專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于治療病毒感染(及延緩其發(fā)病)的方法、化合物及藥物組合物。本發(fā)明組合物和方法可用于治療由病毒引起的病毒感染，所述病毒例如HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、單純皰疹病毒4型(愛潑斯坦-巴爾病毒)、流感病毒、天花病毒、冠形病毒(即SARS相關(guān)病毒)和西尼羅病毒。

背景技術(shù)：
人類的病毒感染是一個(gè)主要的健康問題，并且馴養(yǎng)動(dòng)物的病毒感染是一個(gè)主要的經(jīng)濟(jì)問題。抗擊病毒感染已被證明在某些情況下是高度有效的，例如天花，該疾病隨著牛痘接種的出現(xiàn)被基本根除。雖然到1980年左右天花己基本被根除，但由于存在這種病毒來源且生物恐怖主義已經(jīng)遠(yuǎn)不再是可能，而是成為了現(xiàn)實(shí)，所以有很多對(duì)天花重新流行的擔(dān)憂。其它病毒感染一直是更難對(duì)抗的。乙型和丙型肝炎、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、單純皰疹病毒及流行性感冒只是造成全世界顯著健康威脅的一系列病毒中的幾個(gè)突出成員。此外，不斷出現(xiàn)的病毒感染隨著人類流行病繼續(xù)威脅世界，如新近爆發(fā)的現(xiàn)被與冠形病毒感染相關(guān)聯(lián)的嚴(yán)重急性呼吸綜合癥(SARS)。當(dāng)前對(duì)許多病毒感染有效的治療通常具有有害副作用。此外，針對(duì)特定病毒基因產(chǎn)物的抗病毒治療通常具有導(dǎo)致選擇對(duì)這類治療有抗性的病毒的作用，并且對(duì)當(dāng)前治療方法有抗性的病毒株是一個(gè)日漸增加的問題。因此，對(duì)新的抗病毒治療具有明確的并一直存在的需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明總體上涉及治療病毒感染的化合物和方法。此外，本發(fā)明也涉及治療由病毒感染引起的癥狀和/或延遲該癥狀的發(fā)作。本發(fā)明提供了包括式I-IV的化合物在內(nèi)的式I’的化合物和含有一種或多種式I-IV的化合物及一種或多種可藥用的賦形劑的藥物組合物。式I’和式I-IV的化合物包括以下物質(zhì)及其可藥用的鹽與立體異構(gòu)體

其中 Q是(CH2)1-2； L是一個(gè)有0-10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是飽和的或部分飽和的；烷基L的一個(gè)或多個(gè)碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、環(huán)烷基及-NC(＝O)N-代替；L可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2； R1選自氫、-C(＝O)-(CH2)m-CH3、-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH； R2選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳基，上述基團(tuán)可任選用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；Ⅴ?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2； m是一個(gè)選自0-10的整數(shù)；并且 R3和R4獨(dú)立地選自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3。
因此，本發(fā)明在一個(gè)相關(guān)方面提供了通過將含有一種治療(或預(yù)防)有效量的式I-IV的化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至需要治療病毒感染的患者從而治療病毒感染的方法。
本發(fā)明另一方面也提供了抑制病毒成熟的方法，所述方法通過將含有一種足以抑制來自人類或動(dòng)物細(xì)胞的病毒成熟的量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至需要這類治療的患者。在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)具體方面，抑制病毒成熟的方法包括用一種式I-IV的化合物治療受病毒感染的人類。
此外，本發(fā)明還提供了延遲病毒感染癥狀發(fā)作的方法，包括將含有一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至受病毒感染或具有被病毒感染的危險(xiǎn)或具有發(fā)展出病毒感染癥狀的危險(xiǎn)的個(gè)體。在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)具體方面，抑制或延遲病毒感染癥狀發(fā)作的方法包括用一種式I-IV的化合物治療受病毒感染的人類。
在本發(fā)明的一個(gè)方面提供了治療下述的人的一種方法，所述的人為任何HIV家族逆轉(zhuǎn)錄病毒的攜帶者，即受HIV感染但還沒有發(fā)展成AIDS(AIDS被定義為更嚴(yán)重的AIDS界定疾病和/或循環(huán)CD4細(xì)胞數(shù)下降至有效免疫功能容許的水平之下)。該方法包括識(shí)別需要治療的這類個(gè)體和將含有一種治療有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。因此該方法可用于治療急性原發(fā)性HIV感染綜合癥(該綜合癥可以是無癥狀的或與伴有發(fā)燒、不適、腹瀉和神經(jīng)癥狀例如頭痛的類流行性感冒疾病相關(guān))或無癥狀感染(無癥狀感染為伴有循環(huán)CD4T細(xì)胞數(shù)目逐漸下降的長(zhǎng)的潛伏期)。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療這樣的人的一種方法，所述的人受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)活動(dòng)性感染，或者是還沒形成這類病毒感染的癥狀(該癥狀被定義為肝損傷)或已經(jīng)經(jīng)歷過這類癥狀的消減的這類病毒的攜帶者，或者是最近接觸過這類病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種治療有效量或預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了治療這樣的人的一種方法，所述的人受單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型或單純皰疹病毒4型(也被稱為愛潑斯坦-巴爾病毒)活動(dòng)性感染，或者是還沒有形成這類病毒感染的癥狀或已經(jīng)歷過這類癥狀的消減的這類病毒的攜帶者，或者是最近接觸過這類病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種治療有效量或預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了治療這樣的人的一種方法，所述的人受甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒活動(dòng)性感染，或者是還沒有形成這類病毒感染的癥狀或者已經(jīng)歷過這類癥狀的消減的這類病毒的攜帶者，或者是最近接觸過這類病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種治療有效量或預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了治療這樣的人的一種方法，所述的人受痘病毒家族的任何一種病毒、即天花病毒活動(dòng)性感染，或者是還沒有形成這類病毒感染的癥狀(該癥狀定義為更嚴(yán)重的天花界定疾病)或者已經(jīng)歷過這類癥狀的消減的這類病毒的攜帶者，或者是最近接觸過這類病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種治療有效量或預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了治療這樣的人的一種方法，所述的人受冠形病毒家族中的任何一種病毒活動(dòng)性感染，即受一種SARS相關(guān)的冠形病毒活動(dòng)性感染，或者是還沒有形成這類病毒感染的癥狀(該癥狀定義為更嚴(yán)重的SARS界定疾病)或者已經(jīng)歷過這類癥狀的消減的這類病毒的攜帶者，或者是最近接觸過這類病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了治療這樣的人或動(dòng)物的一種方法，所述人或動(dòng)物受西尼羅病毒活動(dòng)性感染，或者是還沒有形成這類病毒感染的癥狀或者已經(jīng)歷過這類癥狀的消減的西尼羅病毒的攜帶者，或者是最近接觸過西尼羅病毒。該方法包括識(shí)別這類需要治療的個(gè)體和將含有一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
在本發(fā)明中使用的式I-IV的化合物可作為含有一種或多種鹽、載體或賦形劑的一種藥物組合物提供。本發(fā)明所用的一些化合物具有手性中心，因此本發(fā)明包括所述化合物的所有立體異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物的使用。
本發(fā)明也提供了用于聯(lián)合治療病毒感染的藥物組合物或藥劑。該組合物含有一種治療有效量的式I-IV的第一化合物和一種治療有效量的第二抗病毒化合物，該第二化合物不同于該第一化合物。抗病毒化合物的實(shí)例包括但不限于蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和疫苗。
本發(fā)明化合物可用于治療多種其它疾病或癥狀，例如高血壓、癌癥(包括癌癥轉(zhuǎn)移)、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病、自身免疫性疾病、細(xì)菌感染(例如消化道中的細(xì)菌感染)、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)障礙。
本發(fā)明的前述內(nèi)容和其它優(yōu)點(diǎn)與特征及其實(shí)現(xiàn)的方式在考慮下列本發(fā)明的詳細(xì)說明連同所附的實(shí)施例的基礎(chǔ)上，將變得更清楚，實(shí)施例闡明了優(yōu)選和典型的實(shí)施方案。
除非另有規(guī)定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)理解相同的含義。雖然與本文所述的方法和材料類似或等效的方法和材料可用于實(shí)踐或測(cè)試本發(fā)明，但適宜的方法和材料在下文描述。在有沖突的情況下，以本申請(qǐng)的說明書包括定義為準(zhǔn)。此外，所述的材料、方法和實(shí)施例只供舉例說明而不用于限制本發(fā)明。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將通過下列詳細(xì)描述和權(quán)利要求變得更清楚。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明提供了包括式I-IV化合物的式I’的化合物，所述化合物可用于治療病毒感染及其癥狀。式I’及式I-IV的化合物包括以下化合物及其可藥用的鹽與立體異構(gòu)體

其中 Q是(CH2)1-2； L是一個(gè)有0-10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是飽和的或部分飽和的；烷基L的一個(gè)或多個(gè)碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、環(huán)烷基及-NC(＝O)N-代替；L可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2； R1選自氫、-C(＝O)-(CH2)m-CH3、-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH； R2選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳基，上述基團(tuán)可任選用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代H、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2； m是一個(gè)選自0-10的整數(shù)；并且 R3和R4獨(dú)立地選自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3。
在式I-IV的一些實(shí)施方案中，R1是-C(＝O)-(CH2)m-CH3，且m是選自0-10的一個(gè)整數(shù)。在式I-IV的一些實(shí)施方案中，R1是-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH，且m是選自0-10的一個(gè)整數(shù)。在式I-IV的特定實(shí)施方案中，L是一個(gè)有0、1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是飽和的或部分飽和的；并且如上面對(duì)L的定義所述，該碳原子可被代替和/或具有取代基。
在一些實(shí)施方案中，L可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、鹵代烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基。在一些實(shí)施方案中，L可具有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基。在某些實(shí)施方案中，L可具有一個(gè)或多個(gè)選自-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基。
在一些實(shí)施方案中，R2是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、C-羧基、鹵代烷基、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基取代的一個(gè)苯基。
在一些實(shí)施方案中，R2是被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、O-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基取代的一個(gè)苯基。
在一些實(shí)施方案中，R2是被一個(gè)或多個(gè)選自N-氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基取代的一個(gè)苯基。在某些實(shí)施方案中，R2是被一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的取代基取代的一個(gè)苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I(a)-IV(a)的化合物及其可藥用的鹽

其中 R1是-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH； R2選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳基環(huán)，上述基團(tuán)任選由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)NHC(＝O)(C1-3烷基)、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2； n是選自0、1、2和3的一個(gè)整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I(a)-IV(a)的化合物和含有該化合物與一種或多種可藥用的賦形劑的藥物組合物，式中，R1是-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH；R2是任選由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的一個(gè)苯基，所述取代基為羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；?、N-氨基甲?；-硫代氨基甲?；Ⅴ?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；并且n是選自0、1、2和3的一個(gè)整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，保留了樺木素核心部分的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如，本發(fā)明的一種化合物可具有式I(b)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
其中，L、R1和R2如上面對(duì)式I所定義。
本發(fā)明化合物的一種可藥用的鹽以下述鹽為例與一種無機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；以及與一種有機(jī)酸形成的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸等。它們的水合物(1水合物、2水合物、3水合物、1/2水合物、3/2水合物、1/4水合物、4/5水合物、1/5水合物、3/4水合物、1/3水合物、5/3水合物、5/4水合物等)、溶劑合物等也包括在本發(fā)明的化合物中。此外，N-氧化物也包括在本發(fā)明的化合物中。
此外，可藥用的鹽包括無機(jī)堿的酸式鹽，例如含有堿金屬陽離子(例如Li+、Na+或K+)、堿土金屬陽離子(例如Mg++、Ca++或Ba++)、銨陽離子的鹽，以及有機(jī)堿的酸式鹽，包括脂肪族和芳香族取代的銨和季銨陽離子，例如由三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二環(huán)己基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的過烷基化的質(zhì)子化作用產(chǎn)生的取代的銨和季銨陽離子。
此外，式I-IV的化合物可以包括不對(duì)稱的碳原子并因此能以外消旋和旋光的形式存在。因此，光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體、外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體也包括在式I-IV的化合物中。本發(fā)明方法包括所有這類同分異構(gòu)體及其混合物的使用。對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體混合物的分離方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。本發(fā)明包括任何分離的外消旋體或旋光體形式的式I-IV所述化合物，或由其組成的任何混合物，這些物質(zhì)都具有抗病毒活性。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I-IV化合物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)等效于該化合物所來源于的天然產(chǎn)物(例如樺木酸)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
除非另有說明或用一個(gè)鍵的符號(hào)(短線或雙重短線)標(biāo)出，一個(gè)所給出基團(tuán)的連接點(diǎn)將在所述基團(tuán)的最右邊。因此，例如，一個(gè)羥烷基通過烷基連接于主要結(jié)構(gòu)上，并且羥基是烷基上的一個(gè)取代基。
本文所用的術(shù)語“烷基”指的是包括直鏈基和支鏈基的飽和脂肪族烴。優(yōu)選該烷基具有1-20個(gè)碳原子(無論何時(shí)它在本文出現(xiàn)，數(shù)值范圍例如“1-20”指的是給定范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)；例如“1-20個(gè)碳原子”意指該烷基可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等、一直到并且包括20個(gè)碳原子組成)。更優(yōu)選它是一個(gè)具有1-10個(gè)碳原子的中等大小的烷基。再更優(yōu)選它為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，并且進(jìn)一步更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。該烷基可以是被取代的或未被取代的。當(dāng)它被取代時(shí)，一個(gè)或多個(gè)取代基優(yōu)選是一個(gè)或多個(gè)各自選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、氰氧基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、硝基、甲硅烷基和氨基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”指的是氯、氟、溴和碘。
本文所用的術(shù)語“氫”指的是一個(gè)氫原子(-H基)。
本文所用的術(shù)語“羥基”指的是一個(gè)-OH基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”指的是如本文所述的一個(gè)-O-烷基和一個(gè)-O-環(huán)烷基兩者。低級(jí)烷氧基指的是-O-低級(jí)烷基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”指的是如本文所述的一個(gè)-O-芳基和一個(gè)-O-雜芳基兩者。
本文所用的術(shù)語“巰基”指的是一個(gè)-SH基。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”指的是如本文所述的一個(gè)-S烷基和一個(gè)-S-環(huán)烷基兩者。
本文所用的術(shù)語“芳硫基”指的是如本文所述的一個(gè)-S芳基和一個(gè)-S-雜芳基兩者。
本文所用的術(shù)語“羰基”指的是一個(gè)-C(＝O)R″基，其中R″選自如本文所述的氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過一個(gè)環(huán)碳鍵合)和雜環(huán)(通過一個(gè)環(huán)碳鍵合)。
本文所用的術(shù)語“醛基”指的是一個(gè)羰基，其中R″是氫。
本文所用的術(shù)語“環(huán)酮”指的是一個(gè)環(huán)烷基，其中一個(gè)形成該環(huán)的碳原子上鍵合一個(gè)“＝O”；即環(huán)碳原子之一是一個(gè)-C(＝O)基。
本文所用的術(shù)語“硫代羰基”指的是一個(gè)-C(＝S)R″基，R″如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“O-羧基”指的是一個(gè)R″C(＝O)O-基，R″如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“C-羧基”指的是一個(gè)-C(＝O)OR″基，R″如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“酯”是一個(gè)如本文所定義的C-羧基，其中R″是除氫(例如甲基、乙基、低級(jí)烷基)外所列基團(tuán)的任何一個(gè)。
本文所用的術(shù)語“C-羧基鹽”指的是一個(gè)-C(＝O)O-M+基，其中M+選自鋰、鈉、鎂、鈣、鉀、鋇、鐵、鋅和季銨。
本文所用的術(shù)語“乙酰基”指的是一個(gè)-C(＝O)CH3基。
本文所用的術(shù)語“羧基烷基”指的是-(CH2)rC(＝O)OR″，其中r為1-6并且R″如上文所定義。
本文所用的術(shù)語“羧基烷基鹽”指的是一個(gè)-(CH2)rC(＝O)O-M+，其中M+選自鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋇、鐵、鋅和季銨。
本文所用的術(shù)語“羧酸”指的是一個(gè)C-羧基，其中R″是氫。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”指的是一個(gè)用1-6個(gè)鹵素基團(tuán)取代的烷基，優(yōu)選鹵代烷基是一個(gè)-CX3基，其中X是一個(gè)鹵素基團(tuán)。該鹵素基團(tuán)可獨(dú)立選擇。
本文所用的術(shù)語“三鹵代甲基磺?；敝傅氖且粋€(gè)X3CS(＝O)2-基，X如上文所定義。
本文所用的術(shù)語“氰基”指的是一個(gè)-C≡N基。
本文所用的術(shù)語“氰氧基”指的是一個(gè)-CNO基。
本文所用的術(shù)語“異氰氧基”指的是一個(gè)-NCO基。
本文所用的術(shù)語“硫氰氧基”指的是一個(gè)-CNS基。
本文所用的術(shù)語“異硫氰氧基”指的是一個(gè)-NCS基。
本文所用的術(shù)語“亞硫?；敝傅氖且粋€(gè)-S(＝O)R″基，R″如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“磺?；敝傅氖且粋€(gè)-S(＝O)2R″基，R″如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“亞磺酰氨基”指的是一個(gè)-S(＝O)2NR17R18，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“三鹵代甲基亞磺酰氨基”指的是一個(gè)X3CS(＝O)2NR17-基，X和R17如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“O-氨基甲?；敝傅氖且粋€(gè)-OC(＝O)NR17R18基，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“N-氨基甲酰基”指的是一個(gè)R18OC(＝O)NR17-基，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“O-硫代氨基甲?；敝傅氖且粋€(gè)-OC(＝S)NR17R18基，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“N-硫代氨基甲?；敝傅氖且粋€(gè)R17OC(＝S)NR18-基，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“氨基”指的是一個(gè)-NR17R18基，R17和R18兩者都是氫。
本文所用的術(shù)語“C-酰胺基”指的是一個(gè)-C(＝O)NR17R18基，R17和R18如本文所定義。一個(gè)“N-酰胺基”指的是一個(gè)R17C(＝O)NR18-基，R17和R18如本文所定義。
本文所用的術(shù)語“硝基”指的是一個(gè)-NO2基。
本文所用的術(shù)語“季銨”指的是一個(gè)-+NR17R18R19基，其中R17、R18和R19獨(dú)立地選自氫和未取代的低級(jí)烷基。
本文所用的術(shù)語“亞甲二氧基”指的是一個(gè)-OCH2O-基，其中氧原子鍵合到相鄰的環(huán)碳原子上。
本文所用的術(shù)語“亞乙二氧基”指的是一個(gè)-OCH2CH2O-基，其中氧原子鍵合到相鄰的環(huán)碳原子上。
本文所用的“雜環(huán)”指的是含有4-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，雜環(huán)中的一個(gè)-CH2-基可任選被一個(gè)-C(＝O)-代替，并且一個(gè)環(huán)硫原子可任選被氧化成一種或多種S-氧化物。“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”環(huán)的實(shí)例包括但不限于嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧雜環(huán)己基和二氧戊環(huán)基。當(dāng)雜環(huán)的π電子體系完全共軛時(shí)，“雜環(huán)”可包括雜芳基。
本文所用的“雜芳基”指的是環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的原子并且還具有一個(gè)完全共軛的π電子體系的一個(gè)單環(huán)或稠環(huán)(即共享一對(duì)相鄰的原子的幾個(gè)環(huán))基團(tuán)。雜芳基的實(shí)例為但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、嘌呤和咔唑。
本文所用的“芳基”指的是具有一個(gè)完全共軛的π電子體系的全碳的單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即共享相鄰的碳原子對(duì)的幾個(gè)環(huán))基。芳基的實(shí)例為但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文所用的“環(huán)烷基”指的是全碳的單環(huán)或稠環(huán)基(即共享相鄰的一對(duì)碳原子的幾個(gè)環(huán))，其中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)不具有完全共軛的π電子體系。環(huán)烷基的實(shí)例為但不限于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、金剛烷、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷和環(huán)庚三烯。
治療病毒感染的方法 本發(fā)明提供了通過將一種含有一種治療有效量的式I-IV化合物的藥物組合物或藥劑給藥至為病毒攜帶者的患者(人或其它動(dòng)物)從而治療病毒感染的方法。例如，病毒攜帶者可通過本領(lǐng)域所知的常規(guī)診斷技術(shù)進(jìn)行識(shí)別，如上文所述。用一種式I-IV的化合物對(duì)識(shí)別的攜帶者進(jìn)行給藥，所述式I-IV的化合物優(yōu)選存在于一種具有可藥用的載體的藥物組合物中。
本發(fā)明的另一方面提供了通過將一種含有一種治療有效量的式I-IV化合物的藥物組合物或藥劑給藥至顯示出病毒感染的特征性癥狀的患者(人或其它動(dòng)物)從而治療活動(dòng)性病毒感染的方法?；蛘?，病毒感染的存在可直接通過本領(lǐng)域的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行檢測(cè)或確定。用一種式I-IV的化合物對(duì)這樣確定的被感染的個(gè)體進(jìn)行給藥，所述式I-IV的化合物優(yōu)選存在于一種具有可藥用的載體的藥物組合物中。
因此，本發(fā)明方法通常可用于治療或預(yù)防動(dòng)物尤其是人類的與病毒感染有關(guān)的疾病或障礙。上述病毒感染可由下述病毒引起，所述病毒包括但不限于慢病毒，例如人類免疫缺陷性病毒1型和2型(HIV)、人體T細(xì)胞淋巴營(yíng)養(yǎng)病毒1型和2型(HTLV-I和HTLV-II)、SIV、EIAV(馬傳染性貧血病病毒)、BIV、FIV、CAEV、VMV和MMLV(莫洛尼氏鼠白血病病毒)。上述病毒感染也可由以下病毒引起甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、人泡沫病毒或人皰疹病毒(例如單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、單純皰疹病毒3型(也被稱為水痘-帶狀皰疹病毒)、單純皰疹病毒4型(也被稱為愛潑斯坦-巴爾病毒或EBV)、單純皰疹病毒5型、單純皰疹病毒7型)。上述病毒感染也可由以下病毒引起流感病毒(甲型、乙型或丙型)、人副流感病毒、呼吸道合胞病毒、天花病毒(天花病毒)、猴痘病毒、牛痘苗病毒、人乳頭瘤病毒、人副腸孤病毒2(human parechovirus 2)、腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、塞姆利基森林病毒、西尼羅病毒、科羅拉多蜱熱病毒、口蹄疫病毒、埃博拉病毒、馬爾堡病毒、多瘤病毒、TT病毒、拉沙病毒、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、水泡性口炎病毒、輪狀病毒、水痘病毒、細(xì)小病毒、巨細(xì)胞病毒、腦炎病毒、腺病毒、?？刹《救?、鼻病毒、纖絲病毒、寇沙基病毒(coxachievirus)、冠形病毒(例如SARS相關(guān)冠形病毒)、登革熱病毒、黃熱病病毒、漢坦病毒、局部出血熱病毒、軟疣病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、狂犬病病毒等。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防由包膜病毒引起的感染。在特定的實(shí)施方案中，如下文所述，已知的感染人類和引起疾病的具體病毒用本發(fā)明方法進(jìn)行治療。
HIV 本文所用的術(shù)語“HIV感染”通常包括宿主動(dòng)物尤其是人類宿主受逆轉(zhuǎn)錄病毒中的人類免疫缺陷性病毒(HIV)家族的感染，人類免疫缺陷性病毒(HIV)家族包括但不限于，HIVI(也被稱為HTLV-III)、HIV II(也被稱為L(zhǎng)AV-1)、HIV III(也被稱為L(zhǎng)AV-2)等。本文“HIV”用于指HIV家族中的任何品系、形式、亞型、分化體及變種。因此，治療HIV感染將包括治療逆轉(zhuǎn)錄病毒中HIV家族中的任何一種病毒的攜帶者或被診斷為活性AIDS的人，以及上述患者中AIDS相關(guān)癥狀的治療或預(yù)防。一個(gè)HIV攜帶者可由任何本領(lǐng)域已知方法進(jìn)行識(shí)別。例如，可根據(jù)一個(gè)人抗HIV抗體呈陽性或HIV呈陽性或具有AIDS的癥狀來確定其是HIV攜帶者。即“治療HIV感染”應(yīng)該被理解為治療處于HIV感染進(jìn)程的幾個(gè)階段中的任何一個(gè)階段的患者，所述感染進(jìn)程包括例如急性原發(fā)性感染綜合癥(該綜合癥可以是無癥狀的或伴有類流行性感冒疾病的發(fā)燒、不適、腹瀉和神經(jīng)癥狀例如頭痛)、無癥狀感染(無癥狀感染具有長(zhǎng)的潛伏期并伴有循環(huán)CD4T細(xì)胞數(shù)目的逐漸下降)和AIDS(AIDS被定義為更嚴(yán)重的AIDS界定疾病和/或循環(huán)CD4細(xì)胞數(shù)量下降至有效免疫功能容許的水平之下)。
本文所用的術(shù)語“延遲HIV感染的發(fā)作”意指治療這樣的個(gè)體，所述個(gè)體為(1)具有被HIV感染的危險(xiǎn)，或(2)被懷疑被HIV感染或接觸HIV，或(3)被懷疑過去接觸過HIV，以將急性原發(fā)性感染綜合癥的發(fā)作延遲至少三個(gè)月。如本領(lǐng)域所知，與急性原發(fā)性感染綜合癥典型相關(guān)的臨床現(xiàn)象包括伴有發(fā)燒、不適、惡心/嘔吐/腹瀉、咽炎、淋巴結(jié)病、肌痛和神經(jīng)癥狀例如頭痛、腦炎等的類流行性感冒疾病。處于危險(xiǎn)中的個(gè)體可以是實(shí)行任何一種下列行為的人接觸被HIV污染的血液、輸血、體液交換、與被感染的人的“不安全的”性交、意外的針刺傷、用被污染的針頭或注射器進(jìn)行藥物注射、用被污染的工具紋身或針刺或者妊娠、分娩期間或其后不久從母體到嬰兒的病毒傳播。術(shù)語“延遲HIV感染的發(fā)作”也可包括治療還未被診斷為被HIV感染但被認(rèn)為處于被HIV感染的危險(xiǎn)中或已經(jīng)通過被污染的血液等接觸過HIV的人。
此外，術(shù)語“延遲AIDS的發(fā)作”意指通過治療下述個(gè)體而將AIDS(AIDS特征為更嚴(yán)重的AIDS界定疾病和/或循環(huán)CD4細(xì)胞數(shù)量下降至有效免疫功能容許的水平之下，即約200/μl之下)和/或AIDS相關(guān)癥狀的發(fā)作延遲至少六個(gè)月，所述個(gè)體為(1)具有被HIV感染的危險(xiǎn)或懷疑被HIV感染，或(2)被HIV感染但未形成AIDS。處于被HIV感染的危險(xiǎn)中的個(gè)體可以是那些被懷疑過去接觸過HIV、或被認(rèn)為現(xiàn)在或?qū)碛薪佑|HIV的危險(xiǎn)的人，所述接觸通過例如接觸被HIV污染的血液、輸血、移植、體液交換、與被感染的人的“不安全的”性交、意外的針刺傷、用被污染的工具紋身或針刺、或者妊娠、分娩期間或其后不久從母體到嬰兒的病毒傳播。
術(shù)語“治療AIDS”意指治療顯示出更嚴(yán)重的AIDS界定疾病和/或循環(huán)CD4細(xì)胞數(shù)量下降至有效免疫功能容許的水平之下(一般為約200/μl之下)的患者。術(shù)語“治療AIDS”也包括治療AIDS相關(guān)癥狀，該癥狀意指伴隨AIDS或HIV感染或者與AIDS或HIV感染有關(guān)的障礙和疾病，例如AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)、抗HIV抗體呈陽性癥狀和HIV呈陽性癥狀、AIDS相關(guān)神經(jīng)癥狀(例如癡呆或熱帶下肢輕癱)、卡波西氏肉瘤、血小板減少性紫癜和相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染，例如肺孢子蟲病、結(jié)核分枝細(xì)菌、食管念珠菌病、腦弓形體病、CMV視網(wǎng)膜炎、HIV相關(guān)的腦病、HIV相關(guān)的衰竭綜合征等。
HBV 本文所用的術(shù)語“HBV感染”通常包括人感染任何品系或血清型乙型肝炎病毒，包括急性乙型肝炎感染和慢性乙型肝炎感染。因此，治療HBV感染意指治療任何品系或血清型乙型肝炎病毒的攜帶者或被診斷患有活性乙型肝炎的人，以降低該患者體內(nèi)的HBV病毒攜帶量或減輕與HBV感染和/或乙型肝炎相關(guān)的一種或多種癥狀，包括例如惡心和嘔吐、食欲不振、疲勞、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、升高的轉(zhuǎn)氨酶的血含量、增加的凝血酶原時(shí)間、黃疸(眼睛和身體的變黃)和尿色深。HBV的攜帶者可由本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行識(shí)別。例如，可根據(jù)一個(gè)人抗HBV抗體呈陽性(例如根據(jù)乙型肝炎核心抗體或乙型肝炎表面抗體)或HBV呈陽性(例如根據(jù)乙型肝炎表面抗原(HBeAg或HbsAg)或HBV RNA或DNA)或具有乙型肝炎感染或乙型肝炎的癥狀從而確定其為HBV攜帶者。因此，“治療HBV感染”應(yīng)該理解為對(duì)處于HBV感染進(jìn)程的幾個(gè)階段中的任何一個(gè)階段的患者的治療。此外，術(shù)語“治療HBV感染”也可包括對(duì)被懷疑接觸HBV后懷疑被HBV感染的個(gè)體的治療，所述接觸例如接觸被HBV污染的血液、輸血、體液交換、與被感染的人的“不安全的”性交、意外的針刺傷、用被污染的工具紋身或針刺或者妊娠、分娩期間或其后不久從母體到嬰兒的病毒傳播。術(shù)語“治療HBV感染”也包括對(duì)未被HBV感染但被認(rèn)為有被HBV感染的危險(xiǎn)的患者的治療。
在另外一個(gè)方面，提供了通過將一種治療有效量的式I-IV化合物給藥至患者從而治療被HBV和HIV共同感染的患者的HBV感染的方法。具體而言，HIV感染與持續(xù)性乙型肝炎發(fā)展的近似三倍的增加有關(guān)。式I-IV的化合物尤其適合被HIV和HBV共同感染的患者。目前的市售藥物干擾素α對(duì)治療被HBV和HIV共同感染的患者無效。拉米夫定和一些其它的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可用于治療上述共感染，但拉米夫定尤其具有毒性，會(huì)引起肝損傷，從而使乙型肝炎惡化。此外，上述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑經(jīng)常必須用在雞尾酒中。相比之下，本發(fā)明化合物具有小得多的毒性，并且導(dǎo)致發(fā)展出病毒抗性的可能性較小。因此，根據(jù)本發(fā)明，一種式I-IV的化合物可以治療有效量單獨(dú)給藥或與另一種抗HIV或抗HBV的藥物聯(lián)合給藥至被HBV和HIV兩者共感染的哺乳動(dòng)物，尤其是人。此方法可包括用本領(lǐng)域公知的技術(shù)識(shí)別被HBV和HIV共感染的患者的步驟。例如，PCR測(cè)試可用于檢測(cè)從受試者獲得的血樣中的HBV DNA或RNA和HIV RNA?；蛘?，病毒特異性的抗體或抗原也可用于檢測(cè)HBV和HIV感染。
本文所用術(shù)語“預(yù)防乙型肝炎”意指預(yù)防患有HBV感染的患者、被懷疑患有HBV感染的患者或具有HBV感染的危險(xiǎn)的患者發(fā)展出乙型肝炎(乙型肝炎的特征是更嚴(yán)重的肝炎界定癥狀)、肝硬化或肝細(xì)胞癌。
HCV 本文所用的術(shù)語“HCV感染”通常包括人感染任何類型或亞型的丙型肝炎病毒，其中包含急性丙型肝炎感染和慢性丙型肝炎感染。因此治療HCV感染意指治療任何類型或亞型的丙型肝炎病毒的攜帶者或被診斷為患有活性丙型肝炎的患者，以降低該患者的HCV病毒攜帶量或減輕與HCV感染和/或丙型肝炎相關(guān)的一種或多種癥狀。HCV的攜帶者可通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行識(shí)別。例如，可根據(jù)一個(gè)人抗HCV的抗體呈陽性或HCV呈陽性(例如根據(jù)HCV RNA或DNA)或具有丙型肝炎感染或丙型肝炎的癥狀(例如升高的血清轉(zhuǎn)氨酶)從而確定其為HCV的攜帶者。因此，“治療HCV感染”應(yīng)該理解為治療處于HCV感染進(jìn)程的幾個(gè)階段中的任何一個(gè)階段的患者。此外，術(shù)語“治療HCV感染”也包括治療被懷疑過去接觸過HCV后懷疑被HCV感染的個(gè)體，所述接觸例如通過接觸被HCV污染的血液、輸血、體液交換、與感染患者的“不安全的”性交、意外的針刺傷、用被污染的工具紋身或針刺或者妊娠、分娩期間或其后不久從母體到嬰兒的病毒傳播。術(shù)語“治療HCV感染”也包括治療未被HCV感染但被認(rèn)為有被HCV感染的危險(xiǎn)的人。本文所用術(shù)語“預(yù)防HCV”意指預(yù)防患有HCV感染或被懷疑患有HCV感染或有HCV感染的危險(xiǎn)的患者發(fā)展出丙型肝炎(丙型肝炎的特征是更嚴(yán)重的肝炎界定癥狀)、肝硬化或肝細(xì)胞癌。
重要的是，在美國(guó)所有被HIV感染的人中有約四分之一，即估計(jì)200,000人，既被HCV也被HIV感染(參見網(wǎng)頁http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm上的報(bào)告National Center for HIV，STD and TB Prevention和Thomas，D.L.的Hepatology 36S201-S209(2002))。由于通過使用高活性的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法延長(zhǎng)了被HIV感染的患者的壽命，肝病已經(jīng)成為發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要原因，并且在某些情況下是主導(dǎo)原因。HIV感染表現(xiàn)出對(duì)HCV感染的所有階段具有有害影響。具體而言，HIV感染與發(fā)展為持續(xù)性丙型肝炎的顯著增加、更高的HCV滴定度、更快速地發(fā)展成HCV相關(guān)肝病和增加HCV相關(guān)的肝硬化(瘢痕化)危險(xiǎn)有關(guān)。進(jìn)而，HCV可影響HIV感染的治療、增加由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物引起的肝毒性的發(fā)病率。(Thomas，D.L.的Hepatology 36S201-S209，(2002)和網(wǎng)頁http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm上的報(bào)告National Center for HIV，STD and TB Prevention) 在美國(guó)，兩種不同的治療方法已被批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎用α干擾素的單一療法和用α干擾素與利巴韋林(ribavirin)的聯(lián)合療法。在HIV呈陰性的慢性丙型肝炎患者中，聯(lián)合療法始終比單一療法(10％-20％)產(chǎn)生更高比率(30％-40％)的持續(xù)反應(yīng)。聯(lián)合療法能更有效地對(duì)抗病毒基因1型和2型，并且需要更短的療程；但病毒基因1型是美國(guó)患者中最常見的。聯(lián)合療法比單一療法具有更多的副作用，但在多數(shù)情形下，聯(lián)合療法更可取。目前，干擾素單一療法專供對(duì)使用利巴韋林具有禁忌癥的患者使用。(參見http://www.cdc.gov/hiv/pubs/facts/HIV-HCV_Coinfection.htm) 因此，在本發(fā)明另一個(gè)方面，提供了通過將一種治療有效量的式I-IV的化合物給藥至患者從而治療被HCV和HIV共感染的患者的HCV感染的方法。式I-IV的化合物特別適用于被HCV和HIV共感染的患者。具體而言，該化合物尤其能有效抑制HCV感染和/或從宿主細(xì)胞中流出。而且該化合物也能夠有效抑制HIV進(jìn)入和/或流出宿主細(xì)胞。與上述聯(lián)合療法相比，本發(fā)明的化合物具有小得多的毒性和較小的導(dǎo)致產(chǎn)生病毒抗性的可能性。因此，根據(jù)本發(fā)明，將治療有效量的一種式I-IV化合物單獨(dú)給藥或與另一種抗HIV或抗HCV的藥物聯(lián)合給藥至被HCV和HIV兩者共感染的哺乳動(dòng)物，尤其是人。此方法可包括用本領(lǐng)域公知的技術(shù)識(shí)別被HCV和HIV共感染的患者的步驟。例如，PCR測(cè)試可用于檢測(cè)從受試者獲得的血樣中的HCV DNA或RNA和HIV RNA?；蛘?，病毒特異性抗體或抗原也可用于檢測(cè)HCV和HIV感染。
皰疹病毒 皰疹病毒是最常見的人類病原體之一。皰疹病毒家族的成員包括單純皰疹病毒1型(HSV-1)、單純皰疹病毒2型(HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(單純皰疹病毒3型或HSV-3；也被稱為水痘)和愛潑斯坦-巴爾病毒(單純皰疹病毒4型或HSV-4)。HSV-1通常引起唇皰疹(也稱為口腔皰疹、感冒瘡、熱病性皰疹)，唇皰疹是具有高度傳染性的開放式瘡，在愈合以前會(huì)結(jié)痂。HSV-1也會(huì)引起眼和腦感染。HSV-2通常引起生殖器皰疹。HSV-1也會(huì)引起生殖器皰疹，但頻率遠(yuǎn)小于HSV-2。經(jīng)過初始感染周期后，HSV-1和HSV-2通常在接近感染部位的感覺神經(jīng)元中形成終生潛伏性感染。這些潛伏性感染不顯示感染或疾病的任何體征或癥狀而存在，直到一些事件使該病毒再活化。再活化通常在接近初始感染的位置處或在與初始感染相同的位置處導(dǎo)致再發(fā)損害。再活化似乎發(fā)生在情緒緊張期間或免疫系統(tǒng)功能降低期間。
除口腔皰疹和生殖器皰疹外，HSV-1和HSV-2還會(huì)引起其它疾病。這類疾病的實(shí)例包括單純皰疹腦炎-一種罕見但可能致命的腦部皰疹性感染；新生兒皰疹-新生兒中的一種罕見但可能很嚴(yán)重的HSV感染(來源于分娩期間從母體到嬰兒的病毒傳播)；皰疹性瘭疽-一種手指的HSV感染(來源于感染從身體另一部分的轉(zhuǎn)移或者直接接觸被HSCV感染的另一方)；以及皰疹性角膜炎(herpes keratitis)———種眼部的HSV感染(失明的最常見的原因之—)。因此，人類的單純皰疹病毒感染是一個(gè)重要的健康問題。
生殖器皰疹主要用抑制性療法和發(fā)作期療法(episodic therapy)進(jìn)行治療。抑制性療法用于它們發(fā)作前的治療，而發(fā)作期療法用于它們發(fā)作時(shí)的治療。使用HCl伐昔洛韋(valacyclovir)、阿昔洛韋(acyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)的治療既可用在抑制性療法中也可用在發(fā)作期療法中。
當(dāng)前還沒有對(duì)HSV-1感染的已知療法?？捎玫目共《警煼ú⒎峭耆行Р⑶矣锌赡苁共《咀兊脤?duì)治療具有抗性。因此，對(duì)改進(jìn)治療HSV-1的方法和組合物有明確需求。
愛潑斯坦-巴爾病毒(單純皰疹病毒4型)以下稱為“EBV”，在世界范圍內(nèi)存在。實(shí)際上，大多數(shù)人在他們的生命中都會(huì)被EBV感染。在美國(guó)很大比例的成年人已被感染。只要出生時(shí)母體抗體的保護(hù)作用消失，嬰兒就易感染EBV。許多兒童會(huì)感染EBV，并且這些感染通常不引起癥狀。兒童EBV感染的癥狀難以同其它典型的兒童疾病癥狀區(qū)分。兒童時(shí)未被感染的個(gè)體具有在青春期或成年期早期被感染的危險(xiǎn)，這通常會(huì)導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥(單)。傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀包括發(fā)燒、咽喉痛和淋巴腺腫脹，可能會(huì)形成不經(jīng)常伴隨的脾或肝的腫脹。心臟問題或涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題較少發(fā)生。傳染性單核細(xì)胞增多癥幾乎從來不致命。傳染性單核細(xì)胞增多癥的癥狀通常在1或2個(gè)月內(nèi)消退，但是EBV在被感染患者接下來的一生中保持蟄伏或潛伏在咽喉和血液的一些細(xì)胞中。該病毒可周期性地再活化并且通常在被感染患者的唾液中發(fā)現(xiàn)。再活化的發(fā)生通常無疾病癥狀。
EBV被認(rèn)為與許多其它疾病有關(guān)，所述疾病包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和何杰金氏病。由EBV引起的疾病在免疫力降低的人中尤其常見。EBV與通常在器官移植患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤有關(guān)，該腫瘤被稱為移植后淋巴組織增生病。上述患者的免疫系統(tǒng)通常用藥物療法進(jìn)行人工抑制以幫助防止機(jī)體排斥新器官。被HIV感染和患有AIDS的個(gè)體也具有降低的免疫力并通常患有口腔毛狀白斑，這是一種在沿舌邊緣的細(xì)胞中具有相當(dāng)多的EBV復(fù)制的癥狀。也認(rèn)為在伯基特淋巴瘤流行的國(guó)家，瘧疾的高發(fā)病率可能通過抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)在該淋巴瘤疾病中起一定作用。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)難以解釋為什么該病毒在一些人中會(huì)導(dǎo)致比如腺熱之類的相對(duì)輕的疾病，而在其它人中則導(dǎo)致惡性腫瘤。遺傳因素可能起一定作用。無論如何，需要進(jìn)行治療以抗擊EBV。
本文所用的術(shù)語“單純皰疹病毒”或HSV指的是任何品系的單純皰疹病毒，包括但不限于HSV-1、HSV-2、HSV-3(水痘-帶狀皰疹病毒或水痘)和HSV-4(或EBV)。因此，“治療HSV感染”將包括治療被皰疹病毒的HSV家族中任何一種病毒活性感染的患者，或皰疹病毒的HSV家族中任何一種病毒潛伏性感染的攜帶者。
本文所用的術(shù)語“HSV感染”通常包括任何品系的單純皰疹病毒對(duì)人的感染，并且既包括活性感染也包括潛伏性感染。因此，“治療HSV感染”意指治療任何品系的HSV的攜帶者。例如，可根據(jù)一個(gè)人抗HSV的抗體呈陽性或具有HSV感染的癥狀從而確定其為HSV的攜帶者。因此，“治療HSV感染”應(yīng)該被理解為治療處于HSV感染進(jìn)程的幾個(gè)階段中的任何一個(gè)階段的患者。此外，術(shù)語“治療HSV感染”也將包括治療被懷疑接觸HSV后懷疑患有HSV感染的個(gè)體，所述接觸例如通過接觸被HSV污染的血液、輸血、體液交換、與被感染的人的“不安全的”性交、意外的針刺傷、用被污染的工具紋身或針刺或者妊娠、分娩期間或其后不久從母體到嬰兒的病毒傳播。術(shù)語“治療HSV感染”也將包括治療未被HSV感染但被認(rèn)為有被HSV感染的危險(xiǎn)的人。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了將一種治療有效量的式I-IV的化合物給藥至患者從而治療被HSV和HIV共感染的患者的HSV感染的方法。具體而言，HIV感染與HSV活性感染的增加有關(guān)，大概歸因于HIV感染所產(chǎn)生的免疫妥協(xié)狀態(tài)。式I-IV的化合物尤其適合于被HIV和HSV共感染的患者。目前上市藥物干擾素α對(duì)治療HBV和HIV共感染無效。拉米夫定和一些其它的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可用于治療上述共感染，但拉米夫定尤其有毒性并且會(huì)導(dǎo)致肝損傷，肝損傷可使乙型肝炎惡化。此外，上述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑經(jīng)常必須用在雞尾酒中。相比之下，本發(fā)明化合物具有小得多的毒性，并且導(dǎo)致產(chǎn)生病毒抗性的可能性較小。因此，根據(jù)本發(fā)明，可將一種治療有效量的式I-IV化合物單獨(dú)給藥或與另一種抗HIV或抗HSV的藥物聯(lián)合給藥至被HSV和HIV兩者共感染的哺乳動(dòng)物，尤其是人。此方法可包括用本領(lǐng)域公知的技術(shù)識(shí)別被HSV和HIV共感染的患者的步驟。例如，PCR測(cè)試可用于檢測(cè)從受試者處獲得的血樣中的HSV DNA或RNA和HIV RNA?；蛘咭部墒褂貌《咎禺愋缘目贵w或抗原檢測(cè)HSV和HIV感染。
本文所用術(shù)語“延遲HSV相關(guān)癥狀的發(fā)作”意思是預(yù)防患有HSV感染的患者、被懷疑患有HSV感染的患者或有接觸HSV感染危險(xiǎn)的患者發(fā)展出口腔皰疹、生殖器皰疹、水痘或帶狀皰疹或慢性EBV感染。
流行性感冒 僅僅在美國(guó)每年流行性感冒伴隨平均36,000例死亡與114,000例的住院治療。雖然有三種公認(rèn)的流行性感冒病毒類型，即甲型流感、乙型流感和丙型流感，但甲型流感和乙型流感是每年冬季流感流行的原因。甲型流感除感染人外還感染許多不同的動(dòng)物種類，包括鴨、雞、豬、鯨、馬和海豹。乙型流感通常只感染人。
所有三種流感病毒類型均具有由八個(gè)不同的RNA螺旋組成的基因組，該螺旋編碼單個(gè)基因并通過核蛋白連接，所述核蛋白決定病毒類型甲型、乙型或丙型。實(shí)際上，流感基因組由八個(gè)分離的核酸片段構(gòu)成，當(dāng)細(xì)胞被多于一種的病毒類型共感染時(shí)，該核酸片段聚集形成具有新病毒基因組合的病毒。這些RNA螺旋中的兩種編碼重要的病毒表面蛋白血凝素和神經(jīng)氨酸酶，該血凝素和神經(jīng)氨酸酶被嵌入成熟病毒顆粒的脂雙層中。
病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶中的變化決定該病毒的亞型。血凝素負(fù)責(zé)使病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，而神經(jīng)氨酸酶對(duì)使剛形成的病毒從被感染細(xì)胞中釋放具有重要作用。血凝素抗體能夠中和病毒并且是免疫性的主要決定因素。神經(jīng)氨酸酶抗體不會(huì)中和病毒但會(huì)限制病毒復(fù)制和感染過程。特定類型的血凝素與神經(jīng)氨酸酶的宿主抗體預(yù)防并通常改善今后被相同病毒品種感染的狀況。但是，因?yàn)椴《酒贩N的遺傳構(gòu)成是動(dòng)態(tài)的并且不斷變化，所以從感染后一年期間所獲得的對(duì)一種病毒的成功抵抗力的免疫力可能對(duì)抗擊下一年的一種新的、重組的變異品種無效。
人們認(rèn)為，流感流行病是在病毒品種通過抗原性漂移過程而隨時(shí)間變化時(shí)產(chǎn)生的?？乖云?由主要的病毒抗原基因尤其是血凝素或神經(jīng)氨酸酶基因的突變導(dǎo)致)導(dǎo)致表面抗原的少量改變，并且基本上一直持續(xù)發(fā)生。當(dāng)這些改變?cè)诨蛑械暮线m位置發(fā)生時(shí)，它們致使新的抗原不被前一次感染時(shí)產(chǎn)生的對(duì)抗其它流感病毒品種的抗體所識(shí)別。
流感大流行(或世界范圍的大流行)的發(fā)生是“抗原性漂移”的結(jié)果?？乖云剖羌仔土鞲胁《就蝗话l(fā)生的較大改變，該改變?cè)从谠诩仔土鞲胁《酒贩N中所出現(xiàn)的一種新的血凝素和/或新血凝素與神經(jīng)氨酸酶蛋白。上述漂移通常被認(rèn)為當(dāng)一種新的病毒染色體組RNA組合產(chǎn)生時(shí)發(fā)生，該新組合可能是在非人類物種中產(chǎn)生，并且該新組合被傳給人類。當(dāng)這樣一種抗原性漂移發(fā)生時(shí)，大多數(shù)人對(duì)該病毒具有很少或沒有抵抗，并且感染被證明是致命的。
在人類歷史上，流感大流行已經(jīng)導(dǎo)致了大量死亡。1918-1919年的流感大流行導(dǎo)致了約2至4千萬人口的死亡。為了支持上述抗原性漂移假說，近來的分子分析證明了造成1918-19年的大流行的流感病毒與一種豬流感病毒有關(guān)，所述豬流感病毒與現(xiàn)在仍會(huì)導(dǎo)致人類流感的流感病毒屬于相同家族。
兩類治療/預(yù)防性策略可用于應(yīng)對(duì)流感感染接種“流感疫苗”和給以抗病毒藥。流感疫苗包括含有滅活的或失活的流感病毒的疫苗?？捎糜谥委熈鞲懈腥镜目共《舅幬锇ń饎偘?、金剛乙胺、扎那米韋(zanamivir)和克流感(osteltamivir)。金剛胺和金剛乙胺用于治療和預(yù)防甲型流感感染，扎那米韋用于治療甲型和乙型流感感染，而克流感用于治療和預(yù)防甲型和乙型流感感染。
盡管存在許多藥物和接種疫苗，但是仍需要改進(jìn)治療和預(yù)防流感感染的方法和組合物。
本文所用的術(shù)語“流感”和“流感病毒”指的是任何類型或亞型的流感，包括甲型、乙型和丙型及其所有亞型。因此，術(shù)語“流感感染”包括被任何品種的流感病毒感染，術(shù)語“治療流感感染”應(yīng)理解為意指治療被任意品種的流感病毒感染的動(dòng)物尤其是人。此外，術(shù)語“治療流感感染”也將包括治療被懷疑接觸流感后疑似患有流感感染的個(gè)體。術(shù)語“治療流感感染”也將包括治療表面上未被流感感染但被認(rèn)為有被流感感染的危險(xiǎn)的人。
疸病毒 本文所用的術(shù)語“天花病毒”指的是任何品種的天花病毒，包括重型天花和輕型天花(也稱為類天花)。上述人類天花病毒分離株的實(shí)例是眾所周知的并且一個(gè)病毒株的完整的基因組核苷酸序列已經(jīng)被確定(參見，例如Harrison的第15版Principles of InternalMedicine，Braunwald et al.EDS.McGraw-Hill，United States，以及在Genbank數(shù)據(jù)庫的編號(hào)為NC_001611)。技術(shù)人員能夠診斷被天花感染或懷疑被天花感染的個(gè)體。術(shù)語“治療天花”或“治療天花病毒”既指治療該疾病的癥狀也指降低該病毒攜帶量、傳染性和/或該病毒的復(fù)制。本文所用術(shù)語“延遲與天花感染相關(guān)的癥狀的發(fā)作”意指治療未被天花感染的患者，或治療被認(rèn)為有被天花感染的危險(xiǎn)的患者，或治療被天花感染的患者，以便將與天花感染相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作延遲至少三個(gè)月。術(shù)語“治療天花”也包括治療這樣的人患天花感染、或被懷疑患有天花感染、或有從天花病毒感染發(fā)展為天花的危險(xiǎn)的人(天花的特征是更嚴(yán)重的天花界定癥狀，例如斑疹、發(fā)燒、泡狀病變和膿皰性病變)。
猴痘的暴發(fā)于2003年6月第一次發(fā)生在美國(guó)。病原體是猴痘病毒，猴疸病毒屬于包括天花病毒(天花)，用在天花疫苗中的病毒(牛痘)和牛痘病毒一類病毒。在人類中，雖然猴痘與天花不同，不會(huì)引起淋巴結(jié)腫脹，但猴痘的體征和癥狀同天花的類似，但通常更輕。在已知發(fā)生大多數(shù)猴痘病例的非洲，感染導(dǎo)致1％到10％的被感染個(gè)體的死亡。本文所用的術(shù)語“治療猴痘”或“治療猴痘病毒”既指治療該疾病的癥狀也指降低該病毒攜帶量、傳染性和/或該病毒的復(fù)制。本文所用術(shù)語“預(yù)防猴痘感染”意指預(yù)防未被猴痘感染但被認(rèn)為有被猴痘感染的危險(xiǎn)的患者的感染。本文所用術(shù)語“延遲與猴痘感染相關(guān)的癥狀的發(fā)作”意指治療未被猴痘感染、或被認(rèn)為有被猴痘感染的危險(xiǎn)、或已被猴痘感染的患者，以將與猴痘感染相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)作延遲至少三個(gè)月。
冠形病毒 本文所用的術(shù)語“SARS-CoV”、“SARS”或“SARS相關(guān)冠形病毒”指的是與嚴(yán)重急性呼吸性癥狀有關(guān)的任意品種的冠形病毒。上述人類冠形病毒分離株的實(shí)例是已知的HCoV-OC43和HCoV-229E(參見，例如Marra et al.Science 3001399(2003)和Rota et al.Science3001394(2003)(在Genbank數(shù)據(jù)庫的編號(hào)為AY278741))。技術(shù)人員能夠診斷被SARS相關(guān)冠形病毒感染或懷疑被SARS相關(guān)冠形病毒感染的個(gè)體。術(shù)語“治療SARS”或“治療SARS相關(guān)冠形病毒”既指治療該疾病的癥狀也指降低傳染性和/或SARS相關(guān)冠形病毒的復(fù)制。術(shù)語“治療SARS”也包括治療未被SARS-CoV感染但被認(rèn)為有被SARS-CoV感染的危險(xiǎn)的人。本文所用術(shù)語“預(yù)防SARS”意指預(yù)防患有SARS-CoV感染或被懷疑患有SARS-CoV感染或有SARS-CoV感染的風(fēng)險(xiǎn)的人發(fā)展為SARS(SARS的特征是更嚴(yán)重的SARS-CoV界定癥狀例如嚴(yán)重的呼吸性疾病、發(fā)燒、無痰干咳、氣促和非典型性肺炎)。
西尼羅病毒 西尼羅(WN)病毒近幾年在歐洲和北美洲的溫帶區(qū)出現(xiàn)，表現(xiàn)出對(duì)公眾、馬和動(dòng)物的健康的威脅。WN病毒感染的最嚴(yán)重的表現(xiàn)是人類和馬的致命的腦炎(腦部炎癥)以及某些家禽和野禽的致死性。WN病毒感染在北美是一個(gè)逐漸增長(zhǎng)的問題。2002年僅在美國(guó)就有4,156例記錄在案的人類WN病毒感染的病例并且有284人死亡。本文所用的術(shù)語“治療西尼羅病毒”“治療西尼羅疾病”指的是治療已知受WN病毒感染和懷疑受WN感染兩種情況中該疾病的癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療方法通常用于治療正經(jīng)歷由上述病毒中的任一種引起的急性或慢性的活性病毒感染的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，所述治療方法通常用于治療上述任一病毒的攜帶者，該攜帶者并非正在經(jīng)歷活性病毒發(fā)作。在另一實(shí)施方案中，該方法通常用于治療已知接觸過或懷疑接觸過任一上述病毒的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，該方法通常用于預(yù)防性治療可能接觸過任一上述病毒或有接觸任一上述病毒的危險(xiǎn)的個(gè)體，從而預(yù)防感染或減輕其癥狀。
在一特定的實(shí)施方案中，該方法用于治療被診斷為還未發(fā)展成AIDS(AIDS的特征是更嚴(yán)重的AIDS界定疾病和/或循環(huán)CD4細(xì)胞數(shù)量減少至有效免疫功能容許的水平之下，即約200/μl之下)的HIV攜帶者。例如，該方法可用于治療被診斷為AIDS之前的任何HIV感染階段的患者，包括治療急性HIV癥狀(或急性原發(fā)性HIV感染癥狀)和無癥狀感染(無癥狀感染具有長(zhǎng)的潛伏期并伴有循環(huán)CD4T細(xì)胞數(shù)目的逐漸下降)。
一方面，本發(fā)明提供了在已經(jīng)用過或正在用一種或多種確立已被接受的抗病毒藥物進(jìn)行治療的患者中治療任何階段的病毒感染的方法，所述病毒感染處于任何階段，并且由任一上述病毒引起，尤其是由HIV引起。這類其它的抗病毒化合物的實(shí)例包括但不限于，蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及其組合物。式I-IV的化合物可給投藥至給對(duì)其它抗病毒藥物無良好反應(yīng)的患者(例如，無反應(yīng)或發(fā)展出病毒耐受性)或用一種或多種其它抗病毒藥物或用藥療法治療后復(fù)發(fā)的患者。如本文所用，的“無反應(yīng)患者”或患者“對(duì)其它抗病毒藥物無良好反應(yīng)”的患者意思就是指在相關(guān)醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)下或抗病毒感染治療領(lǐng)域的常規(guī)實(shí)踐中醫(yī)生的專業(yè)的觀察或判斷。例如，在HIV的情況下，如果用一種或多種其它抗HIV藥物治療足夠長(zhǎng)的一段時(shí)間后患者的血漿HIVRNA水平(或其等價(jià)參數(shù))未大量減少，或如果血漿HIVRNA水平(或其等價(jià)參數(shù))的降低量少于初始治療4周后的降低量的10倍，則他或她具有無反應(yīng)或無良好反應(yīng)的特征。無反應(yīng)患者的其它的指征可包括，例如，CD4T細(xì)胞數(shù)量的持續(xù)下降、不良藥物反應(yīng)或藥物毒性及臨床惡化。因此，本發(fā)明方法包括識(shí)別這類患者并隨后將具有一種治療有效量的式I-IV化合物的藥物組合物或藥劑給藥至該患者的步驟。
在另一實(shí)施方案中，將一種式I-IV化合物給藥至已經(jīng)歷過一種或多種藥物治療——所述藥物靶向一種病毒蛋白例如病毒蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、包膜蛋白(例如，抗融合的gp120和gp41或其同系物)——并且對(duì)該治療無良好反應(yīng)的患者。本發(fā)明的化合物屬于新一類抗病毒藥物，該藥物的被認(rèn)為是靶向某種或某些宿主細(xì)胞蛋白。它們的作用方式不同于其它抗病毒藥物。因此，它們對(duì)治療被病毒感染并且對(duì)一種或多種另一類的其它抗病毒藥物無反應(yīng)或用一種或多種另一類的抗病毒藥物治療后產(chǎn)生復(fù)發(fā)的患者尤其有效。
此外，本發(fā)明還提供了延遲急性感染的發(fā)作的方法，該方法包括將具有一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至患有急性病毒感染或具有病毒感染的危險(xiǎn)或具有發(fā)展成有癥狀感染的危險(xiǎn)的個(gè)體。例如，在延遲有癥狀感染的發(fā)作時(shí)，可識(shí)別被一種病毒感染或具有被病毒感染的危險(xiǎn)的個(gè)體并給以一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物，即足以將該急性病毒感染的發(fā)作延遲至少6個(gè)月的量。優(yōu)選用足夠的量以將該急性病毒感染的發(fā)作延遲至少12個(gè)月、18個(gè)月或24個(gè)月。
此外，本發(fā)明也提供了延遲有癥狀病毒感染的發(fā)作的方法，該方法包括識(shí)別個(gè)體，所述個(gè)體(1)具有被一種病毒感染的危險(xiǎn)，或(2)懷疑被一種病毒感染或懷疑接觸一種病毒，或(3)懷疑過去接觸過一種病毒，和將具有一種預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑給藥至該個(gè)體。
為了預(yù)防病毒感染、治療無癥狀病毒感染、延遲有癥狀病毒感染的發(fā)作或治療有癥狀病毒感染，可將本發(fā)明的一種化合物與一種或多種其它抗病毒化合物聯(lián)合使用，優(yōu)選與通過不同作用機(jī)理起作用的其它抗病毒化合物聯(lián)合使用。上述其它抗病毒化合物的實(shí)例包括但不限于蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及其組合物?！肮步o藥”意指將幾種活性藥劑作為同一治療或醫(yī)療方案的一部分一起給藥?；钚运巹┛稍谝惶斓牟煌瑫r(shí)間分別給藥或在同一時(shí)間給藥。此外，本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，該組合物具有一種式I的化合物和選自蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、疫苗及其組合物的一種化合物。但是，應(yīng)該理解上述其它抗病毒化合物不應(yīng)該干擾或不良地影響本發(fā)明活性化合物的預(yù)期效果。將一種治療有效量的式I-IV化合物以及一種或多種治療有效量的其它抗病毒化合物共給藥至需要治療的個(gè)體，是本發(fā)明此方面提供的一種方法。
因此，本發(fā)明也提供了可用于上述治療和預(yù)防目的的藥物組合物和藥劑，該組合物和藥劑具有一種治療有效量的式I化合物和一種或多種治療有效量的其它抗病毒化合物。優(yōu)選上述其它抗病毒化合物具有一種與式I-IV化合物不同的作用方式。更優(yōu)選上述其它抗病毒化合物靶向一種病毒蛋白。這類化合物的實(shí)例包括但不限于蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑及其組合物。
本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括具有一種治療或預(yù)防有效量的式I-IV化合物的一種藥物組合物或藥劑。該藥物組合物或藥劑可放在容器例如瓶子、凝膠膠囊、小瓶或注射器中。該產(chǎn)品也可包括該藥物組合物或藥劑在上述給出的各種抗病毒應(yīng)用中的使用說明。該說明可打印在紙上或是小冊(cè)子或書的形式。優(yōu)選本發(fā)明的產(chǎn)品還含有上文所述的一種或多種治療或預(yù)防有效量的其它抗病毒化合物。
通常，式I-IV的化合物基于總體重計(jì)以每天約0.01μg/kg到約100mg/kg的量為有效。活性成分可一次給藥，或可被分成一些較小劑量以預(yù)定時(shí)間間隔給藥。每次給藥的適宜劑量單位可以是例如從約1μg到約2000mg，優(yōu)選從約5μg到約1000mg。在聯(lián)合治療的情況下，治療有效量的一種或多種其它抗病毒化合物可以通過分別的藥物組合物給藥，或可被包括在含有一種式I-IV化合物的本發(fā)明的藥物組合物中。許多上述其它抗病毒化合物的藥理學(xué)和毒理學(xué)為本領(lǐng)域所公知。參見，例如physicians Desk Reference，Medical Economics，Montvale，NJ；和The Merck Index，Merck & Co.，Rahway，NJ。本領(lǐng)域所使用的所述化合物的治療有效量和適宜單位劑量范圍也可同樣適用于本發(fā)明中。
應(yīng)該理解為上述劑量范圍只作為示例而不欲限制本發(fā)明范圍。每種活性化合物的治療有效量會(huì)隨多種因素而變化，所述因素包括但不限于所用化合物的活性，活性化合物在患者體內(nèi)的穩(wěn)定性，所要減輕的癥狀的嚴(yán)重性，所治療患者的總重，給藥路徑，活性化合物在體內(nèi)吸收、分布和排泄的難易，所要治療的患者的年齡和敏感性等，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。給藥量可根據(jù)各種因素隨時(shí)間的改變而進(jìn)行調(diào)整。
在藥物組合物中，所述活性制劑可以是任何可藥用的鹽的形式。本文所用的術(shù)語“可藥用的鹽”指的是所述活性化合物的相對(duì)無毒的有機(jī)或無機(jī)鹽，包括該化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽。堿性活性成分化合物的鹽的實(shí)例包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(napththylatesalt)、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、月桂基磺酸鹽、葡庚糖酸鹽等。參見例如，Berge，et al.J.Pharm.Sci.，661-19(1997)。酸性活性成分化合物的鹽的實(shí)例包括例如堿金屬鹽、堿土鹽和銨鹽。因此，適宜的鹽有鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。此外，也可使用有機(jī)鹽，包括例如賴氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普魯卡因和三羥甲基氨基甲烷的鹽。
對(duì)于口服，活性化合物可被加入包括可藥用載體的制劑中，所述載體例如粘合劑(例如明膠、纖維素、西黃蓍膠)、賦形劑(例如淀粉、乳糖)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、二氧化硅)、崩解劑(例如藻酸鹽、原生膠(primogel)和玉米淀粉)以及甜味劑或調(diào)味劑(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水楊酸甲酯和薄荷)。用明膠膠囊包封或壓制片劑形式的制劑可口服。膠囊和片劑可用任何常規(guī)方法制備。膠囊和片劑也可涂上各種本領(lǐng)域已知的包衣以改進(jìn)該膠囊和片劑的氣味、味道、顏色和形狀。此外，液態(tài)載體例如脂肪油也可包括在膠囊中。
適宜的口服制劑也可以是懸浮液、糖漿、口香糖、圓片、酏劑等形式。如需要，制劑中也可包括用于改變特定形式的氣味、味道、顏色和形狀的常規(guī)試劑。此外，為了給不能吞咽患者通過腸營(yíng)養(yǎng)管進(jìn)行常規(guī)給藥，可將活性化合物溶解在一種可接受的親脂性植物油載體例如橄欖油、玉米油和紅花油中。
活性化合物也可以溶液或懸浮液的形式或能夠在使用前轉(zhuǎn)化為溶液或懸浮液的凍干形式進(jìn)行腸胃外給藥。在這類制劑中，可以使用稀釋劑或可藥用的載體例如無菌水和生理鹽水緩沖液。其它常規(guī)的溶劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、表面活性劑和抗氧化劑全都可包括在該制劑內(nèi)。例如，可用的成分包括氯化鈉、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖液、丙三醇、葡萄糖、不揮發(fā)油類、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氫鈉、苯甲醇、抗壞血酸等。腸胃外制劑可儲(chǔ)存在任何常規(guī)容器例如小瓶和安瓿中。
局部給藥的路徑包括鼻腔給藥、口腔含化給藥、粘膜給藥、直腸給藥或陰道給藥。對(duì)于局部給藥，活性化合物可配制成洗液、乳膏、油膏、凝膠、粉末、糊劑、噴霧、懸浮液、滴劑和氣溶膠。因此，制劑中可包括一種或多種增稠劑、保濕劑和穩(wěn)定劑。這類試劑的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黃原膠、礦脂、蜂蠟或礦物油、羊毛脂、角鯊烯等。局部給藥的一個(gè)具體形式是由經(jīng)皮貼劑輸送。制備經(jīng)皮貼劑的方法公開在例如Brown，et al.，Annual Review of Medicine，39221-229(1988)中，其內(nèi)容以引用的方式納入本文。
用于使活性化合物持續(xù)釋放的皮下植入也可作為一種適宜的給藥路徑。為將任意合適劑型中的一種活性化合物植入到皮下空間內(nèi)例如前腹壁下，需要一個(gè)外科手術(shù)過程。參見例如，Wilson et al.，J.Clin.Psych.45242-247(1984)。水凝膠可用作持續(xù)釋放活性化合物的載體。水凝膠為本領(lǐng)域所公知。它們通常是通過將高分子量的生物相容的聚合物交聯(lián)成網(wǎng)狀物而制備的，該網(wǎng)狀物在水中膨脹形成一種類凝膠物質(zhì)。優(yōu)選水凝膠是生物可降解的或生物可吸收的。對(duì)本發(fā)明來說，由聚乙二醇、膠原或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝膠可能是有用的。參見例如，Phillips et al.，J.Pharmaceut.Sci.，731718-1720(1984)。
活性化合物也可以綴合到一種水溶的非免疫源性的非肽類的高分子量聚合物上，以形成一種聚合物的綴合物。例如，一種活性化合物共價(jià)連接到聚乙二醇上形成一種綴合物。通常，這類綴合物顯示出提高的溶解性、穩(wěn)定性和降低的毒性及免疫源性。因此，當(dāng)給藥至患者時(shí)，該綴合物中的活性化合物在體內(nèi)可具有更長(zhǎng)的半衰期并顯示出更好的療效。一般可參見Burnham，Am.J.Hosp.Pharm.，15210-218(1994)。聚乙二醇化蛋白目前被用在蛋白置換治療中和用作其它治療之用。例如，聚乙二醇化干擾素(PEG-INTRON

)臨床上用于治療乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脫氨酶(

)用于治療嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇化左旋天冬酰胺酶(

)用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。優(yōu)選聚合物和活性化合物之間的共價(jià)鍵以及聚合物本身在生理?xiàng)l件下可水解降解。上述綴合物被稱為“藥物前體”，它能很容易地在體內(nèi)釋放活性化合物。也可通過將活性成分加入本領(lǐng)域公知的微膠囊中、納米膠囊中或水凝膠中從而達(dá)到活性化合物的可控釋放。
脂質(zhì)體也可用作本發(fā)明活性化合物的載體。脂質(zhì)體是由各種脂質(zhì)——例如膽固醇、磷脂、脂肪酸及其衍生物——構(gòu)成的微團(tuán)。也可使用各種改性的脂質(zhì)。脂質(zhì)體能夠降低活性化合物的毒性和增加它們的穩(wěn)定性。制備其中包括活性成分的脂質(zhì)體懸浮液的方法通常為本領(lǐng)域所公知。參見例如，美國(guó)專利No.4,522,811；Prescptt，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)。
活性化合物也可與另一活性劑聯(lián)合給藥，只要該另一活性劑不干涉或不良地影響本發(fā)明活性化合物的效果，此另一活性劑協(xié)同治療或預(yù)防同一癥狀或能有效治療被治療的患者的另一疾病或癥狀。上述其它活性劑包括但不限于抗炎癥藥、抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗血栓藥、心血管藥、降膽固醇藥、抗癌藥、高血壓藥等。在該聯(lián)合治療方法中，此兩種不同的藥物活性化合物可分別給藥或在同一藥物組合物中給藥。
適合與本發(fā)明化合物一起用于聯(lián)合治療中的抗病毒化合物的實(shí)例包括但不限于HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和疫苗。
核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括3′-疊氮基-3′脫氧胸腺嘧啶核苷(疊氮胸苷(Zidovudine)，也稱為AZT和RETROVIR

)、2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(司他夫定(Stavudine)，也稱為2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷、d4T和ZERIT

)、(2R-順式)-4-氨基-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮(拉米夫定(Lamivudine)，也稱為3TC和EPIVIR

)、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)，和9-[(R)-2-[[雙[[異丙氧基羰基]氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(富馬酸替諾福韋酯(Tenofovirdisoproxil fumarate)，也稱為VireadTM)。
非核苷HI V逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括(-)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(依非韋倫(efavirenz)，也稱為DMP-266或SUSTIVA

)(參見美國(guó)專利No.5,519,021)、1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-2-基]羰基]哌嗪(地拉韋啶(Delavirdine)，參見申請(qǐng)?zhí)枮閃O 91/09849的PCT國(guó)際專利申請(qǐng))，和(1S，4R)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿波卡韋(Abacavir))。
蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲酯(利托那韋(Ritonavir)，由Abbott以NORVIR

為商標(biāo)銷售)、[3S-[2(2S*，3S*)，3a，4ab，8ab]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氫-2-[2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-異喹啉羧酸乙二酰二胺單甲磺酸鹽(奈非那韋(Nelfinavir)，由Agouron以VIRACEPT

為商標(biāo)銷售)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))戊酰胺(參見美國(guó)專利No.5,646,148)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)2(R)-苯基甲基-4-(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(吲哚那韋(Indinavir)，由Merck以CRIXIVAN

為商標(biāo)銷售)、4-氨基-N-((2syn，3S)-2-羥基-4-苯基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺(安潑那韋(amprenavir)，參見美國(guó)專利No.5,585,397)，和N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基]-左旋天冬酰胺基]氨基]丁基](4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(沙喹那韋(Saquinavir)，由RocheLaboratories以INVIRASE

為商標(biāo)銷售)。
適宜的HIV整合酶抑制劑的實(shí)例在美國(guó)專利6,110,716；6,124,327和6,245,806中公開，其內(nèi)容以引用的方式納入本文。
多種其它抗病毒試劑也可與本發(fā)明化合物用于聯(lián)合治療，其它抗病毒試劑包括但不限于9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤(阿昔洛韋(acyclovir))、2-氨基-9-(2-羥基乙氧基甲基)嘌呤、蘇拉明(suramin)、利巴韋林、銻鎢酸鹽(antimoniotungstate)(HPA-23)、干擾素、白細(xì)胞介素-II和膦酰甲酸酯(磷甲酸(Foscarnet))。此外，也可使用其它藥劑例如可刺激淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)和/或發(fā)揮功能的左旋咪唑或胸腺素。
HIV融合抑制劑的實(shí)例包括對(duì)抗HIV包膜蛋白(例如gp120，gp41)和源自HIV包膜蛋白的肽的抗體。例如，III期臨床試驗(yàn)已表明被稱為T-20的源自gp41的肽(Trimeris股份有限公司，Durham，NC)對(duì)治療HIV感染有效。
上述化合物的任何合適的可藥用的衍生物、包括其可藥用的鹽及酯也可以使用。
實(shí)施例 式I-IV的化合物的合成可根據(jù)下列一般合成路線來完成。見表1-3的有代表性的結(jié)構(gòu)和相關(guān)表征數(shù)據(jù)。


上述方案總結(jié)了表1-3中的化合物的合成途徑，其中的試劑/條件為i.Ac2O、DMAP、Py、Δ。ii.草酰氯(2M)、CH2Cl2。iii.NHR1R2、TEA、CH2Cl2。iv.NaOH(4M)、THF/MeOH。v.2，2-二甲基琥珀酐、DMAP、Py、Δ。vi.PtO2、H2(15psi)、AcOH。
一般而言，本發(fā)明化合物按照下列步驟合成 (i)添加一種保護(hù)基到起始原料的選定位置(即樺木酸的C3位)； (ii)在(i)步中合成的化合物的任一所需位置上形成一個(gè)酰氯(即C28位)； (iii)使(ii)步中形成的酰氯與合適的所需的部分(例如上述方案中的NH2-R基)進(jìn)行反應(yīng)； (iv)除去(i)步中添加的保護(hù)基；并且任選地 (v)添加任一個(gè)部分到(iv)步中形成的化合物的脫保護(hù)位(即添加二甲基丁二?；紺3位，如上述方案所示)。
任選地還原不飽和鍵以形成本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物也可按下列步驟合成 (i)活化起始原料的選定位置(即樺木酸的C28位)； (ii)使(i)步中形成的化合物與合適的所需的部分(例如上述方案中的NH2-R基)進(jìn)行反應(yīng)；并且 (iii)添加任一個(gè)部分到(ii)步中形成的物質(zhì)的其它所需位置(即添加二甲基丁二?；紺3位，如上述方案所示)； 保護(hù)基指的是保護(hù)化學(xué)基團(tuán)以免發(fā)生不希望的反應(yīng)的部分。例如，保護(hù)基包括那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團(tuán)，如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene，T.，John Wiley & Sons，NewYork，N.Y.(第一版，1981)中所述的那些保護(hù)基團(tuán)，其中的保護(hù)基可用該文中所述步驟添加或除去。被保護(hù)的羥基的實(shí)例包括但不限于，甲硅烷基醚，例如通過一個(gè)羥基與一種試劑——例如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷——的反應(yīng)所獲得的那些甲硅烷基醚；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙醚、二芐醚；酯類，例如但不限于甲酸苯甲酰酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保護(hù)的胺基的實(shí)例包括但不限于，酰胺類，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；二酰亞胺類，例如苯鄰二甲酰亞胺和二硫代丁二酰亞胺；及其它。被保護(hù)的巰基的實(shí)例包括但不限于，硫醚，例如S-苯甲基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，例如硫代半縮醛、二硫代縮醛和氨基硫代縮醛；及其它。蛋白質(zhì)合成的保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于BOC、FMOC和CBZ(即分別為叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基和芐氧基羰基)。
基團(tuán)可以用本領(lǐng)域已知方法在合成過程中添加或去除。例如，可通過添加一種活化的酸(例如乙酸酐)和一種有機(jī)堿(例如三乙胺或吡啶)及加熱所得混合物從而添加保護(hù)基?；衔锏奈恢每赏ㄟ^與一種本領(lǐng)域已知的活化劑反應(yīng)進(jìn)行活化，所述活化劑例如二環(huán)己基碳二亞胺、EDCI、HATU或PyBOP。酰氯可通過使羧酸與一種氯化劑反應(yīng)而形成，所述氯化劑例如亞硫酰二氯、乙二酰氯、磷酰氯和氰尿酰氯。酰氯可與合適的部分例如伯胺和仲胺反應(yīng)形成所需基團(tuán)例如酰胺基。
保護(hù)基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除去。例如，除去一個(gè)乙酸酯保護(hù)基可通過使該物質(zhì)與一種堿例如氫氧化鈉水溶液接觸來實(shí)現(xiàn)。可在該物質(zhì)的所需位置添加其他部分，例如通過使該物質(zhì)與二甲基丁二酸酐在一種堿(例如吡啶)的存在下反應(yīng)，從而添加一個(gè)二甲基丁二?；紺3位上。
式II和III的化合物也可根據(jù)上述一般合成路線通過用合適的起始原料代替樺木酸來合成。例如，式II的化合物可根據(jù)上述一般合成路線通過用石竹素代替樺木酸來進(jìn)行合成；而式III的化合物可用烏索酸代替樺木酸進(jìn)行合成。
HPLC純化的一般程序?qū)悠啡芙庠贒MSO(～50mg/ml)中，接著在Phenomenex Synergi Hydro-RP(00G-4376-P0)HPLC柱(250×21.2mm，10μ球徑，80

孔徑)上純化，溶劑體系是50-90％的乙腈的水溶液(0.01％的三氟乙酸)，運(yùn)行等度洗脫最多達(dá)25分鐘。根據(jù)203λ處的吸光情況進(jìn)行流分收集。
(3β)-3-(乙酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(1) 在氮?dú)猸h(huán)境下用Ac2O(0.26ml，2.8mmol)和DMAP(0.14g，1.1mmol)處理樺木酸(0.50g，1.1mmol)的無水吡啶溶液(10ml)，接著將該混合物回流1h。反應(yīng)混合物用CHCl3稀釋并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮得到1(0.42g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.79(s，6H，CH3)，0.80(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，1.25-1.62(m，18H，CH2)，1.65(s，3H，CH3)，1.75-1.85(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3CO)，2.08-2.14(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，4.36(dd，1H，J＝11.24Hz，J＝4.8Hz，H-3)，4.56(m，1H，CH＝)，4.69(d，1H，J＝2.15Hz，CH＝)，12.10(bs，1H，CO2H)。
制備?；?(3β)-3-(乙酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(2) 將乙二酰氯溶液(2M，溶于CH2Cl2中，4ml)添加到3-0-乙?；?樺木酸(0.1g，0.2mmol)中并攪拌2h。將該混合物在減壓下濃縮至干。殘留物用無水CH2Cl2(3×1ml)稀釋，在減壓下濃縮至干，然后使用，無需進(jìn)一步純化。
合成化合物(3-34)的一般方法 在氮?dú)猸h(huán)境下，向酰基氯2(0.2mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液中加入適宜的胺(0.26mmol)和TEA(0.44mmol，0.061ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用CH2Cl2稀釋，然后用H2O洗CH2Cl2層。用MgSO4干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮得酰胺化合物。在某些情況下，產(chǎn)物足夠純，可以直接在下一步中使用，而一些產(chǎn)物用HPLC純化。
表1








注arom芳香族， and和。
合成化合物(35-68)的一般方法 用NaOH(4M，0.27ml)處理合適的酰胺(0.21mmol)的THF(1.6ml)與甲醇(1ml)溶液。該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物用CH2Cl2稀釋并用HCl溶液(0.5N)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮得酰胺化合物35-68。
表2









注arom芳香族， and和。
合成化合物(69-121)的一般方法 在氮?dú)猸h(huán)境下，用2，2-二甲基丁二酸酐(0.109g，0.85mmol)和DMAP(0.021g，0.17mmol)處理合適的酰胺35-68(0.17mmol)的無水吡啶(4ml)溶液并將該混合物回流過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層并在減壓下濃縮得羧酸產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物用HPLC純化。
表3











注arom芳香族， amide酰胺， and和。
合成化合物(122)的一般方法
將化合物73(0.112g，0.15mmol)懸浮在冰醋酸(10ml)中并通入氮?dú)?。添加催化量的鉑(IV)氧化物(0.012g)。反應(yīng)物在15psi氫氣下放置過夜。將混合物通過一個(gè)硅藻土襯墊進(jìn)行過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用HPLC純化所得粗品化合物122。
化合物123和124的合成同化合物122類似。
表4

注arom芳香族。
合成化合物(125)的一般方法 用烏索酸替代起始原料樺木酸，化合物125的合成類似于上述表1-3中化合物的合成方案。

實(shí)施例2抗病毒活性的測(cè)定 可在下列檢測(cè)中測(cè)試本發(fā)明的化合物以檢測(cè)抗病毒活性和一般毒性。
MT-4細(xì)胞保護(hù)作用的檢測(cè) HTLV-1轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞系，即MT-4，極易受HIV-1感染。在這個(gè)目標(biāo)細(xì)胞系中評(píng)估了抗HIV-1劑保護(hù)細(xì)胞免受HIV引發(fā)的細(xì)胞病變效應(yīng)的能力。在本檢測(cè)中，在比色測(cè)定中對(duì)HIV-1細(xì)胞和模擬感染細(xì)胞兩者的生存力進(jìn)行了評(píng)估，比色測(cè)定監(jiān)測(cè)有代謝活性的細(xì)胞減少四唑鹽WST-1的能力。增加的WST-1分裂的陽性結(jié)果表明了抗病毒化合物的細(xì)胞保護(hù)作用。
簡(jiǎn)言之，用HIV-1的實(shí)驗(yàn)室菌株NL4-3以0.0005的感染復(fù)數(shù)對(duì)呈指數(shù)增長(zhǎng)的MT-4細(xì)胞進(jìn)行模擬感染或分批感染。進(jìn)行兩小時(shí)的感染后，洗滌該細(xì)胞以除去未結(jié)合的病毒，并接入具有濃度遞增的化合物的平板。經(jīng)過四天培養(yǎng)后，用WST-1檢測(cè)分析被感染的細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)作用和模擬感染的細(xì)胞中的化合物毒性。
PBMC藥物敏感性檢測(cè) 用人類外周血單核細(xì)胞(PBMC)檢測(cè)化合物的抗病毒活性，作為臨床效果的指標(biāo)。用Ficoll-Hypaque密度梯度將PBMC從兩個(gè)供體中分離出來，合并，并用PHA-L刺激三天。刺激后，洗滌該細(xì)胞并保持在含IL-2的培養(yǎng)基中。然后用HIV-1IIIB病毒株以0.01的感染復(fù)數(shù)將刺激后的細(xì)胞進(jìn)行模擬感染或分批感染一小時(shí)。然后將細(xì)胞(未洗的)接入存在濃度遞增的化合物的平板，并培養(yǎng)七天。這些培養(yǎng)基中的病毒復(fù)制結(jié)果是上清液中HIV-1p24的濃度，因?yàn)镻BMC通常不受HIV誘發(fā)的細(xì)胞病變效應(yīng)的影響。模擬感染的細(xì)胞中化合物的毒性用WST-1檢測(cè)進(jìn)行分析。
根據(jù)這些檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有抗病毒活性?；衔?1具有約126納摩爾的EC50(將病毒誘發(fā)的細(xì)胞病變效應(yīng)降低50％的化合物濃度(MT-4)(抗病毒活性檢測(cè)))和約7.7微摩爾的TC50(TC50是能導(dǎo)致宿主細(xì)胞50％的死亡率的化合物濃度(毒性測(cè)量))?；衔?3具有約8.1納摩爾的EC50和約6.3微摩爾的TC50?；衔?0具有約2.9納摩爾的EC50和大于10微摩爾的TC50?；衔?6具有約11納摩爾的EC50和大于10微摩爾的TC50?；衔?6具有約8.6微摩爾的EC50和大于10微摩爾的TC50。本發(fā)明的代表性的化合物包括那些EC50少于約100納摩爾的化合物，例如化合物69、70、73-84、87、88、91-95、97、99-106、108-117、119-124。
本說明書所提到的所有出版物和專利申請(qǐng)表明了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。所有的出版物和專利申請(qǐng)均通過引用方式納入本文，這等同于具體地或逐一地指出每個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾?qǐng)通過引用方式納入本文。單純提到出版物和專利申請(qǐng)并不一定表示它們是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
雖然為了清楚理解本發(fā)明，上述發(fā)明已經(jīng)通過闡述和實(shí)例描述了某些細(xì)節(jié)，但很明顯，某些改變和改進(jìn)的實(shí)施也屬于本發(fā)明附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
及其可藥用的鹽與立體異構(gòu)體，
其中，
Q為(CH2)1-2；
L是一個(gè)有0-10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是飽和的或部分飽和的；并且
所述烷基L的一個(gè)或多個(gè)碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、環(huán)烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1為-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2選自用一個(gè)或多個(gè)選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；Ⅴ?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任選取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳基；
R3和R4獨(dú)立地選自-H、-CH3、-(CH3)2、-CH(CH3)2和-C(＝CH2)CH3；并且
m是一個(gè)選自0-10的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
及其可藥用的鹽與立體異構(gòu)體，
其中，
L是一個(gè)有0-10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是飽和的或部分飽和的；并且
所述烷基L的一個(gè)或多個(gè)碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、環(huán)烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2；
R1為-C(＝O)-(CH2)m-C(CH3)2-COOH；
R2選自可用一個(gè)或多個(gè)選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任選取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳基；并且
m是一個(gè)選自0-10的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中L是一個(gè)有0、1、2、3、4或5個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可以是飽和的或部分飽和的；并且
所述烷基L的一個(gè)或多個(gè)碳原子可用-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-NC(＝O)-、-C(＝O)N-、-SO2、-NSO2、-SO2N-、環(huán)烷基及-NC(＝O)N-代替；并且
L可用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
及其可藥用的鹽與立體異構(gòu)體，
其中，
R1為-C(＝O)-CH2-C(CH3)2-COOH；
R2選自用-個(gè)或多個(gè)選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲?；-氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、酯、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任選取代的一個(gè)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)及雜芳環(huán)；并且
n是一個(gè)選自0、1、2和3的整數(shù)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是用一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、O-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、N-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-CF3、-CN、-NH2及-NO2的取代基任選取代的一個(gè)苯基；并且
n是一個(gè)選自0、1、2和3的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中n是0或1。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中n是2或3。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、C-羧基、鹵代烷基、-C(＝O)OH、-CH(CH3)C(＝O)OH；-CH2C(＝O)OH、-C(CH3)2C(＝O)OH、-C(CH3)(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH(CH2CH3)C(＝O)OH、-CH＝C(CH3)C(＝O)OH、-C(CH2CH3)2C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-3烷基)、-C(＝O)N(C1-3烷基)2、-CHF2、-CF3和-CN的取代基取代的一個(gè)苯基。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是用一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、O-羧基、O-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、酯、鹵代烷氧基、-S(＝O)2(C1-3烷基)、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-3烷基)2、-S(＝O)2NH(C1-3烷基)、-OCF3、-OCHF2和-SCF3的取代基取代的一個(gè)苯基。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是用一個(gè)或多個(gè)選自N-氨基甲?；?、N-硫代氨基甲酰基、-N(C1-3烷基)2、-NH(C1-3烷基)、-NH2和-NO2的取代基取代的一個(gè)苯基。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是用一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)的取代基取代的一個(gè)苯基。
12.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
18.權(quán)利要求5的化合物，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下列立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
20.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的一種化合物和一種或多種可藥用的賦形劑。
21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的一種化合物用于生產(chǎn)一種可用于治療疾病和障礙的藥劑的用途。
22.權(quán)利要求21所述的用途，其中所述的疾病或障礙是病毒感染。
23.生產(chǎn)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的一種化合物的方法，包括
(i)添加一種保護(hù)基到起始原料的選定位置；
(ii)在(i)步中形成的化合物的所需位置形成一個(gè)酰氯；
(iii)使(ii)步中形成的酰氯與合適的所需的部分進(jìn)行反應(yīng)；
(iv)除去(i)步中添加的保護(hù)基；并且任選地
(v)添加一個(gè)部分到(iv)步中形成的化合物的脫保護(hù)位。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療病毒感染的化合物、藥物組合物及方法。
文檔編號(hào)C07J53/00GK101287744SQ200680022171
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2006年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者E·阿然茲普拉澤, K·M·耶格, D·A·格里什, M·B·安德森, I·C·金, D·V·庫瑪 申請(qǐng)人:美瑞德生物工程公司