專利名稱：：可從纖維堆囊粘菌得到的生物活性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類新穎的化合物，其具有抗菌(antibiotic)、抗真菌和/或細(xì)月包抑制性質(zhì),可乂人粘菌(myxobacteria)，尤其是堆嚢粘菌屬(genus5bra"g7'wm)的粘菌，優(yōu)選是纖維堆嚢粘菌(6bra"g&wce〃w/oww)得到。這類化合物的一個代表目前分別被命名為地索拉唑Z(DisorazoleZ)和地索拉唑Z-環(huán)氧化物，其環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)具有特定的取代基和不飽和鍵的特定構(gòu)型。眾所周知，粘菌產(chǎn)生很多種生物活性化合物，也可將這些生物活性化合物稱為次級代謝產(chǎn)物。在這些次級代謝產(chǎn)物中，地索拉唑這類化合物已吸引人們的注意，其可作為微管蛋白(tubulin)聚合的抑制劑、凋亡誘發(fā)的抑制劑和細(xì)胞周期停止的抑制劑，或甚至在低濃度就對細(xì)胞增殖具有抑制作用。雖然本發(fā)明的化合物可從堆嚢粘菌屬的生產(chǎn)菌抹分離，但這些化合物具有大體上不同于已知地索拉唑或Chivosazole的骨架結(jié)構(gòu)。從堆嚢粘菌屬的粘菌分離的次級代謝產(chǎn)物可參見Jansenetal.，LiebigsAnn.Chem.1994,759-733，已將其稱為地索拉唑。一種地索拉唑的代表性結(jié)構(gòu)式如下給出，基于其取代基將其稱為地索拉唑A1至A7:地索4立唑所包括的雜基團(tuán)(heterogenousgroup)包括在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)(macrolidering)中的兩個噁唑。通常，地索拉唑具有對稱環(huán)狀結(jié)構(gòu)的骨架，可將其細(xì)分成兩半，所述兩半通過酯基連接，形成包括總數(shù)為34個原子的
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的部分帶有其它取代基。在所述酯基之一的鄰近，這兩個半個分子中的每個都包括噁唑環(huán)和10至12個碳原子的鏈，其后為酯基，其構(gòu)成與另一個半個分子的連接。就雙鍵和其它取代基，例如環(huán)氧基、羥基和進(jìn)一步取代的飽和或部分不飽和烷基的排列和數(shù)目而言，10至12個碳原子的鏈具有多種變化。將可從粘菌尤其是纖維堆嚢粘菌得到的另一類次級代謝產(chǎn)物稱為Chivosazole，Jansen等人確定了其具有下述骨架結(jié)構(gòu)(LiebigsAnn./Recueil1997，1725-1732(1997))。通常，可將Chivosazole描述成糖苷配基(aglycon)的6-脫氧吡喃葡萄糖Odeoxyglucopyranose)衍生物的糖苷，糖苷配基在其31元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)中包括噁唑。將糖普配基本身稱為ChivosazoleF,其顯示抗菌和細(xì)胞毒活性以上Chivosazole糖香配基(F)，其中R1為H或-CH3。將R2的取代基稱為奎諾糖基(chinovosyl)衍生物。
發(fā)明內(nèi)容鑒于可從堆嚢粘菌屬的粘菌得到已知次級代謝產(chǎn)物，本發(fā)明的目的是提供具有生物活性例如抗真菌、抗菌和/或細(xì)胞毒性質(zhì)的新穎化合物。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供具有生物活性的新穎化合物、其用于醫(yī)藥目的的用途和包含所述化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供通過對微生物進(jìn)行發(fā)酵而制備所述化合物的方法。本發(fā)明的化合物包括式I的環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)包括在生物活性化合物中或形成生物活性化合物的部分，其中以順式或反式構(gòu)型，碳原子C5至C12之間的任意單個鍵或所有鍵以及C5，至C12，之間的任意鍵可彼此獨(dú)立地為單獨(dú)飽和或單獨(dú)不飽和，也可彼此獨(dú)立地為全部飽和或全部不飽和，優(yōu)選為不飽和共扼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中取代基R1至R32獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟榛酋；?、卣素、羥基、羰基、乙酰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基(sulfhydryl)、二硫基烷基(disulfidylalkyl)、硫脂基(sulfatidyl)和烷基硫基(alkylsulfidyl)。任選地，取代基R1至R32在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺?；Ⅳ驶?、乙酰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、卣素、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基碌b基。另外或可選擇地，在兩個相鄰碳原子(優(yōu)選為分別選自C5至C12和C5，至C12，的兩個相鄰碳原子)之間，取代基R1至R32中分別與選自Cl至C12和cr至ci2，中的相鄰碳原子連接的任意兩個取代基可以是雙鍵、環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)、環(huán)氮乙烷(氮丙咬)、被烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-、雜芳基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基烷基-取代的環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-s-氧化物基。優(yōu)選地，碳原子C5至C12之間和C5'至C12，之間的鍵分別為不飽和共軛。更優(yōu)選地，碳原子C5和C6之間、C7和C8之間和C9和C10之間的鍵及碳原子C5，和C6，之間、C7，和C8，之間和C9，和C10，之間的鍵是不飽和的。不對稱的碳原子為R-或S-構(gòu)型，優(yōu)選具有可從堆嚢粘菌屬得到的產(chǎn)物的構(gòu)型。優(yōu)選地，在碳原子Cl至C12和Cl，至C12，之間的鍵分別是不飽和的，符合結(jié)構(gòu)II，其中碳原子C5至C12和C5，至C12，分別帶有取代基R3至R17和R18至R32,這些取代基沒有顯示，但相應(yīng)于結(jié)構(gòu)I中的那些取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中碳原子C5至C11和C5，至C11，是取代的，符合結(jié)構(gòu)I,即C5被R4取代、C6被R6取代、C7被R8取代、C8被R10取代、C9被R12取代、C10被R14取代并且C11被R16取代，C5，被R18取代、C6，被R20取代、C7，被R22取代、C8，被R24取代、C9，被R26取代、C10，被R28取代并且C11，被R30取代，并且其中XI和X2獨(dú)立選自對取代基R1至R32所定義的基團(tuán)或以下對取代基X1所定義的基團(tuán)。在另一個實(shí)施方案中，通用結(jié)構(gòu)I分別在碳原子C12和C12，上帶有取代的乙基，得到如下結(jié)構(gòu)III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>取代基R33至R70獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、鹵素、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。任選地，取代基R33至R70在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；Ⅳ驶?、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、鹵素、氟、氯、渙、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、疏基、二硫基烷基、硫脂基和烷基碌b基。另外或可選擇地，在兩個相鄰碳原子(優(yōu)選為分別選自C5至C12和C5，至C12，的兩個相鄰碳原子)之間，取代基R33至R70中分別與選自Cl至C12和Cl，至C12，中的相鄰碳原子連接的任意兩個取代基可以是雙鍵、環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)、環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、被烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-、雜芳基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基烷基-取代的環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-S-氧化物基。優(yōu)選地，碳原子C5至C12之間和C5'至C12'之間的鍵分別為不飽和共軛。更優(yōu)選地，碳原子C5和C6之間、C7和C8之間和C9和C10之間的鍵及碳原子C5，和C6，之間、C7，和C8，之間和C9，和C10，之間的鍵是不飽和的。不對稱的碳原子為R-或S-構(gòu)型，優(yōu)選具有可從堆嚢粘菌屬得到的產(chǎn)物的構(gòu)型。優(yōu)選地，碳原子C1至C14以及C1，至C14，之間的鍵分別是不飽和的，符合結(jié)構(gòu)IV，其中連接到碳原子C5至C12的取代基和連接到碳原子C5，至C12，的取代基沒有顯示，但與對結(jié)構(gòu)II所定義的R42至R70相同。取代基X3、X4、X5、X6、X7和X8也相應(yīng)于結(jié)構(gòu)III的R33至R39。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在式I、II或m結(jié)構(gòu)中，C5至C12和/或C5，至C12，中的至少兩個碳原子通過環(huán)氧基橋連。作為本發(fā)明包含環(huán)氧化物的化合物的實(shí)例，給出以下結(jié)構(gòu)V,其中雙鍵可在碳原子C5至C12和C5，至C12，之間形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>取代基Z1至Z32獨(dú)立選自氬、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、卣素、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。任選地，取代基Z1至Z32在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；?、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的1、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⒇账?、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基辟b基。另外或可選擇地，在兩個相鄰碳原子(優(yōu)選為分別選自C5至C12和C5，至C12，的兩個相鄰碳原子)之間，取代基Z1至Z32中分別與選自CI至C12和cr至ci2，中的相鄰碳原子連接的任意兩個取代基可以是雙鍵、環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)、環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、被烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-、雜芳基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基烷基-取代的環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、硫雜丙環(huán)和/或硫雜丙環(huán)-s-氧化物基。優(yōu)選地，碳原子C5至C12之間和C5'至C12'之間的鍵分別為不飽和共軛。更優(yōu)選地，碳原子C5和C6之間、C7和C8之間和C9和C10之間的鍵及碳原子C5，和C6'之間、C7，和C8'之間和C9'和C10，之間的鍵是不飽和的。不對稱的碳原子為R-或S-構(gòu)型，優(yōu)選具有可從堆嚢粘菌屬得到的產(chǎn)物的構(gòu)型。優(yōu)選地，碳原子Cl至C12之間以及C1，至C12，之間的鍵分別是不飽和的，符合以下結(jié)構(gòu)VI,其中連接到碳原子C5至C12的取代基和連接到碳原子C5，至C12，的取代基沒有顯示，但如對結(jié)構(gòu)V所定義的那樣。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>VI其中取代基Xll至X16選自就R1至R32定義的基團(tuán)。此外，可從堆嚢粘菌屬的發(fā)酵液(fermentationbroth)分離結(jié)構(gòu)V,可通過衍生化合成或得到結(jié)構(gòu)V,以得到以下結(jié)構(gòu)VII化合物，其中取代基Z33至Z70與取代基Zl至Z32相同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>結(jié)構(gòu)VI和VII的環(huán)氧化物的具體實(shí)施方案以以下結(jié)構(gòu)VIII給出，其也可從堆嚢粘菌屬的生產(chǎn)菌林(producerstrain)得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中取代基X9和X10如就取代基Zl至Z32給出的那樣定義。在式I至VIII結(jié)構(gòu)中，雙^t建獨(dú)立地為順式或反式構(gòu)型。在以上結(jié)構(gòu)的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，符合式I至VIII分別在C12和Cl，之間和在C12，和Cl之間形成的一個或兩個內(nèi)酯鍵可替代地分別在C14和Cl，和/或C14，和Cl之間形成，在形式上分別替換C14和C14，的取代基之一。應(yīng)該注意的是，所有本發(fā)明的化合物都可從堆嚢粘菌屬，尤其是纖維堆嚢粘菌的發(fā)酵液分離，因?yàn)檫@些次級代謝產(chǎn)物的合成隨發(fā)酵的持續(xù)時間而變化。例如，C5和C14或C5，和C14，之間具有雙鍵的順/反構(gòu)型及其共軛的變化和/或飽和狀態(tài)的變化和/或在ci4和cr之間而不是在ci2和cr之間和/或在C14，和Cl之間而不是在C12，和Cl之間的內(nèi)酯鍵的形成的變化隨較長的發(fā)酵時間例如延長至15或20天而不同。此外，改變發(fā)酵條件，例如通過從培養(yǎng)基除去吸附樹脂XADAmberlite，可合成具有式I至IV結(jié)構(gòu)的化合物，例如在碳原子具有不同取代基的產(chǎn)物，及引起在C5至C12和C5，至C12，之間的鍵的去飽和的變化和涉及內(nèi)酯鍵定位的變化。就地索拉唑的大量變化形式而言，在堆嚢粘菌屬發(fā)酵中具有相同核心結(jié)構(gòu)即式I至VIII核心結(jié)構(gòu)，以及Cl至C14和Cl，至C14，具有不同取代基并且飽和度/不飽和度不同并且鍵構(gòu)象不同的化合物的合成相應(yīng)于Jansen等人的觀察結(jié)果(LiebigsAnn.Chem.1994,759-733)。作為從堆嚢粘菌屬發(fā)酵液分離的替代選擇，可通過完全化學(xué)合成或通過對地索拉唑Z或其環(huán)氧化物的衍生化，得到本發(fā)明的化合物，地索拉唑Z和其環(huán)氧化物可通過發(fā)酵得到。由于本發(fā)明提供化合物的結(jié)構(gòu)，所以技術(shù)人員可使用眾所周知的合成化學(xué)方法，對用于合成的化學(xué)途徑進(jìn)行設(shè)計。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，以上式I至VIII的取代基R1、R2、XI、X2、X9、XIO、Zl和Z2獨(dú)立選自以下取代基在以上式中，Xa、Xb、Xc和Xd可獨(dú)立選自以下原子或基團(tuán)氬、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基芳基、烷基磺?；?、芳基磺?；头蓟榛酋；⒇端?、羥基、羰基、乙?；屯檠趸?、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基、烷基硫基、芳基氧基、芳基烷氧基、=0、=S、=S(0)2，這些基團(tuán)任選地在烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；Ⅳ驶?、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，被彼此獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⒇账乩绶?、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和/或烷基硫基。更優(yōu)選地，取代基R1、R2、XI、X2、X9、XIO、Zl、Z2選自以下取代基最優(yōu)選地，在一個化合物中，取代基Rl、R2、XI、X2、X9、XIO、Zl、Z2是相同的。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語烷基包括具有1至12個碳原子的非環(huán)狀飽和烴基，所述烷基可以是直鏈的，也可以是支鏈的。術(shù)語烷基優(yōu)選是指1至8個(特別優(yōu)選為1至6個)碳原子的烷基鏈。合適的烷基的實(shí)例有曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-曱基-戊基或3-曱基-戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基。術(shù)語環(huán)烷基是指飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)狀烴基，其包含1至3個環(huán)，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基，并且包含總數(shù)為3至20個形成環(huán)的碳原子，優(yōu)選為3至10個碳原子，最優(yōu)選為具有3至8個碳原子的環(huán)烷基。合適的環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)辛二烯基。術(shù)語環(huán)烷基烷基是指其中環(huán)烷基通過烷基連接的基團(tuán)，其中烷基和環(huán)烷基具有本文定義的意思，優(yōu)選為(CrCs)-環(huán)烷基-(CVC4)-烷基。其實(shí)例有環(huán)丙基甲基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基乙基、環(huán)己烯基乙基。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語烯基包括具有2至12個碳原子的非環(huán)狀不飽和或部分不飽和烴基，所述烯基可以是直鏈的，也可以是支鏈的，并且可包含1或多個雙鍵。術(shù)語烯基優(yōu)選是指具有2至8個，優(yōu)選為2至6個碳原子的烯基鏈。實(shí)例有乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和辛二烯基等。術(shù)語炔基是指具有2至12個碳原子的非環(huán)狀不飽和或部分不飽和烴基，所述炔基可以是直鏈的，也可以是支鏈的，并且包含1或多個三鍵。術(shù)語炔基優(yōu)選是指具有2至8個，優(yōu)選為2至6個碳原子的炔基鏈。實(shí)例有丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。術(shù)語芳基是指具有3至14個(優(yōu)選為5至14個)碳原子的芳族烴體系，所述芳基也可稠合到其它飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)系。芳基的實(shí)例尤其有苯基、聯(lián)苯基、萘基和蒽基，還有茚滿基、茚基或1,2,3,4-四氬萘基。術(shù)語雜芳基是指包括至少一個(在合適情況下也可為2、3、4或5個)雜原子的5、6或7元環(huán)狀芳基，所述雜原子優(yōu)選為氮、氧和/或硫，其中雜原子是相同或不同的。優(yōu)選地，氮原子的數(shù)目獨(dú)立為O、1、2或3個，而氧和硫原子的數(shù)目獨(dú)立為0或1個。術(shù)語雜芳基也包括其中芳環(huán)為雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的部分的系統(tǒng)，例如為芳族環(huán)通過雜芳基的任意期望或可能的環(huán)原子稠合到本申請所定義的芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、巧l哚基、喹啉基和異喹啉基。術(shù)語芳基烷基和雜芳基烷基是指其中芳基或雜芳基通過烷基連接的基團(tuán)，其中烷基、芳基和雜芳基具有本申請所定義的意思。優(yōu)選的芳基烷基有苯基-(CVC4)-烷基，優(yōu)選為芐基或苯基乙基。優(yōu)選的雜芳基烷基有吲哚基一(d-C4)-烷基，優(yōu)選為1//-吲哚-3-基-曱基或2-(1//-吲哚-3-基)-乙基。術(shù)語雜環(huán)基是指具有3至14個(優(yōu)選為5或6至14個)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)原子可都是碳原子。然而，環(huán)系也可包括l、2、3、4或5個雜原子，尤其為氮、氧和/或>5克。環(huán)系可以是飽和、單不飽和或多不飽和的，但不可以是芳族的。在環(huán)系由至少兩個環(huán)構(gòu)成的情況下，這些環(huán)可以稠合、螺環(huán)或其它方式連接。雜環(huán)基可連接在能形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意碳原子或雜原子。實(shí)例包括吡咯烷基、硫雜吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、哌啶基、艱漆基、氧雜旅漆基(oxapiperazinyl)、氧雜派咬基(oxapiperidinyl)和噁二唑基。術(shù)語雜環(huán)基烷基是指其中雜環(huán)基通過烷基連接的基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基具有本文定義的意思。術(shù)語烷基磺?；?、芳基磺?；头蓟榛酋；侵钙渲型榛?、芳基、芳基烷基通過-S(0)2-連接的基團(tuán)，其中烷基、芳基和芳基烷基具有本文定義的意思。實(shí)例有曱基磺?；捅交酋；?。術(shù)語鹵素是指氟(F)、溴(Br)、氯(C1)或碘(I)中的一個，在合適的情況下是指其中的多個。鹵素的意思優(yōu)選為氟、氯或溴原子。術(shù)語烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基是指其中本申請所定義的烷基、芳基或芳基烷基鏈分別通過氧原子連接的基團(tuán)。實(shí)例有曱氧基、正丙氧基、苯氧基和千氧基。術(shù)語單-烷基氨基、二-烷基氨基是指其中至多一個(兩個)獨(dú)立的本申請所定義的烷基鏈通過氮原子連接的基團(tuán)。實(shí)例有乙氨基、二曱氨基和異丙基乙基氨基。術(shù)語烷基氰基是指其中本申請所定義的烷基鏈通過氰基連接的基團(tuán)。實(shí)例有曱基氰基和正丙基氰基。術(shù)語烷基硫基是指其中本申請所定義的烷基鏈通過硫原子連接的基團(tuán)。實(shí)例有曱基硫基和正丙基硫基。術(shù)語羰基是指其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基通過-C(0)-或-C(O)O-連接的基團(tuán)，而術(shù)語烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基如本申請所定義。實(shí)例有-C(0)0-CH3、-C(0)-CH3、-C(O)O-苯基等。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體均包括在內(nèi)，要么以混合物的形式，要么以單純或基本上單純的形式。本發(fā)明的化合物可在任意所述碳原子處(包括在R取代基中的任意一個碳原子處)，具有不對稱的中心。因此，本發(fā)明的化合物可以其外消旋體的形式、以單純對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的形式或以這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物的形式存在。所述混合物可具有任意期望的立體異構(gòu)體的混合比。因而，例如可通過本身已知的方法，將具有一個或多個手性中心并且以外消旋體形式或以非對映異構(gòu)體混合物形式存在的本發(fā)明化合物分成其單純光學(xué)異構(gòu)體即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可通過以下方法分離在手性或非手性相上進(jìn)行柱分離；從任選光學(xué)活性溶劑或通過使用光學(xué)活性酸或堿進(jìn)行重結(jié)晶；用光學(xué)活性試劑例如光學(xué)活性醇進(jìn)行衍生化隨后消去這個基團(tuán)。如果可能的話，本發(fā)明化合物可具有互變異構(gòu)體的形式。同樣可能的是，本發(fā)明化合物可為前藥的形式，例如乙酸酯、碳酸酯、葡萄糖醛酸酯、硫酸酯或磷酸酯。如果本發(fā)明的化合物具有足夠堿性的基團(tuán)例如仲氨基或叔氨基，那么可用無機(jī)酸或有機(jī)酸將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成鹽。本發(fā)明化合物的可藥用鹽優(yōu)選由以下酸形成鹽酸、氫溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、碳酸、曱酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、蘋果酸、樸酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、?；悄懰?、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。尤其是，它們所形成的鹽分別為鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、磺基乙酸鹽、三氟曱磺酸鹽(triflate)、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、樸酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、牛磺膽酸鹽、戊二酸鹽、硬脂酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。而且，從本發(fā)明化合物形成的鹽的化學(xué)計量可以是一的整數(shù)或非整數(shù)倍。如果本發(fā)明的化合物包含酸性足夠的基團(tuán)例如羧基、磺酸、磷酸或酚基，那么可用無機(jī)堿將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。無機(jī)堿的實(shí)例有銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，合適的有機(jī)堿有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脫氬松香胺、環(huán)己胺、二節(jié)基乙二胺和賴氨酸。同樣可能的是，本發(fā)明化合物可為其溶劑化物尤其是水合物的形式，例如其可通過從溶劑或水溶液結(jié)晶得到。此外，可使一個、兩個、三個或合物。已知的是，以不同有序狀態(tài)存在的化學(xué)物質(zhì)形成的固體稱為多晶形形式或變形。就其物理性質(zhì)而言，多形態(tài)物質(zhì)的各種變形可能具有很大不同。本發(fā)明的化合物可以多種多晶形形式存在，其中某些變形可能是亞穩(wěn)定的。本發(fā)明化合物的所有這些多晶形形式都被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)II的XI和X2是相同的取代基，得到以下結(jié)構(gòu)IX,目前將此結(jié)構(gòu)化合物稱為地索拉唑Z:H3CX.在以上式I至X新穎的化合物中，不對稱的碳原子可各自存在于R-或S-構(gòu)型中，優(yōu)選為堆嚢粘菌屬的生產(chǎn)菌抹合成的構(gòu)型中。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定存在于堆嚢粘菌屬的生物合成產(chǎn)物中的構(gòu)型，還能夠確定每種立體異構(gòu)體的生物活性。對于所述新穎化合物的制備，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以使用化學(xué)合成，優(yōu)選地，對粘菌菌抹優(yōu)選為堆嚢粘菌屬進(jìn)行發(fā)酵，隨后進(jìn)行分離和純化，堆嚢粘菌屬為所述化合物的生產(chǎn)菌抹。本發(fā)明的化合物適合于醫(yī)藥用途，即作為藥物制劑的組分，所述藥物制劑例如用于治療慢性炎癥疾病例如關(guān)節(jié)炎，或作為有效對抗癌細(xì)胞的藥物或前藥?；衔锢鐑?yōu)于已知地索拉唑的一個優(yōu)點(diǎn)是，它們例如在液體制劑中或在液體劑型中的長期穩(wěn)定性是提高的。就包含在第二實(shí)施方案化合物中的不對稱環(huán)氧基團(tuán)而言，有利的是，可將反應(yīng)性環(huán)氧基團(tuán)用于對化合物進(jìn)一步衍生化，或用于提供不同和/或提高的生物活性。參考以下附圖，更詳細(xì)地對本發(fā)明進(jìn)行描述圖1顯示對纖維堆嚢粘菌的典型發(fā)酵的氧飽和度、pH和攪拌器速度的變化過程；以及圖2A至H顯示就纖維堆嚢粘菌發(fā)酵的提取物而言分別通過HPLC-MS、HPLC色譜、UV光譜和質(zhì)譜得到的地索拉唑Z的分析結(jié)果，即詳細(xì)為在圖2A中為總離子電流色譜圖(TIC)200-1000Da,在圖2B中為范圍為200-400nm的DAD-UV色譜圖，在圖2C中為調(diào)整到地索拉唑Z和Z-異構(gòu)體的M+H離子的截取的陽離子電流(extractedpositiveioncurrent,XIC)色i普圖(746.9-747.4Da),在圖2D中為調(diào)整到地索拉唑Z和Z-異構(gòu)體的M-H+AcOH離子的截取的陽離子電流(XIC)色譜圖(804.8-805.3Da)，在圖2E中為調(diào)整到地索拉唑Z和Z-異構(gòu)體的碎片離子m/z-675的截取的陽離子電流(XIC)色譜圖(674.7-675.2Da)，在圖2F和G中為Z-異構(gòu)體和地索拉唑Z的UV光譜，在圖2H和I中為Z-異構(gòu)體和地索拉唑Z的MS光譜(ESI，正離子才莫式)，m/z747為[M+H]+分子離子，m/z764=746+18為[M+NH4]+離子，而m/z769=746+23為[M+Na]+離子，在圖2J和K中為Z-異構(gòu)體和地索拉唑Z的MS光譜(ESI，負(fù)離子沖莫式)，m/z805=746+59為[M+AcO丁分子離子簇，而在m/z675=746-H-70(=C4H60)-C36H39N20u的碎片為[M-H-側(cè)鏈]-離子。具體實(shí)施方式在實(shí)施例中，除非另有說明，否則百分比為重量/體積。實(shí)施例1:地索拉哇Z作為包括環(huán)狀25元核心結(jié)構(gòu)的新穎的化合物的實(shí)施例，對地索拉唑Z進(jìn)行分析，其在通用結(jié)構(gòu)IV的碳原子C13和C13，上帶有相同的取代基，所述碳原子的編號分別為以下式IX，的25和33。從在丙酮-D6(600/150MHz,丙酮在1(^/M.S0ppm)中的NMR,得到表1的數(shù)據(jù)。表1:地索拉唑Z在丙酮-D6中的NMR數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*)寬的信號，為8-H所覆蓋；在CDC13中，7-H:6.74(dd(br)，11.6，15.2Hz),8-H:6.59(dd，11.8,14.4Hz)從分析數(shù)據(jù)推論出地索拉唑z的以下結(jié)構(gòu)式，其中除非另有說明，則數(shù)字指示碳原子否<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>對于地索拉唑Z,已確定M=746.80的分子式為C4。H46N2Ol2,其計算值為746.30507Da，在FAB-MS(使用3-NBA矩陣)中確定為746.3037。實(shí)施例2:地索拉唑Z的生物活性作為本發(fā)明化合物的實(shí)施例，按照在Irschiketal.(TheSorangicins,novelandpowerfulinhibitorsofeubacterialRNApolymeraseisolatedfrommyxobacteria,J.Antibiotics40:7-13(1987))中公開的方法，對地索拉唑Z進(jìn)行生物活性分析。以下對有機(jī)體的最小抑制濃度被發(fā)現(xiàn)表2:對微生物的最小抑制濃度(MIC)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>按照Sasseetal.(J.Antibiotics56:827-831(2003))，測定對小鼠成纖維細(xì)胞細(xì)胞系L929(ATCCCCLl)的試驗(yàn)毒性。實(shí)施例3:通過發(fā)酵制備這些化合物作為制備本發(fā)明化合物的實(shí)施例，通過對纖維堆嚢粘菌進(jìn)行發(fā)酵制備地索拉口坐Z。通過本文在此對新穎化合物的披露，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對生產(chǎn)菌抹例如粘菌進(jìn)行鑒別。作為實(shí)施例，在搖瓶中培養(yǎng)纖維堆嚢粘菌菌抹Soce1875(可在DSMZ得到，登記號為DSM53600),所述菌抹為地索拉唑Z的生產(chǎn)菌抹，當(dāng)前為地索拉唑Z-環(huán)氧化物的生產(chǎn)菌抹。使用配備有溶劑梯度系統(tǒng)的HP1100系統(tǒng)[自動進(jìn)樣器、柱溫箱(40°C)、DAD-UV檢測器；柱Nucleodur100-5C18EC，125/2mm(Macherey-Nagel);溶劑A=含有5%乙腈的水，B=含有5%水的乙腈，每種溶劑都含有用30pL/L乙酸調(diào)節(jié)至pH為5.5的乙酸銨緩沖液(0.5mM);梯度在30min內(nèi)，B從10%增加至100%，100%B保持10min;流速為0.3mL/min]，通過HPLC-MS,對地索拉唑Z和地索拉唑Z-環(huán)氧化物進(jìn)行分析。在帶有離子噴射離子化界面的PESC正XAPI2000LC/MS/MS系統(tǒng)上，以正離子-負(fù)離子模式對質(zhì)譜進(jìn)行記錄。實(shí)施例4:對纖維堆嚢粘菌進(jìn)行發(fā)酵以制備地索拉唑Z和/或地索拉唑Z-環(huán)氧化物為了以發(fā)酵的方式制備地索拉唑z和/或地索拉唑z-環(huán)氧化物，根據(jù)堆嚢粘菌屬的具體生產(chǎn)菌林，搖瓶中培養(yǎng)的起始培養(yǎng)物對于發(fā)酵罐的接種是優(yōu)選的。發(fā)酵過程例如以分批或分批補(bǔ)料的方式進(jìn)行。對于起始培養(yǎng)物，在培養(yǎng)開始時，使用以下培養(yǎng)基，所述培養(yǎng)基包括0.8。/?？扇苄缘矸?Merck1.01252)、0.2%酵母提取物、0.2%脫脂大豆粉(deg訓(xùn)edsoymeal)、0.1%CaCl2x2H20、0.1%MgS04x7H20、8mg/LNa-Fe-EDTA、1。/。HEPES緩沖液、0.2%葡萄糖、1。/。XAD樹脂，pH為7.4。對于起始培養(yǎng)物，可在30。C在攪動速度為160rpm的情況下對搖瓶進(jìn)行孵育。對于發(fā)酵，在高壓滅菌之前，使用與起始培養(yǎng)物的培養(yǎng)基相同但不含HEPES緩沖液，以及pH為7.9的培養(yǎng)基70升，進(jìn)行分批發(fā)酵。為了吸附地索拉唑Z和/或地索拉唑Z-環(huán)氧化物，添加1%(體積/體積)XAD(AmberliteXAD16,RohmandHass)。用一升起始培養(yǎng)物對發(fā)酵罐進(jìn)行接種，在30。C的溫度，5.5L/min換氣速率以及攪拌器速度為80rpm的情況下進(jìn)行培養(yǎng)。在發(fā)酵過程期間，如果需要的話，添加5。/。KOH溶液，使pH保持恒定在6.8或在6.8之上。通過碘反應(yīng)，控制殘余的淀粉，并且例如使用檢驗(yàn)條(Roche),監(jiān)測葡萄糖濃度。在圖1中顯示發(fā)酵過程，其描繪溶解的氧張力(p02)、pH和攪拌器速度的變化過程。底物濃度和產(chǎn)物濃度如下給出:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>當(dāng)葡萄糖和淀粉基本上被代謝掉時，并且當(dāng)?shù)厮骼騴的濃度達(dá)到穩(wěn)定水平時，就可對制備培養(yǎng)物進(jìn)行收集。在總共十二天之后，停止發(fā)酵，以篩選收集XAD樹脂。吸附到XAD的細(xì)胞包括在隨后的提取和純化步驟中。對于制備其中內(nèi)酯化布置在C14和Cl，之間和/或C14，和Cl之間而不是C12和Cl，之間和C12，和Cl之間的化合物及對于具有交替雙4A構(gòu)型和變化取代基的化合物，將發(fā)酵持續(xù)時間延長2至8天，任選地將培養(yǎng)溫度降低至約20-22°C,優(yōu)選地除去(omit)吸附樹脂(XAD)。出于分析目的，將等分發(fā)酵培養(yǎng)物用于收集XAD樹脂和細(xì)胞群，隨后使用曱醇、曱醇乙醇:異丙醇(80:15:5)進(jìn)行提取，使用丙酮進(jìn)行最后的步驟。將提取物合并、濃縮，以HPLC-MS進(jìn)行分析。當(dāng)使用可選擇的纖維堆嚢粘菌菌林，優(yōu)選為在DSMZ列出的登記號為DSM53419的Soce427時，可將以下培養(yǎng)基用于起始培養(yǎng)物0.3%淀粉(CerestarSF12618,CerestarDeutschland,Krefeld)、0.2%脫月旨大豆粉(Soyamine50T，LucasMeyer,Hamburg)、0.1%酵母提取物(Marcor)、0.1%石克酸鎂(Roth,P027.2)、0.05%氯化鈣(Merck,1.02382)、8mg/L乙二胺四乙酸的鈉-鐵鹽(Na-Fe-EDTA)(Merck，108413)和0.9%HEPES緩沖液(Roth，9105.3),pH為7.5。在高壓滅菌之后，添加20°/。葡萄糖溶液(Riedel-deHaSn16301),使葡萄糖最終為0.3%。為了發(fā)酵，在高壓滅菌之前，使用相同的培養(yǎng)基，不同的是HEPES緩沖液，以及pH為7.9。實(shí)施例5:從發(fā)酵液分離地索拉唑Z在實(shí)施例4的發(fā)酵之后，通過對纖維堆嚢粘菌菌抹Soce427的70L發(fā)酵液進(jìn)行離心，收集濕的細(xì)胞群和XAD樹脂，用3L曱醇分次對所述濕的細(xì)胞群和XAD樹脂進(jìn)行提取。對合并的濾液進(jìn)行蒸發(fā)，得到殘余的含水混合物。如果需要的話，加水得到1.2-1.5L，用1.2L二氯曱烷分三次對所述1.2-1.5L進(jìn)行提取。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)溶液，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在1L含水曱醇(97。/。)中，用庚烷分三次進(jìn)行分配。對曱醇層進(jìn)行蒸發(fā)，用曱苯稀釋，然后蒸發(fā)至干。通過在SephadexLH-20(Pharmacia)上使用曱醇的凝膠色譜，對14g的殘余物進(jìn)行分離，得到約9g的富集餾分，此富集部分通過使用曱醇-水(65/35)的RP-MPLC(ODS-AQ,120A，S16pm)進(jìn)行純化，得到4.2g地索拉唑Z。權(quán)利要求1.包括式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中取代基R1至R32獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、鹵素、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述取代基R1至R32在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟榛酋；Ⅺu素、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于式III結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中取代基R33至R70獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、卣素、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、琉基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。4.權(quán)利要求3的化合物，其特征在于所述取代基R33至R70在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；Ⅳ驶?、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磧酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、卣素、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。5.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式V結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取代基Z1至Z32獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、卣素、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于所述取代基Zl至Z32在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?芳基磺?；⒎蓟榛酋；Ⅳ驶?、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、鹵素、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。7.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式VII結(jié)構(gòu)，其中取代基Z33至Z70獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟榛酋；?、卣素、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。8.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于所述取代基Z33至Z70在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺?；⒇账?、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=s(o)2、羥基、羰基、乙酰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。9.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于R1至R32、R41至R70、Zl至Z32和Z41至Z70中與選自C5至C12和/或選自碳原子C5，和C12'中的兩個相鄰碳原子之一連接的至少兩個取代基分別與存在于所述相鄰碳原子之間的單鍵組合，形成在這些碳原子之間的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自雙鍵、環(huán)氧化物(環(huán)氧乙烷)、環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、被烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基烷基-、雜芳基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-、雜環(huán)基-和/或雜環(huán)基烷基-取代的環(huán)氮乙烷(氮丙啶)、硫雜丙環(huán)和硫雜丙環(huán)-S-氧化物基團(tuán)。10.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式IV結(jié)構(gòu)，n一C5一C7,9v,/"、C4》C6々C8,々C10H3C30Q《j〖IV/—X7、0z一-(il2"X8、"、"，Cii一C13一X5、C12、C14OX4B、、、C91、CT々C5',、0iv其中取代基X3至X8獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；⒇账?、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。11.權(quán)利要求10的化合物，其特征在于所述取代基X3至X8在其烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、羰基、乙?；⑼檠趸?、芳基氧基、芳基烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基氰基、二硫基烷基和/或烷基硫基中，進(jìn)一步被獨(dú)立選自以下基團(tuán)中的l、2或3個取代基取代烷基、環(huán)烷基、.環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、鹵素、氟、氯、溴、碘、-N3、N02、=0、=S、=S(0)2、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基。12.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式VI結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Xll至X16獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺?；⒇账?、羥基、羰基、乙?；?、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基、二硫基烷基、硫脂基和烷基硫基，并且其中碳原子C5被R4取代、碳原子C6被R6取代、碳原子C7被R8取代、碳原子C8被RlO取代、碳原子C9被R12取代、碳原子C10被Rl4取代并且碳原子Cll被Rl6取代，碳原子C5'被R18取代、碳原子C6，被R20取代、碳原子C7'被R22取代、碳原子C8'被R24取代、碳原子C9'被R26取代、碳原子C10，被R28取代并且碳原子Cll，被R30取代。13.權(quán)利要求6的化合物，其特征在于式II結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中XI和X2獨(dú)立選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>并且其中碳原子C5被R4取代、碳原子C6被R6取代、碳原子C7被R8取代、碳原子C8被R10取代、碳原子C9被R12取代、碳原子C10被R14取代并且碳原子C11被R16取代，碳原子C5，被R18取代、碳原子C6，被R20取代、碳原子C7'被R22取代、碳原子C8'被R24取代、碳原子C9，被R26取代、碳原子C10，被R28取代并且碳原子Cll，被R30取代。14.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于式vni結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>并且其中碳原子C5被Z4取代、碳原子C6被Z6取代、碳原子C7被Z8取代、碳原子C8被Z10取代、碳原子C9被Z12取代、碳原子C10被Z14取代并且碳原子C11被Z16取代，碳原子C5，被Z18取代、碳原子C6，被Z20取代、碳原子C7'被Z22取代、碳原子C8'被Z24取代、碳原子C9'被Z26取代、碳原子C10，被Z28取代并且碳原子Cll，被Z30取代。15.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式IX，結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>16.上述權(quán)利要求中任意一項的化合物，其特征在于式X結(jié)構(gòu)H3C17.藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括至少一種上述權(quán)利要求中任意一項的化合物。18.制備權(quán)利要求1至17中任意一項的化合物的方法，其特征在于所述方法包括在20-32。C的溫度以及換氣的條件下，對堆嚢粘菌屬的粘菌進(jìn)行發(fā)酵8至12天。全文摘要本發(fā)明涉及一類新穎的化合物，其具有抗菌、抗真菌和/或細(xì)胞抑制性質(zhì)，可從粘菌尤其是堆囊粘菌屬優(yōu)選是纖維堆囊粘菌得到。這類化合物的一個代表如今分別被命名為地索拉唑Z和地索拉唑Z-環(huán)氧化物，其具有連接到其環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)(I)和(II)的特定取代基和特定不飽和鍵。文檔編號C07D498/18GK101223179SQ200680025812公開日2008年7月16日申請日期2006年7月10日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者弗洛倫茲·薩斯,羅爾夫·詹森,赫伯特·艾爾希克申請人:赫姆霍爾茲傳染病研究中心有限責(zé)任公司