專利名稱：：1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯的晶形、其制備方法及其用于制...的制作方法1_氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-卡基)-苯的晶形、其制備方法及其用于制備藥物中的用途本發(fā)明涉及l(fā)-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯的結(jié)晶水合物及結(jié)晶復(fù)合物、其制備方法以及其在制備藥物中的用途。發(fā)明背景化合物l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-笨(在下文中將其稱為"化合物A，，)記載在國際專利申請案WO2005/092877中且具有根據(jù)式A的化學(xué)結(jié)構(gòu)HO、、'"OHOH其中所描述的化合物對鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT(尤其為SGLT2)具有重要抑制作用。如其中所描述的化合物A的制備方法不產(chǎn)生晶形。在醫(yī)藥活性劑被批準(zhǔn)為上市藥物之前，醫(yī)藥活性當(dāng)然為醫(yī)藥活性劑必需滿足的基本先決條件。然而，醫(yī)藥活性劑還必須滿足的各種其他的要求。這些要求以與活性物質(zhì)本身的性質(zhì)相關(guān)的各種參數(shù)為基礎(chǔ)。在不受限制情況下，這些參數(shù)的實例為活性劑在各種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性、其在制備醫(yī)藥制劑期間的穩(wěn)定性及活性劑在最終的藥物組合物中的穩(wěn)定性。用于制備藥物組合物的醫(yī)藥活性物質(zhì)應(yīng)為盡可能地純，且必須在各種環(huán)境條件下保證其長期儲存穩(wěn)定性。例如，此情形對于藥物組合物為必須的，以防止使用除了實際活性物質(zhì)之外含有其分解產(chǎn)物。在這些情形下，藥物中活性物質(zhì)的含量可少于標(biāo)示量。尤其在藥物必須以低劑量給出時，藥物在制劑中的均勻分布為關(guān)鍵因素。為了確保均勻分布，(例如)通過研磨可將活性物質(zhì)的粒度減小至合適程度。盡管在研磨(或微粉化)過程中需要剛性條件，但因為必須盡可能避免作為過程的副作用的醫(yī)藥活性物質(zhì)的分解，所以活性物質(zhì)在貫穿研磨過程中必須為高度穩(wěn)定的。只有在研磨過程中活性物質(zhì)為充分穩(wěn)定的情況下，才可能制備均勻的醫(yī)藥制劑，其總是以可重復(fù)的方式含有標(biāo)示量的活性物質(zhì)。在制備所要醫(yī)藥制劑的研磨過程中可能出現(xiàn)的另一問題為由此過程所引起的能量輸入及這些晶體表面上的應(yīng)力。此問題可在某些情況下導(dǎo)致多晶型變化、無定型化或晶格的變化。因為醫(yī)藥制劑的醫(yī)藥品質(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)總是具有相同的結(jié)晶形態(tài)，所以同樣基于這些因素，結(jié)晶活性物質(zhì)的穩(wěn)定性及性質(zhì)滿足嚴(yán)格要求。醫(yī)藥活性物質(zhì)的穩(wěn)定性對于決定藥物組合物中的定藥物的存放期也很重要；存放期為其期間可無任何風(fēng)險地給藥藥物的時間長度。因此在各種儲存條件下，上述藥物組合物中的藥物的高穩(wěn)定性對于患者及制備者而言均為另外的優(yōu)點。由于吸水所導(dǎo)致的重量增加，吸收水分降低醫(yī)藥活性物質(zhì)的含量。具有吸收水分傾向的藥物組合物必須在儲存時(例如)通過添加合適的干燥劑或通過在其中隔離水分的環(huán)境中儲存來隔離水分。因此，優(yōu)選地，醫(yī)藥活性物質(zhì)應(yīng)僅為輕微吸濕的。此外，利用明確的晶形允許通過重結(jié)晶純化藥物物質(zhì)。除了上文所指出的要求外，一般應(yīng)記住對于固態(tài)藥物組合物的可改良其物理及化學(xué)穩(wěn)定的任何改變將對于同一藥物的較不穩(wěn)定形式具有顯著的優(yōu)點。因此本發(fā)明的目標(biāo)為提供一種新穎、穩(wěn)定化合物A的晶形，其滿足如上文所述強加于醫(yī)藥活性物質(zhì)的重要要求。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面中，本發(fā)明涉及在一種或多種天然氨基酸與l-氯-4-(p-D-葉匕喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯之間形成的結(jié)晶復(fù)合物。鑒于化合物A的醫(yī)藥功效及結(jié)晶復(fù)合物的有利的物理化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的第二方面涉及包含一種或多種如上文及下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物的藥物組合物或藥物。在第三方面中，本發(fā)明涉及1-氯-4-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯的結(jié)晶水合物。鑒于化合物A的醫(yī)藥功效，本發(fā)明的第四方面涉及一種包含一種或多種如上文及下文所定義的結(jié)晶水合物的藥物組合物或藥物。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備適合于治療或預(yù)防可通過抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT(優(yōu)選地為SGLT2)而影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備適合于治療或預(yù)防代謝疾病的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備用于預(yù)防胰腺(3細(xì)胞的退化及/或用于改良及/或恢復(fù)胰腺卩細(xì)胞機能的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及一種制備一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)制備1-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯及一種或多種天然氨基酸于溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存溶液，以從溶液沉淀出結(jié)晶復(fù)合物；(c)從溶液中移出沉淀物；及(d)干燥沉淀物，任選地直至任何過量的溶劑或溶劑混合物被去除。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備一種或多種如上文及下文所定義的結(jié)晶水合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)將l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-笨溶于溶劑或溶劑混合物中以形成的溶液，優(yōu)選地為幾乎飽和、飽和或過飽和的溶液，條件為起始物質(zhì)l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯及/或所述的溶劑或溶劑混合物含有至少形成水合物所需量的水含量，優(yōu)選地為每摩爾1—氯—4-(p-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯至少1.5摩爾水；(b)儲存溶液，以從溶液沉淀出結(jié)晶水合物；(c)從溶液中移出沉淀物；及^—(d)干燥沉淀物，任選地直至任何過量的所述的溶劑或溶劑混合物被去除。自本發(fā)明的下列實施方式及實施例中，本發(fā)明的其他方面對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言變得顯而易見。附圖簡述圖1顯示化合物A與脯氨酸(l:l)形成的結(jié)晶復(fù)合物的X射線粉末衍射圖。圖2顯示經(jīng)DSC測定的化合物A與脯氨酸(1:1)形成的結(jié)晶復(fù)合物的熔點。圖3顯示化合物A的結(jié)晶水合物的X射線粉末衍射圖。圖4顯示化合物A的結(jié)晶水合物的熱分析及由DSC測定的炫點。發(fā)明詳述令人驚奇地，已發(fā)現(xiàn)天然氨基酸與化合物A之間存在結(jié)晶復(fù)合物。這些復(fù)合物達(dá)到上文所提及的重要要求。因此，本發(fā)明涉及由一種或多種天然氨基酸與化合物A形成的結(jié)晶復(fù)合物。天然氨基酸優(yōu)選地為以其(D)或(L)對映異構(gòu)形式，最優(yōu)選為以(L)對映異構(gòu)體形式存在。此外，本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物優(yōu)選的為一種天然氨基酸與化合物A形成的結(jié)晶復(fù)合物、最優(yōu)選為天然氨基酸的(L)對映異構(gòu)體與化合物A形成的結(jié)晶復(fù)合物。本發(fā)明的優(yōu)選的氨基酸選自苯丙氨酸及脯氨酸，尤其為(L)-脯氨酸及(L)-苯丙氨酸。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，結(jié)晶復(fù)合物特征在于天然氨基酸為脯氨酸，尤其為(L)-脯氨酸。優(yōu)選地，天然氨基酸與化合物A的摩爾比在約1:1至2:1的范圍中，最優(yōu)選為約1:1。下文中，將此實施方案稱為"復(fù)合物(l:l)"或"1:1復(fù)合物"。因此，本發(fā)明的優(yōu)選的結(jié)晶復(fù)合物為化合物A與脯氨酸，尤其為化合物A與L-脯氨酸之間的復(fù)合物(l:l)?；衔顰與脯氨酸形成的結(jié)晶復(fù)合物可藉助于其特征性X射線粉末衍射(XRPD)圖來鑒別并且與其他結(jié)晶形式區(qū)分。優(yōu)選地，結(jié)晶復(fù)合物特征為包含在16.75、17.55及18.91度20(±0.05度2e)處的波峰的X射線粉末衍射圖，其中X射線粉末衍射圖使用CuKal輻射完成。具體地，X射線粉末衍射圖包含在5.07、16.75、17.55、18.91及21.62度20(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。更具體地，X射線粉末衍射圖包含在5.07、7.28、16.75、17.55、18.91、20.34、21.62及28.75度29(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。甚至更具體地，化合物A與脯氨酸的結(jié)晶復(fù)合物特征為使用CuKa,輻射完成的X射線粉末衍射圖，其如表l中所示包含在度2e(士O.O5度20)處的波峰。表1:化合物A與脯氨酸的結(jié)晶復(fù)合物的X射線粉末衍射圖<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>甚至更具體地，所述的結(jié)晶復(fù)合物特征為使用CuKa,輻射完成的X射線粉末衍射圖，其如圖i中所示包含在度2e(士o.o5度2e)處的波峰。此外，結(jié)晶復(fù)合物特征為約197°C士3。C的熔點(經(jīng)由DSC測定；以開始溫度評估；加熱速率10K/分鐘)。所得的DSC曲線顯示于圖2中。根據(jù)結(jié)晶復(fù)合物的制備方法及儲存，通過熱重分析觀察到約1%的水失重。失重是(例如)由釋放這些晶體的表面上所吸收的水所造成的。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在化合物A的結(jié)晶水合物。因此本發(fā)明涉及化合物A的結(jié)晶水合物。化合物A的結(jié)晶水合物可通過其特征性的X射線粉末衍射(XRPD)圖加以鑒別，并與其他結(jié)晶形式區(qū)分。優(yōu)選地，所述的結(jié)晶水合物特征為包含在17.16、18.53及22.94度29(±0.05度2e)處的波峰的X射線粉末衍射圖，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa1輻射完成。具體地，所述的X射線粉末衍射圖包含在4.53、13.11、17.16、18.53及22.94度20(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKal輻射完成。更具體地，所述的X射線粉末衍射圖包含在4.53、13.11、17.16、18.53、19.10、21.64及22.94度2e(士O.O5度20)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKal輻射完成。甚至更具體地，結(jié)晶水合物特征為使用CuKa,輻射完成的X射線粉末衍射圖，其包含如表2中所示以度26(±0.05度29)表示的波峰。表2:結(jié)晶水合物的X射線粉末衍射圖:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>甚至更具體地，結(jié)晶水合物特征為使用CuKa,輻射完成的X射線粉末衍射圖，其如圖3所示包含以度2e(土O.O5度20)表示的波峰。此外，結(jié)晶水合物特征為約69°C士3。C的熔點(經(jīng)由DSC測定；以開始溫度評價；加熱速率10K/分鐘)。所得的DSC曲線顯示于圖4中。如圖4中虛線所表示，化合物A的結(jié)晶水合物特征亦為高達(dá)約100°C約6.7士2.3。/。水失重的熱重分析(TG)。所觀察的失重顯示結(jié)晶水合物代表每摩爾化合物A具有約1至約2mol水的范圍的化學(xué)計量的水合物形式。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，使用配有位置敏感偵測器(OED)及Cu-陽極作為X光源(CuKa,輻射=1.5406A，40kV,40mA)的傳輸模式的STOE-STADIP-衍射儀記錄X射線粉末衍射圖。在上文表1及2中，值"2e[。]"表示以度為單位的衍射角且這些值"d[A]"表示晶格平面之間以A為單位的指定距離。圖1及3中所示的強度以cps(每秒計數(shù))為單位給出。為了考慮實驗誤差，應(yīng)認(rèn)為上文所述的29值精確至±0.05度29。意即，當(dāng)評價所給的化合物A的晶體樣品是否為符合本發(fā)明的晶形時，若樣品用實驗方法所觀測的29值屬于上文所述的特征值的±0.05度29時則認(rèn)為其與特征值相同。使用DSC821(MettlerToledo)通過DSC(差示掃描熱量測定)測定熔點。使用TGA851(MettlerToledo)通過熱重(TG)測定失重。本發(fā)明的另一方面涉及一種制^如上文及下文所定義的本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)制備化合物A及一種或多種天然氨基酸于溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存溶液以從溶液沉淀出結(jié)晶復(fù)合物；(c)從溶液中移出沉淀物；及(d)任選地干燥沉淀物直至已去除任何過量的溶劑或溶劑混合物。根據(jù)步驟(a),制備化合物A及一種或多種天然氨基酸于溶劑或溶劑混合物中的溶液。優(yōu)選地，溶液對于結(jié)晶復(fù)合物為飽和的或至少幾乎飽和的或甚至過飽和的。在步驟(a)中，化合物(A)可溶解于包含一種或多種天然氨基酸的溶液中或一種或多種天然氨基酸可溶于包含化合物A的溶液中。根據(jù)替代的步驟，將化合物A溶解于溶劑或溶劑混合物中以產(chǎn)生第一溶液且將一種或多種天然氨基酸溶解于溶劑或溶劑混合物中以產(chǎn)生第二溶液。此后，合并第一溶液與第二溶液以形成步驟(a)的溶液。優(yōu)選地，溶液中天然氨基酸與化合物A的摩爾比相當(dāng)于待獲得的結(jié)晶復(fù)合物中天然氨基酸與化合物A的摩爾比。因此，優(yōu)選的摩爾比在約1:1至2:1的范圍中，最優(yōu)選為約l:l。合適溶劑優(yōu)選地選自C,-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氬呋喃及這些溶劑的兩種或多種的混合物。更優(yōu)選的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、水及這些溶劑的兩種或多種的混合物，尤其為這些有機溶劑的一種或多種與水的混合物。尤其優(yōu)選的溶劑選自乙醇、異丙醇、水，及乙醇及/或異丙醇與水的混合物。在水與一種或多種CM-烷醇(尤其為曱醇、乙醇及/或異丙醇、最優(yōu)選為乙醇)的混合物的情形下，水:烷醇的優(yōu)選的體積比在約99:1至1:99、更優(yōu)選地為約50:1至1:80、甚至更優(yōu)選約10:1至1:60的范圍中。優(yōu)選地，步驟(a)在約室溫(約20。C)或在高達(dá)約所用溶劑或溶劑混合物的沸點的高溫下進(jìn)行。為了降低本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物在溶液中的溶解度，在步驟(a)及/或在步驟(b)中(優(yōu)選的在步驟(a)期間或在步驟(b)開始時)可添加一種或多種反溶劑。水為合適反溶劑的實例。優(yōu)選地，選擇反溶劑的量以獲得關(guān)于結(jié)晶復(fù)合物的過飽和或飽和溶液。在步驟(b)中，將溶液儲存一段時間足以獲得沉淀(意即結(jié)晶復(fù)合物)。在步驟(b)中溶液的溫度約與步驟(a)中相同或低于步驟(a)中。優(yōu)選地，在儲存期間將溶液溫度優(yōu)選地降低至2(TC至O'C的范圍中或甚至更低的溫度?？稍谟谢驘o攪拌的情況下進(jìn)行步驟(b)。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知，通過步驟(b)中的時間長短及溫度差異可控制所得晶體的大小、形狀及品質(zhì)。此外通過本領(lǐng)域已知的方法，(例如)通過例如用玻璃棒刮擦或摩擦反應(yīng)容器的接觸表面的機械方法可引起結(jié)晶。任選地可用晶種接種(幾乎)飽和或過飽和的溶液。在步驟(c)中，可通過例如過濾、抽濾、傾析或離心的已知方法自沉淀中去除溶劑。在步驟(d)中，通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法，例如通過優(yōu)選的在真空中降低溶劑的分壓及/或通過在約2CTC以上、優(yōu)選地在低于150°C的溫度范圍中、甚至優(yōu)選的低于IO(TC下加熱自沉淀中去除溶劑。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備如上文及下文所定義的本發(fā)明的結(jié)晶水合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)將化合物A溶解于溶劑或溶劑混合物中以形成溶液，優(yōu)選地為幾乎飽和、飽和或過飽和的溶液，條件為起始物質(zhì)化合物A及/或溶劑或溶劑混合物含有形成水合物所需的最小量的水量，優(yōu)選地為每摩爾化合物A至少l,5mol水；(b)儲存溶液以從溶液沉淀出結(jié)晶水合物；(c)從溶液中移出沉淀；及(d)干燥沉淀任選地直至已去除任何過量的溶劑或溶劑混合物。根據(jù)本發(fā)明的此方面，術(shù)語"飽和"或"幾乎飽和"涉及如步驟(a)中所用的起始物質(zhì)化合物A。舉例而言，相對于起始物質(zhì)化合物A飽和的溶液可相對于其結(jié)晶化合物過飽和。合適溶劑優(yōu)選地選自C,(烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氫呋喃及這些溶劑的兩種或多種的混合物。更優(yōu)選的溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、水及這些溶劑的兩種或多種的混合物，尤其為這些有機溶劑的一種或多種與水的混合物。尤其優(yōu)選的溶劑選自水、乙醇、異丙醇，及乙醇及/或異丙醇與水的混合物。在水與一種或多種CM-烷醇(尤其為曱醇、乙醇及/或異丙醇、最優(yōu)選為乙醇)的混合物的情形下，水:烷醇的優(yōu)選的體積比在約1:1至90:1、更優(yōu)選約2:1至10:1的范圍中。起始物質(zhì)化合物A及/或溶劑及溶劑混合物的限制條件為這些物質(zhì)含有形成化合物A水合物所需的最小量的水量，具體地為每摩爾化合物A至少lmol、優(yōu)選地為至少1.5mol水。甚至更優(yōu)選地，水量至少為每摩爾化合物A至少2mol水。此意謂作為起始物質(zhì)的化合物A或溶劑或溶劑混合物，或式A的化合物連同溶劑或溶劑混合物一起含有如上文所指定的水量。舉例而言，若步驟(a)中的起始物質(zhì)化合物A的確含有如上文所指定的足量水，則溶劑的水含量為非強制性的。'優(yōu)選地，步驟(a)在約室溫(約20。C)或在高達(dá)約所用溶劑或溶劑混合物的沸點的較高溫度下進(jìn)行。為了降低化合物A在溶液中的溶解度，在步驟(a)及/或在步驟(b)中(優(yōu)選地在步驟(a)期間或在步驟(b)開始時)可添加一種或多種反溶劑。水為合適反溶劑的實例。優(yōu)選地，選擇反溶劑的量以獲得關(guān)于結(jié)晶水合物的過飽和或幾乎飽和溶液。在步驟(b)中，將溶液儲存一段時間以獲得沉淀。在步驟(b)中溶液的溫度約與步驟(a)中相同或低于步驟(a)中。優(yōu)選地，在儲存期間將含有化合物A的溶液的溫度優(yōu)選地降低至2(TC至0。C的范圍中或甚至更低的溫度?？稍谟谢驘o攪拌的情況下進(jìn)行步驟(b)。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知，通過步驟(b)中的時間長短及溫度差異可改變所得晶體的大小、形狀及品質(zhì)。此外通過如本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法，例如通過刮擦或摩擦可引起結(jié)晶。任選地可用晶種接種(幾乎)飽和或過飽和的溶液。在步驟(c)中，可通過例如過濾、抽濾、傾析或離心的已知方法自沉淀中去除溶劑。在步驟(d)中，通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法，例如通過優(yōu)選的在真空中降低溶劑的分壓及/或通過在約2(TC以上、優(yōu)選的在低于65t:的溫度范圍中、甚至優(yōu)選的低于5(TC下加熱自沉淀中去除溶劑?？赏ㄟ^如國際申請案WO2005/092877中具體地及/或一般性描述或所引用的方法來合成化合物A。此外，化合物A的生物性質(zhì)可如在以引用方式并入本文的國際申請案WO2005/092877中所述的方法來研究。本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及結(jié)晶水合物優(yōu)選的以基本上純的形式用作藥物活性物質(zhì)，意即基本上無化合物A的其他晶形。然而，本發(fā)明亦包含混合其他晶形的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物。若藥物活性物質(zhì)為晶形的混合物，則優(yōu)選地為物質(zhì)含有至少50重量％的如本文所述的結(jié)晶復(fù)合物或至少50重量％的如本文所述的結(jié)晶水合物。鑒于其抑制SGLT活性的能力，本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶SGLT-2活性影響的所有那些病癥或疾病的藥物組合物。因此，本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶水合物尤其適于制備供預(yù)防或治療疾病，尤其為代謝疾病或病癥的藥物組合物，例如i型或n型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、腎炎或神經(jīng)病變、糖尿病足、潰瘍、巨血管病變)、代謝性酸中毒或酮中毒、反應(yīng)性低血糖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝病癥、胰島素抗性、代謝綜合征、不同起因的血脂異常、動脈粥樣^哽化及相關(guān)疾病、肥胖癥、高血壓、慢性心力衰竭、水腫與高尿酸血癥。本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶水合物亦適于制備供預(yù)防(3細(xì)胞退化(例如胰腺(3細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或壞死)的藥物組合物。本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶水合物亦適于制備改良或恢復(fù)胰腺細(xì)胞機能及亦增加胰腺(3細(xì)胞的數(shù)目及大小的藥物組合物。本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶水合物亦可用于制備可用作利尿劑或抗高血壓藥及適合預(yù)防及治療急性腎衰竭的藥物組合物。具體地，本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物及本發(fā)明的結(jié)晶水合物適于制備供預(yù)防或治療糖尿病，尤其為1型及2型糖尿病及/或糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物。達(dá)到治療或預(yù)防的對應(yīng)活性所需劑量取決于患者、疾病或病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度及給藥方法及頻率，且是由患者的醫(yī)生來決定。便利地，劑量是為通過靜脈內(nèi)途徑1至100mg(優(yōu)選地為1至30mg)及通過口服途徑1至1000mg(優(yōu)選地為1至100mg),在每一情形下一日給藥1至4次。為此目標(biāo)，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地包含本發(fā)明的結(jié)晶復(fù)合物或本發(fā)明的結(jié)晶水合物連同一種或多種惰性的常規(guī)的載體及/或稀釋劑。這些藥物組合物可調(diào)配成常規(guī)的蓋倫制劑，例如未包衣或經(jīng)包衣片劑、膠嚢、粉末、懸浮液或栓劑。下列合成實例用于說明制備化合物A及其結(jié)晶復(fù)合物及結(jié)晶水合物的方法。應(yīng)認(rèn)為其僅作為經(jīng)由實例所描述的可能方法，而非限制本發(fā)明于其內(nèi)容。起始物質(zhì)的制備實施例I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(5-溴-2-氯-苯基)-(4-曱氧基-苯基)-曱酮將38.3mL草酰氯及0.8mL二曱基曱酰胺添加至100g的5-溴-2-氯-苯曱酸于500mL二氯曱烷中的混合物中。攪拌反應(yīng)混合物14小時，接著使其過濾且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中分離所有揮發(fā)性組份。將殘余物溶解于150mL二氯曱烷中，使溶液冷卻至-5。C且添加46.5g笨曱醚。接著逐批添加51.5g三氯化鋁以使得溫度不超過5。C。在l-5。C下將溶液再攪拌1小時且接著將其倒至冰上。分離有機相且用二氯曱烷將水相再萃取三次。用1M氫氯酸水溶液、1M氬氧化鈉溶液(兩次)及用鹽水洗滌經(jīng)合并的有機相。接著使有機相干燥,去除溶劑，并使殘余物自乙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量86.3g(理論的64%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+實施例II4-溴-1-氯-2-(4-曱氧基-芐基)-苯將86.2g的(5-溴-2-氯-苯基)-(4-曱氧基-苯基)-曱酮及101.5mL三乙基曱硅烷于75mL二氯曱烷及150mL乙腈中的溶液冷卻至l(TC。接著在攪拌下添加50.8mL醚合三氟化硼以^^得溫度不超過20°C。在添加另外9mL三乙基曱硅烷及4.4mL醚合三氟化硼之前，在環(huán)境溫度下攪拌溶液14小時。在45-50。C下將溶液再攪拌3小時且接著將其冷卻至環(huán)境溫度。添加28g氫氧化鉀于70mL水中的溶液且攪拌混合物2小時。接著分離有機相且用二異丙醚萃取水相三次。用2M氫氧化鉀溶液洗滌經(jīng)合并的有才/L相兩次且用鹽水洗滌一次，且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后在乙醇中攪拌殘余物，再次使其分離且在60'C下干燥。產(chǎn)量50.0g(理論的61%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+實施例III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>4-(5-溴-2-氯-千基)-苯酚使4.8g的4-溴-l-氯-2-(4-曱氧基-千基)-苯于150mL二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻。接著添加1M三溴化硼的二氯曱烷溶液，且在環(huán)境溫度下攪拌溶液2小時。接著再次使溶液在冰浴中冷卻，且滴加飽和碳酸鉀溶液。在環(huán)境溫度下用1M氪氯酸水溶液將混合物調(diào)至pH值1,分離有才幾相且用乙酸乙酯再萃取水相三次。經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相且完全去除溶劑。產(chǎn)量13,9g(理論的98%)質(zhì)譜(ESI》m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-實施例IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>[4-(5-溴-2-氯-千基)-苯氧基]-叔丁基-二曱基-曱硅烷使13.9g的4-(5-溴-2-氯-千基)-苯酚于140mL二氯曱烷中的溶液在水浴中冷卻。接著添加7.54g叔丁基二曱基氯硅烷于20mL的二氯曱烷溶液，接著添加9.8mL三乙胺及0.5g二曱基胺基吡啶。在環(huán)境溫度下攪拌溶液16小時且接著用100mL二氯甲烷將其稀釋。用1M氫氯酸水溶液洗滌有才幾相兩次且用氫氧化鈉水溶液洗滌一次且接著經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑后經(jīng)硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯IOO:I)過濾殘余物。產(chǎn)量16.8g(理論的87%)質(zhì)譜(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+實施例V2，3,4,6-四-0-(三曱基曱硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮將20g的D-葡糖酸-l,5-內(nèi)酯及98.5mL的N-曱基嗎啉于200mL四氬呋喃中的溶液冷卻至-5°C。接著滴加85mL三甲氯硅烷以使得溫度不超過5°C。接著在環(huán)境溫度下攪拌溶液1小時，在35。C下攪拌5小時且在環(huán)境溫度下再攪拌14小時。添加300mL曱苯后使溶液在水浴中冷卻，且添加500mL水以使得溫度不超過10°C。接著分離有機相且在各自情形下用磷酸二氫鈉水溶液、水及鹽水各洗滌一次。去除溶劑且使殘余物與曱苯共沸干燥。產(chǎn)量52.5g(約90。/。純)質(zhì)譜(ESI+):m/z=467[M+H]+實施例VIl-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-羥基千基)-苯使4.0g的[4-(5-溴-2-氯-爺基)-苯氧基]-叔丁基-二曱基-硅烷于42mL無水乙醚中的溶液在氬氣下冷卻至-80。C。將11.6mL叔丁基鋰于戊烷中的1.7M溶液緩慢滴加至經(jīng)冷卻的溶液中，且接著在-80。C下攪拌溶液30分鐘。接著經(jīng)由轉(zhuǎn)移針將經(jīng)干冰冷卻的溶液滴加至4.78g的2,3,4,6-四-0-(三曱基曱硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮于38mL乙醚的冷卻至-80。C的溶液中。在-78。C下攪拌所得溶液3小時。接著添加l.lmL曱磺酸于35mL甲醇中的溶液且在環(huán)境溫度下攪拌溶液16小時。接著用固體碳酸氫鈉中和溶液，添加乙酸乙酯且將曱醇與醚一起去除。將碳酸氫鈉水溶液添加至剩余溶液中，接著用乙酸乙酯萃取四次。經(jīng)硫酸鈉千燥有機相且使其蒸發(fā)。將殘余物溶解于30mL乙腈中及30mL二氯曱烷中且將其冷卻至-l(TC。添加4.4mL三乙基硅烷后，滴加2.6mL醚合三氟化硼以使得溫度不超過-5。C。添加后，在-5。C至-10。C下將溶液再攪拌5小時，且接著通過添加碳酸氫鈉水溶液使其中止。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相四次。經(jīng)疏酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，去除溶劑且使用硅膠純化殘余物。接著獲得的產(chǎn)物為J3/a的約6:1混合物，其可在二氯曱烷中通過用乙酸酐和吡啶整體乙?；u基及自乙醇中重結(jié)晶來轉(zhuǎn)化成純P差向異構(gòu)物。因此所得的產(chǎn)物通過在曱醇中與4M氫氧化鉀溶液反應(yīng)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.6g(理論的460/。)質(zhì)譜(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+H]+實施例VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>l-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-(三氟曱基磺酰氧基)-芐基]-笨將10mg的4-二曱基胺基吡啶添加至0.38g的1-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羥基千基)-苯、0.2111^三乙胺及0.39g的N,N-雙-(三氟曱磺?；?-苯胺于10mL無水二氯曱烷中。在環(huán)境溫度下攪拌溶液4小時且接著使其與鹽水合并。用乙酸乙酯萃取所得溶液，經(jīng)^L酸鈉干燥有機萃取物且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱烷1:0->4:1)層析殘余物。產(chǎn)量0.33g(理論的64%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=530/532[M+NH4]+化合物A的制備1-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(l乙炔基-爺基)-笨在氬氣下將25mg碘化銅、44mg雙-(三苯膦)二氯化鈀、0.30mL三乙胺及最后0.14mL三曱基曱硅烷基乙炔添加至0.32g的1-氯-4-((3-0-吡喃葡萄糖小基)-2-[4-(三氟曱基磺酰氧基)-節(jié)基]-苯于3mL二曱基曱酰胺的溶液中。緊緊密封燒瓶且在9(TC下攪拌8小時。接著添加另外25mg雙-(三苯膦)-二氯化鈀及O.lmL三曱基曱硅烷基乙炔，且在9(TC下將溶液再攪拌IO小時。接著添加碳酸氬鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物三次，且經(jīng)硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相。除去溶劑后，將殘余物溶解于5mL甲醇中且使其與0.2g碳酸鉀合并。在環(huán)境溫度下攪拌混合物1小時且接著用1M氫氯酸將其中和。接著蒸發(fā)除去曱醇，使殘余物與鹽水合并且用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鈉千燥所收集的有機萃取物且去除溶劑。經(jīng)硅膠(二氯曱烷/曱烷1:0->5:1)層析殘余物。產(chǎn)量0.09Sg(理論的40%)質(zhì)譜(ESI+):m/z=406/408(Cl)[M+NH4]+與脯氨酸形成的結(jié)晶復(fù)合物(1:1)的制備當(dāng)加熱至約60。C時，將156mg的1-氯-4-(卩-0-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯(如上所迷獲得)及46mg的L-脯氨酸溶解于0.72mL水/乙醇混合物(1:30體積比)中。在4至5小時內(nèi)使溶液冷卻至約20°C。約16小時后，通過過濾分離呈白色晶體的結(jié)晶復(fù)合物。若必要則可(例如)通過用玻璃棒或金屬刮勺刮擦或通過用晶種接種來開始結(jié)晶。通過在高溫(50至60°C)下儲存晶體約4小時去除殘余溶劑以產(chǎn)生119mg的L-脯氨酸與1-氯-4-(|3-0-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯之間的1:1結(jié)晶復(fù)合物。所得結(jié)晶復(fù)合物特征為如表1中所包含及如圖1中所描述的X射線粉末衍射圖。此外，所得結(jié)晶復(fù)合物熔點為197°C±3°C。結(jié)晶水合物的制備變體1:在加熱至約60。C時，將200mg的l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯(如上所述獲得)溶解于10mL水中。使所得溶液冷卻至約20。C且將其儲存約18小時。若必要則可(例如)通過用玻璃棒或金屬刮勺刮擦或通過使用晶種接種來開始結(jié)晶。通過熟知方法分離晶體。變體2:將200mg的l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-卡基)-苯(如上所述獲得)溶解于2mL乙醇中，且在約20。C下在攪拌下將所得溶液滴加至10mL水中。添加晶種(如上文所述獲得)后，在約2(TC下儲存所得溶液。亦可通過(例如)用玻璃棒或金屬刮勺刮擦來開始結(jié)晶。16小時后，通過過濾分離結(jié)晶沉淀物。通過在真空中于稍微高溫(40至5(TC)下儲存這些結(jié)晶約4小時來去除殘余溶劑。所得結(jié)晶水合物特征為如表2中所含有及如圖3中所描述的X射線粉末衍射圖。此外，所得結(jié)晶水合物熔點為69°C士3。C。權(quán)利要求1.由1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯及一種或多種天然氨基酸形成的結(jié)晶復(fù)合物。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶復(fù)合物，特征在于天然氨基酸為脯氨酸。3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶復(fù)合物，特征在于該復(fù)合物為約1:1摩爾比的l-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯與脯氨酸形成的復(fù)合物。4.如權(quán)利要求2或3所述的結(jié)晶復(fù)合物，其中X射線粉末衍射圖包含在16.75、17.55及18.91度29(±0.05度2e)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)晶復(fù)合物，其中X射線粉末衍射圖另外包含在5.07及21.62度20(土0.05度20)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKal輻射完成。6.如權(quán)利要求4或5所述的結(jié)晶復(fù)合物，其中X射線粉末衍射圖另外包含在7.28、20.34及28.75度29(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CllKa,輻射完成。7.由l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯與脯氨酸形成的復(fù)合物，其中至少50%的復(fù)合物是以如權(quán)利要求4、5或6所述的結(jié)晶復(fù)合物形式存在。8.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶復(fù)合物。9.結(jié)晶性的l-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-節(jié)基)-苯水合物。10.如權(quán)利要求9所述的結(jié)晶水合物，其特征為每摩爾l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯具有范圍約1至2摩爾的水含量。11.如權(quán)利要求9或IO所述的結(jié)晶水合物，其X射線粉末衍射圖包含在17.16、18.53及22.94度29(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。12.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶水合物，其中X射線粉末衍射圖另外包含在4.53及13.11度20(±0.05度20)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。13.如權(quán)利要求12所述的結(jié)晶水合物，其中X射線粉末衍射圖另外包含在19.10及21.64度20(±0.05度29)處的波峰，其中X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射完成。14.l-氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯，其中至少50%的該物質(zhì)是以如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的結(jié)晶水合物存在。15.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶水合物。16.如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶復(fù)合物或如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶水合物在制備適于治療或預(yù)防可通過抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT而影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。17.如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶復(fù)合物或如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶水合物在制備用于適于治療或預(yù)防代謝疾病，尤其為選自下列疾病的代謝疾病的藥物組合物中的用途I型或II型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥、代謝性酸中毒或酮中毒、反應(yīng)性低血糖癥、高胰島素血癥、葡萄糖代謝病癥、胰島素抗性、代謝綜合征、不同起因的血脂異常、動脈粥狀硬化與相關(guān)疾病，肥胖癥、高血壓、慢性心力衰竭、水腫與高尿酸血癥。18.如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶復(fù)合物或如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶水合物在制備用以抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。19.如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶復(fù)合物或如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的一種或多種結(jié)晶水合物在制備用以預(yù)防胰腺(3細(xì)胞退化及/或用以改善及/或恢復(fù)胰腺f3細(xì)胞機能的藥物組合物中的用途。20.—種制備如權(quán)利要求1至7中一項或者多項所述的復(fù)合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)制備l-氯4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(l乙炔基-芐基)-苯及一種或多種天然氨基酸在溶劑或溶劑混合物中的溶液；(b)儲存溶液，以從溶液沉淀出結(jié)晶復(fù)合物；(c)從溶液中移出沉淀物；及(d)千燥沉淀物，任選地直至任何過量的溶劑或溶劑混合物被去除。21.—種制備如權(quán)利要求9至13中一項或者多項所述的結(jié)晶水合物的方法，所述的方法包含下列步驟(a)將l-氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯溶解于溶劑或溶劑混合物中以形成溶液，條件為起始物質(zhì)l-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-乙炔基-千基)-苯及/或所述的溶劑或溶劑混合物含有至少形成水合物所需量的水含量；(b)儲存溶液，以從溶液沉淀出結(jié)晶水合物；(c)從溶液中移出沉淀物；及(d)干燥沉淀物，任選地直至任何過量的溶劑或溶劑混合物被去除。全文摘要本發(fā)明涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯的結(jié)晶水合物，及涉及由1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯與天然氨基酸形成的結(jié)晶復(fù)合物、其制備方法以及其用于制備藥物中的用途。文檔編號C07D309/00GK101238112SQ200680028705公開日2008年8月6日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日發(fā)明者坦杰·巴茨,弗蘭克·希梅爾斯巴赫,漢斯-于爾根·馬丁,馬丁·舒勒,馬賽厄斯·?？斯厣暾埲?貝林格爾·英格海姆國際有限公司