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      用作組胺h3拮抗劑的碳連接的取代哌啶及其衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):3580344閱讀:501來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:用作組胺h3拮抗劑的碳連接的取代哌啶及其衍生物的制作方法
      專利說(shuō)明用作組胺H3拮抗劑的碳連接的取代哌啶及其衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可以用作組胺H3拮抗劑的碳連接的取代哌啶及其衍生物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物和它們?cè)谥委熝仔约膊 ⒆儜?yīng)性狀況、肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組胺H3拮抗劑與組胺H1化合物的聯(lián)用用途,用于治療炎性疾病和變應(yīng)性狀況,以及本發(fā)明的組胺H3拮抗劑與其它可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的活性物的聯(lián)用用途。還預(yù)期含有一種或者多種本發(fā)明新穎的組胺H3拮抗劑化合物與一種或者多種組胺H1化合物或者一種或多種可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的化合物的組合的藥物組合物。

      背景技術(shù)
      組胺受體H1、H2、H3和H4的特征在于它們的藥理學(xué)行為。H1受體是那些介導(dǎo)被常規(guī)抗組胺劑所拮抗的響應(yīng)的受體。H1受體存在于,例如,人類和其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。最顯著的H2受體-介導(dǎo)的反應(yīng)是哺乳動(dòng)物胃酸的分泌和分離的哺乳動(dòng)物心房中的變速性作用。H4受體主要表達(dá)在嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上,并且已經(jīng)證實(shí)其涉及兩種細(xì)胞類型的化學(xué)活性物質(zhì)運(yùn)載劑中。
      在外周中,H3受體部位發(fā)現(xiàn)于交感神經(jīng)上,在此它們調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳遞和減弱多種受交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的末端器官反應(yīng)。明確地,通過(guò)組胺H3受體活化,減弱去甲腎上腺素流出,從而抵抗和容納血管,導(dǎo)致血管舒張。此外,在嚙齒類動(dòng)物中,末梢的H3受體表達(dá)在褐色脂肪組織中,表明它們可能涉及生熱作用調(diào)整。
      H3受體還存在于CNS中。在大腦皮質(zhì)、海馬組織、下丘腦和人類與動(dòng)物大腦的其它部分中,已經(jīng)觀察到H3受體表達(dá)。H3受體在組胺類神經(jīng)元上表達(dá)和在涉及其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)元上表達(dá)為雜受體,其中H3受體活化導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸前抑制作用。在組胺類神經(jīng)元的特定情形中,H3受體與組胺下丘腦狀況的調(diào)整具有復(fù)雜的聯(lián)系,這反過(guò)來(lái)同睡眠、進(jìn)食和人類大腦的認(rèn)知過(guò)程相聯(lián)系(參見(jiàn),例如,Leurs等人,Nature Reviews,Drug Discovery,4,(2005),107)。
      還已知并且在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述,組胺涉及人類大腦中的認(rèn)知和記憶過(guò)程的調(diào)節(jié)(參見(jiàn),例如,Life Sciences,72,(2002),409-414)。因此,通過(guò)中樞H3受體進(jìn)行的組胺類大腦功能的間接調(diào)節(jié)可能是調(diào)節(jié)這些過(guò)程的方式。不同類別的H3受體配體已經(jīng)得到了描述和它們用于神經(jīng)學(xué)和精神類疾病的用途已經(jīng)被提出(參見(jiàn),例如,US 20040224953、WO2004089373、WO2004101546)。H3受體拮抗劑可以用于治療多種神經(jīng)精神病學(xué)狀況,其中認(rèn)知缺陷是所述疾病不可分割的部分,明確而言為ADHD、精神分裂癥和阿爾茨海默氏病(參見(jiàn),例如,Hancock,A.;Fox,G.,Drug Therapy(ed.Buccafusco,JJ.).(Birkhauser,Basel,2003)。
      咪唑H3受體拮抗劑在本領(lǐng)域中是熟知的。最近,非咪唑H3受體拮抗劑已經(jīng)在美國(guó)專利6,720,328和6,849,621以及2004/0019099中得到了公開(kāi)。WO 2003/103669和WO 2003/088967(美國(guó)公開(kāi)申請(qǐng)2004/0097483和2004/0048843)公開(kāi)了1-(4-哌啶基)-苯并咪唑酮和1-(4-哌啶基)苯并咪唑衍生物;這些化合物在本申請(qǐng)中被排除。所有這些專利或者公開(kāi)出版物都在此引入作為參考。
      US 5,869,479公開(kāi)了用于治療過(guò)敏性鼻炎癥狀的組合物,其使用至少一種組胺H-1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮抗劑的組合。
      發(fā)明概述 本發(fā)明提供了新穎的式I化合物
      或者其藥學(xué)上可接受的鹽,其中 a為0、1或者2; b為0、1或者2; d為0或者1; e為0或者1; n為1、2或者3; p為1、2或者3; M1為CH或者N; M2為CH、CF或者N; M3為CH或者N; 條件是,當(dāng)M2和M3各自為N時(shí),p為2或者3; Y為-C(=O)-、-C(=S)-、-(CH2)q-、-C(=NOR7)-或者-SO1-2-; q為1~5,條件是當(dāng)M1和M2都是N時(shí),q為2~5; Z為一個(gè)鍵、-[C(R8)(R8’)]n’,-CH(R20)-CH(R20)-O-,-CH(R20)-CH(R20)-N-,-CH(R20)-[C(R21)(R21’)]1-5-,-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-,-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-[C(R21)(R21’)]1-3-或者-[C(R8)(R8’)]n’其中至少一個(gè)C(R8)(R8’)被亞環(huán)烷基或者亞雜環(huán)烷基基團(tuán)中斷,條件是當(dāng)M3為N和Z為被通過(guò)環(huán)氮原子鍵接的亞雜環(huán)烷基基團(tuán)中斷的R8-亞烷基時(shí),Z基團(tuán)的亞烷基部分在M3和所述氮原子之間具有2-4個(gè)碳原子; n’為1~6的整數(shù); R1為H、烷基、烯基、R10-環(huán)烷基、R10-芳基、R10-單雜芳基(優(yōu)選R10-吡啶基或者R10-喹啉基)、R10-雜環(huán)烷基或者下式的基團(tuán)
      其中環(huán)A為單雜芳基環(huán),所述單雜芳基或者單雜芳基環(huán)為具有1~4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的單環(huán),所述雜原子中斷的芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu)具有1~6個(gè)碳原子,條件是不存在相鄰的氧和/或硫原子,優(yōu)選所述單雜芳基環(huán)為,比如異噻唑、異_唑、_唑、三唑、四唑、噻唑、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、吡喃、嘧啶、吡嗪、呋咱基、噠嗪和吡啶(包括吡啶N-氧化物); 和R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR12,-CN,-(CH2)f-N(R12)2,-(CH2)f-N(R19)-SO2R12,-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12,-(CH2)f-NHC(O)NHR12,-(CH2)f-NHC(O)OR12,-O-C(O)NHR12,-(CH2)f-C(O)OR12和-O-(CH2)f-C(O)OR12,條件是當(dāng)R3和R4中之一為雜原子-連接的取代基時(shí),另一個(gè)為H; f為0、1或者2; 或者R3和R4與它們連接的碳原子合起來(lái)形成-C(=C(R15)(R18)-、R13取代的3-7元環(huán)烷基環(huán)、R13取代的3-7元雜環(huán)烷基環(huán)、R13-苯基環(huán)或者R13取代的5-6元雜芳基環(huán); 或者當(dāng)d為1,或者e為1,或者d和e都為1時(shí),R3和R4與它們連接的碳原子合起來(lái)形成-C(O)-; 或者R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成
      R2為R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-雜芳基、R16-環(huán)烷基或者R16-雜環(huán)烷基; R5和R6各自獨(dú)立地選自鹵素、烷基、-OH、烷氧基、鹵代烷基,優(yōu)選-CF3和-CN;或者在相同碳原子上的兩個(gè)R5取代基形成=O; R7為H、烷基、鹵代烷基、R10-芳基或者R10-雜芳基; R8和R8′獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基和鹵代烷基的取代基,優(yōu)選-CF3; R9各自獨(dú)立地選自H和烷基; R10為1~4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、R10’-環(huán)烷基、R10’-芳基、R10’-雜芳基、R10’-芳氧基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3、-CHF2)、鹵代烷氧基(優(yōu)選OCF3)、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN; R10′各自為1~4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3或者-CHF2)、鹵代烷氧基(優(yōu)選OCF3)、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN; R11各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、R18-芳基、R18-雜芳基、R18-芳基烷基、R18-環(huán)烷基和R18-雜環(huán)烷基; R12各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、鹵代烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基、R18-雜芳基烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基和R18-雜環(huán)烷基; R13為1~4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3)和-CN的取代基;或者在相同碳原子上的兩個(gè)R13取代基形成=O; R14各自獨(dú)立地選自H和烷基; R15為H、烷基、鹵素、芳基或者鹵代烷基,優(yōu)選-CF3; R16為1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、R10-芳基、R10-芳氧基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3)、鹵代烷氧基(優(yōu)選-OCF3)、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN; R17各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、R10-環(huán)烷基和R10-雜環(huán)烷基; R18為H、烷基、鹵素、芳基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3)、烷氧基、雜芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-NO2、-CN或者-C(O)-雜環(huán)烷基; R19為H、烷基或者R10-雜環(huán)烷基烷基,優(yōu)選R10-吡啶基甲基,最優(yōu)選吡啶基甲基; R20獨(dú)立地選自H和烷基;和 R21獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3)、鹵素、-CN、-OH、烷氧基、鹵代烷氧基(優(yōu)選-OCF3)、-NO2和-N(R9)2;和 R21’獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、鹵代烷基(優(yōu)選-CF3)、-OH、烷氧基、鹵代烷氧基(優(yōu)選-OCF3)、-NO2和-N(R9)2。
      本發(fā)明還提供了包含有效量的至少一種式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療以下疾病的方法過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道(例如,上氣道)反應(yīng)(例如,瘙癢癥、噴嚏、鼻溢、粘膜炎癥;參見(jiàn),例如,McLeod,JPET,305(2003)1037)、充血(例如,鼻充血)、血壓過(guò)低、心血管疾病、GI帶疾病、胃腸道過(guò)分和不足-運(yùn)動(dòng)性和酸分泌、新陳代謝綜合癥、肥胖病、睡眠障礙(例如,睡眠過(guò)度、嗜眠和嗜眠病)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性不足和過(guò)強(qiáng)(例如,精神激動(dòng)和抑郁癥)、認(rèn)知缺陷疾病(比如注意力渙散多動(dòng)癥(ADHD)、阿爾茨海默氏病(AD)和精神分裂癥)、非酒精脂肪肝疾病(NAFLD)、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細(xì)胞癌和/或其它CNS疾病(比如偏頭痛),包含給藥需要所述治療的患者有效量的至少一種式I化合物?!盎颊摺币庵覆溉閯?dòng)物,一般是人類,不過(guò)還預(yù)期獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
      特別是,本發(fā)明化合物特別可以用于治療充血、新陳代謝綜合癥、肥胖病和認(rèn)知缺陷疾病。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有有效量的至少一種式I化合物和至少一種H1受體拮抗劑協(xié)同藥學(xué)上可接受的載體的組合的藥物組合物。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道反應(yīng)和/或充血的方法,包括給藥需要所述治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種H1受體拮抗劑的組合物。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物,其包含有效量的至少一種式I化合物和至少一種可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、NAFLD、肝脂質(zhì)沉著癥、NASH、肝硬化或者肝細(xì)胞癌的其它化合物聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載體的組合。
      本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的方法,包括給藥需要所述治療的患者有效量的至少一種式I化合物和至少一種可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、NAFLD、肝脂質(zhì)沉著癥、NASH、肝硬化或者肝細(xì)胞癌的組合。
      本發(fā)明還預(yù)期將式I化合物包含在藥物組合物中和將分離的H1受體拮抗劑包含在藥物組合物中以單獨(dú)包裝的試劑盒,還預(yù)期將式I化合物包含在藥物組合物中,和將分離的可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、NAFLD、肝脂質(zhì)沉著癥、NASH、肝硬化或者肝細(xì)胞癌的化合物包含在藥物組合物中以單獨(dú)包裝的試劑盒。
      發(fā)明詳述 式I結(jié)構(gòu)中變量的優(yōu)選定義如下R1優(yōu)選為R10-芳基或者R10-雜芳基。更優(yōu)選R1為R10-苯基或者R10-雜芳基,其中雜芳基為6元環(huán),特別是R10-吡啶基。R10優(yōu)選為1個(gè)或者2個(gè)獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
      優(yōu)選變量d和e各自為0。
      M1優(yōu)選為N。M2優(yōu)選為CH或者CF,更優(yōu)選CF。M3優(yōu)選為N。
      優(yōu)選變量n和p各自為2。
      變量a和b各自獨(dú)立地優(yōu)選為0或者1,更優(yōu)選0。Y優(yōu)選為-C(=O)-。
      Z優(yōu)選為C1-C3亞烷基、-CH(R20)-[C(R21)(R23’)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-、-(CH2)2-O-或者通過(guò)亞環(huán)烷基基團(tuán)中斷的C1-C3亞烷基,其中R20優(yōu)選為H和R21為鹵素。更優(yōu)選Z為以下之一-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH=CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或者
      R2優(yōu)選為R16-雜芳基,更優(yōu)選5或者6元R16-雜芳基,特別是R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-噠嗪基或者R16-噻唑基。還優(yōu)選其中R2為R16-雜環(huán)烷基的化合物,更優(yōu)選R16-氮雜環(huán)丁烷基或者R16-四氫吡喃基。R16優(yōu)選為1或者2個(gè)獨(dú)立地選自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基。最優(yōu)選為2-氨基吡啶。
      當(dāng)R3和R4沒(méi)有連接在一起時(shí),優(yōu)選R3為氫和R4為氫、鹵素、-OH、烷氧基烷基或者-(CH2)f-N(R19)SO2R12,其中R19為H和f為0;更優(yōu)選R3為H和R4為烷氧基烷基。
      當(dāng)R3和R4與它們連接的碳原子連接在一起時(shí),優(yōu)選它們形成-C(=C(R15)(R18)-,其中R15和R18各自為H,或者其中R15為H和R18為鹵素或者烷氧基,更優(yōu)選甲氧基或者氟。還優(yōu)選其中R3、R4和它們連接的碳原子合起來(lái)形成R13-取代的環(huán)烷基環(huán),優(yōu)選R13-環(huán)丙基的化合物。
      R5和R6優(yōu)選獨(dú)立地選自H、烷基、OH或者氟。
      在以下例證中,優(yōu)選的化合物為實(shí)施例1、2、3、5、8、9、10、12、13、14、17、26、27、28、30、33、34、35、41、58、60、63、66、68、77、81、86、87、90、91、94、95、96、97、99、100、101和108。
      更優(yōu)選實(shí)施例1、2、5、8、9、10、13、14、27、28、30、34、35、60、66、77、81、86、87和91的化合物。
      除非另有說(shuō)明,在此使用的以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義 基于式I中的變量的位置,所有二價(jià)基團(tuán)的左側(cè)都連接在式I的左側(cè)部分上和所有二價(jià)基團(tuán)的右側(cè)都連接在式I的右側(cè);例如,當(dāng)Z為-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-時(shí),變量的“-CH(R20)”部分連接在M3上和“C(R20)=C(R20)-”部分連接在R2上。
      烷基(包括,例如,芳基烷基和烷氧基的烷基部分)表示直鏈和支鏈碳鏈并且含有1~6個(gè)碳原子; 亞烷基表示二價(jià)直鏈或者支鏈烷基鏈,例如亞乙基(-CH2-)或者亞丙基(-CH2CH2CH2-); 烯基表示含有一個(gè)或者兩個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或者支鏈C1~C6碳鏈;亞烯基表示二價(jià)烯基基團(tuán); 鹵代烷基或者鹵代烷氧基表示其中一個(gè)或者多個(gè)氫原子被鹵素原子替換的如上所定義的烷基或者烷氧基,例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或者CF3O-; 芳基(包括芳基烷基的芳基部分)表示含有6~15個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或者多環(huán)碳環(huán)基團(tuán)(例如,芳基為苯基或者萘基環(huán)),同時(shí)碳環(huán)基團(tuán)的所有可取代碳原子為可能的連接點(diǎn); 芳基烷基表示連接如上所定義的烷基的如上所定義的芳基,其中所述烷基為連接點(diǎn); 環(huán)烷基表示3~6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán); 亞環(huán)烷基表示二價(jià)環(huán)烷基環(huán),例如
      鹵素表示氟、氯、溴和碘; 雜芳基表示具有1~4個(gè)選自O(shè)、S或者N的雜原子的環(huán)狀基團(tuán),所述雜原子中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)并且具有提供芳香性的充分?jǐn)?shù)目的離域π電子,同時(shí)優(yōu)選芳香雜環(huán)基團(tuán)含有2~14個(gè)碳原子。所述環(huán)不含有相鄰的氧和/或硫原子。其實(shí)例包括但不限于異噻唑基、異_唑基、_唑基、呋咱基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基(例如,2-、3-或者4-吡啶基)、吡啶基N-氧化物(例如,2-、3-或者4-吡啶基N-氧化物)、三嗪基、喋啶基、吲引哚基(苯并吡咯基)、吡啶并吡嗪基、異喹啉基、喹啉基、萘啶基;所有可取代的碳原子和氮原子可以如以上限定被取代; 雜環(huán)烷基表示含有3~15個(gè)碳原子,優(yōu)選4~6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán),所述碳環(huán)被1~3個(gè)選自-O-、-S-、-SO-、-SO2或者-NR40-的雜原子中斷,其中R40表示H、C1~C6烷基、芳基烷基、-C(O)R30、-C(O)OR30或者-C(O)N(R30)2(其中R30各自獨(dú)立地選自H、烷基、苯基和芐基);其實(shí)例包括但不限于2-或者3-四氫呋喃基、2-或者3-四氫噻吩基、2-、3-或者4-哌啶基、2-或者3-吡咯烷基、2-或者3-哌啶基、2-或者4-二_烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3,5-三噻烷基、五亞甲基硫醚、全氫異喹啉基、十氫喹啉基、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷基、1-氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二噻烷基、1,3,5-三_烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-噻_烷基和1,3,5-六氫三嗪基、噻唑烷基、四氫吡喃基; 亞雜環(huán)烷基表示二價(jià)雜環(huán)烷基環(huán); 雜環(huán)烷基烷基表示連接如上所定義的烷基的如上所定義的雜環(huán)烷基基團(tuán),其中所述烷基為連接點(diǎn)。
      并且,在此使用的“上氣道”通常是指上呼吸道系統(tǒng),即,鼻、喉和伴生構(gòu)造。
      “有效量”或者“治療有效量”意圖是描述有效抑制上述疾病并且由此產(chǎn)生期望治療學(xué)、改善、抑制或者預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或者組合物的量。
      拉入環(huán)中的線表示所示鍵可以連接在任何可取代環(huán)碳原子上。
      術(shù)語(yǔ)“取代”是指指定原子上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子被替換為選定的指定基團(tuán),條件是在當(dāng)前條件下沒(méi)有超出指定原子的正常價(jià),并且所述取代可以形成穩(wěn)定的化合物。只有當(dāng)所述結(jié)合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí),取代基和/或變量的結(jié)合才是允許的。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定化合物”或者“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指具有足以從反應(yīng)混合物中分離至有效純度和配制成有效治療劑的穩(wěn)定性的化合物。
      術(shù)語(yǔ)“任選取代”是指任選被特定基團(tuán)、自由基或者部分取代。
      對(duì)于化合物,術(shù)語(yǔ)“純化”、“純化形式”或者“分離和純化的形式”是指在從合成工藝或者天然來(lái)源或者其組合中分離之后的所述化合物的物理狀態(tài)。由此,對(duì)于化合物而言,術(shù)語(yǔ)“純化的”、“純化形式”或者“分離和純化的形式”是指通過(guò)在此所述的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征為充分純度的由純化工藝或者在此所述的方法或者本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法獲得之后的所述化合物的物理狀態(tài)。
      還應(yīng)當(dāng)指出,在此認(rèn)為正文、方案、實(shí)施例和表格中出現(xiàn)的具有不飽和化合價(jià)的任何碳原子以及雜原子具有飽和其化合價(jià)的充分?jǐn)?shù)量氫原子。
      當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱為“受保護(hù)”官能團(tuán)時(shí),這是指該基團(tuán)處于修飾形式,從而當(dāng)所述化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)排除受保護(hù)位置的不期望副反應(yīng)。適宜的保護(hù)基團(tuán)可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員確認(rèn)并且可以參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū),比如,例如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991),Wiley,New York。
      當(dāng)任何變量(例如,芳基、雜環(huán)烷基、R5等等)在任何組分或者在式I中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí),它在各次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其它各次出現(xiàn)時(shí)的定義。
      在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意圖包括含有指定量的指定成分的產(chǎn)品,以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產(chǎn)品。
      在此還預(yù)期本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。關(guān)于前藥的論述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于BioreversibleCarriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche主編,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成式(I)化合物或者化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或者溶劑化物的化合物(例如,藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過(guò)多種機(jī)制存在(例如,通過(guò)新陳代謝或者化學(xué)過(guò)程),比如,例如通過(guò)在血液中水解。關(guān)于使用前藥的論述由T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”,Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche主編,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987提供。
      例如,如果式I化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽、化合物的水合物或者溶劑化物含有羧酸官能團(tuán)時(shí),前藥可以包括通過(guò)用以下基團(tuán)替換酸根中的氫原子形成的酯,所述基團(tuán)比如,例如為(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基-氧基甲基、具有4~9個(gè)碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5~10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3~6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4~7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5~8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3~9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4~10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲?;?(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基或者嗎啉代(C2-C3)烷基等等。
      類似地,如果式(I)化合物含有醇官能團(tuán),前藥可以通過(guò)用以下基團(tuán)替換醇基團(tuán)中的氫原子得到形成,所述基團(tuán)比如,例如為(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?;?、(C1-C6)烷?;ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基?;挺?氨?;蛘擀?氨酰基-α-氨?;?,其中各個(gè)α-氨?;鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(通過(guò)除去半縮醛式碳水化合物的羥基得到的自由基)等等。
      如果式(I)化合物含有胺官能團(tuán),前藥可以通過(guò)用以下基團(tuán)替換胺基中的氫原子得到形成,所述基團(tuán)比如,例如為R″-羰基、R″O-羰基、NR″R_-羰基(其中R″和R_各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基或者R″-羰基為天然的α-氨?;蛘咛烊坏摩?氨?;?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或者芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基和Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或者二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或者甲基和Y5為單-N-或者二-N,N-(C1-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基等等。
      “溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價(jià)健,包括氫鍵連接。在某些情形中所述溶劑化物可以進(jìn)行分離,例如,當(dāng)一個(gè)或者多個(gè)溶劑分子結(jié)合入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?!叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物和甲醇化物等等?!八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
      式I化合物可以形成鹽,這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明,在此涉及的式I化合物應(yīng)當(dāng)理解為包括其鹽。在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”表示與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外,當(dāng)式I化合物兼具堿性部分(比如但不限于,吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于,羧酸)時(shí),可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”),其包括在在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即,無(wú)毒、生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選的,不過(guò)其它鹽也是可用的。式I化合物的鹽可以通過(guò)以下方式形成,例如,通過(guò)使式I化合物與一定量(比如等當(dāng)量)的酸或者堿在比如一種沉淀鹽的介質(zhì)或者水介質(zhì)中反應(yīng),隨后將其凍干。
      例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽和甲苯磺酸鹽(亦稱甲苯磺酸鹽)等等。此外,通常認(rèn)為適用于由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有效的鹽的酸在以下文獻(xiàn)中得到了論述,例如,P.Stahl等人,Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH;S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;和The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.在其網(wǎng)址上)。這些公開(kāi)文獻(xiàn)都在此引入作為參考。
      例證性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(比如,鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(比如,鈣和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如,有機(jī)胺)形成的鹽(比如,二環(huán)己基胺、叔丁胺)和與氨基酸(比如,精氨酸和賴氨酸等等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑進(jìn)行季銨化,所述試劑比如低級(jí)鹵代烷基(例如,甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如,二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如,癸基、月桂基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如,芐基和苯乙基溴化物)以及其它溶劑。
      認(rèn)為所有上述酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽,并且基于本發(fā)明的目的,認(rèn)為所有的酸式鹽和堿式鹽都等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
      本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下組(1)通過(guò)酯化羥基獲得的羧酸酯,其中酯基羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或者支鏈烷基(例如,乙?;⒄?、叔丁基或者正丁基)、烷氧基烷基(例如,甲氧基甲基)、芳烷基(例如,芐基)、芳氧基烷基(例如,苯氧基甲基)、芳基(例如,任選被,例如鹵素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或者氨基取代的苯基);(2)磺酸酯,比如烷基或者芳烷基磺酸酯(例如,甲基磺基酯);(3)氨基酸酯(例如,L-纈氨?;蛘週-異白氨酸酯);(4)膦酸酯和(5)單、二或者三磷酸酯。所述磷酸酯可以通過(guò),例如C1-20醇或者其活性衍生物或者通過(guò)2,3-二(C6-24)?;视瓦M(jìn)行進(jìn)一步酯化。
      本發(fā)明的一種或者多種化合物還可以以溶劑化物形式存在或者任選可轉(zhuǎn)化為溶劑化物。溶劑化物的制備通常是已知的。由此,例如,M.Caira等人,J.Pharmaceutical ScL,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶劑化物的制備。溶劑化物、半溶劑合物和水合物等等的類似制備由E.C.van Tonder等人,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004);和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)進(jìn)行了描述。一般的非限制性方法涉及在高于環(huán)境溫度的溫度下將本發(fā)明化合物溶于期望量的期望溶劑(有機(jī)溶劑或者水或者其混合物)中,并且以足以形成晶體的速度冷卻溶液,然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行分離。分析技術(shù),比如,例如為I.R.光譜,表明了在為溶劑化物(或者水合物)的晶體中溶劑(或者水)的存在。
      式I化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如,作為酰胺或者亞氨醚)存在。在此預(yù)期所有上述互變異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
      本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如,幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等等)都預(yù)期包括在本發(fā)明范圍內(nèi),比如由于多種取代基上的不對(duì)稱碳原子而可能存在的立體異構(gòu)體,包括光學(xué)異構(gòu)體形式(即使在不存在不對(duì)稱碳原子時(shí)都可以存在)、旋光異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式,比如位置異構(gòu)體(比如,例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以,例如,基本上不含其它異構(gòu)體,或者可以例如,混合為外消旋物存在或者與其它所有或其它選定的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或者R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”、“酯”和“前藥”等等的應(yīng)用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
      式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶形式確定包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
      本發(fā)明化合物可以與H1受體拮抗劑聯(lián)用(即,本發(fā)明化合物可以在藥物組合物中與H1受體拮抗劑聯(lián)用,或者本發(fā)明化合物可以與H1受體拮抗劑一起給藥)。
      多種化學(xué)物質(zhì)已知具有組胺H1受體拮抗活性并且由此可以用于本發(fā)明的方法中。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼臘明、西替利嗪、撲爾敏、氯馬斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、地洛他定、可他敏、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、諾柏斯汀、諾司咪唑、哌香豆司特、吡拉明、普魯米近、特非那丁、特賴皮倫胺、替美斯汀、阿利馬嗪和曲普利啶。其它化合物可以通過(guò)已知的方法輕易評(píng)價(jià)其對(duì)H1受體的活性,包括特異性阻斷分離的豚鼠回腸組胺的收縮性響應(yīng)。參見(jiàn),例如,公開(kāi)于1998年2月19日的WO98/06394。
      本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,H1受體拮抗劑以其已知的治療學(xué)有效劑量使用,或者H1受體拮抗劑以其通常指定的劑量使用。
      優(yōu)選所述H1受體拮抗劑選自阿扎他定、溴非尼臘明、西替利嗪、撲爾敏、卡瑞斯汀、地洛他定、可他敏、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或者諾司咪唑。更優(yōu)選所述H1拮抗劑選自氯雷他定、地洛他定、非索非那定或者西替利嗪。
      優(yōu)選,在上述H3和H1拮抗劑的組合中,對(duì)鼻充血進(jìn)行治療。
      術(shù)語(yǔ)“新陳代謝綜合癥”是指the National Cholesterol EducationProgram’s Adult Treatment Panel III報(bào)告鑒定的心血管疾病(CVD)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的組合。參見(jiàn),例如,Grundy等人在Circulation,109(2004),433-438中的論述。新陳代謝綜合癥的組成為1)腹部肥胖??;2)致動(dòng)脈粥樣化血脂異常;3)升高的血壓;4)胰島素抵抗;5)炎癥前期狀態(tài);和6)血栓前狀態(tài)。
      減肥藥物包括食欲抑制劑、代謝速度增強(qiáng)劑和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑。可以用于治療肥胖病或者新陳代謝綜合癥的食欲抑制劑包括類大麻醇受體1(CB1)拮抗劑或者反向激動(dòng)劑(例如,利莫那班);神經(jīng)肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗劑;代謝型谷氨酸鹽亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如,2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基-1,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶);黑色素濃縮激素受體(MCH1R和MCH2R)拮抗劑;黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(例如,Melanotan-ll和Mc4r激動(dòng)劑);5-羥色胺攝取抑制劑(例如,右芬氟拉明和氟西汀);5-羥色胺(5HT)運(yùn)送抑制劑(例如,帕羅西汀、氟西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙咪嗪);去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如,去甲丙咪嗪、他舒普侖和諾米芬新);ghrelin拮抗劑;瘦素或者其衍生物;阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如,納美芬、3-甲氧納曲酮、納洛酮和納曲酮);orexin拮抗劑;鈴蟾素受體亞型3(BRS3)激動(dòng)劑;縮膽囊素-A(CCK-A)激動(dòng)劑;睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子CNTF)或者其衍生物(例如,butabindide和阿索開(kāi));一元胺再攝取抑制劑(例如,西布茶明);胰高血糖素樣肽1(GLP-1)激動(dòng)劑;托吡酯;和phytopharm化合物57。代謝速度增強(qiáng)劑包括乙酰輔酶A羧化酶-2(ACC2)抑制劑;β腎上腺素能受體3(β3)激動(dòng)劑;甘油二酯?;D(zhuǎn)移酶抑制劑(DGAT1和DGAT2);脂肪酸合酶(FAS)抑制劑(例如,淺藍(lán)菌素);磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如,茶堿、己酮可可豆堿、敏喘寧、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南和西洛司特);甲狀腺激素β激動(dòng)劑;分開(kāi)蛋白質(zhì)活化劑(UCP-1、2或者3)(例如,植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸和視黃酸);?;?雌激素(例如,油?;?雌甾酮);腎上腺糖皮質(zhì)激素拮抗劑;11-β羥基甾族化合物脫氫酶類型1(11βHSD-1)抑制劑;黑素皮質(zhì)素-3受體(Mc3r)激動(dòng)劑;和硬脂酰-CoA脫氫酶-1(SCD-1)化合物。營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑包括脂肪酶抑制劑(例如,奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂素和二乙基傘形酮磷酸鹽);脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑;乙基酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑;葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑;和磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
      組合用于治療肥胖病和新陳代謝綜合癥的具體化合物包括利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3-[(2-甲基-1,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、Melanotan-ll、右芬氟拉明、帕羅西汀、氟西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、他舒普侖、諾米芬新、瘦素、納美芬、3-甲氧納曲酮、納洛酮、納曲酮、butabindide、阿索開(kāi)、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可豆堿、敏喘寧、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油?;?雌甾酮、奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂素和二乙基傘形酮磷酸鹽。
      優(yōu)選組合用于治療肥胖病和新陳代謝綜合癥的化合物包括利莫那班、右芬氟拉明、苯氟拉明、苯丁胺、瘦素、納美芬、阿索開(kāi)、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、油?;?雌甾酮和奧利司他。
      還優(yōu)選一種或者多種式I化合物和一種或者多種HMG-CoA還原酶抑制劑和/或一種或者多種用于治療新陳代謝綜合癥或者肥胖病的取代的氮雜環(huán)丁酮或者取代的β-內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑的組合。
      一般的HMG-CoA還原酶抑制劑包括抑制素,比如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀和匹伐他汀。
      在此使用的“甾醇吸收抑制劑”是指能夠抑制一種或者多種甾醇吸收的化合物,包括但不限于膽固醇、植物甾醇(比如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-甾烷醇(比如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和/或其混合物,當(dāng)給藥時(shí),其以治療有效(甾醇和/或5α-甾烷醇吸收抑制)量給藥至哺乳動(dòng)物或者人類。
      適宜的取代氮雜環(huán)丁酮的非限制性實(shí)例及其制備方法包括公開(kāi)于以下中的那些美國(guó)專利Nos.RE 37,721,5,306,817,5,561,227,5,618,707,5,624,920,5,631,365,5,656,624,5,627,176,5,633,246,5,661,145,5,688,785,5,688,787,5,688,990,5,698,548,5,728,827,5,739,321,5,744,467,5,756,470,5,767,115,5,846,966,5,856,473,5,886,171,5,919,672,6,093,812,6,096,883,6,133,001,6,207,822,6,627,757,6,632,933,美國(guó)專利公開(kāi)Nos.2003/0105028,2004/0180860,2004/0180861,和2004/0198700,N-磺?;?2-氮雜環(huán)丁酮,比如公開(kāi)于美國(guó)專利No.4,983,597中,4-(2-氧代氮雜環(huán)丁-4-基)苯氧基-烷羧酸乙酯,比如公開(kāi)于Ram等人,Indian J.Chem.Sect.B.29B,12(1990),p.1134-7中,和公開(kāi)于以下文獻(xiàn)中的二苯基氮雜環(huán)丁酮和衍生物美國(guó)專利公開(kāi)Nos.2002/0039774,2002/0128252,2002/0128253和2002/0137689,和PCT公開(kāi)申請(qǐng)Nos.WO2002/066464,WO 04/000805,WO 04/005247,WO 04/000804,WO 04/000803,WO04/014947,WO 04/087655,WO 05/009955,WO 05/023305,WO 05/021495,WO05/021497,WO 05/044256,WO 05/042692,WO 05/033100,WO 05/030225,WO05/047248,WO 05/046662,WO 05/061451,WO 05/061452,WO 05/062824,WO05/02897,WO 05/000353,它們各自在此引入作為參考。
      適宜的取代氮雜環(huán)丁酮化合物的實(shí)例由以下式(A)(依澤替米貝)表示
      或者式(A)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物。式(A)化合物可以為無(wú)水或者水合形式。含有依澤替米貝化合物的產(chǎn)品在市場(chǎng)上由MSP Pharmaceuticals獲得,為ZETIA_依澤替米貝制劑。
      對(duì)于治療ADHD,一般用于與治療認(rèn)知缺陷疾病的本發(fā)明H3拮抗劑聯(lián)用的化合物為托莫西汀和右哌甲酯,對(duì)于治療精神分裂癥為奧氮平、利培酮或者阿立哌唑,和對(duì)于治療阿爾茨海默氏病為多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、塔克林、卡巴拉汀或者加蘭他敏。
      在其中本發(fā)明H3拮抗劑與H1拮抗劑或者其它可以用于治療肥胖病、新陳代謝或者認(rèn)知缺陷疾病的化合物聯(lián)用的本發(fā)明方法中,H3拮抗劑和其它化合物可以同時(shí)(同時(shí),在單一劑型或者分離的劑型中)或者順序(首先給藥一種,然后在一段時(shí)間之后給藥另一種)給藥。
      式I化合物的制備可以通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的多種方式得到實(shí)現(xiàn)。以下是制備多種化合物的一般方法;其它方法同樣適用,并且可以對(duì)所述方法進(jìn)行改進(jìn),以制備其它在式I范圍內(nèi)的化合物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可,合成路線將取決于附屬取代基的選擇進(jìn)行最佳化。另外,本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可,在一些情形中,必須對(duì)合成的順序進(jìn)行控制,從而避免官能團(tuán)的不相容性。
      本發(fā)明化合物可以通過(guò)以下方案1和2所示的兩種通用方法中之一進(jìn)行制備;在以下所示結(jié)構(gòu)中,d和e各自為0,Y為-C(O)-和M1為N。方案1顯示了一種綜合合成方法,其中分子的AB和CD部分連接在一起AB+CD=ABCD。
      方案1
      另外地,在方案2中,化合物以線性合成進(jìn)行制備,通過(guò)偶聯(lián)AB和C部分(PG為保護(hù)基)合并ABC部分,然后加成在D片段(Hal為鹵素原子)上AB+C=ABC;ABC+D=ABCD。
      方案2
      特別是,這些方法的具體實(shí)施例,其中M1-Y構(gòu)成所示方案中的酰胺片段,包括表示AB片段的仲胺1和分別表示CD或者C片段的羧酸鋰鹽2或者3之間的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。另外地,可以將羧酸鋰鹽2或者3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?;?a或者3a,然后使其與胺1進(jìn)行偶聯(lián)。ABC中間體向最終化合物的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)以下方式得到實(shí)現(xiàn),例如,在M3表示N的特定情形中,使仲胺脫保護(hù),隨后使其與親電D片段反應(yīng),所述親電的D片段通常一般為醛4(還原氨基化)或者鹵化物4a(烷基化)(方案2),但是也可以由環(huán)氧化物或者其它親電試劑表示。取決于基團(tuán)R1、R2、R3和R4的本性,上述任意合成順序中的最后步驟將涉及存在于分子中的保護(hù)基的裂解,從而得到最終化合物5。
      在一些情形中,其中M1-Y-M2構(gòu)成酮(即,M1為CH,Y為-C(O)-和M2為CH),B和C片段之間的連接可以通過(guò)以下方式得到實(shí)現(xiàn),使由相應(yīng)的B-環(huán)環(huán)烷基鹵化物衍生得到的適當(dāng)基于B環(huán)的碳親核試劑(例如,格氏試劑或者基于過(guò)渡金屬的試劑(Zn,Pd,Sn))與由酸3產(chǎn)生的基于C環(huán)的Weinreb酰胺或者醛(參見(jiàn)方案2)或者任何其它適宜的親電試劑(比如,例如,乙烯基鹵化物)反應(yīng)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可,該方法隨后需要熟知的合成工藝以最終形成酮官能團(tuán),比如醇的氧化或者臭氧分解烯烴。
      C和D片段以及在CD部分合成中使用的方法、單獨(dú)的C和D部分與C和然后D片斷在初始的AB片斷上的加成的多種實(shí)施例已經(jīng)先前得到了公開(kāi),例如,在US 6,720,378和US 2004/0097483中。
      分子AB部分的組裝如方案3中所示實(shí)現(xiàn)。 方案3
      中間體AB由類型A(a)的有機(jī)金屬試劑(其來(lái)源于R1,最一般Met為L(zhǎng)i或者M(jìn)gCl,但是也可以由過(guò)渡金屬(例如Pd)介導(dǎo))與適當(dāng)?shù)念愋虰(a)的親電試劑反應(yīng)進(jìn)行制備,所述親電試劑最一般為醛或者酰胺,但是也可以是烷基硼烷或者其它一般的親電試劑。然后,A(a)和B(a)之間的反應(yīng)隨之進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng),從而裝配期望的基團(tuán)R3和R4。多種AB片段的該合成中使用的詳細(xì)步驟描述在以下實(shí)施例中。
      在制備所述化合物中使用的原料和試劑或者可以由市售供應(yīng)商(比如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)和Acros Organics Co.(NewJersey,USA)獲得或者通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備。
      式I化合物可以通過(guò)上述的一般方法進(jìn)行制備。明確例證說(shuō)明的化合物如以下實(shí)施例所述,由本領(lǐng)域已知的原料或者如下所述制備的原料進(jìn)行制備。這些實(shí)施例提供用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。它們僅僅是用于例證說(shuō)明的目的;并不認(rèn)為本發(fā)明的范圍以任何方式由此進(jìn)行限制。
      除非另有說(shuō)明,以下縮略語(yǔ)具有以下實(shí)施例中所述的含義 Me=甲基; Et=乙基; Bu=丁基; Pr=丙基; Ph=苯基; t-BOC或者BOC=叔丁氧羰基; 和Ac=乙?;? 9-BBN=9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷 DAST=二乙基氨基硫三氟化物 DCM=二氯甲烷 DIBAL=二異丁基氫化鋁 DIPEA=二異丙基乙胺 DMAP=4-二甲基氨基吡啶 DMF=二甲基甲酰胺 DMSO=二甲亞砜 EDCl=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 HOBT=1-羥基苯并三唑 rt=室溫 TBSCl=叔丁基二甲基氯化硅 TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃 TEMPO=2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基,自由基 TLC=薄層色譜法 HRMS=高分辨質(zhì)譜法 LRMS=低分辨率質(zhì)譜 nM=納米 Ki=基質(zhì)/受體配合物的解離常數(shù) pA2=-logEC50,如J.Hey,Eur.J.Pharmacol,,(1995),Vol.294,329-335中所定義 Ci/mmol=Curie/mmol(比活度的測(cè)度) 實(shí)施例1
      步驟1
      將2-溴-5-氟吡啶(2.0g,11.4mmol)的甲苯(20ml)溶液緩緩加入到冷卻至-78℃的n-BuLi(5.0ml,12.5mmol)甲苯(80ml)溶液中,并且在-78℃下將所得混合物攪拌30分鐘。將醛6(3.64g,17.0mmol)的甲苯(20ml)溶液加入其中,并且在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在-78℃下用AcOH將其猝滅并且用水進(jìn)行稀釋。所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取,和所得有機(jī)層用Na2SO4干燥。通過(guò)快速色譜法(0-1%2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)進(jìn)行純化,得到3.50g(99%)為淺黃色油的醇7。
      步驟2
      在室溫下,將胺7(315mg,1.02mmol)的TFA/CH2Cl2(10ml,25%)溶液攪拌6小時(shí)。在真空下對(duì)混合物進(jìn)行濃縮,并且對(duì)所得殘余物進(jìn)行快速色譜(4%2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)分離,從而得到游離胺(176mg,0.84mmol)。將所得胺與?;?d(參見(jiàn)實(shí)施例2步驟2,452mg;1.26mmol)的CH2Cl2(15ml)與1滴DMF溶液合并,在室溫下攪拌1小時(shí),在真空下將其濃縮至干燥,并且向其中加入DIPEA(0.51ml;2.93mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí),對(duì)其進(jìn)行NaHCO3水溶液處理、CH2Cl2提取、隨后進(jìn)行快速色譜法(1-2%2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液),從而得到為灰白色固體的偶聯(lián)產(chǎn)品(153mg,0.28mmol)。將所得固體溶于TFA/CH2Cl2(10ml,25%)中,并且在室溫下將所得溶液攪拌6小時(shí)。在真空下對(duì)所得混合物進(jìn)行濃縮,對(duì)所得殘余物進(jìn)行NaHCO3水溶液處理、CH2Cl2提取、隨后進(jìn)行快速色譜法(2-4%2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液),從而得到94mg(0.21mmol)為白色固體的標(biāo)題化合物。MS(M+H)446. 實(shí)施例2
      步驟1
      向冷卻至-78℃的醇7(1.0g,3.22mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入DAST(0.51ml,3.87mmol),并且在-78℃下將所得反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。使其升溫至室溫并且將其攪拌1小時(shí)。將水加入其中,隨后將飽和NaHCO3水溶液加入其中。所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取,和所得有機(jī)層用Na2SO4干燥。通過(guò)快速色譜法(1-2%EtOAc/CH2Cl2)進(jìn)行純化,提供為淺黃色油的8(0.614g,1.97mmol)。
      步驟2
      在室溫下,將Boc-保護(hù)的胺8的TFA/CH2Cl2(20ml,25%)溶液攪拌6小時(shí)。在真空下對(duì)所得混合物進(jìn)行濃縮,并且對(duì)所得殘余物進(jìn)行NaHCO3水溶液后處理、CH2Cl2提取,從而得到為淺黃色油的粗游離胺(417mg)。為了進(jìn)行酰胺偶聯(lián),將粗胺(83mg)與N-Boc-酸鋰鹽2d(167mg,0.47mmol)[如WO2002/032893實(shí)施例31的步驟1-4所述進(jìn)行制備,其在此引入作為參考]、HOBT(79mg,0.58mmol)、Et3N(0.13ml,0.97mmol)和EDCl(112mg,0.58mmol)的CH2Cl2-DMF(10ml,1∶1混合物)合并在一起。在70℃下將上述混合物攪拌8小時(shí),然后在室溫下將其攪拌過(guò)夜。用NaHCO3水溶液進(jìn)行后處理、進(jìn)行CH2Cl2提取和快速色譜法(1-2%MeOH/CH2Cl2),從而提供為白色固體的偶聯(lián)產(chǎn)品(145mg)。隨后如實(shí)施例1所述用TFA/CH2Cl2進(jìn)行去保護(hù),從而得到118mg(0.26mmol)為淺黃色泡沫的標(biāo)題化合物。MS(M+H)448. 實(shí)施例3
      向-78℃的吡啶9(1.00g,6.06mmol)的THF(40ml)溶液中加入BuLi的己烷溶液(2.4ml,2.5M)(6.00mmol),并且在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后,將醛6(1.90g;8.91mmol)的THF溶液加入其中,并且在-78℃下將反應(yīng)混合物另外攪拌2小時(shí)。上述反應(yīng)混合物用水猝滅并且用AcOH酸化至pH7,然后用CH2Cl2進(jìn)行提取。對(duì)有機(jī)相進(jìn)行濃縮,并且對(duì)所得殘余物進(jìn)行快速色譜(1%MeOH/CH2Cl2)分離,從而產(chǎn)生為黃色油的10(660mg,1.74mmol)。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)516。
      實(shí)施例4
      向醇11(0.40g,0.98mmol)[如實(shí)施例3所述進(jìn)行制備]的1,4-二_烷(5ml)溶液中加入NaOH水溶液(0.08g,2.00mmol)(5ml),隨后向其中加入鋅粉(0.18g,2.75mmol),并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。所得混合物用飽和NH4Cl水溶液中和,并且用CH2Cl2對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行提取。通過(guò)快速色譜法(0-1%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行純化,提供為透明油的12(0.26g,0.79mmol)。
      隨后如先前實(shí)施例所述,將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(M+H)451. 實(shí)施例5
      步驟1
      向醇7(9.0g,29.0mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入飽和NaHCO3水溶液(3.0g,35.6mmol)和NaBr(0.15g,1.49mmol)。將上述混合物冷卻至0℃,并且將TEMPO(0.05g,0.32mmol)加入其中,隨后在15分鐘時(shí)間內(nèi)分份將市售漂白劑(NaOCl)(0.7M,85ml,59.5mmol)加入其中。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,然后用飽和Na2S2O3水溶液將其猝滅。所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取,和所得有機(jī)層用Na2SO4干燥。通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2)進(jìn)行純化,提供6.31g為淺黃色油的13。
      步驟2
      向冷卻至-78℃的甲基三苯基溴化_(6.08g,17.0mmol)的THF(60ml)懸浮液中加入n-BuLi(6.48ml,2.5M己烷溶液,16.2mmol),在-78℃下將混合物攪拌30分鐘,然后在0℃下將其攪拌45分鐘。將其冷卻回-78℃,并且將酮13(2.50g,8.1mmol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-78℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,并且將其升溫至室溫。用水將其猝滅,并且所得產(chǎn)品用CH2Cl2進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用Na2SO4干燥并且通過(guò)快速色譜法(1∶9∶10EtOAc/己烷/CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而提供1.45g為黃色油的14。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)442。
      實(shí)施例6
      步驟1
      向酮13(0.60g,1.95mmol)和3-(氨甲基)吡啶(0.24ml,2.34mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入Ti(Oi-Pr)4(1.16ml,3.89mmol),并且在室溫下將所得混合物攪拌過(guò)夜。然后將其冷卻到0℃,并且將NaBH3CN(0.37g,5.84mmol)的MeOH(4ml)溶液加入其中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí),并且用1N NaOH水溶液進(jìn)行中和。所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取,和所得有機(jī)層用Na2SO4干燥。通過(guò)快速色譜法(1-3%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而提供0.35g為淺黃色油的15。
      步驟2
      向胺15(0.076g,0.19mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入三氟醋酐(0.04ml,0.28mmol),隨后向其中加入Et3N(0.08ml,0.57mmol);在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將其猝滅,并且所得產(chǎn)品用CH2Cl2進(jìn)行提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥并且進(jìn)行濃縮,從而提供0.094g為淺黃色油的16。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)632。
      實(shí)施例7
      在60℃下,將實(shí)施例6(0.010g,0.016mmol)的EtOH(1ml)溶液用NaBH4(0.006g,0.16mmol)處理3小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液將反應(yīng)混合物猝滅,并且用CH2Cl2對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用Na2SO4干燥并且通過(guò)制備TLC(10%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而提供為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.004g)。MS(M+H)536. 實(shí)施例8
      向冷卻至-78℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化_(3.50g,10.2mmol)的THF(30ml)懸浮液中緩緩加入n-BuLi(3.89ml,2.5M己烷溶液,9.73mmol),在-78℃下將橙色混合物攪拌30分鐘,然后在0℃下將其攪拌45分鐘。將其冷卻回-78℃,并且將酮13(1.50g,4.86mmol)的THF(20ml)溶液加入其中。在-78℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,并且將其升溫至室溫。用水將其猝滅,并且所得產(chǎn)品用CH2Cl2進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用Na2SO4干燥并且通過(guò)快速色譜法(0-1%EtOAc/CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而提供1.36g(83%)為淺黃色油的17。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)472。
      實(shí)施例9
      向17(0.15g,0.46mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入10%Pd/C(0.05g,0.047mmol),并且在H2(1atm)下,在室溫中將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將催化劑濾出在硅藻土上并且用MeOH洗滌。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,從而提供0.15g為淺黃色油的18。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)474。
      實(shí)施例10
      化合物19由化合物14使用與實(shí)施例9中相同的方法進(jìn)行制備。
      使用如實(shí)施例2所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)444。
      實(shí)施例11
      步驟1
      向冷卻至-78℃的甲基三苯基溴化_(1.76g,4.93mmol)的THF(30ml)懸浮液中加入n-BuLi(1.88ml,2.5M己烷溶液,4.68mmol),在-78℃下將混合物攪拌30分鐘,然后在0℃下將其攪拌45分鐘。將其冷卻回-78℃,并且將醛6(0.50g,2.34mmol)的THF(5ml)溶液加入其中。在-78℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,并且將其升溫至室溫。用水將其猝滅,并且所得產(chǎn)品用CH2Cl2進(jìn)行提取。所得有機(jī)層用Na2SO4干燥并且通過(guò)快速色譜法(0.5%MeOH/CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而提供0.24g為透明油的20。
      步驟2使用如實(shí)施例2中所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)347。
      實(shí)施例12
      步驟1
      在攪拌的同時(shí),將1M乙基-3-硝基-1-亞硝基胍(3.00g,20.4mmol)分成小份加入到冷卻至0℃的5M NaOH水溶液(14ml)和醚(70ml)混合物中。將所得黃色醚層傾析入在冰浴中預(yù)冷卻并且含有一些用于干燥的KOH顆粒的燒瓶中。向冷卻至0℃的烯烴20(0.20g,0.95mmol)的醚(5ml)溶液中加入Pd(OAc)2(0.006g,0.03mmol),隨后向其中分份加入醚制的CH2N2溶液(如上所述進(jìn)行制備),并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。用AcOH將其猝滅,并且用飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行稀釋。所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取,和所得有機(jī)層用Na2SO4干燥。通過(guò)快速色譜法(CH2Cl2)進(jìn)行純化,提供0.16g為透明液體的21。
      步驟2使用如實(shí)施例2中所述的BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)361。
      實(shí)施例13
      化合物22通過(guò)與實(shí)施例12第一段中相同的方法進(jìn)行制備。通過(guò)對(duì)22進(jìn)行BOC去保護(hù)和酰胺偶聯(lián)步驟,如實(shí)施例2所述,獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)456。
      實(shí)施例14
      步驟1
      向化合物23(6.20g,19.2mmol)的異丙醇(250ml)懸浮液中加入NaBH4(0.91g,24.0mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將所得粗產(chǎn)品溶于CH2Cl2(200ml)中并且用水洗滌。對(duì)有機(jī)提取物進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮,從而給出6.10g(18.7mmol,98%)為白色固體的產(chǎn)品24。
      步驟2
      在N2下,經(jīng)注射管向溶于無(wú)水DMF(20ml)和冷卻至0℃的化合物24(1.00g,3.07mmol)溶液中加入KN(TMS)2(0.5M甲苯溶液,7.4ml,3.68mmol)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,然后將CH3I(0.65g,0.29ml,4.60mmol)加入其中。在室溫下將上述所得液攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水(50ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(5%EtOAc/CH2Cl2)進(jìn)行純化,給出0.80g(2.35mmol,80%)為油的產(chǎn)品25。
      步驟3
      向溶于CH2Cl2(15ml)的化合物25(0.80g,2.35mmol)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(3.5ml,14.1mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí),然后對(duì)其進(jìn)行濃縮,從而給出0.65g(2.35mmol,100%)為白色泡沫的產(chǎn)品26。
      步驟4
      使胺26與N-Boc-羧酸鋰鹽2c[按照WO 2002/032893實(shí)施例1的步驟1-5所述的方法進(jìn)行制備]進(jìn)行偶聯(lián),以類似于實(shí)施例2所述的方式進(jìn)行制備,從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)457 實(shí)施例15
      步驟1
      向溶于CH2Cl2(20ml)中的化合物24(1.00g,3.07mmol)溶液中加入Et3N(0.93g,1.3ml,9.21mmol)和乙酰氯(0.48g,0.44ml,6.14mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將水(30ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(5%EtOAc/CH2Cl2)進(jìn)行純化,給出0.60g(1.63mmol,53%)為無(wú)色油的產(chǎn)品27。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺27去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)485. 實(shí)施例16
      步驟1
      向溶于無(wú)水THF(10ml)的化合物24(0.60g,1.84mmol)的溶液中加入異丙基異氰酸酯(0.36g,0.41ml,4.14mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水(30ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(1∶2EtOAc∶己烷)進(jìn)行純化,從而給出0.75g(1.863mmol,99%)為白色泡沫的產(chǎn)品28。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺28去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)528. 實(shí)施例17
      步驟1
      向溶于無(wú)水THF(20ml)并且冷卻至0℃的化合物29(1.00g,2.51mmol)[如實(shí)施例14所述,由醇24和溴乙酸甲酯進(jìn)行制備]的溶液中加入LiAlH4(0.095g,2.51mmol)。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將水(0.1ml)小心地加入其中,然后將1N NaOH(0.1ml)加入其中,隨后將水(0.3ml)加入其中。將CH2Cl2加入其中并且在室溫下攪拌30分鐘。將鋁鹽過(guò)濾,和用CH2Cl2對(duì)所得固體進(jìn)行洗滌。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液1∶1 EtOAc∶己烷)進(jìn)行純化,從而給出0.70g(1.89mmol,75%)為無(wú)色油的產(chǎn)品30。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺30去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)487. 實(shí)施例18
      步驟1
      化合物31由化合物30利用實(shí)施例15中所述的方法進(jìn)行制備。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺31去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)529. 實(shí)施例19
      步驟1
      經(jīng)注射管向溶于CH2Cl2(75ml)和冷卻至0℃的化合物24(5.28g,16.2mmol)的溶液中滴加加入Et3N(3.28g,4.5ml,32.4mmol),然后向其中滴加加入CH3SO2Cl(2.32g,1.6ml,20.3mmol)。在0℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí),然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將水(100ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取物進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮,從而給出6.54g(16.2mmol,100%)為白色固體的甲磺酸鹽中間體。
      向甲磺酸鹽(6.54g,16.2mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaN3(2.10g,32.4mmol)。在80℃下將上述反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取物進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮,從而給出5.68g(16.2mmol,100%)為黃色油的疊氮化物中間體。
      向疊氮化物(5.68g,16.2mmol)的THF(80ml)和水(8ml)溶液中加入三苯基膦(25.5g,97.2mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液5%-10%MeOH-CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而給出4.15g(12.8mmol,79%)為黃色油的產(chǎn)品32。
      步驟2
      化合物33由化合物32利用實(shí)施例15的方法進(jìn)行制備。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使Boc-保護(hù)的胺33去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)485. 實(shí)施例20
      利用實(shí)施例15的方法,化合物34由化合物32制備得到。
      以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺34去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)513. 實(shí)施例21
      步驟1
      化合物35由化合物32利用實(shí)施例16的方法進(jìn)行制備。
      步驟2
      化合物36由化合物35利用制備化合物25的實(shí)施例14的方法進(jìn)行制備。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺36去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)588. 實(shí)施例22和22A
      步驟1
      向冷卻至0℃的NaH(在油中為60wt%,2.17g,54.3mmol)的無(wú)水DMF(30ml)懸浮液中加入三甲基膦?;宜狨?9.90g,54.3mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌15分鐘,然后經(jīng)加料漏斗將在50ml無(wú)水DMF中的化合物23(5.86g,18.1mmol)滴加加入其中。在80℃下將所得溶液加熱16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水加入其中,并且用EtOAc對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液10%EtOAc-己烷)進(jìn)行純化,給出1.01g(2.66mmol,15%)順式產(chǎn)品37,3.36g(8.85mmol,49%)37和38的順式和反式混合物,和2.05g(5.40mmol,30%)38的反式產(chǎn)品。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺37和38去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)497. 實(shí)施例23和23A
      步驟1
      酮39如WO2002032893中所述進(jìn)行制備。如實(shí)施例22所速將酮轉(zhuǎn)化為羧酸酯。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺40和41去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)464. 實(shí)施例24
      步驟1
      向溶于30ml 1∶1甲醇∶水的化合物37(530mg,1.40mmol)的溶液中加入LiOH(117mg,2.79mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),從而給出553mg(1.40mmol,100%)為白色固體的產(chǎn)品42(與一當(dāng)量LiOH)。
      步驟2
      向溶于20ml 1∶1DMF∶CH2Cl2的化合物42(500mg,1.35mmol)的溶液中加入嗎啉(0.152ml,1.74mmol)、HOBT(275mg,2.03mmol)和EDCl-HCl(390mg,2.03mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將0.5N NaOH加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液2%-5%MeOH-CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而給出184mg(0.423mmol,31%)的產(chǎn)品43。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺43去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)552. 實(shí)施例25
      步驟1
      向溶于MeOH(50ml)的化合物38(5.70g,15.0mmol)的溶液中加入0.40g PtO2催化劑。在50psi氫氣壓力下,在Parr裝置上將上述反應(yīng)混合物振搖16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾將催化劑除去并且用MeOH對(duì)其進(jìn)行洗滌。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液10%EtOAc-己烷)進(jìn)行純化,從而給出1.40g(3.67mmol,24%)為無(wú)色油的產(chǎn)品44。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺44去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)499. 實(shí)施例26
      步驟1
      化合物45利用制備化合物30的實(shí)施例17的方法進(jìn)行制備。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺45去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)471. 實(shí)施例27
      步驟1
      化合物46利用制備化合物25的實(shí)施例14的方法進(jìn)行制備。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺46去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)485. 實(shí)施例28
      步驟1
      向化合物47(4.82g,15.0mmol)[利用合成化合物14的實(shí)施例5中所述的方法進(jìn)行制備]中加入9-BBN(0.5M THF溶液,90ml,44.9mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí),然后將其冷卻至0℃。將EtOH(25ml)小心地加入其中,并且在室溫下將所得溶液攪拌60分鐘,然后再將其冷卻至0℃。將H2O2(30%,50ml)小心地加入其中,并且在室溫下將所得溶液攪拌16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將水(100ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液2%-7%MeOH-CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而給出5.09g(15.0mmol,100%)為無(wú)色油的產(chǎn)品48。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺48去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)457. 實(shí)施例29
      步驟1
      向溶于EtOH(30ml)的化合物47A(1.85g,6.42mmol)的溶液中加入N-甲基羥胺鹽酸鹽(1.18g,14.1mmol)、甲醛(0.42g,14.1mmol)和Et3N(1.40g,1.9ml,13.8mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將1N NaOH(50ml)加入其中,并且用CH2Cl2對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化,從而給出1.80g(5.18mmol,81%)為黃色油的產(chǎn)品49。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺49去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)465. 實(shí)施例30
      步驟1
      在85℃下,以0.01ml/min的速度經(jīng)注射管將硝基乙烷(0.3ml,4.2mmol)和Et3N(0.66ml,4.7mmol)的甲苯(2ml)溶液加入到烯烴47(0.51g,1.6mmol)和異氰酸苯酯(0.6ml,3.31mmol)的甲苯(8ml)溶液中。將所得混合物回流過(guò)夜,冷卻至室溫,然后將1N NH4Cl水溶液(10ml)加入其中并且將所得混合物攪拌1小時(shí)。將水層分離并且用Et2O提取。將有機(jī)提取物合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶3)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為黃色泡沫的期望加合物50(0.47g,78%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺50去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)496. 實(shí)施例31
      步驟1
      經(jīng)注射管向溶于無(wú)水THF(30ml)和冷卻至0℃的化合物23(3.54g,10.9mmol)的溶液中滴加加入乙基氯化鎂(2.0M THF溶液,11ml,21.9mmol)將上述反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將飽和NH4Cl加入其中,并且用EtOAc對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液10%-20%EtOAc-己烷)進(jìn)行純化,從而給出2.34g(6.62mmol,60%)為白色泡沫的產(chǎn)品51。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺51去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)471. 實(shí)施例32和32A
      步驟1
      以1.5ml/h的速度,經(jīng)注射管將重氮乙酸乙酯的DCM(0.45M,150ml,67.5mmol)溶液加入到烯烴44(13.0g,40.2mmol)和Rh2(OAc)4(1.37g,3.10mmol)的DCM(80ml)漿液中。將所得混合物濾過(guò)硅藻土,并且在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶12)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為白色固體的順式加合物52(3.63g,24%)和為黃色泡沫的反式加合物53(4.40g,25%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺52和53去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)525. 實(shí)施例33
      步驟1
      將LiOH(0.48g,11.4mmol)加入到酯52(2.32g,5.70mmol)的MeOH-H2O(v/v,1∶1;24ml)溶液中。在80℃下將上述混合物加熱過(guò)夜,冷卻至室溫,然后將MeOH加入其中并且對(duì)所得混合物進(jìn)行濃縮。在高真空下對(duì)所得淡黃色固體進(jìn)行干燥,從而給出為白色固體的期望產(chǎn)品54(2.38g,100%)。
      步驟2
      在DMF(10ml)中,將鋰鹽54(0.52g,1.3mmol)、EDCl(0.50g,2.6mmol)、HOBt(0.39g,2.9mmol)和2N MeNH2的THF溶液(2ml,4.0mmol)混合物混合。在室溫下將該上述混合物攪拌過(guò)夜。所得混合物用DCM稀釋和用0.3N NaOH洗滌,將水層分離和用DCM提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和在真空下進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷1∶1洗脫,)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為白色固體的期望產(chǎn)品55(0.35g,63%)。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺55去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)510. 實(shí)施例34
      步驟1
      將酯52(1.19g,2.92mmol)的THF(30ml)溶液冷卻至-78℃。將DIBAL(1.0M DCM溶液,10ml)加入其中。在-78℃~0℃下將所得溶液攪拌1.5小時(shí)。將MeOH(2ml)加入其中,隨后將10%酒石酸鉀鈉溶液(30ml)加入其中。將冷卻浴除去,在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜并且將其濾過(guò)硅藻土。將水層分離并且用DCM提取。將有機(jī)提取物合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行濃縮。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶1)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為白色固體的期望醇56(0.58g,54%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺56去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)483. 實(shí)施例35
      步驟1
      在0℃下,將NaH(47mg,1.2mmol)加入到原料醇56(0.30g,0.80mmol)的DMF(8ml)溶液中。將CH3I(0.10ml,1.6mmol)加入其中。在室溫下將上述漿液攪拌過(guò)夜。對(duì)所得混合物進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶3)進(jìn)行純化,從而給出為無(wú)色油的期望醚57(0.22g,71%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺57去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)497. 實(shí)施例36
      步驟1
      將醇48(2.08g,6.14mmol)溶于DCM(25ml)中并且用冰浴進(jìn)行冷卻。將Et3N(2ml,14mmol)和CH3SO2Cl(0.67ml,8.7mmol)順序加入其中。將所得混合物攪拌0.5小時(shí)、用DCM稀釋并且用1N HCl(25ml)洗滌。將水層分離并且用DCM提取。將有機(jī)層合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。將所得固體溶于DMF(25mL)中,并且將NaN3(0.80g,12.3mmol)加入其中。在80℃下將所得漿液加熱過(guò)夜、冷卻至室溫并且用Et2O(100ml)進(jìn)行稀釋。所得混合物用水(4×25ml)洗滌,和合并的水層用Et2O提取。將有機(jī)提取物合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶5)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為無(wú)色油的期望疊氮化物(1.32g,59%)。
      將疊氮化物溶于THF(25ml)-H2O(2.5ml)中,并且將Ph3P(2.03g,7.74mmol)加入其中。在70℃下將上述混合物加熱過(guò)夜、冷卻至室溫、用EtOAc進(jìn)行稀釋并且用鹽水洗滌。將有機(jī)層分離、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)柱色譜(用MeOH/DCM,1∶10洗脫)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為黃色油的期望胺58(0.91g,74%)。
      步驟2
      將胺58(0.55g,1.6mmol)溶于DCM(10ml)中并且將其冷卻至0℃。將Et3N(0.45ml,3.6mmol)和Tf2O(0.38ml,2.3mmol)順序加入其中,并且在0℃~室溫下將所得混合物攪拌4小時(shí)。將水加入其中并且用DCM提取。將有機(jī)提取物合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為黃色油的期望產(chǎn)品59(0.47g,62%)。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺59去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)588. 實(shí)施例37
      步驟1
      將胺58(0.51g,1.5mmol)溶于DCM(10ml)中并且將其冷卻至0℃。將Et3N(0.52ml,3.7mmol)、TFAA(0.32ml,2.3mmol)和DMAP(48mg,0.39mmol)加入其中,并且在室溫下將其攪拌4小時(shí)。將水加入其中并且用DCM提取。將有機(jī)提取物合并、進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮。。通過(guò)柱色譜(用EtOAc/己烷洗脫,1∶2)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而給出為白色泡沫的期望產(chǎn)品60(0.50g,76%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺60去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)552. 實(shí)施例38
      步驟1
      向23(1.0g,3.1mmol)的10ml EtOAc和H2O(1∶1)溶液中加入KCN(0.3g,4.6mmol)和(NH4)2CO3(1.0g,10.8mmol)。在N2下,在100℃下攪拌20小時(shí)之后,將所得混合物冷卻至25℃。將冰/H2O加入到混合物中,在0℃下攪拌0.5h之后,所得產(chǎn)品用EtOAc和H2O提取、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出671mg(55%)61。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺61去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)511. 實(shí)施例39
      步驟1
      在0℃下,向SeO2(2.8g,25.3mmol)的CH2Cl2(150mL)懸浮液中加入叔丁基過(guò)氧化物(14ml,10.1mmol)。在0℃下攪拌15分鐘之后,將62(10.0g,50.6mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液滴加加入其中。在N2下,在0℃下將上述混合物攪拌1小時(shí),然后在室溫下將其攪拌20小時(shí)。將產(chǎn)品傾倒入250ml 10%NaHSO4水溶液中、用CH2Cl2提取、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出63(4.8g,44%)。
      步驟2
      向63(4.8g,22.3mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入TBSCl(4.0g,26.7mmol)、Et3N(4.7ml,33.6mmol)和DMAP(0.5g,4.5mmol)。在N2下,在室溫中攪拌20小時(shí)之后,將NaOH(0.5N)水溶液加入其中,所得混合物用CH2Cl2提取、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出64(5.6g,77%)。
      步驟3
      在N2下,向64(4.5g,13.7mmol)中加入THF(9ml)和9-BBN(0.5M THF溶液,41.2ml,20.6mmol)。在N2下,在70℃下攪拌3小時(shí)之后,將所得混合物冷卻至室溫,將Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.2mmol)、2-碘吡啶(3.4g,16.4mmol)、K2CO3(2.8g,20.6mmol)、DMF(30ml)和H2O(3ml)加入其中。在N2下,在80℃下攪拌20小時(shí)之后,在真空中對(duì)所得混合物進(jìn)行濃縮,并且將所得產(chǎn)品傾倒入H2O中。將NaOH(10%)水溶液加入其中,從而將溶液的pH值調(diào)節(jié)至11。上述混合物用EtOAc進(jìn)行提取、用H2O和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出65(5.0g,90%)。
      步驟4
      向65(5.0g,12.3mmol)的THF(50ml)溶液中加入四正丁基氟化銨(1M THF溶液,18.4ml,18.4mmol)。在50℃下攪拌20小時(shí)之后,將溶劑除去,將所得產(chǎn)品溶于CH2Cl2中、用H2O和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出66(2.5g,70%)。
      步驟5
      向66(0.7g,2.4mmol)的5ml CH2Cl2溶液中加入5ml TFA。在室溫下攪拌1.5h之后,將濃NH4OH加入到該混合物中。上述產(chǎn)品用CH2Cl2提取、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空下對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,從而給出0.42g 66a。
      步驟6
      向66a(0.19g,1.0mmol)和酸鋰鹽66(0.3g,1.2mmol)的10mlDMF溶液中加入n-乙基嗎啉(0.7ml,5.0mmol)和1-丙烷磷酸環(huán)酐(1.0ml,50wt.%EtOAc溶液,1.7mmol);化合物66b由描述在JP 63-227573中的醛66c,通過(guò)使用類似于WO2002/032893實(shí)施例1中步驟4和5所述的方法進(jìn)行制備
      其在此引入作為參考。
      在N2下,在50℃下攪拌20小時(shí)之后,在真空中將溶劑除去,通過(guò)快速色譜法(2-4%2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行純化,從而給出0.12g實(shí)施例39。MS(M+H)411. 實(shí)施例40
      步驟1
      向-78℃的草酰氯(0.6ml,7.3mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入DMSO(1.0ml,14.5mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。在-78℃下攪拌15分鐘之后,將66(1.7g,5.8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入其中,并且在-78℃下將所得混合物攪拌2小時(shí)。將Et3N的CH2Cl2溶液(在5ml溶劑中的2.4ml)加入其中,并且在-78℃下繼續(xù)攪拌0.5h。使上述混合物緩慢升溫至室溫,將飽和NaHCO3水溶液加入其中,和所得產(chǎn)品用CH2Cl2提取、用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并且進(jìn)行過(guò)濾。在真空中對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,并且通過(guò)快速色譜法進(jìn)行純化,從而給出67(1.5g,89%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例39中所述的方法,使胺67去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2d偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)409. 實(shí)施例41
      步驟1
      用nBuLi(2.8ml,1.6M/己烷)對(duì)呋喃(0.30g,4.5mmol)的Et2O(5ml)溶液進(jìn)行處理,同時(shí)保持溫度為-10℃~-5℃。在20℃下將反應(yīng)攪拌1小時(shí),冷卻至0℃并且用39(0.86g,3.0mmol)的Et2O(10ml)溶液進(jìn)行緩慢處理。然后,將所得混合物攪拌過(guò)夜,用飽和NH4Cl水溶液猝滅并且用醚提取兩次。然后,對(duì)合并的有機(jī)提取物進(jìn)行濃縮,從而給出為油狀黃色固體的68(1.1g)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺68去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)476. 實(shí)施例42
      步驟1
      在-78℃下,用nBuLi(5.7ml,1.6M/己烷)對(duì)N-甲基咪唑(0.73ml,9.2mmol)的THF(5ml)溶液進(jìn)行處理,攪拌1小時(shí)(-78℃),然后用39(1.8g,6.1mmol)的THF(30ml)溶液進(jìn)行緩慢處理。然后,將所得混合物攪拌過(guò)夜、用飽和NH4Cl水溶液猝滅、用CH2Cl2提取兩次、用MgSO4干燥并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。進(jìn)行色譜(2-5%1N NH3-MeOH/EtOAc)分離,提供為白色固體的69(2.13g,94%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺69去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)490. 實(shí)施例43
      步驟1
      用氰基膦酸二乙酯(2.1ml,12.4mmol)和LiCN(24.7ml,0.5M)對(duì)39(1.2g,4.1mmol)的THF(10ml)溶液進(jìn)行處理,并且在20℃下將其攪拌3小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用水洗滌、用EtOAc提取、用MgSO4干燥并且進(jìn)行濃縮。將SmI2(165ml,0.1M/THF)和tBuOH(0.59ml,6.2mmol)加入其中,并且在20℃下將所得混合物攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)用1N HCl猝滅、用10%NaOH中和并且用CH2Cl2提取(2×)。用MgSO4對(duì)合并的有機(jī)提取物進(jìn)行干燥并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。色譜分離(40-60%EtOAc/己烷),提供為黃色油的70(0.94g,76%)。
      步驟2
      化合物71由化合物70利用實(shí)施例2步驟2的方法進(jìn)行制備。
      步驟3 用疊氮基三丁基錫(0.28ml,1mmol)對(duì)化合物71(0.26g,0.5mmol)的甲苯(5ml)溶液進(jìn)行處理,然后在110℃下將其加熱3天。所得溶液用10%NaOH水溶液進(jìn)行處理并且將其攪拌4小時(shí)。在用3NHCl酸化至pH3之后,所得水層用己烷洗滌(2×)并且進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在MeOH中并且進(jìn)行過(guò)濾,從而提供標(biāo)題化合物(0.058g,25%)。MS(M+H)462. 實(shí)施例44
      步驟1
      用Raney Ni和H2PtCl6對(duì)71(0.54g,1.0mmol)的NH3-MeOH(1M,30ml)溶液進(jìn)行處理,并且在50psi H2下,進(jìn)行氫化1天。進(jìn)行色譜(1NNH3-MeOH/EtOAc)分離,提供為白色固體的72(0.38g,70%)。
      步驟2
      將72(0.37g,0.7mmol)的CH2Cl2(5ml)懸浮液冷卻至0℃,用CH3SO2Cl(0.07ml,0.85mmol)和Et3N(0.2ml,1.4mmol)處理,并且在20℃下將其攪拌過(guò)夜。所得黃色懸浮液用CH2Cl2稀釋、用10%NaOH水溶液洗滌、用MgSO4干燥并且進(jìn)行濃縮。進(jìn)行色譜(10%1NNH3-MeOH/EtOAc)分離,提供為白色固體的73(0.25g,59%)。
      步驟3 對(duì)化合物73進(jìn)行去保護(hù),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)501. 實(shí)施例45
      步驟1
      向-20℃的2-甲基吡啶(0.687g,7.38mmol)的無(wú)水THF(5ml)溶液中緩慢加入BuLi(5.54ml,1.6M己烷溶液,8.86mmol),導(dǎo)致形成暗橙色溶液。在-20℃下,將反應(yīng)混合物攪拌105分鐘。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi),用導(dǎo)管將冷卻的上述反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入-40℃的39(1.79g,6.2mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中。在-40℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí),然后使其升溫至室溫。將飽和NH4Cl水溶液(20ml)加入其中,和所得混合物用CH2Cl2進(jìn)行提取(2×40ml)。將有機(jī)層分離和用Na2SO4干燥,隨后進(jìn)行濃縮和快速色譜法(0-20%丙酮/CH2Cl2),從而提供為透明油的74(0.968g,6.2mmol;41%)。
      步驟2以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺74去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)501. 實(shí)施例46
      步驟1
      向KHMDS(10.3g,52mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中加入二乙基膦?;宜峒柞?9.5ml,52mmol)。將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí),隨后加入75(8.58g,43mmol)。在65℃下將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。上述混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅,隨后用CH2Cl2提取、進(jìn)行濃縮和快速色譜法(50-100%CH2Cl2/己烷),從而提供6.01g為白色固體的不飽和酯。
      向不飽和酯(6.01g)的EtOH(100ml)溶液中加入10%Pd/C催化劑(500mg)。在H2(1atm)下,在室溫中將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮,從而得到4.01g為透明油的76。
      步驟2
      向-78℃的2-溴吡啶(1.86ml,19.5mmol)的無(wú)水THF(30ml)溶液中緩慢加入1.6M BuLi的己烷溶液(10.8ml,17.3mmol),形成暗橙色溶液。在-78℃下,將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi),用導(dǎo)管將冷卻的上述反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入-78℃的76(2.5g,9.72mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液中。在-78℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí),然后使其升溫至室溫。反應(yīng)混合物用AcOH猝滅,隨后用CH2Cl2進(jìn)行提取(3×70ml)。所得有機(jī)層用Na2SO4干燥,隨后進(jìn)行濃縮和快速色譜法(50%己烷/CH2Cl2~10%丙酮/CH2Cl2),從而提供0.41g為黃色油的77(2.83g;14%)。
      步驟3 以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺77去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)501. 實(shí)施例47
      步驟1
      向溶于無(wú)水THF(20ml)和冷卻至-50℃的化合物78(1.00g,4.39mmol)的溶液中加入仲丁基鋰(1.3M環(huán)己烷溶液,7.1ml,9.22mmol)。在-40℃的內(nèi)部溫度下將反應(yīng)混合物攪拌60分鐘,然后將其冷卻至-78℃。經(jīng)注射管將溶于無(wú)水THF(5ml)中的化合物6(0.94g,4.39mmol)加入其中。將內(nèi)部溫度升溫至-40℃并且在-40℃下將所得混合物攪拌20分鐘。將冰乙酸(0.75ml)加入其中,并且將所得溶液升溫至室溫。將飽和NH4Cl(50ml)加入其中,并且用EtOAc對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行提取。對(duì)合并的有機(jī)提取液進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液1%-2%MeOH-CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而給出1.35g(3.06mmol,70%)為黃色泡沫的產(chǎn)品79。
      步驟2
      在N2下,經(jīng)注射管向溶于甲苯(20ml)和冷卻至0℃的化合物79(1.34g,3.04mmol)溶液中滴加加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液,1.28ml,3.19mmol)。將上述反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜法(洗脫液5%MeOH-CH2Cl2)進(jìn)行純化,從而給出1.08g(2.94mmol,97%)為黃色泡沫的產(chǎn)品80。
      以類似于實(shí)施例2中所述的方法,使胺80去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)484. 實(shí)施例48
      步驟1
      化合物81由化合物79利用實(shí)施例5步驟1的方法進(jìn)行制備。
      以類似于實(shí)施例47中所述的方法,使胺81去保護(hù)和與羧酸鋰鹽2c偶聯(lián),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)480. 利用與如上所述相似的方法,以下化合物得到制備










      實(shí)施例111
      步驟1
      向-78℃的4-甲基吡啶(2.05g,22.0mmol)的THF(50ml)溶液中滴加加入2.5M BuLi的己烷溶液(9ml,22.5mmol)。在-78℃下將上述混合物攪拌30分鐘,然后將Weinreb酰胺78(4.00g,20.0mmol)的THF(10ml)溶液引入其中。使上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌過(guò)夜。用NH4Cl水溶液將上述反應(yīng)混合物猝滅并用醚進(jìn)行提取。將有機(jī)相分離,用MgSO4干燥和進(jìn)行濃縮,從而得到稠漿液,通過(guò)放置發(fā)生結(jié)晶。在異丙醚-己烷中對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行重結(jié)晶,從而得到2.5g為黃色固體的酮79。
      步驟2
      將酮79(2.4g,10.4mmol)的AcOH(70ml)溶液與Pd/C催化劑(10%,0.25g)混合,并且在30psi下將上述混合物氫化18小時(shí)。將催化劑濾出,對(duì)濾液進(jìn)行濃縮,并且用7M HCl的異丙醇溶液對(duì)所得粗殘余物進(jìn)行處理。隨后使其與乙醇-醚一起研磨,從而提供2.12g為白色固體的80的鹽酸鹽,用0.5M NaOH水溶液對(duì)其進(jìn)行堿化。用CH2Cl2提取,隨后濃縮有機(jī)相,從而產(chǎn)生1.5g為灰白色固體的醇80。
      步驟3
      用胺80,使用實(shí)施例1中所述的偶聯(lián)羧酸鋰鹽2c的方法,將化合物80轉(zhuǎn)化為81。
      步驟4
      使用實(shí)施例5步驟1的方法,將化合物81轉(zhuǎn)化為82。
      步驟5 如實(shí)施例1步驟2所述對(duì)82進(jìn)行BOC去保護(hù),從而獲得標(biāo)題化合物。MS(M+H)455. 實(shí)施例112
      步驟1
      在140℃下,將溴吡啶83(1.5g;8.52mmol)、1-BOC-哌嗪(2.7g;14.5mmol)、K2CO3(3.0g;21.7mmol)的5ml DMF混合物加熱12小時(shí)。將DMF在真空下除去。對(duì)所得殘余物進(jìn)行快速色譜法(20%乙酸乙酯/己烷),從而得到1.0g為黃色油的84。
      步驟2
      化合物85由化合物84利用實(shí)施例2步驟2中所述的去TFA保護(hù)方法進(jìn)行制備。
      利用4-甲?;?N-BOC-哌啶的標(biāo)準(zhǔn)還原氨基化方法(NaBH(OAc)3,CH2Cl2,室溫),隨后進(jìn)行NaHCO3水溶液后處理和濃縮有機(jī)相,將化合物85轉(zhuǎn)化為化合物86。通過(guò)快速色譜法(20%乙酸乙酯/己烷)對(duì)粗化合物86進(jìn)行純化。
      利用實(shí)施例14步驟3和4中所述的方法,將化合物86轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物796453。MH+=496 利用如上所述的多種方法,以下化合物得到制備
      H3受體結(jié)合測(cè)定的一般方法 該試驗(yàn)中的H3受體源為豚鼠腦。另外地,H3受體源為在HEK-293(人類胚腎)細(xì)胞中表達(dá)的重組細(xì)胞人類受體。
      動(dòng)物體重為400-600g。用50mM Tris,pH7.5溶液對(duì)腦組織進(jìn)行均質(zhì)化。組織在均質(zhì)緩沖液中的最終濃度為10%w/v。為了除去組織凝塊和碎片,在1,000xg下將均漿離心10分鐘。然后,為了沉積細(xì)胞膜,在50,000xg下將所得上清液離心20分鐘,隨后在均質(zhì)緩沖液中將其洗滌三次(50,000xg,每次20分鐘)。將所得細(xì)胞膜冷凍和貯存于-70℃下,直至需要為止。
      將所有欲進(jìn)行測(cè)試的化合物溶于DMSO中,然后將其稀釋入結(jié)合緩沖液(50mM Tris,pH7.5)中,使得最后濃度為2μg/ml,含有0.1%DMSO。然后,將細(xì)胞膜加入(400μg蛋白質(zhì),在重組細(xì)胞人類受體的情形中為5μg)到反應(yīng)管中。通過(guò)加入3nM[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或者3nM[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol),反應(yīng)得到啟動(dòng),并且在30℃培養(yǎng)下持續(xù)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾將結(jié)合的配體與未結(jié)合的配體分離,通過(guò)液體閃爍光譜測(cè)定法對(duì)結(jié)合到細(xì)胞膜上的放射性配體的量進(jìn)行定量。所有培養(yǎng)都一式兩份,標(biāo)準(zhǔn)誤差通常小于10%。對(duì)抑制放射性配體與受體的特異結(jié)合大于70%的化合物進(jìn)行系列稀釋,從而確定Ki(nM)。
      式I化合物的Ki為約0.3~約2000nM。優(yōu)選的式I化合物的Ki為約0.3~約100nM。更優(yōu)選的式I化合物的Ki為約0.3~約20nM。實(shí)施例92化合物在豚鼠受體測(cè)定中的Ki為0.35nM,同時(shí)實(shí)施例88化合物在重組細(xì)胞人類受體測(cè)定中的Ki為1.1nM。
      在此說(shuō)明書(shū)中,術(shù)語(yǔ)“至少一種式I化合物”是指可以將1~3種不同的式I化合物用于藥物組合物或者治療方法中。優(yōu)選使用一種式I化合物。類似地,“至少一種H1受體拮抗劑”或者“至少一種其它用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的化合物(或者試劑)”是指可以將1~3種不同的H1拮抗劑或者其它化合物用于藥物組合物或者治療方法中。優(yōu)選將一種H1拮抗劑或者一種其它用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的化合物用于組合物中。
      為了由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物,惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5%~約95%的活性成分。適宜的固體載體在本領(lǐng)域是已知的,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖或者乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可以用作適于口服給藥的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例和制造多種組合物的方法可以發(fā)現(xiàn)于A.Gennaro(主編),RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy,第20版,2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD中。
      液態(tài)制劑包括液劑、混懸劑和乳劑??梢蕴峒暗膶?shí)例是,用于胃腸外注射的水或者水-丙二醇液劑或者加入甜味劑和遮光劑用于口服液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的液劑。
      適用于吸入的氣霧制劑可以包括液劑或者粉末形式的固體,其可以協(xié)同有藥學(xué)上可接受的載體,比如惰性壓縮氣體(例如,氮?dú)?。
      還包括用于口服或者胃腸外給藥的固體制劑,其在臨使用前轉(zhuǎn)化為液體制劑。上述液體形式包括液劑、混懸劑和乳劑。
      本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮給藥組合物可以為乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式,并且可以包含在本領(lǐng)域用于此目的通常所用的基質(zhì)或者容器型透皮貼片中。
      優(yōu)選所述化合物口服給藥。
      優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型形式。在這種形式下,制劑被再分成含有適當(dāng)量的活性成分的適宜大小的單位劑量,例如實(shí)現(xiàn)期望目的的有效量。
      單位制劑劑量中活性化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用進(jìn)行變化或者調(diào)節(jié),其量為約1mg~約150mg,優(yōu)選約1mg~約75mg,更優(yōu)選約1mg~約50mg。
      取決于患者需要以及進(jìn)行治療的癥狀的嚴(yán)重程度,使用的實(shí)際劑量可以變化。對(duì)于具體情形確定適當(dāng)?shù)膭┝糠桨冈诒绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。為了方便起見(jiàn),可以根據(jù)需要在每日期間將總每日劑量分開(kāi)和分份給藥。
      本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率可以根據(jù)伺服臨床醫(yī)生的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié),考慮比如患者年齡、狀況和計(jì)量以及進(jìn)行治療的癥狀的嚴(yán)重程度。一般口服給藥的推薦日劑量方案可以為約1mg/天~約300mg/天,優(yōu)選1mg/天~75mg/天,分為2~4個(gè)劑量服用。
      當(dāng)本發(fā)明包括H3拮抗劑和H1拮抗劑化合物的組合物時(shí),兩種活性組分可以同時(shí)或者順序共同給藥,或者可以給藥將H3拮抗劑和H1拮抗劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中的單一藥物組合物。所述組合組分可以逐個(gè)給藥或者在任何常規(guī)的劑型中一起給藥,所述劑型比如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、液劑、栓劑、鼻噴入劑等等。H1拮抗劑的劑量可以根據(jù)公開(kāi)資料進(jìn)行確定,并且可以為每劑量1~1000mg。當(dāng)組合使用時(shí),因?yàn)橛欣穆?lián)用效果,單個(gè)組分的劑量水平優(yōu)選低于推薦的單個(gè)劑量。
      當(dāng)意圖給藥分離的H3和H1拮抗劑的藥物組合物時(shí),它們可以提供于包含于單一包裝中的試劑盒中,一個(gè)容器在藥學(xué)上可接受的載體中含有H3拮抗劑,和分離容器在藥學(xué)上可接受的載體中含有H1拮抗劑,同時(shí)H3和H1拮抗劑以使得組合物治療有效的量存在。對(duì)于聯(lián)合給藥,當(dāng)例如各組分必須在不同的時(shí)間間隔給藥或者當(dāng)它們?yōu)椴煌膭┬蜁r(shí),試劑盒是有利的。
      類似地,當(dāng)本發(fā)明包含H3拮抗劑和至少一種其它用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、NAFLD、肝脂質(zhì)沉著癥、NASH、肝硬化或者肝細(xì)胞癌的化合物的組合物時(shí),兩種活性組分可以同時(shí)或者順序共同給藥,或者可以給藥將H3拮抗劑和其它化合物包含在藥學(xué)上可接受的載體中的單一藥物組合物。所述組合組分可以逐個(gè)給藥或者在任何常規(guī)的劑型中一起給藥,所述劑型比如膠囊、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、液劑、栓劑、鼻噴入劑等等。用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的其它化合物的劑量可以從公開(kāi)文獻(xiàn)中確定,并且可以為每劑量1~1000mg。
      當(dāng)意欲給藥含有H3拮抗劑和一種用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的其它化合物的分離藥物組合物時(shí),它們可以提供于包含單獨(dú)包裝的試劑盒中,一種容器將H3拮抗劑包含在藥學(xué)上可接受的載體中,和一種分離容器將治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、認(rèn)知缺陷疾病、NAFLD、肝脂質(zhì)沉著癥、NASH、肝硬化或者肝細(xì)胞癌的化合物包含在藥學(xué)上可接受的載體中,其中H3拮抗劑和其它化合物以使得組合物治療有效的量存在。對(duì)于聯(lián)合給藥,當(dāng)例如各組分必須在不同的時(shí)間間隔給藥或者當(dāng)它們?yōu)椴煌膭┬蜁r(shí),試劑盒是有利的。
      本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述,由此其多種替換方案、變型和變體對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。所有這些替換方案、變型和變體都意圖包括在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
      權(quán)利要求
      1.以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物
      或者其藥學(xué)上可接受的鹽,其中
      a為0、1或者2;
      b為0、1或者2;
      d為0或者1;
      e為0或者1;
      n為1、2或者3;
      p為1、2或者3;
      M1為CH或者N;
      M2為CH、CF或者N;
      M3為CH或者N;
      條件是當(dāng)M2和M3各自為N時(shí),p為2或者3;
      Y為-C(=O)-、-C(=S)-、-(CH2)q-、-C(=NOR7)-或者-SO1-2-;
      q為1~5,條件是當(dāng)M1和M2都是N時(shí),q為2~5;
      Z為一個(gè)鍵、-[C(R8)(R8’]n′、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)[C(R21)(R21′]1-5-、-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-[C(R21)(R21’)]1-3-或者-[C(R8)(R8’)]n′,其中至少一個(gè)C(R8)(R8′)被環(huán)亞烷基或者亞雜環(huán)烷基基團(tuán)中斷,條件是當(dāng)M3為N和Z為被通過(guò)環(huán)氮原子鍵接的亞雜環(huán)烷基基團(tuán)中斷的R8-亞烷基時(shí),Z基團(tuán)的亞烷基部分在M3和所述氮原子之間具有2-4個(gè)碳原子;
      n’為1~6的整數(shù);
      R1為H、烷基、烯基、R10-環(huán)烷基、R10-芳基、R10-單雜芳基、R10-雜環(huán)烷基或者下式的基團(tuán)
      其中環(huán)A為單雜芳基環(huán),所述單雜芳基或者單雜芳基環(huán)為具有1~4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的單環(huán),所述雜原子中斷具有1~6個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu);
      和R3和R4獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR12,-CN,-(CH2)f-N(R12)2,-(CH2)f-N(R19)-SO2R12,-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12,-(CH2)f-NHC(O)NHR12,-(CH2)f-NHC(O)OR12,-O-C(O)NHR12,-(CH2)f-C(O)OR12和-O-(CH2)f-C(O)OR12,條件是當(dāng)R3和R4中之一為雜原子-連接的取代基時(shí),另一個(gè)為H;
      f為0、1或者2;
      或者R3和R4與它們連接的碳原子合起來(lái)形成-C(=C(R15)(R18)-、R13取代的3-7元環(huán)烷基環(huán)、R13取代的3-7元雜環(huán)烷基環(huán)、R13-苯基環(huán)或者R13取代的5-6元雜芳基環(huán);
      或者當(dāng)d為1,或者e為1,或者d和e都為1時(shí),R3和R4與它們連接的碳原子合起來(lái)形成-C(O)-;
      或者R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成
      R2為R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-雜芳基、R16-環(huán)烷基或者R16-雜環(huán)烷基;
      R5和R6各自獨(dú)立地選自鹵素、烷基、-OH、烷氧基、鹵代烷基和-CN;
      或者在相同碳原子上的兩個(gè)R5取代基形成=O;
      R7為H、烷基、鹵代烷基、R10-芳基或者R10-雜芳基;
      R8和R8′獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基和鹵代烷基的取代基;
      R9各自獨(dú)立地選自H和烷基;
      R10為1~4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、R10’-環(huán)烷基、R10’-芳基、R10’-雜芳基、R10’-芳氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN;
      R10′各自為1~4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2和-CN;
      R11各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、R18-芳基、R18-雜芳基、R18-芳基烷基、R18-環(huán)烷基和R18-雜環(huán)烷基;
      R12各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、鹵代烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基、R18-雜芳基烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基和R18-雜環(huán)烷基;
      R13為1~4個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、鹵代烷基、-CF3和-CN的取代基;或者在相同碳原子上的兩個(gè)R13取代基形成=O;
      R14各自獨(dú)立地選自H和烷基;
      R15為H、烷基、鹵素、芳基或者鹵代烷基;
      R16為1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、鹵素、烷基、-OH、烷氧基、R10-芳基、R10-芳氧基、鹵代烷基、-CF3、鹵代烷氧基、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2和-CN;
      R17各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵代烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、R10-環(huán)烷基和R10-雜環(huán)烷基;
      R18為H、烷基、鹵素、芳基、鹵代烷基、烷氧基、雜芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12、-NO2、-CN或者-C(O)-雜環(huán)烷基;
      R19為H、烷基或者R10-雜環(huán)烷基烷基;
      R20獨(dú)立地選自H和烷基;
      和R21獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、鹵代烷基、鹵素、-CN、-OH、烷氧基、鹵代烷氧基、-NO2和-N(R9)2;和
      R21′獨(dú)立地為1、2或者3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、R10-環(huán)烷基、R10-雜環(huán)烷基、R10-芳基、R10-雜芳基、鹵代烷基、-OH、烷氧基、鹵代烷氧基、-NO2和-N(R9)2。
      2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為R10-苯基、R10-吡啶基或者R10-喹啉基。
      3.權(quán)利要求2的化合物,其中R1為R10-苯基或者R10-吡啶基,和R10為1或者2個(gè)獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、-CF3、-CHF2和-CN的取代基。
      4.權(quán)利要求1的化合物,其中d和e各自為0。
      5.權(quán)利要求1的化合物,其中M1為N,M2為CH或者CF,M3為N,n和p各自為2,和a和b各自獨(dú)立地為0或者1。
      6.權(quán)利要求1的化合物,其中Y為-C(=O)-。
      7.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為C1-C3亞烷基、-CH(R20)-[C(R21)(R21’)]1-5-、-CH(R20)-C(R20)=C(R20)-、-(CH2)2-O-或者被亞環(huán)烷基基團(tuán)中斷的C1-C3亞烷基。
      8.權(quán)利要求7的化合物,其中Z為-CH2-、-(CH2)3-、-CH2-CH=CH-、-(CH2)2-CH(F)-、-CH2-CH(F)-CH2-、-(CH2)2-O-或者
      9.權(quán)利要求1的化合物,其中R2為R16-吡啶基、R16-嘧啶基、R16-噠嗪基、R16-噻唑基、R16-氮雜環(huán)丁烷基或者R16-四氫吡喃基,和R16為1或者2個(gè)獨(dú)立地選自H、-CH3、-NH2和-NHCH3的取代基。
      10.權(quán)利要求1的化合物,其中R3為氫,和R4為氫、鹵素、-OH、烷氧基烷基或者-(CH2)f-N(R19)SO2R12,其中R19為H和f為0。
      11.權(quán)利要求10的化合物,其中R3為H和R4為烷氧基烷基。
      12.權(quán)利要求1的化合物,其中R3和R4與它們連接的碳原子合起來(lái)形成-C(=C(R15)(R18)-,其中R15和R18各自為H,或者其中R15為H和R18為鹵素或者烷氧基。
      13.權(quán)利要求1的化合物,其中R3、R4和它們連接的碳原子合起來(lái)形成R13-取代的環(huán)烷基環(huán)。
      14.權(quán)利要求1的化合物,選自實(shí)施例1、2、3、5、8、9、10、12、13、14、17、26、27、28、30、33、34、35、41、58、60、63、66、68、77、81、86、87、90、91、94、95、96、97、99、100、101和108的化合物。
      15.一種包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上有效的載體的藥物組合物。
      16.一種治療以下疾病的方法過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、血壓過(guò)低、心血管疾病、Gl tract疾病、胃腸道過(guò)度運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)不足以及胃腸道酸過(guò)度分泌與酸分泌不足、新陳代謝綜合癥、肥胖病、睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性不足和活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、認(rèn)知缺陷疾病、非酒精脂肪肝疾病、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌和偏頭痛,包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求1化合物。
      17.權(quán)利要求16的方法,其中對(duì)過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道反應(yīng)、鼻充血、新陳代謝綜合癥、肥胖病或者認(rèn)知缺陷疾病進(jìn)行治療。
      18.一種藥物組合物,包含有效量的權(quán)利要求1化合物和有效量的H1體拮抗劑以及藥學(xué)上有效的載體。
      19.一種治療過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道反應(yīng)和充血的方法,包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求1化合物協(xié)同有效量的H1受體拮抗劑。
      20.一種藥物組合物,其包含有效量的權(quán)利要求1化合物和有效量的至少一種可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、非酒精脂肪肝疾病、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌或者認(rèn)知缺陷疾病的其它化合物以及藥學(xué)上有效的載體。
      21.權(quán)利要求20的組合物,其中至少一種可以用于治療肥胖病或者新陳代謝綜合癥的其它化合物選自食欲抑制劑、代謝速度增強(qiáng)劑、營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、取代氮雜環(huán)丁酮和取代的β-內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑,和其它可以用于治療認(rèn)知缺陷疾病的化合物選自托莫西汀、右哌甲酯、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、塔克林、卡巴拉汀(rivastigmine)和加蘭他敏。
      22.權(quán)利要求21的組合物,其中除了根據(jù)權(quán)利要求1的化合物之外,還包括HMG-CoA還原酶抑制劑和食欲抑制劑。
      23.一種治療肥胖病、新陳代謝綜合癥或者認(rèn)知缺陷疾病的方法,包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求1化合物協(xié)同有效量的至少一種可以用于治療肥胖病、新陳代謝綜合癥、非酒精脂肪肝疾病、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌或者認(rèn)知缺陷疾病的其它化合物。
      24.權(quán)利要求23的方法,其中可以用于治療肥胖病或者新陳代謝綜合癥的化合物選自食欲抑制劑、代謝速度增強(qiáng)劑和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑。
      25.權(quán)利要求24的方法,其中食欲抑制劑選自類大麻醇受體1拮抗劑或者反向激動(dòng)劑、神經(jīng)肽Y拮抗劑、代謝型谷氨酸鹽亞型5受體拮抗劑、黑色素濃縮激素受體拮抗劑、黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、5-羥色胺攝取抑制劑、5-羥色胺運(yùn)送抑制劑、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、ghrelin拮抗劑、瘦素或者其衍生物、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、orexin拮抗劑、鈴蟾素受體亞型3激動(dòng)劑、縮膽囊素-A激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或者其衍生物、一元胺再攝取抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑、托吡酯和phytopharm化合物57;代謝速度增強(qiáng)劑選自乙酰輔酶A羧化酶-2抑制劑、β腎上腺素能受體3激動(dòng)劑、甘油二酯?;D(zhuǎn)移酶抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、甲狀腺激素β激動(dòng)劑;非偶聯(lián)蛋白質(zhì)活化劑,?;?雌激素;腎上腺糖皮質(zhì)激素拮抗劑;11-β羥基甾族化合物脫氫酶類型1抑制劑、黑素皮質(zhì)素-3受體激動(dòng)劑和硬脂酰-CoA脫氫酶-1化合物;和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑選自脂肪酶抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑和磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
      26.權(quán)利要求25的方法,其中可以用于治療肥胖病或者新陳代謝綜合癥的化合物選自利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3-[(2-甲基-1,4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、Melanotan-ll、Mc4r激動(dòng)劑、右芬氟拉明、氟西汀、帕羅西汀、苯氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、他舒普侖、諾米芬新、瘦素或者其衍生物;納美芬、3-甲氧基-納曲酮、納洛酮、納曲酮、butabindide、阿索開(kāi)、西布茶明、托吡酯、phytopharm化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可豆堿、敏喘寧、西地那非、氨利酮、米利酮、西洛酰胺、洛利普南、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油?;?雌甾酮、奧利司他、泥泊司他汀、四氫泥泊司他汀、茶皂素和二乙基傘形酮磷酸鹽。
      27.權(quán)利要求23的方法,其中可以用于治療認(rèn)知缺陷疾病的化合物選自托莫西汀、右哌甲酯、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、多奈哌齊、庚基毒扁豆堿、塔克林、卡巴拉汀(rivastigmine)和加蘭他敏。
      28.權(quán)利要求23的方法,用于治療新陳代謝綜合癥、非酒精脂肪肝疾病、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌或者肥胖病,其中權(quán)利要求1的化合物協(xié)同至少一種選自HMG-CoA還原酶抑制劑或者取代氮雜環(huán)丁酮或者取代β-內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑的用于治療新陳代謝綜合癥或者肥胖病的化合物給藥。
      29.權(quán)利要求28的方法,其中權(quán)利要求1的化合物與選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐他汀、西立伐他汀、利伐他汀、普伐他汀和依澤替米貝的化合物一起給藥。
      30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法,其中根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑和食欲抑制劑一起給藥。
      全文摘要
      本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物;或者其藥學(xué)上可接受的鹽,其中M1和M3為CH或者N;M2為CH、CF或者N;Y為-C(=O)-、-C(=S)-、-(CH2)q-、-C(=NOR7)-或者-SO1-2-;Z為一個(gè)鍵或者任選取代的亞烷基或者亞烯基;R1為H、烷基、烯基或者任選取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或者式(II)的基團(tuán);其中環(huán)A為單雜芳基環(huán);R2為任選取代的烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基;和剩余的變量如說(shuō)明書(shū)中所定義;組合物和單獨(dú)或者協(xié)同其它試劑使用所述化合物治療過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、肥胖病、新陳代謝綜合癥、非酒精脂肪肝疾病、肝脂質(zhì)沉著癥、非酒精脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌或者認(rèn)知缺陷疾病的方法。
      文檔編號(hào)C07D401/12GK101203510SQ200680022172
      公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
      發(fā)明者R·G·阿斯拉尼安, M·Y·伯林, Y·黃, K·D·麥科爾米克, M·W·穆塔希, N·-Y·施, P·C·廷, W·C·湯姆, J·鄭 申請(qǐng)人:先靈公司
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