專利名稱：制備4-(甲硫基)丁-1,2-二醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備4-(甲硫基)丁-l,2-二醇的方法。
技術(shù)背景4-(甲硫基)丁-l，2-二醇是一種作為藥物中間體和甲硫氨酸類似物的 重要的化合物(例如，EP 338735 B和J. Agric. Food Chem.， 23， 1137 (1975))。作為制備4-(甲硫基)丁-1,2-二醇的方法，在J. Agric. Food Chem., 23， 1137 (1975)描述了包括在過氧鄰苯二甲酸叔丁酯存在下使3-丁烯 國l,2-二醇與曱硫醇反應(yīng)的方法，以及在EP 1260500 A中描述了包括在 硼化合物存在下使3-丁烯-l,2-二醇與甲硫醇反應(yīng)的方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用于制備4-(甲硫基)丁-l，2-二醇的方法，所述方法 包括在選自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一種含氮化合物和 羧酸化合物存在下，使3-丁烯-l，2-二醇與甲硫醇反應(yīng)。
具體實施方式
可以將商業(yè)可得的3-丁烯-l，2-二醇用作3-丁烯-l，2-二醇，也可以將 根據(jù)已知方法制備的3-丁烯-l,2-二醇用作3-丁烯-l,2-二醇，所述已知方 法例如包括在硫酸催化劑存在下使1，2-環(huán)氧-3-丁烯與水反應(yīng)的方法(例 如，US 5250743)和包括在七氧化二錸存在下使2-丁烯-l,4-二醇異構(gòu)化 的方法(例如，US 5336815)?？梢詫⑸虡I(yè)可得的甲硫醇用作甲硫醇，也可以將由甲醇和硫化氫制 備的甲硫醇用作曱硫醇。可以使用氣態(tài)曱硫醇，也可以使用液態(tài)甲硫醇。 例如，可以通過包括如下步驟的方法制備液態(tài)甲硫醇使氣態(tài)甲硫醇進(jìn) 入到被冷卻到甲硫醇沸點(6。C)以下的容器中以使其冷凝。相對于l摩爾3-丁烯-l,2-二醇，甲硫醇的用量通常為l摩爾以上，該用量沒有特定的上限，但是考慮到經(jīng)濟(jì)性，實踐中相對于1摩爾3-丁烯-l，2-二醇，甲硫醇的用量為IO摩爾以下。在本發(fā)明中，使用選自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一種含 氮化合物(在下文中，簡單地稱為含氮化合物)，并且優(yōu)選使用含氮芳香族 化合物。含氮芳香族化合物的例子包括單環(huán)或稠環(huán)類型的含氮芳香族化合 物，其中構(gòu)成芳環(huán)的碳原子數(shù)為3~20個，并且構(gòu)成芳環(huán)的原子中的至 少一個是氮原子。含氮芳香族化合物可以被至少一個取代基取代。取代 基的例子包括卣素原子，例如氟、氯和溴原子；d C4烷基，例如曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；Q-C4 烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；C2 Cs烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙 氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰 基；C2 Cs二烷基氨基，例如二甲氨基和二乙氨基；以及氨基曱?；?。含氮芳香族化合物的例子包括吡啶、哌啶、吡溱、咪唑、苯并咪唑、 菲咯啉、喁唑、瘞唑、奮啉、異查啉、2-甲基吡咬、3-曱基吡啶、4-甲 基吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡咬、4-氯吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲 基吡啶、煙酰胺、煙酸曱酯、N-甲基咪唑和2-氯喹啉。其中，優(yōu)選可以被選自卣原子、C廣C4烷基、C廣C4垸氧基、C2 Cs烷氧基羰基、C2~C8 二烷基氨基和氨基甲酰基的至少 一個取代基取代的吡咬化合物，例如 吡咬、2-甲基吡咬、3-甲基吡咬、4-甲基吡咬、2-氯處咬、3-氣p比咬、4-氯吡啶、2,3，5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基他咬、煙酰胺和煙酸甲酯。通 常將商業(yè)可得的含氮芳香族化合物作為含氮芳香族化合物。叔胺化合物的例子包括C3 C2。叔胺化合物，例如三甲胺、三乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、三(正戊基)胺、三(正己基)胺、二甲基(正 辛基)胺、二甲基(正癸基)胺、二甲基(正十二烷基)胺、二甲基(正十四烷 基)胺、二曱基(正十六烷基)胺、二甲基(正十八烷基)胺、二(正己基)甲 胺、二(正辛基)甲胺、二甲基節(jié)胺、二(正丁基)爺胺、N，N-二甲基苯胺、 N,N-二(正丁基)苯胺、N,N-二(正己基)苯胺、N-甲基嗎啉、N-(正丁基) 嗎啉、N-(正辛基)嗎啉、N-(正癸基)嗎啉、N-(正十二烷基)嗎啉、N-甲基 吡咯烷、N-(正丁基)吡咯烷、N-(正己基)吡咯烷、N-(正辛基)吡咯烷、N-(正癸基)吡咯烷、N-(正十二烷基)吡咯烷、N-甲基哌啶、N-(正丁基) 哌啶、N-(正己基)哌啶、N-(正辛基)哌啶、N-(正癸基)哌啶和N-(正十二 烷基)哌啶。通常將商業(yè)可得的叔胺化合物用作叔胺化合物。相對于1摩爾3-丁烯-l,2-二醇，含氮化合物的用量通常為0.001摩 爾以上，該用量沒有特定的上限，但是考慮到經(jīng)濟(jì)性，實踐中相對于l 摩爾3-丁烯-l，2-二醇，含氮化合物的用量為l摩爾以下。羧酸化合物的例子包括d ~ C2。脂肪族羧酸化合物和C7 ~ C2。芳香 族羧酸化合物，并且優(yōu)選d ~ C2Q脂肪族羧酸化合物。d C2。脂肪族羧酸化合物的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、草酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、馬來酸和富馬酸。C7~C20 芳香族羧酸化合物的例子包括苯甲酸、水楊酸、乙?；畻钏岷蛯Ρ蕉?曱酸。通常將商業(yè)可得的羧酸化合物用作羧酸化合物。相對于1摩爾含氮化合物，所用的羧酸化合物的量通常為0.3 ~ 10 摩爾，優(yōu)選為1~5摩爾。反應(yīng)溫度通常為-10 100。C，優(yōu)選為0 50。C。反應(yīng)時間通常為0.5 ~ 24小時。反應(yīng)通常在常壓或加壓條件下進(jìn)行?？梢栽跍p壓條件下進(jìn)行該反應(yīng)。通常在不存在溶劑的條件下實施3-丁烯-l,2-二醇和甲硫醇的反應(yīng)， 但是也可以在溶劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)。對溶劑不做特別限制，只要所述 溶劑不阻礙反應(yīng)。溶劑的例子包括水；烴溶劑，例如己烷、庚烷和曱苯 等；卣代烴溶劑，例如氯苯和氯仿等；醚溶劑，例如二乙醚、曱基叔丁 基醚和四氫呋喃等；酯溶劑，例如乙酸乙酯等；叔醇溶劑，例如叔丁醇 等；以及腈溶劑，例如乙腈和丙腈等。它們可以單獨(dú)使用或以混合物的 形式使用。溶劑的用量不受特別的限制，但是從容積效率的角度出發(fā)， 實踐中，每l重量份的3-丁烯-l，2-二醇，溶劑用量為IOO重量份以下。合物、羧酸化合物、3-丁烯-l,2-二醇和曱硫醇， 如果必要的話，在溶劑存在下，進(jìn)行3-丁烯-l，2-二醇和甲硫醇的反應(yīng)， 混合順序不受特別限制。可以預(yù)先混合含氮化合物和羧酸化合物。當(dāng)在常壓條件下進(jìn)行反應(yīng)時，通常通過包括如下步驟的方法進(jìn)行反 應(yīng)在給定溫度下調(diào)節(jié)通過混合含氮化合物、羧酸化合物、3-丁烯-1，2-二醇和(如果必要的話)溶劑得到的混合物，并將氣態(tài)甲硫醇吹入到該 混合物中。當(dāng)在加壓條件下進(jìn)行反應(yīng)時，例如，通過包括如下步驟的方法進(jìn)行 反應(yīng)將含氮化合物、羧酸化合物、3-丁烯-l，2-二醇，以及如果必要的 話，溶劑加到能夠密封的反應(yīng)容器(例如高壓釜)中，密封所述反應(yīng)容器 并在給定溫度下將氣態(tài)甲硫醇壓入到該反應(yīng)容器中；以及通過包括如下 步驟的方法進(jìn)行反應(yīng)將含氮化合物、羧酸化合物、3-丁烯-l,2-二醇、 液態(tài)甲硫醇，以及如果必要的話，溶劑加到上面提及的反應(yīng)容器中，密 封所述反應(yīng)容器并調(diào)節(jié)至給定溫度。在將通過混合3-丁烯-l，2-二醇、甲 硫醇、含氮化合物、羧酸化合物和(如果必要的話)溶劑得到的混合物 調(diào)節(jié)至給定溫度下以實現(xiàn)反應(yīng)的情況下，或在將3-丁烯-l，2-二醇與甲疏 醇混合、隨后將含氮化合物和羧酸化合物加入到其中以實現(xiàn)反應(yīng)的情況 下，為了順利地開始反應(yīng)，相對于l摩爾3-丁烯-l，2-二醇，含有3-丁烯 -1，2-二醇和甲硫醇的混合物中的甲硫醇的量優(yōu)選為4摩爾以下?？梢酝ㄟ^常規(guī)分析手段例如氣相色鐠、高效液相色譜、薄層色譜、 核磁共振語分析和紅外吸收光譜分析確定反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，可以通過如下步驟得到含有4-(甲硫基)丁-l，2-二醇的 有機(jī)層從反應(yīng)混合物中除去殘留的甲硫醇，然后如果必要的話，將水 或不溶于水的有機(jī)溶劑加到其中，隨后萃取?？梢酝ㄟ^濃縮所得的有機(jī) 層分離4-(甲硫基)丁-l，2-二醇?？梢栽谟盟⑺崴芤夯驂A水溶液洗滌 后濃縮所得的有機(jī)層。用于從反應(yīng)混合物中除去殘留的甲硫醇的方法的例子包括濃縮反 應(yīng)混合物的方法、將向反應(yīng)混合物中吹入惰性氣體例如氮?dú)獾姆椒?。不溶于水的有機(jī)溶劑的例子包括酯溶劑，例如乙酸乙酯等；醚溶劑，例如二乙基醚、二丁基醚、曱基叔丁基醚等；以及卣代烴溶劑，例 如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷等。溶劑的用量不受特別限制。通常將例如鹽酸、硫酸等的無機(jī)酸水溶液用作酸水溶液，其濃度和 用量不受特別的限制。通常將金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀 等)的水溶液、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀等)的水溶液以及堿金屬 碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等)的水溶液用作堿水溶液，并且其 濃度和用量不受特別限制?？梢酝ㄟ^常規(guī)純化手段例如蒸餾和柱色鐠等進(jìn)一步純化所得的 4-(甲硫基)丁-l,2-二醇。實施例下面將通過實施例進(jìn)一步詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于這 些實施例。實施例1將2000mg的3-丁烯-l,2-二醇、9mg吡啶和14mg乙酸加到50ml備有磁力攪拌器的高壓釜中。在o。c的內(nèi)部溫度下冷卻所得的混合物后，將1500mg液態(tài)甲硫醇加到其中。密封高壓釜，然后在40。C下攪拌混合 物4小時，以實現(xiàn)反應(yīng)。反應(yīng)開始時高壓釜內(nèi)部的壓力(表壓)為 2.5kg/cm、相當(dāng)于0.25MPa)，反應(yīng)結(jié)束時高壓釜內(nèi)部的壓力(表壓)為 0.5kg/cm、相當(dāng)于0.05MPa)。反應(yīng)完成后，將壓力釋放到常壓，并通過 向反應(yīng)混合物中吹入氮?dú)庖猿埩舻募琢虼迹?0g乙酸乙酯加入 到其中。通過氣相色鐠內(nèi)標(biāo)法分析所得的溶液，發(fā)現(xiàn)4-(甲硫基)丁-1,2-二醇的產(chǎn)率為94%,殘留5%的3-丁烯-l，2-二醇。實施例2除了用28mg的2,4，6-三曱基吡啶代替9mg吡啶并用26mg 80%的 甲酸代替14mg乙酸之外，以與實施例1相同的方式得到4-(甲硫基)丁 -1，2-二醇。產(chǎn)率為95%，殘留4%的3-丁烯-l，2-二醇。實施例3除了用29mg會淋代替9mg吡啶并用34mg丙酸代替14mg乙酸之 外，以與實施例l相同的方式得到4-(甲硫基)丁-l，2-二醇。產(chǎn)率為58%， 殘留40%的3-丁烯-l，2-二醇。
實施例4
除了吡啶的用量為18mg并用55mg苯甲酸代替14mg乙酸之外，以 與實施例l相同的方式得到4-(甲硫基)丁-l，2-二醇。產(chǎn)率為39%，殘留 58%的3-丁烯-l,2-二醇。
實施例5
除了用22mg三乙胺代替9mg吡啶并且乙酸的用量為30mg之外， 以與實施例l相同的方式得到4-(甲硫基)丁-l,2-二醇。產(chǎn)率為40%，殘 留58%的3-丁烯-l,2-二醇。
工業(yè)適用性
根據(jù)本發(fā)明，可以在溫和的條件下制備作為藥物中間體和曱硫氨酸類 似物的重要的4-(曱硫基)丁-l,2-二醇，并且這是工業(yè)上有利的。
權(quán)利要求
1.一種用于制備4-(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，所述方法包括在選自含氮芳香族化合物和叔胺化合物的至少一種含氮化合物和羧酸化合物存在下，使3-丁烯-1，2-二醇與甲硫醇反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含氮芳香族化合物為單環(huán)或稠環(huán) 類型的含氮芳香族化合物，其中構(gòu)成芳環(huán)的碳原子數(shù)為3~20，并且構(gòu) 成所述芳環(huán)的原子中的至少一個為氮原子，并且所述含氮芳香族化合物 可以被選自離原子、C廣Ci烷基、C廣C4烷氧基、C2 Cs烷氧基羰基、 C2 ~ Cm二烷基氨基和氨基甲?；闹辽僖粋€取代基取代。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含氮芳香族化合物為可以被選自 鹵原子、d Q烷基、C廣Ct烷氧基、C2 Cs烷氧基羰基、C廣Cs二 烷基氨基和氨基甲酰基的至少 一個取代基取代的吡咬化合物。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，其中所述可以被選自鹵原子、Q C4烷基、 C廣C4烷氧基、C2 Cs烷氧基羰基、C廣Cs二烷基氨基和氨基曱酰基 的至少一個取代基取代的吡咬化合物為吡啶、2-曱基吡啶、3-甲基吡啶、 4-甲基吡咬、2-氯吡啶、3-氯吡咬、4-氯吡咬、2,3，5-三甲基p比咬、2,4,6-三曱基吡啶、煙酰胺或煙酸甲酯。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述叔胺化合物為C3 ~ Qo叔胺化合 物。
6. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述羧酸化合物為d C2。脂肪族羧 酸化合物或C7 ~ C2Q芳香族羧酸化合物。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述d C2。脂肪族羧酸化合物為曱 酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、 馬來酸或富馬酸。
8. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述<:7~<:2()芳香族羧酸化合物為苯 曱酸、水楊酸、乙?；畻钏峄?qū)Ρ蕉姿帷?br> 9. 權(quán)利要求1所述的方法，其中相對于1摩爾選自含氮芳香族化合物 和叔胺化合物的至少一種含氮化合物，羧酸化合物的用量為0.3~10摩 爾。全文摘要
一種用于制備4-(甲硫基)丁-1，2-二醇的方法，其特征在于在羧酸化合物和選自由含氮芳香族化合物和叔胺化合物組成的組的至少一種含氮化合物存在下，使3-丁烯-1，2-二醇與甲硫醇反應(yīng)。
文檔編號C07C319/18GK101258128SQ200680032620
公開日2008年9月3日 申請日期2006年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者萩谷弘壽 申請人:住友化學(xué)株式會社