用無機(jī)堿，優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解反應(yīng)的適宜的溶劑是水或常用于水解反應(yīng)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚，如四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
水解也可以用酸來進(jìn)行，如用三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選三氟乙酸。
水解一般在0℃至+100℃，優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
水解反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。但也可以在低壓或高壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。
進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，堿的用量一般為每摩爾酯1至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。特別優(yōu)選使用摩爾量的反應(yīng)物。
進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，第一步得到本發(fā)明化合物的羧酸酯中間體，可以將其分離。用常用的無機(jī)酸處理該羧酸酯，得到本發(fā)明的酸。所用的酸優(yōu)選包括，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在這種情況下，在羧酸的制備中已經(jīng)證明，最好是在第二步中不分離羧酸酯而酸化水解反應(yīng)的堿性反應(yīng)混合物。然后可按常規(guī)方法將酸分離。在堿性雜環(huán)化合物的情況下，通過用上述酸處理羧酸酯溶液，也能得到雜環(huán)化合物與無機(jī)酸的鹽。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化反應(yīng)通常是在一種上述溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。
酰胺化反應(yīng)可以任意地通過?；u[(Ⅳ)Y＝鹵素]的活化步驟來進(jìn)行，該酰基鹵可以通過相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反應(yīng)來制備。
酰胺化反應(yīng)一般在-20℃至+80℃，優(yōu)選-10℃至+30℃的溫度下，在常壓下進(jìn)行。
除了上述堿外，用于該反應(yīng)的適宜的堿優(yōu)選為三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
堿的用量為每摩爾通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物0.5摩爾至10摩爾，優(yōu)選1摩爾至5摩爾。
用于酰胺化反應(yīng)的酸結(jié)合劑為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或雙環(huán)脒，如1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選碳酸鉀。
適宜的脫水劑為碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯。如果需要則有堿存在，如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺及N-羥基琥珀酰亞胺[參見J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為每摩爾相應(yīng)的羧酸0.5至3摩爾，優(yōu)選1至1.5摩爾。
取代基A、B、D和E的上述衍生作用通常是按照文獻(xiàn)的已知方法進(jìn)行的，下面將舉例說明(a)醛或烷氧羰基化合物還原為醇;(b)雙鍵的還原;(c)烷基化a)使烷氧羰基化合物或醛還原為相應(yīng)醇的反應(yīng)通常是用氫化物，如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，優(yōu)選氫化鋁鋰，在惰性溶劑中，如醚、烴或醇或其混合物，優(yōu)選在醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情況下優(yōu)選用乙醚中的硼氫化鈉，在0℃至+150℃，優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度下，在常壓下進(jìn)行。
雙鍵的還原通常是用氫氣在催化劑存在下，在0℃至+150℃，優(yōu)選+25℃至+100℃的溫度下通過氫化進(jìn)行的。催化劑的實(shí)例有鉑或氧化鉑、銠、釕、氯化三(三苯基膦)合銠或鈀/炭，優(yōu)選鈀/炭。
b)用于氫化反應(yīng)的適宜的溶劑是質(zhì)子性溶劑，如甲醇、乙醇;以及/或非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氫化反應(yīng)在1至300大氣壓，優(yōu)選1至20大氣壓的壓力下進(jìn)行。
c)烷基化反應(yīng)通常是在上述的一種溶劑中用烷化劑進(jìn)行，如用C1-C8烷基鹵、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，優(yōu)選碘甲烷、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，而且可以通過下列方法制備，例如在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下，首先用通式(Ⅶ)化合物使通式(Ⅵ)化合物烷基化，
其中，L具有上述定義，Z代表鹵素，優(yōu)選溴;
在第二步中，通過常用的方法進(jìn)行甲基的溴化，如果需要，在催化劑的存在下進(jìn)行。
烷基化反應(yīng)通常在上述的一種溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺中，在0℃至+70℃，優(yōu)選0℃至+30℃的溫度下及常壓下進(jìn)行。
溴化反應(yīng)的適宜起始劑(催化劑)是，例如，偶氮二異丁腈、過氧化二苯甲酰，優(yōu)選偶氮二異丁腈，起始劑的用量為每摩爾通式(Ⅵ)化合物0.01摩爾至0.1摩爾，優(yōu)選0.01摩爾至0.05摩爾。
通式(Ⅵ)化合物本身是已知的，或者可以通過已知方法制備[參見J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(9)，1706-1707;J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，(2)，167-168]。
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的[參見Beilstein 5，19/5，24/5，29]，或可以按常用的方法由相應(yīng)的醇或環(huán)烯烴制備。
通式(Ⅲ)化合物本身也是已知的[參見例如Beilstein 25，163;23.45;US 4，355，040]，或可以按常用的方法制備。
作為實(shí)際的代表性物質(zhì)，通式(Ⅳ)化合物是新的并能通過上述方法制備。
通式(Ⅴ)的胺是已知的，或可以通過已知方法制備[參見例如Beilstein 11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii 32，3(1963);Russian Chem.Rev.32，1(1969);Beilstein 4，87]。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用藥理作用譜。
本發(fā)明化合物具有特異性AII拮抗作用，因?yàn)樗鼈兏偁幮缘匾种蒲芫o張肽Ⅱ與受體的結(jié)合。它們抑制了血管緊張肽Ⅱ的血管收縮作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它們還抑制平滑肌細(xì)胞的繁殖。
因此，本發(fā)明化合物可用于藥物中以治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化。此外，它們還可用于治療冠心病、心機(jī)能不全、大腦功能紊亂、大腦局部缺血疾病、外周循環(huán)紊亂、腎和腎上腺機(jī)能障礙、呼吸道的支氣管痙攣及血管疾病、鈉潴留及浮腫。
抑制興奮劑誘導(dǎo)的收縮的試驗(yàn)將任一性別的家兔在頸部擊昏并放血，或者在某些情況下用戊巴比妥鈉(約60-80mg/kg，靜脈注射)麻醉，并開胸將其處死。取出胸主動脈，去掉粘連的結(jié)締組織，將其分割成1.5毫米寬的環(huán)形小段，并在約3.5g的起始負(fù)載下將其分別轉(zhuǎn)移到10mL器官浴中，該器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧氣的Krebs-Henseleit營養(yǎng)液，該營養(yǎng)液的溫度控制在37℃，其組成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通過橋式放大器(ifd Mülheim或DSM Aalen)借助Statham UC2傳感器等長測定收縮，通過模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換器(System 570，Keithley Munich)使其數(shù)字化并進(jìn)行評價(jià)。每小時(shí)一次記錄興奮劑劑量應(yīng)答曲線(DRC)。對每個(gè)DRC，以4分鐘間隔對器官浴施用3或4個(gè)不同的濃度。在DRC完成和隨后的洗滌循環(huán)(在每種情況下以約5秒/分用上述營養(yǎng)液洗滌16次)之后，接著是28分鐘的攪拌或保溫階段，此過程中收縮通常又達(dá)到初始值。
在正常情況下，用第3條DRC的高度作為在進(jìn)一步的操作中評價(jià)待測試驗(yàn)化合物的參照量，并在后面的DRC中每一情況下在保溫時(shí)間開始時(shí)在器官浴中加入劑量遞增的試驗(yàn)化合物。在此情況下每個(gè)主動脈環(huán)全天用同樣的興奮劑刺激。
興奮劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每單劑量的使用體積＝100μl)
KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管緊張肽II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml為計(jì)算IC50(試驗(yàn)化合物產(chǎn)生50%抑制率的濃度)，在每種情況下的效果都以第三個(gè)即次最大興奮劑濃度為基準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物以依賴于劑量的方式抑制血管緊張肽Ⅱ誘導(dǎo)的離體家兔主動脈的收縮。由鉀去極化或其他興奮劑誘導(dǎo)的收縮并未被抑制，或者只在高濃度時(shí)有很弱的抑制。
表A家兔離體主動脈環(huán)體外血管收縮的抑制抑制由AII誘導(dǎo)的收縮的IC50(摩爾/升)實(shí)施例號: IC50[nM]7 540020 240對輸注血管緊張肽II的大鼠血壓的測定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥鈉(100mg/kg，腹膜注射麻醉。進(jìn)行氣管造口術(shù)之后，將用于測量血壓的導(dǎo)管插入股動脈，將輸注血管緊張肽Ⅱ的導(dǎo)管和施用化合物的導(dǎo)管插入股靜脈。在施用神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(5mg/kg，靜脈注射)之后，開始輸注血管緊張肽Ⅱ(0.3μg/kg/分)。血壓值達(dá)到穩(wěn)定水平后立即施用試驗(yàn)化合物，或者靜脈給藥，或者以在0.5%Tylose中的懸浮液或溶液形式給藥。在化合物作用下血壓的變化列于表中，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。在清醒高血壓大鼠中抗高血壓活性的測定用由于手術(shù)而誘發(fā)了單側(cè)腎動脈狹窄的清醒大鼠來試驗(yàn)本發(fā)明化合物的口服抗高血壓活性。為此目的，用內(nèi)徑為0.18mm的銀鉗將右腎動脈縮緊。在這種類型的高血壓中，手術(shù)后前六星期內(nèi)血漿血管緊張肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的時(shí)間間隔內(nèi)以無血方式對這些動物的動脈血壓進(jìn)行測量。通過胃管以各種劑量胃內(nèi)(口服)施用Tylose懸浮液形式的試驗(yàn)化合物。在臨床上適用的劑量下，本發(fā)明化合物降低了高血壓大鼠的動脈血壓。
此外，本發(fā)明化合物以依賴于濃度的方式抑制放射性血管緊張肽Ⅱ的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)的膜部分上血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)將新摘出的仔細(xì)去掉了髓質(zhì)的牛腎上腺皮質(zhì)(ACs)在蔗糖溶液(0.32M)中搗碎，得到粗膜勻漿液，以兩次離心步驟將其部分純化，得到膜部分。
用放射性血管緊張肽Ⅱ在0.25ml的試驗(yàn)溶液中對部分純化的牛ACs膜部分進(jìn)行受體結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)溶液含有部分純化的膜(50-80μg)、3H-血管緊張肽Ⅱ(3-5nM)、試驗(yàn)緩沖液(50 mM Tris，pH 7.2，5 mM MgCl2，0.25% BSA)以及試驗(yàn)化合物。在室溫保溫60分鐘后，通過潤濕的玻璃纖維濾膜(Whatman GF/C)分離未結(jié)合放射性的樣品，將蛋白用冰冷的緩沖液(50 mM Tris/HCl，pH 7.4，5%PEG 6000)洗滌后，通過分光光度法在閃爍液中測定結(jié)合的放射性。用計(jì)算機(jī)程序?qū)υ紨?shù)據(jù)進(jìn)行分析得到Ki和/或IC50值(Ki對所用放射性校正后的IC50值;IC50值試驗(yàn)化合物對放射配體的特異性結(jié)合產(chǎn)生50%抑制率時(shí)的濃度)。
實(shí)施例7Ki＝320nM實(shí)施例13Ki＝380nM本發(fā)明化合物抑制平滑肌細(xì)胞繁殖的試驗(yàn)為測定化合物的抗繁殖作用，使用通過介質(zhì)移出技術(shù)[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主動脈得到的平滑肌細(xì)胞。將細(xì)胞接種在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿(一般為96孔板)中，在5% CO2中在培養(yǎng)基199中于37℃培養(yǎng)2-3天，該培養(yǎng)基含有7.5%FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15 mM HEPES，pH 7.4。然后通過血清缺乏使細(xì)胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生長。同時(shí)加入試驗(yàn)化合物。16-20小時(shí)后加入1μCi3H-胸苷。再過4小時(shí)后測定該物質(zhì)結(jié)合到細(xì)胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
為了測定由加入10%FCS引起的胸苷結(jié)合量的半最大抑制率(IC50)，將化合物依次稀釋到10-6M至10-9M。
實(shí)施例29 IC50＝32nM實(shí)施例30 IC50＝6.7nM可以按照已知方法，用惰性無毒的可藥用賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉(zhuǎn)化為常用的制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在這種情況中，治療活性化合物在每種情況下的濃度可以是混合物總重量的約0.5%至90%，即足以達(dá)到指定劑量范圍的量。
這些制劑是通過例如用溶劑和/或賦形劑使活性化合物分散來制備的，如果需要，可以使用浮化劑和/或分散劑，也可以使用有機(jī)溶劑作為助溶劑，例如用水作稀釋劑時(shí)。
按常規(guī)方法給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
在腸胃外給藥的情況下，可以使用活性化合物在適當(dāng)液體賦形劑中的溶液。
通常，已證明在靜脈內(nèi)給藥的情況下，為達(dá)到有效的結(jié)果給藥劑量為每千克體重約0.001至1mg，優(yōu)選0.01至0.5mg，在口服給藥的情況下，劑量為每千克體重約0.01至20mg，優(yōu)選0.1至10mg。
盡管如此，也可能需要偏離上述劑量，這主要取決于體重或給藥途徑、對藥物的個(gè)體反應(yīng)、制劑性質(zhì)以及給藥時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，用低于上述最小劑量的劑量便足夠了，而在另一些情況下，必須超過上述劑量的上限。當(dāng)給藥劑量較大時(shí)，可以將在一天內(nèi)的劑量分成幾個(gè)單劑量。
起始化合物實(shí)施例Ⅰ4-甲基苯基乙酸叔丁基酯
將450g(3mol)4-甲基苯乙酸、1.13l(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲氨基吡啶溶于2l二氯甲烷中。加入溶在400ml二氯甲烷中的680g(3.3mol)二環(huán)己基碳二亞胺之后，將混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。抽濾出沉淀的尿素并用200ml二氯甲烷洗滌，有機(jī)相用500ml 2N鹽酸和水洗滌兩次。將有機(jī)相濃縮并蒸餾。
產(chǎn)量408g(為理論產(chǎn)量的66%)沸點(diǎn)73-78℃/0.2mm實(shí)施例Ⅱ2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯
在0℃沒有濕氣的條件下，將33.5g(0.3mol)叔丁醇鉀加入100ml DMF中，滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁基酯的250ml DMF溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，在5-15℃滴加32.2ml(0.3mol)環(huán)戊基溴的150ml DMF溶液，混合物在25℃攪拌20小時(shí)。濃縮后，使殘余物在水/乙醚之間分配，醚相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。結(jié)晶出產(chǎn)物。
產(chǎn)量67g(為理論產(chǎn)量的97.5%)凝固點(diǎn)51-53℃
實(shí)施例Ⅲ2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯
將27.4g(0.1mol)2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁基酯溶于200ml四氯化碳中，將此溶液加熱至沸騰。加入0.82g偶氮二異丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亞胺，然后使混合物回流1小時(shí)，冷卻到0℃，濾出琥珀酰亞胺。將濾液濃縮后，沉淀出產(chǎn)物。用石油醚(40/60)洗滌并干燥。
產(chǎn)量20g(為理論產(chǎn)量的57%)凝固點(diǎn)73-76℃實(shí)施例Ⅳ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯
在保護(hù)性氣氛下，將1.6g(0.053mol)氫化鈉(80%)懸浮于50ml DMF中，在0℃滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲?；?4-氯咪唑(按EP 324，377制備)的100ml DMF溶液，然后將混合物在0℃攪拌15分鐘，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁基酯的100ml DMF溶液。在0℃下將混合物攪拌2小時(shí)，蒸出溶劑，殘余物溶于乙醚，濾出固體，濃縮后，殘余物通過硅膠60色譜(用二氯甲烷)純化。
產(chǎn)量16.2g(為理論產(chǎn)量的66.7%)凝固點(diǎn)101-102℃實(shí)施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
在25℃下將2.3g(5mmol)實(shí)施例Ⅳ的化合物在5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中攪拌5小時(shí)。濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠60色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶5)洗脫。
產(chǎn)量1.8g(為理論產(chǎn)量的87.6%)
凝固點(diǎn)95-98℃制備實(shí)施例實(shí)施例1N-(1-[苯并[b]二氧戊環(huán)-5-基]-2-羥基丙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將1.00g(2.5mmol)實(shí)施例Ⅴ的化合物溶于30ml THF中，并在-30℃用0.70ml(5.0mmol)三乙胺和0.21ml(2.75mmol)甲磺酰氯處理，混合物攪拌30分鐘。加入305mg(2.5mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和544mg(3.0mmol)5-(1-氨基-2-羥乙基)苯并[b]二氧戊環(huán)的10ml THF溶液后，將混合物在23℃下攪拌20小時(shí)，然后用35ml水、0.4ml乙酸和35ml乙酸乙酯處理，分出各相，每次用34ml乙酸乙酯中和3次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，所得殘余物通過硅膠60(Merck，石油醚/乙酸乙酯，先為2∶1后為1∶1)色譜純化。
產(chǎn)量572mg(1.0mmol)Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯1∶1)
實(shí)施例21-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
在室溫?cái)嚢柘拢瑢⒃?0ml二氯甲烷中的1g 2-[4-(2-丁基-4-氯)-5-甲?；溥?1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸，用574mg 1-羥基苯并三唑處理，然后冷卻到0℃，用773mg二環(huán)己基碳二亞胺處理。用三乙胺使混合物呈堿性，并在0℃下滴加365mg L-苯乙胺的10ml二氯甲烷溶液。1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?8小時(shí)。進(jìn)行后處理時(shí)，用水萃取，水相用二氯甲烷振蕩兩次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并用100g硅膠60以二氯甲烷/甲醇(98∶2)為洗脫劑進(jìn)行色譜純化。
產(chǎn)量622mg(為理論產(chǎn)量的49%)Rf＝0.94(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)實(shí)施例31-L-苯乙基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
在室溫下，將在10ml乙醇中的270mg實(shí)施例2的化合物用20mg硼氫化鈉處理，混合物攪拌30分鐘。用水處理后，用1N乙酸(pH 4-5)酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并用7g硅膠60以乙酸乙酯/石油醚40-60(7∶3)為洗脫劑進(jìn)行色譜純化。
產(chǎn)量69mg(為理論產(chǎn)量的27%)Rf＝0.73(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)按照與實(shí)施例1、2和3類似的方法制備表1、2和3中所列的化合物。
流動相混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶1B＝二氯甲烷∶甲醇 50∶1C＝二氯甲烷∶甲醇 5∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯 1∶4E＝二氯甲烷∶甲醇 9∶1F＝石油醚∶乙酸乙酯 7∶3G＝二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸 9∶1∶0.1H＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2I＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1J＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1異構(gòu)體類型的定義4dia＝當(dāng)分子內(nèi)有兩個(gè)不對稱中心時(shí)4個(gè)可能的非對映體的混合物dia A/rac＝具有較大Rf值的外消旋非對映體dia B/rac＝具有較小Rf值的外消旋非對映體dia A/ent＝具有較小Rf值的非對映體(一種對映體)dia B/ent＝具有較小Rf值的非對映體(一種對映體)2dia /ent＝兩個(gè)對映純的非對映體的混合物rac＝外消旋體ent＝對映體
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的苯乙酰胺及其鹽
其中A代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個(gè)碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中R12代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R7代表氫，或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或羥基保護(hù)基，R8和R10相同或不同，代表氫、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷基羰基、氰基或羧基，L代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或被苯基任意地取代，或代表具有3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意地取代，R1代表氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，或通過苯基鍵接的苯并稠合雜環(huán)，但四唑基除外，該雜環(huán)被相同或不同的取代基任意取代至多三次，取代基選自硝基、氰基、鹵素、羥基、三氟甲基、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、苯氧基、芐氧基、苯氧羰基及芐氧羰基，或代表下式基團(tuán)
其中，R13代表被任意取代至多三次的苯基，取代基為相同或不同的選自鹵素、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或-CO-NH2基團(tuán)，或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，R15代表具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成具有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基，或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多三次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、鹵素、硝基和氰基和氰基的取代基；各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶换虮交蚓哂兄炼?個(gè)選自S、N和O的雜原子的5至7員飽和或不飽和雜環(huán)，上述苯基及雜環(huán)本身可以被取代至多二次，取代基為相同或<p>先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氫呋喃中中和，生成(3);</p><p>
使(3)與(4)化合，在酯水解以后生成(5)。</p><p>當(dāng)R1是吡啶時(shí)，用Pd/C在乙酸中使(5)選擇性氫化。</p><p>
本發(fā)明的合成法使用了廉價(jià)的原料，并采用Mitsunobu反應(yīng)以高收率和簡單的純化方法生成醚。而先有技術(shù)的反應(yīng)采用有潛在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一個(gè)色譜純化步驟。</p><p>本發(fā)明最好是制備如下化合物的高效合成法</p>R3代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中R12代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的芐基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或乙酰基，R8和R10相同或不同，代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、苯基或噻吩基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，L代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基任意取代，或代表被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任意取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，這些基團(tuán)被相同或不同的取代基任意取代至多二次，取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、羥基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或芐氧基，或者代表下式基團(tuán)
其中，R13代表被任意取代至多二次的苯基，取代基為相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基和三氟甲基的取代基，或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R14代表氫、三氟甲基、羧基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、或-CO-NH2基團(tuán)、吡啶基或嗎啉基，R15代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被任意取代至多二次，取代基為相同或不同的選自羥基、羧基、三氟甲基、氟、氯和溴的取代基;各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基;或可以被氟、氯或羥基任意取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、喹啉基、二氫苯并吡喃基或二氫苯并呋喃基，或烷基可以被式-CO-NR20R21基團(tuán)任意取代，其中R20和R21具有上述R5和R6的定義，并且與R5和R6相同或不同;或R20和R21與氮原子一起形成嗎啉環(huán)，或者R16和/或R19代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基、羧基或式-CO-NR20R21基團(tuán)，其中R20和R21具有上述定義，或者R1和R2與氮原子一起形成嗎啉或哌啶環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺及其鹽，其中，A代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，B代表氫、氟、氯或具有至多2個(gè)碳原子的全氟烷基，D代表下式基團(tuán)-CH2OR3、-CO-R4、-CO-NR5R6、
其中R3代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R5和R6相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R5具有上述定義，而R6代表式-SO2R12基團(tuán)，其中，R12代表甲基、乙基、芐基、對甲苯基或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0或1，R7代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8和R10相同或不同，代表環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基，R9和R11相同或不同，代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，E代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，L代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯基任意取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，R1代表氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，或者代表下式基團(tuán)
其中R13代表被任意取代的苯基，取代基為氟、羥基、三氟甲基，或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，c、d、e和f相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R14代表氫、三氟甲基、羧基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、或-CO-NH2基團(tuán)、或吡啶基，R15代表環(huán)戊基、環(huán)己基或苯并[b]二氧戊環(huán)基，R17和R18一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，R16和R19相同或不同，代表三氟甲基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被任意取代，取代基為羥基、羧基、三氟甲基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶?CO-NH2基團(tuán)，或苯基或吡啶基，或者代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基。
4.權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺在治療中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺的制備方法，其特征在于，在惰性溶劑中，如果需要在堿存在下并在保護(hù)性氣氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)的咪唑反應(yīng)，，得到通式(Ⅳ)化合物;
其中，E和L具有上述定義，W代表典型的離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，Y代表C1-C6烷基，
其中，A、B和D具有權(quán)利要求1所述定義
其中，A、B、D、E、L和Y具有權(quán)利要求1所述定義，如果需要，在預(yù)先進(jìn)行水解和/或活化反應(yīng)之后，在惰性溶劑中，若需要在堿和/或助劑如脫水劑的存在下，接著用通式(Ⅴ)的胺將式(Ⅳ)化合物酰胺化其中，R1和R2具有權(quán)利要求1所述定義，如果需要，通過常規(guī)方法引入取代基A、B、D和E，例如通過還原、氧化、烷基化或水解反應(yīng)，或者將這些取代基轉(zhuǎn)化為其他基團(tuán)，如果需要，將異構(gòu)體分離，在制備鹽的情況下，與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，酰胺化反應(yīng)在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
7.藥物，該藥物含有至少一種權(quán)利要求1的取代的苯乙酰胺。
8.權(quán)利要求7的藥物在治療高血壓和動脈粥樣硬化中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求7藥物的制備方法，其特征在于，將取代的苯乙酸衍生物轉(zhuǎn)化為適宜的給藥形式，如果需要，借助常用的助劑和賦形劑。
10.權(quán)利要求1的取代的苯乙酸衍生物在藥物制備中的應(yīng)用。
全文摘要
取代的苯乙酰胺可以通過適當(dāng)取代的苯乙酸與咪唑的反應(yīng)及接著的酰胺化反應(yīng)來制備。取代的苯乙酸衍生物可以用于藥物來治療高血壓和動脈粥樣硬化。
文檔編號C07D233/68GK1076443SQ93102258
公開日1993年9月22日 申請日期1993年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月13日
發(fā)明者U·E·米勒, M·米勒-格里曼, J·德雷塞爾, P·費(fèi), R·漢科, W·胡布什, T·克雷默, M·博克, S·卡茨達(dá), S·沃爾費(fèi)爾, O·亞爾金諾格魯, A·克諾爾, J·-P·施塔什 申請人:拜爾公司