專(zhuān)利名稱(chēng)：用作金屬蛋白酶抑制劑的(2，5-二酮咪唑啉-1-基)-n-羥基-乙酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合 物和它們?cè)谥委熤械挠猛?，所述化合物為基質(zhì)金屬蛋白酶，尤其是金 屬蛋白酶12(MMP-12)的選擇性抑制劑。
背景技術(shù)：
金屬蛋白她代表蛋白酶(酶類(lèi))的超家族，近年來(lái)，其數(shù)量明顯增 加。從結(jié)構(gòu)和功能方面考慮，已將這些酶分為家族和亞科N.M. Hooper FEBS letters 354, 1-6 (1994)。金屬蛋白酶的實(shí)例包括基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)，其包含鋅的內(nèi)肽酶家族，例如膠原蛋白(MMP1、 MMP-8、 MMP-13、 MMP48)、明膠酶(MMP-2、 MMP-9)、基質(zhì)降解酶(MMP-3、 MMIM0、 MMP-ll)、基質(zhì)溶解因子(MMP-7、 MMP-26)、金屬?gòu)?性蛋白酶(MMP-12)、釉質(zhì)溶解蛋白(MMP20)、MT-MMPs(MMP44、 MMP-15、 MMP畫(huà)16、 MMP-17、 MMP-24、 MMP-25)。MMPs為包含鋅的內(nèi)肽酶家族，其能切割大的生物分子如膠原蛋 白、蛋白多糖和粘連蛋白，這是在正常生理?xiàng)l件下組織生長(zhǎng)和重構(gòu)例 如胚胎發(fā)育和骨形成必需進(jìn)行的過(guò)程。其表達(dá)受到促炎細(xì)胞因子和/ 或生長(zhǎng)因子的向上調(diào)節(jié)。MMP，s是作為非活性的酶原分泌的，其一經(jīng) 活化就受到內(nèi)源性抑制劑，例如金屬蛋白酶(HMP)和a-巨球蛋白的組 織抑鑭劑的控制。Chapman, K.T.等人.，J. Med. Chem. 36, 4293-43W (1993); Beckett, R.P.等人.,DDT 1,16-26 (1996)。涉及酶的疾病的特征似 乎是活性酶和內(nèi)源性抑制劑之間化學(xué)當(dāng)量的失衡導(dǎo)致過(guò)度的組織分裂 和經(jīng)常性的降解。McCacliren， S. S.， Arthritis Rheum. 34, 1085-1093 (麗)。MMPs的過(guò)度表達(dá)和活化與大量疾病相關(guān)，所述疾病例如癌癥、 瘤轉(zhuǎn)移、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥障礙例如肺氣腫、心血管障礙例如動(dòng)脈粥樣硬化、角膜潰瘍、牙疾病例如齦炎和牙周病及神經(jīng)錯(cuò)亂例如多發(fā)性硬化癥。CWrivi, R. G. S.等人.，Int. J. Cancer, 58, 460-464(1994); Zucker， S.， Cancer Research, 53, 140-144(1993)。另外， 最新研究表明，MMP-12在小鼠吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫的形成中是必需的。 Science, 277， 2002(麗)。MMP12,也稱(chēng)為巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬?gòu)椥缘鞍酌?，最初?Shapiro等人(J.BiologicalChemistry, 267,4664(1992))在小鼠中克隆， 并且在1995年由該小組在人類(lèi)中克隆。在結(jié)構(gòu)上，proMMP-12由原結(jié) 構(gòu)域、包含鋅結(jié)合部位的催化域和C-末端血紅素蛋白樣域組成。重組 體人MMP-12可以通過(guò)如下所述的自催化活化，且由Shapiro等人在 "Macrophage Elastase" in Handbook of Proteolytic E呵mes 2004(Eds A J Barrett等人)pp .540-544Acaderaic Press, San Diego中進(jìn)行綜述。MMP-12優(yōu)選在活化的巨噬細(xì)胞中表達(dá)，其在單核細(xì)胞中的表達(dá) 可受到細(xì)胞因子例如GM-CSF和CD40信號(hào)的誘導(dǎo)。除彈性蛋白之外， MMP-12可以降解許多底物，包括IV型膠原蛋白、粘連蛋白、層粘連 蛋白、玻璃體結(jié)合蛋白、蛋白多糖、軟骨素硫酸鹽、髓磷脂堿性蛋白、 a-糜蛋白酶和纖溶酶原。其也可以活化MMP-2和MMP-3。 MMP-12 為小鼠中巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)的蛋白水解作用和基質(zhì)侵襲必需的。有人提出 MMP-12在主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤的發(fā)病中和在肺氣腫的發(fā)展中起直接作用， 這些病由吸香煙、木柴煙霧(wood smok)和城市煙霧的慢性吸入引起。已經(jīng)證實(shí)MMP-12是由吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞分泌的(Shapiro等 人，J.Biological Chemistry, 268， 23824, (1993)),以及在動(dòng)脈粥樣硬化 患者損害的泡沬細(xì)胞中分泌(Matsumoto等人，Am. J. Pathol, 153， 109, (1998))。 COPD小鼠模型由吸香煙六個(gè)月，每周六天，每天吸兩支香 煙的小鼠產(chǎn)生。野生型小鼠在經(jīng)此處理后會(huì)發(fā)展為肺氣腫。當(dāng)在該模 型中用除去了MMP-12的小鼠試驗(yàn)時(shí),它們沒(méi)有發(fā)展為明顯的肺氣腫， 這更強(qiáng)地表明MMP-12為COPD發(fā)病的關(guān)鍵酶。在Anderson和 Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatoiy Investigational Drags : 29-38 (1999)中討論了 MMPs例如MMP-12在 COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用。最近發(fā)現(xiàn)，吸煙增加了人類(lèi)頸動(dòng) 脈噬菌斑Kangavari中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和衍生自巨噬細(xì)胞的MMP-12的表達(dá)(Matetzky S， Fishbein MC等人，Circulation 102， (18)， 36-39 Suppl. S， Oct 31, (2000))。除了在病理學(xué)中具有這些可能非常有害的酶的作用，MMJPs在細(xì) 胞再生長(zhǎng)和在健康組織再循環(huán)中起主要作用。MMPs在臨床環(huán)境中的 廣譜抑制作用導(dǎo)致肌骨胳的強(qiáng)直和疼痛。H. S. Rasmussen和P. P. McCaim, Pharmacol. Ther.， 75, 69-75 (1997)。在長(zhǎng)期給藥中，這一副作 用和其它與廣譜抑制作用有關(guān)的副作用可能會(huì)增加。因此，能提供選 擇性MMP抑制劑將是非常有利地。對(duì)這些MMP-12活性的抑制被認(rèn)為有助于改善和預(yù)防上述討論的 起因于或與MMP-12的活性相關(guān)的疾病。因此，期望能開(kāi)發(fā)出MMP-12 抑制劑。許多金屬蛋白酶抑制劑是已知的，描述于現(xiàn)有文獻(xiàn)中(例如參見(jiàn) Beckett R. P.和Whittaker M.,在1998， EXp. Opin. Ther. Patents 8 (3):259-282中,WWttaker M.等人在1999, Chemical Reviews 99 (9): 2735-2776中對(duì)MMP抑制劑進(jìn)行的綜述)，其中回顧了大量已知的 MMP抑制劑化合物。它們表明有效的MMP抑制劑需要鋅結(jié)合基團(tuán)，即，能螯合活性部位鋅(n)離子的官能團(tuán)，至少一個(gè)能提供與酶骨架相互作用的氫鍵的官能團(tuán)和經(jīng)過(guò)有效的范德華力與酶亞位點(diǎn)相互作用的 —個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈。已知的MMP抑制劑鋅結(jié)合基團(tuán)包括羧基、異羥肟酸 基、硫氫基或氫硫基。盡管異羥肟酸作為鋅配合物具有很強(qiáng)的親合力，異羥膀酸抑制劑 對(duì)MMP家族顯示出相當(dāng)程度的特異性MMP家族一個(gè)成員的有效抑 制劑可能僅僅具有較小的抗MMP家族另一 種成員的效果。這些顯示出 的特異性典型地依賴(lài)抑制劑其它的部分，例如P1、 P2、 P3和P4單元 的特性。不希望以任何方式受到理論的束縛，或者受到特定實(shí)驗(yàn)性束 縛模式的限制，理論性概念P1、 P2、 P3和P4用于本文僅為了方便， 其基本上具有它們常規(guī)的含義，如Schechter&Berger在(1976)Biochem Biophys Res Coram 27 157-162中解釋的，表示那些被認(rèn)為分別填充所 述酶的Sl、 S2、 S3和S4亞位點(diǎn)的抑制劑的那些部分，其中SI鄰近切 割位點(diǎn)，S4遠(yuǎn)離切割位點(diǎn)。有一些專(zhuān)利公開(kāi)了金屬蛋白酶或同功酶的異羥肟酸鹽基抑制劑。WO02 / 028829描述了在新的抗菌藥開(kāi)發(fā)中，用于作為實(shí)例的肽 脫甲?；?PDF)抑制劑。PDF為含有某些與鋅金屬蛋白酶相同結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)的細(xì)菌酶。PDF不切割肽鍵，但能從作為初期細(xì)菌多肽鏈特征的末 端N-甲酰蛋氨酸中切割N-甲?；?。盡管WO02/028829的化合物包含 異羥躬酸基,但是這些抑制劑顯示出的SAR(構(gòu)效關(guān)系)并非有助于肽鏈 內(nèi)切酶MMP-12特定抑制劑的設(shè)計(jì)。內(nèi)肽酶切割肽鏈內(nèi)部，因此，蛋 白水解酶通常能識(shí)別許多目標(biāo)切割位點(diǎn)周?chē)陌被釟埢Ｏ喾矗琍DF 用于切割不同序列細(xì)菌蛋白質(zhì)的第一個(gè)氨基酸上的端基。因此，PDF 的選擇性是指識(shí)別N-甲?；琢虬彼崮┒藲埢皇亲R(shí)別相鄰的氨 基酸。US 2003/0134827公開(kāi)了具有連接到大量環(huán)酰胺的羥基乙酰胺部 分的化合物，作為MMPs，特別是MMP-3的抑制劑，及聚蛋白多糖酶 和TOF普轉(zhuǎn)換酶(TACB)。盡管乙內(nèi)酰脲可假定為許多所述環(huán)酰胺的一 種，但US 2003/0134827在本發(fā)明范圍內(nèi)沒(méi)有公開(kāi)化合物的具體實(shí)施 例。如在下面生物學(xué)實(shí)施例中證實(shí)的，本發(fā)明的化合物具有有效的 MMP-12抑制作用，同時(shí)對(duì)在US 2003/0134827中闡述的酶有非常高的 選擇性。US 6,462,063公開(kāi)了能抑制C -蛋白酶的取代的乙內(nèi)酰脲異肟酸 鹽。與下述定義的本發(fā)明化合物相比，US 6,462,063的化合物含有經(jīng)由 鏈連接到乙內(nèi)酰脲的碳原子上的異羥肟酸，所述鏈除了包含酸功能基 外，還包含至少三個(gè)原子。其通過(guò)改變帶鏈的異羥肟酸的長(zhǎng)度和乙內(nèi) 酰脲環(huán)的取代類(lèi)型，而改變酶的結(jié)合性質(zhì)和抑制劑的特異性。因此， 與下述本發(fā)明定義的化合物相比,US 6,462,063的異肟酸鹽功能團(tuán)位于 乙內(nèi)酰脲環(huán)的另一側(cè)面，其也進(jìn)一步被從乙內(nèi)酰脲中排除出來(lái)。這類(lèi) 化合物之間的這種結(jié)構(gòu)改變公開(kāi)于US 6,462,063中，基于其中異羥戊 酸經(jīng)由一個(gè)原子鏈連接到乙內(nèi)酰脲氮原子上的乙內(nèi)酰脲異肟酸鹽的抑 制劑將導(dǎo)致US6， 462, 063的化合物表現(xiàn)出的SAR與MMP-12特異性抑制劑的設(shè)計(jì)無(wú)關(guān)。WO02/074750公開(kāi)了一類(lèi)新的起MMP抑制劑作用的化合物，其中抑制劑的鋅結(jié)合基由五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)例如乙內(nèi)酰脲基組成。鋅結(jié)合環(huán) 結(jié)構(gòu)連接到一個(gè)或多個(gè)功能基或側(cè)鏈上，它們以合適的角度和距離排列以識(shí)別適宜MMP12切割位點(diǎn)周?chē)奶卣餍孕蛄?。因此，這種類(lèi)型 的鋅結(jié)合抑制劑結(jié)合酶的模式基本上不同于具有其它鋅結(jié)合基的化合 物，例如鄰接乙內(nèi)酰脲核的異羥肟酸，因?yàn)楫惲u膀酸鹽鋅結(jié)合基團(tuán)的 配合物將使乙內(nèi)酰脲離開(kāi)結(jié)構(gòu)化鋅。任意其它與異羥肟酸鹽不同的取 代基也將顯示出遠(yuǎn)離結(jié)構(gòu)化鋅，且將與酶的其它部分相互作用。由于 在WO02/074750中公開(kāi)的化合物與乙內(nèi)酰脲異肟酸鹽的結(jié)合模式不 同，WO02/074750中化合物的Pl、 P2、 P3和P4單元識(shí)別的SAR與基 于乙內(nèi)酰脲異肟酸鹽骨架的新MMP抑制劑的設(shè)計(jì)無(wú)關(guān)。類(lèi)似地，US 2005/0171096公開(kāi)了據(jù)稱(chēng)為基質(zhì)金屬蛋白酶和TACE 抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物，盡管沒(méi)有給出有關(guān)該抑制劑特異性的說(shuō)明。 US 2005/0171096的化合物不包含異羥肟酸或常規(guī)的鋅結(jié)合基。這一 點(diǎn)表明乙內(nèi)酰脲為鋅結(jié)合基，fel此，這些化合物由P1、 P2和P3單元 顯示出的SAR與基于用帶有側(cè)鏈的異羥肟酸取代的乙內(nèi)酰脲的抑制劑 不同。如以前預(yù)示的，現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)了異羥肟酸乙內(nèi)酰脲的特定構(gòu)型， 其為金屬蛋白酶抑制劑，且對(duì)于選擇性抑制MMPs例如MMP-12特別 有興趣，并且具有想要的活性特征。本發(fā)明的化合物具有有益效果、 選擇性和/或藥動(dòng)學(xué)特性。發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，其提供了通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶 劑化物R:為CrC6烷基、QrC3亞烷基碳環(huán)基(alkandiylcarbocydyl)、 0 《3亞烷基雜環(huán)基(alkaiidiylheterocycly)，RZ為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R3為H或CrC4烷基； R4為H或Q-Gt烷基；每個(gè)RS和RS'獨(dú)立地為H、 CrCU烷基或鹵素；或 Ra和相鄰的RS' —起形成雙鍵； 每個(gè)RS和W獨(dú)立地為H、 C,-C4烷基或鹵素；或 RS和相鄰的RS—起形成雙鍵； R5、 R5'和相鄰的R6與R6'—起形成三鍵； n為1-3, m為0-3;D不存在，或D為醚、硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺 連接鏈；其中基團(tuán)(CR5R5')n-D-(CRSR6、具有至少兩個(gè)鏈原子； X和Y獨(dú)立地為O或S;其中每個(gè)C,-Q烷基任選地被1至3個(gè)鹵素或羥基取代； 每個(gè)CrC6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(包括在任意QrC3亞烷基碳環(huán)基或 QrC3亞烷基雜環(huán)基基團(tuán)中的那些)各自任選地被1至3個(gè)選自下述的 取代基取代鹵素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、C,-C6烷基、QrC3 亞烷基碳環(huán)基、QrQ亞烷基雜環(huán)基、Z-NRaRb、 Z-O-Rb、 Z-S-助、 Z-C(=NOH)Rb 、 Z C(=0)Rb 、 Z-(OO)NRaRb 、 Z-NRaC(,Rb 、 Z-馳SOpRb 、 Z-S(,pRb 、 Z-S(=0)pNRaRb 、 Z-C(,ORb 、 Z-OC(-O)Rb、 Z-NRaC(=0)ORb或Z"OC(O)NRaRb;其中 每個(gè)QrC3亞烷基獨(dú)立地為鍵、CrC3直鏈的或支鏈的、飽和的碳鏈或 C2-C3直鏈或直鏈的不飽和的碳鏈；任意QrC3亞烷基碳環(huán)基、QrC3亞烷基雜環(huán)基的碳環(huán)基或雜環(huán)基部分 任選地被選自下述取代基取代1至3次鹵素、酮、氰基、疊氮基、 硝基、C，-Q烷基、Z"NRaRc、 Z-O-Rc 、 Z-S-Rc 、 Z-C(-O)Rc、 Z-(C,MRaRc 、 Z-NRaC(,Rc 、 Z-NRaSOpRc 、Z-S(-O)pRc 、 Z-S(-O)pNRaRe、 Z-C(,ORc、 Z隱OC(,Rc、 Z-NRaC(,OR0或 Z-OC(,NRaRc; 每個(gè)Z獨(dú)立地為鍵或CrC3亞烷基； 每個(gè)Ra獨(dú)立地為H或CrC4烷基每個(gè)Rb獨(dú)立地為H或d-CV廣基、QrC3亞烷基碳環(huán)基、QrC3亞烷基雜環(huán)基；或者Ra和Rb—起與相鄰的N原子形成吡咯烷、哌f癥、嗎啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；Re為H或C:-C4烷基；或者Rc和Ra與相鄰的N原子一起形成吡咯烷、哌蛇、嗎啉、哌嗪或 N-甲基哌嗪每個(gè)p獨(dú)立地為1或者2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R 基團(tuán)包含任選地被取代的烷基 鏈，尤其是支鏈C2-Q烷基鏈。優(yōu)選地，支鏈存在于位置l,與抑制劑 的主鏈相鄰近，如在如下部分結(jié)構(gòu)中顯示的其中R"為CH3、 CH2CH3、 C，鹵代烷基、鹵素、羥基；m"為H、 CH3、 CH2CH3、 C,鹵代烷基、鹵素、羥基；R1 *為CrCs任選地被取代的烷基，例如獨(dú)立地被1-3個(gè)選自下述的取代基取代碳環(huán)基、雜環(huán)基、ZNRaRb、硝基、羥基、氰基、羧基、酮基、鹵素、C,省代烷基、d-C4烷基、CrQ烷氧基、C,-C4烷?；虬被柞；?。因此，R1的代表例包括l-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,1-二乙基丙基、l-乙基丙基、l-甲基丁基、 1,2-二甲基丙基。目前，R1的優(yōu)選實(shí)例包括異丙基、仲丁基和叔丁基。在R1位的取代基，例如距離所述抑制劑主鏈1-5個(gè)原子的任選地 被取代的碳環(huán)基或任選地被取代的雜環(huán)基可用來(lái)改變本發(fā)明化合物的 親脂性。 一般認(rèn)為，這一部位的適宜選擇將賦予抑制劑任意的親脂性/ 親水性特性,這些性質(zhì)是抑制劑提高某些性質(zhì)所需的，即它們的DMPK 性質(zhì)。因此，R1 *的適宜實(shí)例為用碳環(huán)基取代的(],《5烷基或用雜環(huán)基 取代的Q-C5烷基，其中所述的碳環(huán)基和雜環(huán)基任選地被選自cvcv烷 基、酮基或鹵素的取代基取代1-4次。因此，R1的優(yōu)選結(jié)構(gòu)包括<formula>formula see original document page 17</formula>其中n為0、 2、 3或4。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，作為R1的CrC3亞烷基碳環(huán)基含 有作為CrC3亞烷基組分的亞甲基和作為碳環(huán)基組分的C5或Q單環(huán)。 因此，在該實(shí)施方案中，R"的代表性實(shí)例包括(任選地被取代的)苯甲 基、環(huán)己基甲基、l-甲基環(huán)己基甲基-、環(huán)戊基甲基-、1-甲基環(huán)戊基甲 基，其中任選的取代基為如上述列出的。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為R1的QrC3亞烷基碳環(huán)基含 有作為QrC3亞烷基組分的鍵和作為碳環(huán)基組分的Cs或C6單環(huán)。因此, 在該實(shí)施方案中，R'的取代基代表性實(shí)例包括(任選地被取代)苯基 或優(yōu)選的環(huán)己基或環(huán)戊基，其中所述任選的取代基為如上述列出的。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，作為R^的QrC3亞烷基雜環(huán)基含有 作為QrC3亞烷基組分的亞甲基和作為雜環(huán)基組分的5或6元芳香的、 部分飽和的或不飽和單環(huán)。因此，在該實(shí)施方案中，R1的代表性實(shí)例 包括(任選地被取代的)吡咯基甲基-、吡咯啉基甲基-、吡咯烷基甲基-、 噻唑基甲基、吡啶基甲基-、嘧啶基甲基-、哌啶基甲基-、哌嗪基甲基 或嗎啉基甲基，其中任選的取代基為如上述列出的。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，作為W的QrC3亞烷基雜環(huán)基含有 作為CVC3亞烷基組分的鍵和作為雜環(huán)基組分的5或6元芳香的、部分 飽和的或不飽和單環(huán)。因此,在該實(shí)施方案中，R1的代表性實(shí)例包括(任 選地被取代的)吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、哌啶基-、哌嗪基或嗎啉基；其中任選的取代基為如上述列出的。在本發(fā)明典型的實(shí)施方案中，R1基團(tuán)連接的手性中心具有R立 體化學(xué)，如在下述部分結(jié)構(gòu)中顯示的<formula>formula see original document page 18</formula>該立體化學(xué)與D-氨基酸一致，在上下文中，其在作為酶例如蛋白 水解酶抑制劑方面具有意想不到效果。這些酶切割通常由L-氨基酸組 成的蛋白質(zhì)。因此，大多數(shù)蛋白酶類(lèi)的識(shí)別部位優(yōu)選L-構(gòu)型。發(fā)明的 化合物可以作為R"位的外消旋物給藥，但是優(yōu)選以純的或基本上光學(xué) 純制劑給藥，例如在R'位至少卯n/nee,優(yōu)選至少95%,例如〉97n/。ee。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，X和Y兩者都為- S，或者X和Y 的其中一個(gè)為-S,而另一個(gè)為O,特別地其中X為-O。目前，優(yōu)選 的是X和Y都為《。在本發(fā)明典型的實(shí)施方案中，與-(CRSRS')n-EKCR快s')nrR2基連接 的咪唑啉環(huán)的立體中心具有S立體化學(xué)，如在如下部分結(jié)構(gòu)中描述的本發(fā)明的化合物可以作為該位置的外消旋物給藥，但是優(yōu)選以純 的或基本上光學(xué)純制劑給藥，例如在該位置至少卯％ ee,優(yōu)選至少 95%,例如>97%66。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，RA與相鄰的RS—起形成烯鍵，該鍵 形成與f連接的鏈的一部分在該實(shí)施方案，D通常不存在，m為l或2，每個(gè)RS服s'為H。 目前，在與R^連接的手性中心和與(CRSRS')n-D-(CRSR"fR2基連接的手性中心優(yōu)選的是的立體化學(xué)分別具有R和S立體化學(xué)。D的代表性實(shí)例包括S、 NH、 NMe、 NH(C=0)C(=0)NH、<formula>formula see original document page 18</formula>目前，d的優(yōu)選實(shí)例包括o，即醚鍵，或d不存在(即 (CR5R5'kD-(CR6R6')m功能基為C,-C6亞烷基鏈)。適宜地，-(0^115'),1-0-(€^116') |-基總共具有2或3個(gè)鏈原子。-ch2ch2-(2), -ch2ch2chr(3),-ch20-(2), -ch2ochr(3)。 -ch2ch20-(3),-chrnh-(2), -ch2ch2nh-(2)，-ch2oc(=0)nh-(4)， -ch2nh(c=0)0-(4)。每個(gè)-(CRSRS'vekcrw)m基后括號(hào)中的數(shù)字表明鏈原子數(shù)。目前，優(yōu)選地是n和m分別為1,且D不存在，即 -(CR5R5VD-(CW)m-基為-CH2CHr。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，每個(gè)RS、R5'和每個(gè)ReRf(如果存在) 為h，但是本發(fā)明延及支鏈或被取代的結(jié)構(gòu)，例如其中在任一項(xiàng)碳原 子上的RS和/或RS'為，例如甲基、異-丙基、叔-丁基或氟的那些。為了 避免存在不對(duì)稱(chēng)中心，有利地是，在任一碳原子上的RS和R5'和/或R6 和rS'相同，通常為h、 F或Me。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，d不存 在，且相鄰的r5和r6 —起形成順式或反式雙鍵在該實(shí)施方案中，n和m通常為l,且相鄰的W和W為H。在 這種情況下，n或m為M,任一這些鏈原子的R5、 R5'、 116和116'通常 為h。在本發(fā)明的其它的實(shí)施方案中，d不存在，且相鄰的r5、 r5'、 r6和Rf—起形成三鍵在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W為碳環(huán)基時(shí)為任選地被取代的芳環(huán)結(jié) 構(gòu)，例如萘基或茚滿基，尤其是苯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，f為雜環(huán)基時(shí)為任選地被取代的 芳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如選自下述的單環(huán)吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、吡唑啉、 咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、三嗪；或選自下述的二環(huán) 噻吩并二呋喃、噴哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、二統(tǒng)吲哚、 異二氫噴哚、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、 嘌呤、喹啉、異喹啉、色滿、異色滿、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1， 2-二氮雜萘(napthyridine)、 2,3-二氮雜萘或蝶啶。目前優(yōu)選的112為任選被取代的芳香單環(huán)，尤其任選地被取代的 吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧唆基，并且特別是任選地被取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，W的任選取代基位于相對(duì)于 (CRSRS')。-D-(CRSR -鍵的對(duì)、鄰或間位。典型地，這些取代基包括 CVCV腐基例如甲基，鹵代CrC2烷基例如氟甲基和三氟甲基-OC,-Q 烷基，例如甲氧基、-C(K))CrQ烷基例如乙酰基或鹵素，例如氟。 R2的優(yōu)選結(jié)構(gòu)為鄰位經(jīng)氟取代的苯基，其中苯基任選地進(jìn)一步在間位 被取代，優(yōu)選在對(duì)位被取代。在某些實(shí)施方案中，R2的任選的取代基位于相對(duì)于 (CRWn-D-(CReR"m-鍵的對(duì)位，包含芳香單環(huán)，例如上述對(duì)f定義 的，特別是任選地被下述取代基取代苯基、吡咯基、噻唑基、吡疲 基或嘧啶基。該任選的取代基通常直接與R2環(huán)鍵合或經(jīng)由亞甲基、 亞乙基或醚鍵結(jié)合；如下所示在結(jié)構(gòu)n中，描述RZ環(huán)僅僅用于闡述，如苯基，但是其它的環(huán)狀系統(tǒng)也同樣適用。顯然可見(jiàn)，RZ具有一個(gè)，但可能具有兩個(gè)另外的取 代基R2，其為在前段中描述的鄰或間位取代基。其中RS為5元環(huán),本發(fā)明這一方面的環(huán)取代基當(dāng)然不能位于對(duì)位, 而在位于離-(CRSR5')n-D-(CR^s'H2)m-較遠(yuǎn)的相應(yīng)位置。在結(jié)構(gòu)II中，本發(fā)明這一方面的環(huán)取代基可描述為R7，僅僅為用 于闡述的目的而列舉苯基，但是其他的雜芳基單環(huán)體系也適用。典型 的仗7環(huán)包括苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。如下詳細(xì)說(shuō)明 的，環(huán)W和其連接鏈D'組成如下實(shí)例QrC3亞烷基碳環(huán)基、CrC3亞烷基雜環(huán)基或-Z-ORb,其中Rb為QrC3亞烷基碳環(huán)基、0)《3亞烷 基雜環(huán)基。因此，環(huán)R7任選地被1至3個(gè)選自下述的取代基取代-鹵素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、d-C4烷基、Z^NRaRc、 Z-O-Rc、 Z-S-Rc、 Z -C(=0)Rc、 Z -(C ,N腿c、 Z NRaC(=0)Rc、 Z-馳SOpRc、 Z>S(=0)pRc 、 Z-S(,p馳Rc 、 Z -C(=0)ORc 、 Z-OC(,Rc 、 Z-NRaC(=0)ORc或Z-OC(,NRaRc。環(huán)R7的代表性取代基包括，例如一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基 C,-Q烷基例如甲基、鹵代C,-C2烷基例如氟甲基和三氟甲基、-OC,-C3烷基例如甲氧基、-CX^KVG垸基例如乙?；螓u素例如氟。在結(jié)構(gòu)II中，與環(huán)R"連接的連接鏈標(biāo)記為D',通常包含鍵、亞 甲基或亞乙基連接鏈(即，作為RS的取代基時(shí)，W為QrC3烷二基碳 環(huán)基或QrC3烷二基雜環(huán)基)或者醚鍵(即W為Z-ORb,其中Z為鍵 或亞甲基，0為醚鍵，且Rb為QrC3亞烷基碳環(huán)基或QrC3亞烷基雜 環(huán)基)。連接鏈D'的進(jìn)一步優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括C (=0)012和0 2€;(=0)。除非另有定義，上述和下文中使用的科學(xué)術(shù)語(yǔ)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)和命名 法具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常認(rèn)為的相同意思，而且， 除非另有說(shuō)明，應(yīng)用下述定義。如本文應(yīng)用的"CrC6烷基"(偶而寫(xiě)成CrC6烷烴基也用于復(fù)合表 達(dá)式例如CrC6烷氧基等中)意思是指包括含有1至6個(gè)碳原子的直鏈 和支鏈脂肪碳鏈，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和其任意簡(jiǎn)單的異構(gòu)體。Me表示甲 基。如本文應(yīng)用的'CrQ烷基'(偶而寫(xiě)成CrC4烷烴基，并且用于復(fù) 合表達(dá)式中)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基丁基、1-甲基-環(huán)丙基。如本文應(yīng)用的'QrC3亞烷基(alkanediyl)，意思是措包括鍵(Q)、 二價(jià)直鏈和支鏈飽和的碳鏈，例如亞甲基、亞乙基(ethanediyl)、 1,3-亞 丙基和1，2-亞丙基。如本文應(yīng)用的'QrC3亞烷基(Alkdiyl)'指鍵(Q)、 二價(jià)€,《3直鏈 和支鏈飽和的碳鏈，例如亞甲基、亞乙基(ethanediyl)、 1,3-亞丙基(1， 3-propanediyl)和1,2-亞丙基或0^3直鏈和支鏈的不飽和碳鏈，例如亞乙基二基(ethenediyl)、亞乙烯基二基(ethynediyl) 、 1,3-亞丙基 二基和1,2-亞丙基二基和亞丙烯基二基(propynediyl)。如本文應(yīng)用的'QrC3亞烷基-O-CrQ烷基'(偶而縮寫(xiě)成QrC3烷烴 基-O-C，.Q烷經(jīng)基)指包括C,-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基，其直接鍵合(即，Co)或通過(guò)中間體亞甲基、亞乙基 (ethanediyl)、 1,3-亞丙基或1,2亞丙基鏈。如本文使用的'酷胺連接鏈'包括-NRC:(《)-和-C(-0)NRf-,其中 Rf為CrC4烷基例如Me,或者優(yōu)選為H。如本文使用的'胺連接鏈'包括-NH-或-NRe-,其中Re為C,-Q烷 基或C(-O)C!-Q烷基。如本文使用的'氨基甲酸酯連接鏈'包括-OC (C-O)NRf和 -NRC(=0)O-，其中Rf為C,-C4烷基例如Me,或者優(yōu)選為H。如本文使用的'磺酰胺連接鏈'包括-NRfS(-0)r和-S(-0)2NRf -,其 中Rf為C,-C4烷基例如Me,或者優(yōu)選H。鬼基'包括I p2和單-和二烷基氨基,例如NHCrQj烷基和N(C，-C6烷基)2基團(tuán)，尤其是NHd-C3烷基和N(C,-C3烷基)2,或者二烷基氨基的兩個(gè)烷基一起形成飽和的環(huán)胺例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和嗎啉基。'酰氨基'包括NHC(^0)CrC6烷基、Nd-Q烷基C(-O)d-Q烷基。 '氨基甲酰基'包括C(=0)NH2,及單-和二烷基氨基甲?；?，例如 C(^0)NHCrC6烷基和C(-0)N(CVC6烷基)2,特別是C(K))NHCrC3烷 基和C(K))N(C，-C3烷基)2，或者二烷基氨基甲酰基的兩個(gè)C,-Q烷基一 起形成飽和的環(huán)胺，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。如本文使用的'鹵代'或鹵素包括F、 Cl、 Br、 I,尤其是氯，優(yōu)選氟。 本文使用的鹵代烷基指其中每個(gè)碳的1-3個(gè)氫原子被鹵素，優(yōu)選 氟取代的烷基。代表性的實(shí)例包括二氟甲基和2，2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和2-氟乙基。優(yōu)選的實(shí)例包括三氟甲基和氟甲基。如本文使用的，QrC3亞烷基芳基(alkanediykryl)，包括苯基、萘 基或與C3-C7環(huán)烷基稠合的苯基,例如茚滿基，其中芳基直接地鍵合(即 Q)或通過(guò)一個(gè)中間體亞甲基、亞乙基(ethanediyl)、 1,3-亞丙基 (propanediyl)或1,2-亞丙基(propanediyD基鍵合,如上述用于Co-C3亞烷基定義中所述的。除非另有說(shuō)明，芳基和/或其稠合的環(huán)烷基部分 任選地被l-3個(gè)選自下述的取代基取代商素、羥基、硝基、氰基、羧 基、C,-C6烷基、C,-Q烷氧基、QrC3亞烷基C,-C4烷氧基、C,-C4烷酰 基、氨基、酰氨基、氨基甲?；?、疊氮基、酮基、巰基、C。-C3亞烷基 碳環(huán)基、QrC3亞烷基雜環(huán)基，其可理解為當(dāng)取代基為QrC3亞烷基碳 環(huán)基或CVC3亞垸基雜環(huán)基時(shí)，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基通常不能被 QrC3亞烷基碳環(huán)基或QrC3亞烷基雜環(huán)基進(jìn)一歩取代。"芳基"具有相 應(yīng)的含義，即其中QrC3亞烷基連接鏈不存在。如本文使用的'CrC3亞烷基碳環(huán)基'包括CrC3亞烷基芳基和 CVC3亞烷基C3-C7環(huán)烷基；和進(jìn)一步包含另外稠合的Q-C7環(huán)烷基環(huán) 的QrC3亞烷基C3-C7環(huán)烷基。除非另有說(shuō)明，芳基和/或環(huán)烷基任選地 被1-3個(gè)選自下述的取代基取代卣素、羥基、硝基、氰基、羧基、 C，-Cs烷基、d-C4烷氧基、(VC3亞烷基C廣Q烷氧基、C廣C4烷?；?、 氨基、酰氨基、氨基甲?；?、疊氮基、酮基、巰基、QrQ亞烷基碳環(huán) 基和CrC3亞烷基雜環(huán)基，其可理解為當(dāng)取代基為QrC3亞烷基碳環(huán)基 或QrC3亞烷基雜環(huán)基時(shí)，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基通常不能被QrC3亞 烷基碳環(huán)基或CVC3亞烷基雜環(huán)基進(jìn)一步取代。"碳環(huán)"具有相應(yīng)的含 義，即其中QrC3亞烷基連接鏈不存在。.如本文使用的'CVC3亞烷基雜環(huán)'包括單環(huán)或雙環(huán)、飽和的或不飽 和的含雜原子的環(huán)狀系統(tǒng)，直接鍵合即(Co)或通過(guò)一個(gè)中間體亞甲基、 亞乙基(ethanediyl)、 1，3-亞丙基或1,2-亞丙基結(jié)合，如上述對(duì)0 -(:3亞 烷基所定義的。所述環(huán)狀系統(tǒng)通過(guò)從下述含雜原子單環(huán)中除去氫衍生 得到例如吡咯、呋喃、吡咯啉、吡咯垸、四氫呋哺、噻吩、四氫噻 吩、妣唑、咪唑、噁唑、異噁唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、 二氧戊環(huán)、噻唑、異噻唑、噻唑烷、異噁唑烷、1,2,3三唑、1,2,4三唑、 1，2，3噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、二氮吡喃、哌徒、 噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、二噁烷、噻嗪、硫代嗎啉，或者從 下述飽和的或不飽和含雜原子二環(huán)體系中除去氫衍生得到例如妣咯 嗪、噻吩并呋喃、B別哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、二氫吲哚、 異二氫吲哚、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、 嘌呤、喹啉、異喹啉、4H-喹嗪、色烯、色滿、異色滿、噌啉、喹唑啉、喹噁唑啉、1， 2-二氮雜萘、2， 3-二氮雜萘、蝶啶等。在本文中，任意 具有芳香特征的這些不飽和的環(huán)狀系統(tǒng)可以被稱(chēng)為雜芳基。除非另有 說(shuō)明，雜環(huán)系統(tǒng)任選地被l-3個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、羥基、 硝基、氰基、羧基、C,-Cs烷基、C,-C4烷氧基、QrC3亞烷基C,-Q烷 氧基、C,-C4烷?；?、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、疊氮基、氧、巰基、 QrC3亞烷基碳環(huán)基、QrC3亞垸基雜環(huán)基,其可理解為當(dāng)取代基為C0-C3 亞烷基碳環(huán)基或QrC3亞烷基雜環(huán)基時(shí),所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基通常不 能被QrC3亞烷基碳環(huán)基或QrC3亞烷基雜環(huán)基進(jìn)一步取代。"雜環(huán)" 和"雜芳基，，具有相應(yīng)的含義，即其中QrC3亞烷基連接鏈不存在。典型地，術(shù)語(yǔ)'任選地被取代的QrC3亞烷基碳環(huán)基'和任選地被取 代的QrC3亞烷基雜環(huán)基'優(yōu)選指碳環(huán)或雜環(huán)的取代基。因此，典型地，雜環(huán)和碳環(huán)為含有5或特別是6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)， 或者含有與4、 5或6元環(huán)稠合的6元環(huán)的二環(huán)結(jié)構(gòu)。典型地，這樣的基團(tuán)包括C3-C8環(huán)烷基、苯基、苯甲基、四羥基 萘基、茚基、茚滿基、雜環(huán)例如氮雜環(huán)庚基、吖辛因基(azocanyl)、 吡咯烷基、哌咬基、嗎啉基、硫代嗎'啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、吡 喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氫呋喃基、噻 吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹 啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹哇啉基、四氫喹唑 啉基和喹喔啉基，其中《壬一個(gè)都可任選地被取代，如本文上述定義的。因此，飽和的雜環(huán)包括如下基團(tuán)，例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、 哌嗪基、二氫吲哚基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四 氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、1,4,5,6-四氫嘧啶基胺、二氫噁 唑基、1,2-噻嗪烷基(thiazteanyl) 4,1-二氧化物、1,2,6 -噻二嗪烷基 (thiadiazkanyl) -1,1 二氧化物、異噻唑烷基-l,l-二氧化物和咪唑烷 基-2,4-二酮，其中不飽和雜環(huán)包括具有芳香性的基團(tuán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異 噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異氮雜茚基。在每種情況下，雜 環(huán)可以與苯基或碳環(huán)縮合形成二環(huán)體系。應(yīng)當(dāng)理解，在定義中使用的任意分子部分上的基團(tuán)位置可能在該 部分的任意位置上，只要其是化學(xué)穩(wěn)定的。除非另有說(shuō)明，在基團(tuán)定義中使用的基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、 2-戊基和3-戊基。當(dāng)在任意組成中任何基團(tuán)出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，每個(gè)定義為彼此獨(dú)立的。本發(fā)明涉及式(I)化合物本身、其前體藥物、N-氧化物、加成鹽、 季銨、金屬絡(luò)合物和其立體化學(xué)的(同分)異構(gòu)形式。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備式(I)化合物、其前體藥物、N-氧化物、 加成鹽、季銨、金屬合成物和其立體化學(xué)的(同分)異構(gòu)形式、及其中間 體的方法，和中間體在制備式(I)化合物中的用途。應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物可包含T個(gè)或多個(gè)被不對(duì)稱(chēng)地取 代的碳原子。在根據(jù)本發(fā)明化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)這些不對(duì)稱(chēng)中 心(手性中心)會(huì)產(chǎn)生立體異構(gòu)體，在每種情況下，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為包 括所有這些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體，及包括其外消旋混 合物的混合物?？墒褂靡阎募夹g(shù)將消旋體分離為單獨(dú)的光學(xué)活性形 式(參見(jiàn)Advanced Organic Chemistry :第三版,author J March, pp 104-107),所述技術(shù)包括例如形成具有常規(guī)光學(xué)活性的輔助種類(lèi)的非對(duì) 映衍生物，隨后對(duì)輔助種類(lèi)進(jìn)行分離，然后與該輔助種類(lèi)斷裂。當(dāng)在本發(fā)明的化合物中存在光學(xué)活性中心時(shí)，我們公開(kāi)所有的獨(dú) 立的光學(xué)活性體和這些獨(dú)立的光學(xué)活性體的組合以及它們相應(yīng)的消旋 體，如在本發(fā)明的各個(gè)具體實(shí)施方案中給出的。當(dāng)在本發(fā)明的化合物中存在互變異構(gòu)體時(shí)，我們公開(kāi)所有獨(dú)立的 互變異構(gòu)形式和這些互變異構(gòu)形式的組合，如在本發(fā)明的各個(gè)具體實(shí) 施方案中給出的。本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、 前體藥物、N-氧化物、季銨、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)的(同分)異構(gòu)形式 提供。這些包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、溴化氫鹽、檸檬酸鹽、甲苯 磺酸酯和馬來(lái)酸鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一方面，適宜的鹽為堿鹽，例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽、或有機(jī) 胺鹽例如三乙胺鹽。溶劑化物的實(shí)例包括水合物。式a)化合物具有可作為藥物的活性。如前述列出的，本發(fā)明的化合物為金屬蛋白酶抑制劑，特別地，它們?yōu)镸MP-12抑制劑，可用于 治療通過(guò)MMP-12調(diào)節(jié)的疾病或病癥，例如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性 肺病(COPD),關(guān)節(jié)炎(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎)，動(dòng)脈粥樣硬化 和再狹窄，癌癥，侵入性和轉(zhuǎn)移性疾病包括組織破壞、髖關(guān)節(jié)復(fù)位的 脫落、牙周病、纖維變性疾病、梗死形成和心臟病、肝和腎纖維變性、 子宮內(nèi)膜異位，與細(xì)胞外基質(zhì)衰減有關(guān)的疾病，心力衰竭，主動(dòng)脈瘤， 與CNS有關(guān)疾病例如阿爾茨海默氏病和多發(fā)性硬化癥(MS)、牛皮癬和 血液學(xué)疾病。本發(fā)明的化合物典型地顯示出良好的選擇性。雖然我們不希望受 到理論研究的束縛，但我們認(rèn)為，相對(duì)于任何MMP-1抑制活性而言， 本發(fā)明的化合物顯示出對(duì)上述任一項(xiàng)指征的選擇性抑制，通過(guò)非限制 性實(shí)施例證實(shí)，它們可能顯示出超過(guò)任意MMP4抑制活性100倍的選 擇性。因此，本發(fā)明提供式(I)的化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物、前 體藥物、N-氧化物、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)(同分)異構(gòu)形式，如 上文用于治療用途而定義的。在另一方面，本發(fā)明提供式d)化合物， 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、N-氧化物、季胺、金屬配合物或立體化學(xué)(同分)異構(gòu)形式的用途，如上文在制備用于治療用途 的藥物中定義的那樣。在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)"治療"也包括"預(yù)防"，除非有相反 的特定說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療地"應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況而分析。 '本發(fā)明進(jìn)一步提供治療MMP-12調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包 括給藥患者治療有效量的式(I)化合物或其可藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化 物、前體藥物、N-氧化物、季胺、金屬配合物或立體化學(xué)(同分)異構(gòu)的 形式，如上文定義的。本發(fā)明也提供治療P且塞性氣道疾病(例如哮喘或C03PD)的方法,其 包括給藥患者治療有效量的如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑化物。對(duì)于上述提到的治療用途，給藥劑量將根據(jù)使用的化合物、給藥 方式、想耍的治療和顯示的病癥而改變。式I化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)的每日劑量可以從0.001 mg/kg至75 mg/kg不等，特別地為0.5 mg/kg至30mg/kg。每日劑量可根據(jù)需要分成不同劑量給藥。典型地, 單位劑型將包含大約1 mg至500 mg的本發(fā)明的化合物。式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前體藥物、N-氧化物、季銨、金屬配合物或立體化學(xué)(同分)異構(gòu)形式可獨(dú)立使用，但是通常以藥物組合物形式給藥，在藥物組合物中，式(l)化合物/鹽/溶劑 化物(活性成分)與藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體混合。根據(jù)給藥方 式，藥物組合物將優(yōu)選包含0.05至99 %w (重量百分比)，更多優(yōu)選 從0.10至70 %w的活性成分，和1至99.95%w,更優(yōu)選從30到99.90 %w的藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體，所有的重量百分比以總組合 物重量計(jì)。在本發(fā)明藥物組合物范圍內(nèi)的代表性片劑可具有 500-1500mg的治療，其包含活性成分35-75%,其余為賦形劑，例如粘 合劑、崩解劑、抗氧劑等。因此，本發(fā)明也提供包含如上定義的式(I)化合物或其可藥學(xué)可接 受的鹽或溶劑化物與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合的藥物組合物。 本發(fā)明進(jìn)一步提供制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，該方法包括混合 式d)化合物或其可藥用鹽溶劑化物、前體藥物、N-氧化物、季胺、金 屬絡(luò)合物、或立體化學(xué)的(同分)異構(gòu)形式與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋 劑或載體。本發(fā)明的例如藥物組合物可以按標(biāo)準(zhǔn)方式給藥來(lái)治療想要治療的 疾病或病癥，例如口服、局部、腸胃外、口腔、鼻腔、陰道或直腸給 藥或吸入給藥。為了達(dá)到這些目的，本發(fā)明的化合物可以按本領(lǐng)域已 知的技術(shù)制劑成如下形式例如片劑、膠囊劑、含水或含油溶液、懸 浮劑、乳劑、乳膏劑、軟膏、凝膠劑、鼻腔噴霧劑、栓抓細(xì)碎的粉 末或用于吸入的氣霧劑，很用于腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)的、肌肉的 或輸注)無(wú)菌含水或含油溶液或懸浮或無(wú)菌乳劑。吸入(包括氣霧劑&霧化的)方式很方便,特別適于能快速代謝的式 I化合物。目前，有許多適宜裝置能用于服藥和輸送(entmin)藥物活性 成分，并將其遞送至患者肺部，甚至可用于呼吸量減少的COPD患者。參見(jiàn)例如Byron's review in Proc. Am. Thorac. Soc. 2004: 1(4)321-328 or Caprioti，s review to Medsurg. Nurs.2005:14(3)185-194.口服給藥途徑，特別是膠囊劑或片劑是有益的，特別是用于伴有 呼吸量受到嚴(yán)重?fù)p害的晚期COPD患者。除了本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或 多種能用于治療在上文提及的疾病或病癥的藥理學(xué)藥劑，或與這些藥 劑共同給藥(同時(shí)或順次)。代表性實(shí)例為吸入的類(lèi)固醇，例如在哮喘中 常規(guī)使用的，例如布地奈德和"Symbicort"(商標(biāo))。制備其中X和Y都為O的本發(fā)明化合物的常規(guī)路線顯示在方案1中。<formula>formula see original document page 28</formula>,通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件，例如在堿例如DIEA、 NaHC03等存在下， 在溶劑例如DMF中，使用偶聯(lián)劑例如HOBt和EDCI等，將兩種含有 適宜側(cè)鏈R1和(CRSRS')nD (CRfiRfi')mR2的氨基酸(la)和(lb)偶合，得到 二肽(lc)。然后，乙內(nèi)酰脲衍生物(le)可通過(guò)按照常規(guī)方法除去Boc基 來(lái)得到，所述方法例如在溶劑如二氯甲烷中用酸例如TFA或蟻酸等處 理，然后在堿例如DIEA或NaHC03存在下用甲?；瘎├绫交燃?酸酯或光氣等對(duì)形成的伯胺進(jìn)行甲?；詈笸ㄟ^(guò)例如用堿例如DIEA 等處理獲得的甲?；苌?ld)完成二肽的環(huán)閉合，接著用酸例如HCl 處理來(lái)水解甲酯。如果想要在乙內(nèi)酰脲環(huán)的第二個(gè)氮上存在烷基取代 基R3，則在化合物Id的環(huán)閉合后和在酯水解前，任選地在堿例如t-BuOK存在下，通過(guò)與想要的烷基化劑例如R3-Lg反應(yīng)進(jìn)行焼基化， 其中Lg為離去基團(tuán)例如鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物，或者Lg 為磺酸的衍生物例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。鹽酸羥胺或適宜 的經(jīng)保護(hù)羥胺，例如三苯甲基羥基胺或O-芐基氧羥胺 (O-bensylhydroXykmine)的偶合是使用標(biāo)準(zhǔn)肽在偶合條件進(jìn)行，例 如在溶劑如DMF或如上所述的溶劑或任意其它的常規(guī)試劑中，使用偶 聯(lián)劑如BOP和畫(huà)M得到異羥肟酸衍生物(W。然后，在除去任選的 羥基保護(hù)基后得到游離酸(lg),所述除去任選的羥基保護(hù)基是根據(jù)保護(hù) 基使用適宜的條件進(jìn)行的，例如在三苯甲基保護(hù)基的情況下使用酸處 理。在方案1中使用的帶有適宜側(cè)鏈的氨基酸為市售獲得的，或者它 們可由本領(lǐng)域人員根據(jù)文獻(xiàn)方法來(lái)制備。例如，帶有包含硫醚、胺、 醚或氨基甲酸酯基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸適于制備其中D分別為硫醚、胺、 醚或酰胺連接鏈的通式I化合物，可由適宜保護(hù)的、市售獲得的a-羥 烷基氨基酸制備，如在方案.2中闡述的。2c方案2氨基酸(2a)的羥基可被轉(zhuǎn)化為硫醚、胺或醚功能基，例如通過(guò) Mitsunobu反應(yīng)，即在存在三苯基膦等的情況下，醇(2a)的羥基與偶氮 二羧酸酯例如DIAD等反應(yīng)，然后用想要的硫醇、胺或醇置換，分別 得到硫醚衍生物(2b)、胺(2c)或醚(2d)。大量硫醇、胺和醇為市售得到的或在文獻(xiàn)中得到的。獲得胺衍生物(2c)的另—浙方法是將醇(2a)氧化 成相應(yīng)醛，例如用戴斯一馬丁過(guò)碘烷或者通過(guò)任意其它適宜的氧化試 劑處理，然后用想要的氨基衍生物R2(CH2)mNH2進(jìn)行還原性胺化來(lái)實(shí) 現(xiàn)。醚衍生物(2d)也可通過(guò)在溶劑如DMF或THF等中，在存在堿例如 氫化鈉、A疫O、 t-BuOK等的情況下，用適宜的烷基化劑R、Lg進(jìn)行置 換反應(yīng)對(duì)醇(2a)的羥基進(jìn)行烷基化來(lái)得到，其中Lg為離去基團(tuán)，例如 三氯亞胺酸酯、鹵化物如氯化物、溴化物或碘化物，或磺酸衍生物例 如甲磺?；?、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。帶有包含側(cè)鏈的氨基甲 酸酯的氨基酸可在溶劑例如DMF或THF中，在存在堿如t-BuOK下， 通過(guò)氨基酸(2a)與適宜的異氰酸鹽RSN-C-0反應(yīng)制備。另外，帶有包 含側(cè)鏈的氨基甲酸酯的化合物可以通過(guò)下述方法制備在溶劑如二氯 甲烷或甲苯中，在存在堿如碳酸氫鈉情況下，氨基酸(2a)的羥基與甲酰 化劑例如光氣或適宜的氯氨基甲酸酯反應(yīng)，隨后與想要的胺 R"CH2)mNH2反應(yīng)。用基團(tuán)R4、 R5、 R5'、 W和域W取代的衍生物可 根據(jù)上述方法，使用被適宜取代的氨基酸和烷基化劑來(lái)制備。帶有包含酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺胺(sulponamide)側(cè)鏈的 氨基酸，即在化合物(lb)中D分別為酰胺、氨基甲酸酯尿素或磺胺連 接鏈，可由a-氨基烷基氨基酸來(lái)制備，如在方案3中闡述的。ct-氨基 烷基氨基酸為市售獲得的，或它們可以根據(jù)文獻(xiàn)方法，由相應(yīng)的a-羥 烷基氨基酸制備。<formula>formula see original document page 31</formula>方案3在溶劑例如吡啶或二氯甲烷中，任選地在堿如4-二甲氨基吡疲等 存在下，a-氨基烷基氨基酸(3a)與適宜的?；萊2 (CH2)m(C=0)a反 應(yīng)，得到酰胺(3b)，胺(3a)與想要的氯甲酸酯R2(CH2)mO(C =0)C1反應(yīng)， 得到氨基甲酸酯(3c),而任選地在堿例如碳酸氣鈉存在下，使用常規(guī)的 甲?；瘎├绻鈿?、對(duì)硝基氯甲酸酯、CDI等對(duì)胺(3a)進(jìn)行甲截化，然 后與想要的氨基衍生物NH2(CH2)m^反應(yīng)，得到尿素(3d),最后在溶劑 如吡啶或二氯甲烷中，任選地在堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，通過(guò) 胺(3a)與適宜的磺酰氯R^CH2)m(S-0)2Cl反應(yīng)得到磺酰胺(3e)。仲胺也 可由伯胺(3a)通過(guò)氮烷基化來(lái)獲得，所述烷基化使用任意適宜的烷基化 劑例如鹵代烷基或如上所述的磺酸的烷基衍生物。用基團(tuán)R4、 R5、 R5'、 R6和域W取代的衍生物可根據(jù)上述方法，使用被適宜取代的氨基酸 和烷基化劑、?；瘎?、磺?；?sulphcmykting)劑或氨化劑來(lái)制備。在方案1中使用的、帶有適于制備其中D不存在和W為碳環(huán)的或 雜環(huán)芳香體系的通式I化合物的飽和的或不飽和全碳側(cè)鏈的氨基酸為 市售獲得的，或者它們可由適宜保護(hù)的a-氨基-o)-醇酸或相應(yīng)的a-氮基 ,-羧酸制備。 一個(gè)實(shí)施例顯示在方案3A中。酸(3Aa),其可從市售的得到，或描述于文獻(xiàn)中，可通過(guò)任意適宜 的合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法還原成相應(yīng)的醇(3Ab),例如所述酸可 以轉(zhuǎn)化成適宜的酯或?；u(acidhalide)如N-琥珀酰亞胺，然后用還 原劑例如LiBH4處理。然后，得到的醇(3Ab)可在三苯基膦和咪唑存在 下進(jìn)一步與碘反應(yīng)，得到碘代衍生物(3Ac)。碘代衍生物可按照下述方 法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的有機(jī)鋅試劑(zink derivative):與用1,2-二溴乙烷和三 甲基氯硅烷活化的有機(jī)鋅試劑反應(yīng)，然后在膦配體如三(o-甲苯基)膦存 在的情況下,使用例如三(雙苯亞甲基丙酮)鈀(O)作為催化劑與想要的芳 基碘衍生物進(jìn)行鈀催化的置換反應(yīng)，得到芳化的氨基酸(3Ad)。如在方 案l中描述的，除去Boc基團(tuán)、偶合氨基酸、閉合環(huán)、水解苯甲基酯 和引入羥胺部分，得到乙內(nèi)酰脲衍生物(3Ae)。包含a，p-不飽和全碳側(cè)鏈的、用于制備其中W和R5—起形成烯鍵 的通式I化合物的氨基酸，可按照例如在方案犯中顯示的方法制備。 <formula>formula see original document page 32</formula>使用氧化劑例如戴斯_馬—〗'過(guò)碘烷將醇(3Ab)氧化成相應(yīng)的醛，然 后用想要的格林試劑R2 (CH^MgBr進(jìn)行格林反應(yīng)等，得到羥基衍生 物(3Ba)。通過(guò)例如酸處理進(jìn)行脫水得到不飽和化合物(3Bb),隨后其可 按照在方案1中描述的進(jìn)行處理，得到想要的乙內(nèi)酰脲衍生斷3Bc)。 也可應(yīng)用相同的策略，通過(guò)選擇適宜的羥烷基取代的氨基酸和格林試 劑，得到含有另外位置的烯鍵的側(cè)鏈或含有雜原子的側(cè)鏈的化合物。包含取代的W部分的化合物可以通過(guò)使用在方案1中的帶有想要 的le-取代基的氨基酸(lb)來(lái)獲得，或者可以在合成的隨后階段引入取 代基。當(dāng)通過(guò)碳-碳鍵將取代基連接至RS時(shí)，其可方便地通過(guò)鈀催化偶 聯(lián)反應(yīng)來(lái)引入。方案3C闡述了使用Suzuki偶合的方法。方案3C在存在鈀催化劑例如PdCPPh3)2Cl2等和堿例如碳酸鈉的情況下， 二肽(3Ca)與帶有所需取代基的硼酸衍生物R》(OH)2偶合，得到f取 代的二肽(3Cb)。如在方案l中描述的，除去Boc基、偶合氨基酸、閉 合環(huán)、水解苯甲基酯和引入羥胺部分，得到乙內(nèi)酰脲衍生物i3Cc)。也 可使用文獻(xiàn)中已知的其它鈀催化的偶合反應(yīng)來(lái)將碳連接的取代基引入 R2。例如，Heck偶合反應(yīng)，其中在堿例如三乙胺或碳酸氫鉀存在的情 況下，使用催化劑例如Pd(OAc)2等，將想要的活化烯烴偶合至芳香化 或烯化的R2部分，得到烯烴取代的化合物。盡管在方案3C中的方法使用溴苯環(huán)作為f基來(lái)闡述，應(yīng)當(dāng)理解相同的策略也適用于其它f基,例如取代的和未被取代的碳環(huán)和雜環(huán)。 用于制備本發(fā)明化合物的另一策略為首先制備適宜的乙內(nèi)酰脲衍生物，然后延長(zhǎng)側(cè)鏈，從而引入想要的連接鏈D。帶有其中可連接各 種官能團(tuán)的羥烷基或氮基烷基側(cè)鏈的乙內(nèi)酰脲衍生物為用于這種策略 的適宜中間體。在方案4中闡述了它們的制備實(shí)例。r1<formula>formula see original document page 34</formula>1屮所述 hA<formula>formula see original document page 34</formula>方案4如在方案l中描述的，乙內(nèi)酰脲衍生物(4c)可由兩個(gè)氨基酸(4a)和 (4b)制備。例如任選在堿如碳酸氫鈉存在的情況下，通過(guò)使用催化劑例 如鈀炭來(lái)催化氫化除去苯甲基，且在W為氫的情況下，使用本領(lǐng)域眾 所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法用任意適宜的氨基保護(hù)基例如boc基對(duì)環(huán)氮進(jìn)行保 護(hù)，得到了羥烷基衍生物(4d)。然后，相應(yīng)的氨基烷基衍生物(4e)可通 過(guò)將^基轉(zhuǎn)化成胺基來(lái)制備，例如在溶劑如吡啶中，在堿例如三乙胺 存在的情況下，用甲磺酰氯處理，將羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)例如甲磺酰 等，然后用疊氮化物置換離去基團(tuán)，最后通過(guò)任意適宜的還原方法例 如用Ph3P處理，將疊氮化物還原成胺。用基團(tuán)R4、 RS和/或RS'取代 的衍生物可根據(jù)上述方法通過(guò)使用被適宜取代的氨基酸代替未取代的 氨基酸(4b)來(lái)制備。隨后，如在方案5中闡述的，進(jìn)行羥烷基側(cè)鏈的延長(zhǎng)，以獲得包 含硫醚、胺、醚或氨基甲酸酯的側(cè)鏈。<formula>formula see original document page 34</formula>方案5可通過(guò)例如Mteimobu反應(yīng)將乙內(nèi)酰脲(4d)的羥基轉(zhuǎn)化成硫醚、 胺或醚功能基，即在三苯基膦等存在的情況下，醇(4d)的羥基與偶氮二 羧酸酯例如D1AD等反應(yīng)，然后用想要的硫醇、胺或醇置換，分別得 到硫醚、胺或醚衍生物。許多硫醇、胺和醇為市售可得的或從文獻(xiàn)中 可得。另一種得到胺衍生物即D'為NH的方法為將醇(4d)的羥基氧化 為相應(yīng)的醛，例如通過(guò)戴斯一 馬丁過(guò)碘烷(periodinane)處理或用任意其 它適宜的氧化劑實(shí)現(xiàn)，然后，用想要的氨基衍生物RS(CH2)mNH2進(jìn)行 還原性胺化。醚衍生物，即D'為O的衍生物，也可在溶劑例如DMF 或THF等中，在堿例如氫化鈉、Ag20、 t-BuOK等存在的情況下，用 適宜的烷基化劑R2lg進(jìn)行置換反應(yīng)來(lái)對(duì)醇(4d)的羥基進(jìn)行烷基化來(lái)獲 得，其中Lg為離去基團(tuán)例如三氯亞胺酸酯或鹵化物如氯化物、溴化物 或碘化物，或者磺酸的衍生物例如甲磺?；⑷谆撬狨?、甲苯磺 酸酯等。帶有包含側(cè)鏈的氨基甲酸酯的氨基酸可在溶劑例如DMF或 THF中，在存在堿如t-BuOIC的情況下，通過(guò)乙內(nèi)酰脲(4d)與適宜的異 氰酸鹽^(CH2)mN-CK)反應(yīng)制備。另外，帶有包含側(cè)鏈的氨基甲酸酯 的化合物可在溶劑如二氯甲烷或甲苯中，在堿如碳酸氫鈉存在下，通 過(guò)乙內(nèi)酰脲(4d)的羥基與甲酰化劑例如光氣反應(yīng)，然后與想要的胺R2(CH2)mNH2反應(yīng)制備。帶有包含側(cè)鏈的酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺的乙內(nèi)酰脲， 即通式(I)中D分別為酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺連接鏈的乙內(nèi) 酰脲可由a-氨基烷基氨基酸(4e)制備，如在方案6中闡述的。<formula>formula see original document page 36</formula>在溶劑如吡啶或二氯甲烷中，在堿如4-二甲基氨基吡啶等存在的 情況下，a-氮基烷基乙內(nèi)酰脲(4e)與適宜的?；萊2 (CH2)m(C=0)Cl 反應(yīng)，得到酰胺(6a),與想要的氯甲酸酯R^CH^O(C-0)0反應(yīng)，得 到氨基甲酸酯(6b)，而任選地在堿例如碳酸氫鈉存在的情況下，使用常 規(guī)甲?；瘎├绻鈿?、對(duì)-硝基氯甲酸酯、CDI等進(jìn)行胺(4e)甲?；?， 然后與想要的氨基衍生物NH2(CH2)^z反應(yīng)，得到尿素(6c),最后，在 溶劑如吡啶或二氯甲烷中，任選地在堿如4-二甲基氨基吡啶 (4-dimethykminopuridine)存在的情況下，通過(guò)胺(4e)與適宜的磺酰氯 R2(CH2)m(S=0)2Cl反應(yīng)得到磺酰胺(6d)。仲胺，即在通式I中D為氨基 連接鏈的化合物，也可由伯胺(4e)通過(guò)氮烷基化來(lái)制備，所述烷基化使 用任意適宜的烷基化劑例如鹵代烷基或如上所述的磺酸的垸基衍生 物。然后，用標(biāo)準(zhǔn)方法比如酸處理除去保護(hù)基，boc和三苯甲基，得 到無(wú)保護(hù)的異羥肟酸。用基團(tuán)R4、 R5、 R5'、 RS和/或RS'取代的衍生物 可使用適宜的被取代的氨基酸和烷基化劑、?；瘎⒒酋；瘎┗虬被?劑按上述方法來(lái)制備。根據(jù)本發(fā)明，其中乙內(nèi)酰脲部分的一個(gè)或兩個(gè)羰基被硫代羰基取 代的化合物可方便地由硫肽(thiopepticies)制備。用于制備硫肽的各種方法為在文獻(xiàn)中描述的，R. Michelot等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 4, No 12 19% p. 2201-2209中描述的--個(gè)實(shí)施例顯示在 方案7中。氨基硫代酸(7a)可由相應(yīng)氨基酸(2b、 2c、 2d或2e)按下述方法制 備在溶劑如THF中，氨基酸用異丁基氯甲酸酯和N-甲基嗎啉活化， 然后用H2S處理，隨后用例如HC1酸化。在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合條件下，例 如在溶劑如THF中，在堿例如DffiA等存在的情況下，使用偶合試劑 如BOP -C1或PyB03P等，用得到的氨基硫代酸與天然或非天然氨基酸 (7b)偶合得到硫代二肽(7c)。另夕卜，硫代二肽(7c)可由氨基酸(2b、 2c、 2d或2e)按下述方法制 備在路易斯酸(lewsis)例如BF3-OEt2存在的情況下，通過(guò)使用試劑 如三甲基硅烷腈將酸功能基轉(zhuǎn)化為腈，然后通過(guò)如在H. Williams等人 在J. Chem. Soc. Perkin Trans. I， 1988， p. 1051-1055中描述的方法處 理，最后如上所述進(jìn)行仲氨基酸(7b)的偶合。制備硫代二肽(7c)的另一個(gè)方法是通過(guò)使用硫化劑2,4-二(4-甲基 苯基)-l， 3，2，4-雙硫雙膦雜烷(d他iadiphosphetane) 2,4-二硫化物轉(zhuǎn)化 二肽(lc)得到，如K. Clausen等人.在Tetrahedron, Vol. 37， l訴l， p. 3635-3639中描述的。用基團(tuán)R4、 R5、 R5'、 RS和域RS'取代的氨基硫代酸可以相應(yīng)于帶 有所需取代基的氨基酸(2b -2e)的被適宜取代的化合物為起始原料，根 據(jù)上述描述的方法制備。DIEA方案7因此，硫代乙內(nèi)酰脲衍生物可以采用硫代二肽(7c)經(jīng)過(guò)在方案1 中描述的用于二肽(lc)的步驟制備。 一個(gè)實(shí)施例顯示在方案8中。在溶劑如二氯甲烷中，用酸例如TFA或蟻酸處理來(lái)從硫代二肽(8a) 中除去Boc基，然后在堿如DffiA或NaHC03存在的情況下，用甲?；瘎├绫交燃姿狨セ蚬鈿獾葘?duì)形成的伯胺進(jìn)行甲?；?，得到氨基 甲酸酯(8b)。例如用堿如D正A等處理得到環(huán)閉合的硫代二肽，隨后 通過(guò)用酸例如HC1處理使甲酯水解，得到羧酸(8c)。鹽酸羥胺或經(jīng)適宜 保護(hù)的羥胺，例如O-三甲苯基羥基胺或O-節(jié)基氧羥胺的偶合是使用標(biāo) 準(zhǔn)肽在偶合條件進(jìn)行，例如在溶劑如DMF或如上所述的溶劑或任意其 它的常規(guī)試劑中使用偶聯(lián)劑如BOP和NMM,得到異羥肟酸衍生物 (8c)。然后，根據(jù)保護(hù)基使用適宜條件除去任選的羥基保護(hù)基后，得 到游離酸(8e)，例如在三苯甲基保護(hù)基的情況下，用酸處理。方案9闡述了制備其中Y為S,且X為O或S的通式I化合物的 方法。萬(wàn)茶8方案9如在方案1或7中所述，通過(guò)在溶劑如二氯甲烷中，用酸例如TFA 或蟻酸等處理，從硫代二肽(9a)中除去Boc基團(tuán)，然后例如與硫代羰 基二咪唑等反應(yīng)完成環(huán)的閉合，得到乙內(nèi)酰脲衍生物(9b)。隨后，用例 如HCi處理水解甲酯，得到羧酸(9c)。鹽酸羥胺或適宜的被保護(hù)的羥胺， 例如O-三甲苯基羥基胺或O-節(jié)基氧羥胺的偶合是使用標(biāo)準(zhǔn)肽在偶合條 件進(jìn)行，例如在溶劑如DMF或如上所述的溶劑或任意其它的常規(guī)試劑 中使用偶聯(lián)劑如BOP和NMM,得到異羥膀酸衍生物(9d)。然后，根 據(jù)保護(hù)基使用適宜條件除去任選的羥基保護(hù)基后，得到游離酸(9e),所 述條件例如在三苯甲基保護(hù)基的情況下，用酸處理。容易理解，上述描述的方法不限于指定的立體化學(xué)。相同的方法 也適用于具有其它立體化學(xué)的反應(yīng)物和消旋體，獲得的產(chǎn)物將具有與 —種反應(yīng)物相應(yīng)的構(gòu)型。.當(dāng)必要時(shí)，在制備本發(fā)明的化合物中使用的組成化合物的任一種 中存在的任意官能團(tuán)為適宜地受到保護(hù)的。例如在在肽合成中，天然 或非天然的氨基酸上的官能團(tuán)典型地為受保護(hù)的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng) 當(dāng)理解適宜保護(hù)基的選擇和使用取決于反應(yīng)條件。適宜的保護(hù)基為在 Greene的，'Protective Groups in Synthesis", John Wiley & Sons, New York (l術(shù))中和在'，P鄰tides : Analysis、 Synthesis、 Biology"，， VoL 3， Academic Press, New York (1981)中描述的，本文將其中公開(kāi)的內(nèi)容引 入本文作為參考。.詳細(xì)說(shuō)明現(xiàn)在，本發(fā)明化合物的各種實(shí)施方案和這些化合物的主要中間體可通過(guò)參照隨后的非限定性化學(xué)和生物學(xué)實(shí)施例的例證來(lái)闡述。 方法Aa) HOBt, edc, NMM， DMR b) TFWCHjCIj; c) WEA, PhOC(-O)ci, 二嗯微HjO; d) DIEA, DMF; e》6M HCI: f) BOP, ,F， NMM, NH2OHxHCT實(shí)施例1步驟a2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(la)給冰冷卻的D -纈氨酸甲酯鹽酸化物(IOOO mg， 3.58 mmol)和HOBt (DMF溶液(14mL))的溶液中加入EDC1 (755 mg, 3.94mmo1)。攪拌混合 物30分鐘后，加入N-boc-L-高苯丙氨酸(600mg, 3.58mmol)和N-甲 基嗎啉(l mL， 8.95 mmol)。加熱混合物至室溫，攪拌過(guò)夜。除去溶劑, 將殘余物在水和EtOAc間分配。用EtOAc萃取水層，合并的有機(jī)相用 無(wú)水Na2S04干燥。減壓濃縮后，得到粗的標(biāo)題化合物(2000 mg),不需 要進(jìn)一步純化用于下一步中。歩驟b2-(2-氨基斗苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(lb)給在上述步驟a中得到的粗化合物(2000mg)的0 2(]12溶液(10 mL) 中加入TFA (10 mL)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，濃縮混合物。用EtOAc 稀釋殘余物，然后加入10% NaOH調(diào)節(jié)pH至14。用EtOAc萃取水層， 合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥。減壓濃縮后，得到粗的標(biāo)題產(chǎn)物 (1400 mg),不需要進(jìn)一步純化而用于下一步。步驟c3-甲基-2-(2-苯氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-丁酸甲斷l(xiāng)c)給上述步驟b中得到的粗化合物(1400 mg)的二噁烷(18 mL)和水(2 raL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.9 mL, 7.16 mmol)和DI3EA(1.6 mL, 8.95 mmd)。室溫下，攪拌混合物3小時(shí)，減壓濃縮。將殘余物在水和 EtOAc之中分配。用扱OAc萃取水層，干燥合并的有機(jī)相，并濃縮。 通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈白色固體狀標(biāo)題化合物(l 165 mg, 79%產(chǎn)率，三步)。，H NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.94(d， J = 6.6 Hz， 3H); 2.00-2.35 (m, 3H); 2.70-2.80 (m， 2H); 3.73 (s, 3H); 4.304.45 (m, 1H); 4.30-4.45 (m, 1H); 4.57 (dd， J = 8.1, 9.0他，1H); 5.84(d， J = 8.1 Hz, 1H); 5.84(d, J = 8.1他，1H); 6.65 (d, J = 9.0他，1H);7.10-7.40 (叫10H). 步驟d2-(2，5-二酮4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-3-甲基-丁酸甲酯(ld)給在上述歩驟c中得到的粗化合物(1140 mg)的DMF溶液(14mL) 中加入DIEA(0.6mL, 3.30mmo1)。室溫下攪拌過(guò)夜，除去溶劑。用 EtOAc稀釋殘余物，用水洗滌。干燥有機(jī)層，減壓濃縮。用硅膠柱色 譜法純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(672 mg，77% mg)。 ，HNMR(300 MHz, CDC13): S嫌(d， J = 6.9 Hz, 3H); 1.12 ((U = 6.9他， 3H); 1.95-2.35 (m, 2H); 2.60-2.85 (m， 3H); 3.71 (s, 3H); 4.00-4.10 (m， 1H); 4.35 (d, J = 8.4Hz， 1H); 7.00 (s, 1H); 7.10-7.35 (m, 5H).2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-3-甲基-丁敏le)在701C攪拌上述歩驟d中獲得的化合物(482 mg, 1.52 mmd)和6 N HCl (20 mL)的混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2C12 萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥，并濃縮。用硅膠柱色譜法純 化殘余物，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(210 mg， 46%產(chǎn)率)，回收 原料(200mg)。，H 1SMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.86 (d， J = 6J他,3H); 1.01 (d， J = 6.8 Hz, 3H); 1.94-2.20 (m， 2H); 2.50-2.80 (m， 3H); 410-4.15 (m， 1H); 4.27 (d, J = 8.4他，1H); 7.10-7.30 (m， 5H).步驟e步驟f<formula>formula see original document page 43</formula>2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉4-基)-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(lf)在0"C,給在上述步驟e中得到的化合物(109 mg, 0.36 mmol)的 DMF (1.8 mL)溶液中加入BOP (l卯，0.43 mmol)。攪拌30分鐘后，加 入HONH2xHCl (50mg, 11.38 mmol)和N-甲基嗎啉(0.16 mL, 1.44mmd)。加熱混合物至室溫，攪拌過(guò)夜除去溶劑，將殘余物分配 于扱OAc和,Ci的飽和溶液中。用極OAc萃取水層，干燥，并濃 縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(63 mg， 55%產(chǎn)率)。.!H NMR (300 MHz， CD3OD): S0.89 (d, J = 6.8 Hz， 3H); 1.01 (d, J - 6.8 Hz 3H); 1.94-2.20 (m， 2H); 2.60-2.80 (m, 2H); 2.80-3.00 (s， 1H); 4.00-4.10 (m, 2H); 7.10-7.30 (m， 5H).2-(2,5-二酮4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-N-羥基-丙酰胺(2)進(jìn)行在方法A中描述的步驟,但是使用D-丙胺酸甲酯鹽酸化物代 替D-纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(8mg)。 ，H NMR (300 MHz, CD3OD): S 1.56 (dd, J = 2.7， 7.2 Hz, 3H), 1.卯-2.20 (m， 2H)， 2.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz， 2H)， 4.00-4.15 (叫1H), 4.60-4.15 (m， 1H)， 7.10-7.35 (m, 5H).實(shí)施例2實(shí)施例4<formula>formula see original document page 44</formula>3-環(huán)己基-2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-N-羥基-丙酰胺(4)進(jìn)行在方法A中描述的步驟,但是使用D-環(huán)己基-丙氨酸甲酯鹽酸 化物代替D-纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(3 mg)。 _. iH NMR (300 MHz, CDC13): S 0.80-2.10 (m, 16H), 2.72 (s， 2H), 4.09 (s, 1H), 4.70-4.75 (m， 1H)， 6.98 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 10.06 (s, 1H).2-[4-(2-聯(lián)苯-4-基-乙基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺 (5)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用4-聯(lián)苯4-基-2-叔-丁氧基羰 基氨基-丁酸代替N-boc-L高苯丙氨酸，得到標(biāo)題化合物(6mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13): S0.84(d, J = 6.0 Hz， 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 1.94-2.30 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 3H), 4.104.15 (m， 1H)， 4.25 (d, J = 1L4他，1H)， 6.30-6.50 (m， 1H), 7.10-7.60(m, 9H)， 10.10 (s, 1H).2-〖2,5-二酮-4-(3-苯丙基)-咪唑啉-l-萄-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(6)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-5-苯 基-戊酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到標(biāo)題化合物(8 mg)。實(shí)施例5實(shí)施例6'H NMR (300 MHz^ CDC13): S 0.93 (d， J = 6.6 Hz， 3H)， 1.03 (d, J = 6.6 Hz， 3H)， 1.卯-2.10 (m， 4H)， 2.55-2.85 (m, 3H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.27 (d， J = 11.4Hz， 1H)， 6.30 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H)， 8.12 (s, 1H).7<formula>formula see original document page 45</formula>進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用N-boc-D-高苯丙氨酸代替 N-boc-L-高苯丙氨酸，得到標(biāo)題化合物(10mg)。 ，H NMR (300 CDC13): S 0.83 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.03沐J = 6.6 Hz, 3H), 1.卯-2.10 (m, 1H)， 2.20-2.30 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.004.20 (m, 1H), 4.27 (d， J = U.4他,1H), 6.30 (s， 1H), 7.15-7.40 (m， 5H)， 8.12 (s， 1H).實(shí)施例8N<formula>formula see original document page 45</formula>進(jìn)行在方法A中描述的步驟,但是使用2-叔丁氧羰基氨基-4-萘基小 基-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到標(biāo)題化合物(20 mg)。 ，H NMR (300 MHz, CDC13): S 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.6他， 3H), 2.00-2.30 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 1H)， 3.10-330 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.29 (d， J = 11.1 Hz, 1H)， 6.03 (s， 1H)， 7.10-8.00 (m， 9H)， 10.10 (s， 1H).實(shí)施例9HO;Y^人NH2-(2,5-二酮斗苯乙基-瞇唑啉小基)-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(9)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用L-纈氨酸甲酯鹽酸化物代 替D-纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(15 mg)。 JH NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (d， / = 6.4他，3H), 1.02 (d, / = 6.5H& 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.72-2.67 (m， 2H)， 2.92-2.86 (m, 1H), 4104.03 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 5H).實(shí)灘例102-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-N-羥基-3-苯基-丙酰銜10)進(jìn)行在方法A中描述的步驟,但是使用D -苯基丙氨酸甲酯鹽酸化 物代替D -纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(3 mg)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD): S 1.64-1.61 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H)， 3.93-3.85 (m, 1H), 4.97-4.卯(m, 1H), 6.卯-6.75 (m, 1H)， 7.26~7.00 (m， 10H).實(shí)施例112-環(huán)己基-2<2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)^-羥基-乙酰胺(11)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用D-環(huán)己基甘氨酸甲酯鹽酸 化物代替D-纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(4mg)。<formula>formula see original document page 47</formula> EyJ, THF: b) p (C,H,CH2Br, Ag20. B^O:均IJOH, THRH20;"l卿B3C, NMM_ DMF; e4) TFA: B趟!NiOC(-O)C，, OIEA; e*) DIEA_ DMF;"加HCI: g) HOBt, EDC, N,,加0叫:h) Hj, P(tfCd)(印-甲基Z-試難-3-V雜T覿酷x HCI, HC實(shí)施例13<formula>formula see original document page 48</formula>2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羥基-丙酸甲酯(13a)室溫下，向L-絲氨酸甲酯鹽酸化物(10.00g, 64.5 mmol)和Boc20 (28.12g， 129 mmol)的THF (258 mL)溶液中緩慢加入Et3N (27 mL， 194mmd)。攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后用飽和的NaHCCb和鹽水淬滅，真空濃縮，用CH2Cl2和鹽水稀釋。分離混合物，用CH2Cl2萃取水層三次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥并濃縮，用硅膠柱色譜法純化殘余物, 得到呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(14.147g, 86 %產(chǎn)率)。步驟b0-(4-溴)-苯甲基-boc-L -絲氨酸甲酯(1315)室溫下，將1-溴-4-(溴甲基)苯(7.5&30.2411111101)的Et2。 (60 ml)溶液 加入到上述步驟a中得到的化合物(2.276， 10.30 mmol)與A&0 (7.007g， 30.24mmol)混合物的Et20 (400 ml)溶液中。攪拌4天后，通過(guò)硅藻土 過(guò)濾反應(yīng)混合物，用CEbCl2洗滌，真空下濃縮，得到粗產(chǎn)品。用硅膠 柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2.5678， 64%)。歩驟cCK4-溴)-苯甲基-boc-L -絲氨酸(13c)在0'C,向O -(4-溴)-苯甲基-!30^-絲氨酸(13&)(2567邁g, 6.633 mmoL)的THF (40 mL)溶液中加入LiOH (238 mg, 9.95 mmol)的水(10 mL)溶液，攪拌反應(yīng)5小時(shí)。加入0.5 N HC1至中性，然后真空下濃縮混合物。用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)層; 用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)品，得到呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2330 mg， 91 %).步驟d<formula>formula see original document page 49</formula>2-[3-(4-溴代芐氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨萄-3-甲基丁酸甲酯(13d)在-15",給上述步驟c中得到的化合物(2.33%，6.25 mmol)、NMM (1.5 mL, D.4mmol)和HOBt(1.433g, 10.62 mmol)的DMF (15 mL)混合 物中加入EDCI(1.017g， 6.87 mmd)。攪拌反應(yīng)30分鐘后，將其加熱 至室溫,然后加入(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯鹽酸化物(U47g, 6.87 mmol),攪拌反應(yīng)過(guò)夜。真空下除去溶劑，用EtOAc稀釋殘余物，用 鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物， 得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(2,246g， 74%)。步驟e<formula>formula see original document page 49</formula>2-[4-(4-溴節(jié)氧基甲基)"2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酸甲酯(13e)在0t:,在TFA (5mL)中攪拌上述步驟d中得到的化合物(1246 mg, 2.56 mmo1)5小時(shí)，然后真空下濃縮。用012<312稀釋殘余物，用 飽和的NaHC03和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。 在0'C,在二噁烷(9 mL)和7jC(1 mL)中攪拌得到的粗產(chǎn)物，加入D正A (990 mg, 7.68mmol)和苯基氯甲酸酯(479mg, 3.07mmo1),攪拌混合 物2小時(shí)。真空下除去溶抓用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干 燥合并的有機(jī)層，濃縮，得到黃色油狀物。然后，攪拌得到的油狀物 與DIEA(990mg, 7.68 mmol)的DMF(10 mL)溶液24小時(shí)。在一般性除去表面污跡后，用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(623mg, 59%)。2-[4-(4-溴節(jié)氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉小基-3-甲基-丁酸(13f)回流上述步驟e中得到的化合物(623 mg， 1.512 mmol)和2NHC1 (20 mL)的混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。干 燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色油 狀的標(biāo)題化合物(409 mg， 68°/0)。N-芐氧基-2-[4-(4-溴節(jié)氧基甲萄-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酰胺 (13g)在-15'C，給上述步驟f中得到的化合物(409mg， 1.020 mmol)、 NMM(0.4mL, 3.58mmol)和HOBt (234mg, 1.734mmoQ的DMF (10 mL) 混合物中加入EDCI(214mg， 1.123 mmol)。攪拌反應(yīng)30分鐘后，使其 加熱至室溫，加入BnONH2HCl (179 mg， 1.123 mmol),攪拌反應(yīng)過(guò)夜。 真空下除去溶劑，用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥合并的 有機(jī)體層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)品，得到呈油狀標(biāo)題化合 物(426mg, 83%產(chǎn)率)。.步驟g<formula>formula see original document page 50</formula>歩驟h<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula> 2-[4-(4-溴芐氧基甲基>2，5-二酮-咪唑啉-1-萄#羥基-3-甲基-丁酰胺 (13h)在H2氣壓下，室溫下在MeOH (15 mL)中攪拌上述步驟g中得到 的油狀物和10 % Pd/C (42 mg)2小時(shí)，將混合物用硅藻土過(guò)濾，用 MeOH洗滌幾次，然后濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈油 狀標(biāo)題化合物(217mg， 62%產(chǎn)率)。.'H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.79 (4 J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 他,3H), 2.79-2.95 (m, 1H)， 3.71-3.78 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.8他，1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.48 (d， J = 8.4Hz, 2H), 7.62 (d， J = 8.4Hz, 2H).實(shí)施例142-[2,5-二酮-4-(4-三氟甲基-芐氧基甲基)-咪唑啉-1-萄-1^羥基-3-甲基-丁酰銜14)進(jìn)行方法B中描述的步驟，但是使用4-(三氟甲基)溴化節(jié)代替4-溴芐基溴化物，得到標(biāo)題化合物(10mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.80 (m, 3H)， 0.98 (m, 3H)， 2.87 (m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.88 (m， 1H), 4.00 (m, 1H), 4.21， (m， IH)， 4.61, (m, 2H), 7.64-7.47 (m,5H).實(shí)施例152-[4-(3-氟芐氧基甲基H,5-二酮-咪唑啉-l-萄善羥基-3-甲基-丁酰胺 (15)進(jìn)行方法B中描述的歩驟，但是使用3-氟芐基溴化物代替4-溴芐基 溴化物，得到標(biāo)題化合物(16mg)。lH-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.80 (m， 3H), 0.98 (m, 3H), 2.87 (m， 1H)， 3.72 (m, m), 3.85 (m， 1H), 4.01 (m, 1H》，4.19, (m, 1H)， 4.55, (m, 2H), 7.40-6.96 (m，鄰.實(shí)施例162-[4-(2-氟芐氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉小萄-N-羥基-3-甲基-丁酰胺 (16)迸行方法B中描述的步驟，但是使用2-氟芐基溴化物代替4-溴節(jié)基 溴化物，得到標(biāo)題化合物(21 mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.77 (m， 3H), 0.96 (m， 3H), 3.30 (m， 1H)， 3.75 (m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.18 (m， 1H), 4.60, (m, 2H)， 7.37-7.05 (m, 4H).實(shí)施例172-[4-(4-氟芐氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-1^羥基-3-甲基-丁酰胺 (15)進(jìn)行方法B中描述的歩驟，但是使用4-氟芐基溴化物代替4-溴芐 基溴化物，得到標(biāo)題化合物(9mg)。，H-NMR (300他，CD3OD): S 0.78 (m, 3H)， 0.93 (m, 3H), 2.82 (m， 1H), 3.72 (m, 1H), 3.84(m， 1H)， 4.06 (m, 1H), 4.18, (m， 1H)， 4.52, (m， 2H)， 7.12-7.03 (m, 2H)， 7.38-7.29 (m, 2H).實(shí)施例18<formula>formula see original document page 53</formula>2-[2,5-二酮-4-(3-三氟甲基-芐氧基甲基)-咪唑啉-1-基]*羥基-3-甲基-丁酰胺(18)進(jìn)行方法B中描述的步驟，但是使用3-(三氟甲基)溴化節(jié)代替4-溴 節(jié)基溴化物，得到標(biāo)題化合物(14mg)。!H-NMR (300他，CD3OD): § 0.76 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 2.84(m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 421, (m, 1H), 4.60， (ra, 2H)， 雄-7.54(m，鄰.實(shí)施例19<formula>formula see original document page 53</formula>2-(4-芐氧基甲基-2,5-二酮-咪唑啉小基)-N-羥基-3-甲基-丁酰銜19)進(jìn)行方法B中描述的步驟，但是使用溴化芐溴化物代替4-溴芐基 溴化物，得到標(biāo)題化合物(3U mg)。，H-NMR (300取CDC13): 8 0.83 (<U = 6.6 Hz, 3H)， l卿,J = 6.6 Hz, 3H), 2.61 (m， 1H)， 3.75 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.32 (4 J = l"他，1H), 4.54(m, 2H), 7.34(m, 5H).方法c<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3，-氟代聯(lián)苯-4-基甲氧基)-丙酰氨萄-3-甲 基丁酸甲酯(20a)在室溫和氬氣氣壓下，攪拌在實(shí)施例13中得到的化合物、步驟d (948 mg, 1.951 mmoi), Pd (PPh3)2Cl2 (136 mg, 0.195lmraol)和3-氟苯 基硼酸(328 mg, 2.341 mmol)的甲苯(10 mL)溶液混合物。加入2 M Na2C03水溶液(4mL)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)。冷卻后，用EtOAc和鹽 水稀釋反應(yīng)物，用EtOAc萃取水層，用無(wú)水NaS04干燥合并的有機(jī)層， 濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(813 mg, 83%)。 '2-[4-(3，-氟聯(lián)苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基丁酸甲 酯(20b)在0'C,在TFA(4ml)中攪拌上述步驟a中得到的化合物(20a)(813 mg4.619mmo1)5小時(shí)，然后在真空下濃縮。用《12€:12稀釋殘余物，用 飽和的NaHC03和鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水Na2S04濃縮，得到粗產(chǎn)物。在(TC, 在二噁嫁(9 mL)和水(1mL)中攪拌得到的粗產(chǎn)物。加入D迅A (610 mg, 4.86 mraol)和苯基氯甲酸酯(379mg， 2.429mmd),攪拌混合物2小時(shí)。 真空下除去溶劑，用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥合并的有 機(jī)層，濃縮，得到黃色油狀物。然后，將得到的油狀物與DffiA(610mg， 4.86 mmol)的DMF (10 mL)溶液攪拌24小時(shí)。在一般性除去表面污跡步驟b后，用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(374mg， 54%產(chǎn)率)。2_[4-(3，-氟代聯(lián)苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-1-蜀-3-甲基-丁酸 (20c)回流上述步驟b中得到的化合物(20b)(374mg， 0.874mmol)和2 N HC1(15 mL)的混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用扱OAc萃取。 干燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色 的油狀的標(biāo)題化合物(166mg, 46%)。2-[4-(3，-氟代聯(lián)苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-N-羥基-3-甲 基-丁酰胺(20d)在0'C,向在上述歩驟c中得到的化合物(20c)(166 mg, 0.401 mmol) 的DMF (5 mL)溶液中加入BOP試劑(213mg， 0.481 mmol)。在攪拌 30分鐘后，加入H0NH2XHC1 (50mg， 11.38 mmol)和N-甲基嗎啉(0.15 mL, 1.34mmo1)。加熱混合物至室溫，攪拌過(guò)夜。除去溶劑，將殘余 物分配于EtOAc和飽和的NH4Cl的溶液中。用扱OAc萃取水層，干燥 有機(jī)體層，并濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈白色固體的 標(biāo)題化合物(60mg， 35%)。'H-NMR (300他，CD3OD): 0.82 (d, /= 6.6 Hz， 3H), 0.97 (d， /= 6.3 Hz， 3H), 2.82 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.20, (m, 1H), 4.58， (m, 2H)， 7.61-7.58 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H).歩驟c歩驟d實(shí)施例21<formula>formula see original document page 56</formula>2-[2,5-二酮-4-(4，-三氟甲基聯(lián)苯基-4-基甲氧基甲基)-咪唑啉-l-基]-N-羥 基-3-甲基-丁酰胺(21)進(jìn)行方法C中描述的步驟，但是使用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物(6 mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): 0.82 (m， 3H), 0.96 (m, 3H), 2.82 (m, 1H)， 3.72 (m, 1H), 3.76 (m， 1H), 4.01 (m, 1H), 4.21， (m, 1H)， 4.59, (m, 2H)， 7.43-7.40 (m， 2H)， 7.82誦7.64(m， 4H).<formula>formula see original document page 57</formula>a) P&Ca, E諷b) Br-CaHsOH, PPh3. DEAD: c) TFA. CHA: d) Bot^O, Et3N. DMAP. CH2a2:e) UOH, THF/H20:f)(降mMiyt 24mino-3~methylbutanoate x HCI, HOBt EDCI, NMM, DMF: g-i) TFA;g-H) PhOC(:^OK^ DIE/^ tf,ne/H20; g4B) Dl隊(duì)DMF; W 3 M HCI: i) HOBt, EDC, NMM, DMF, BnONH2HCI:J)H2,Pd/C實(shí)施倒22歩驟aoNHCPh33-羥基-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(22a)在0t:,在N2氣壓下，向Et3N (13.4mL, 96.78 mmol)的CH2C12 (鄰 mL)溶液中加入L-絲氨酸甲酯鹽酸化物(5.0g, 32.26 mmol)和Ph3CCl (B.5g, 48.39 mmol)的CH2C12 (129 mL)溶液。然后，將反應(yīng)加熱至室 溫，攪拌過(guò)夜。用飽和的NaHC03淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥并濃縮，用硅膠柱色譜法純化殘余物,得到呈無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(n.41g， 98%)。. 歩驟bNHCPh,3-(4-漠苯氧基)-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(22b)在N2氣壓下，緩慢地將DEAD(2.21g, 12.71 mmol)的甲苯(20%) 溶液中加入上述步驟a中得到的固體(417g, 11.55 mmol)、PPh3(3.72g, 12.71 mmol)和4-溴苯酚(2.20§, 12.71 mmol)的甲苯(25 mL)溶液。將反 應(yīng)混合物加熱至80t)。攪拌3天后,用EtOAc稀釋反應(yīng)物,用0.3 N HC1、 飽和的NaHC03和鹽水洗滌有機(jī)層。真空下除去溶劑，用硅膠柱色譜 法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(4.41g， 74%)。歩驟c2-氨基-3-(4-溴苯氧基)-丙酸甲酯(22c)在0'C至室溫下，在TFA (8 iiiL)和CH2C12(10 mL)中攪拌上述歩驟 b得到的化合物(22b)(2.21g, 4.10 mmd)l小時(shí)，真空下除去溶劑。加 入甲醇(10 ml),然后加入NaHC03 (344mg, 4.10),室溫下攪拌混合 物4小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于CH2C!2中，用鹽水洗滌，干燥并 濃縮，得到粗標(biāo)題化合物(1.07g, 9P/n)。步驟d3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(22(1)將在步驟c中得到的粗產(chǎn)物(22c)溶于CH2C12(30mL)中，緩慢加入 Boc20(134g ,6.15)的CH2a2(10 mL)和Et3N(1.15 mL, 8.20 mmol)溶液。 攪拌20小時(shí)后，用飽和的NaHCCb淬滅反應(yīng)；用0%02萃取水相。 干燥合并的有機(jī)層，并濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題 化合物(L32g, 86%產(chǎn)率)。歩驟eNHBoc3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(22e)在O"C,將LiOHH20(244mg, 5.82 mmol)的水(10 mL)溶液加入到 上述步驟d中得到的化合物(22d)(1.087g, 2.91 mmoL)的THF(40 mL) 溶液中。攪拌6小時(shí)后，加入0.5 NHCi (5 mL)，真空下濃縮反應(yīng)。用 EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)層，并濃 縮；用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(816 mg, 78%產(chǎn)率)。步驟f2-[3-(4-溴苯氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰氨基-3-甲基-丁酸甲酯 卿在0"C,攪拌上述步驟e中得到的化合物(22e)(816 mg, 2.27 mmol)、 N畫(huà)(0.55mL, 4.922mmol)和HOBt (521 mg， 3.864mmol)的DMF (10 mL)10分鐘，然后冷卻反應(yīng)物至45t:，加入EDCI (478 mg, 2.497 mmol)。在15-C,攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后加熱至室溫，加入(R)-甲 基2-氨基-3-甲基丁酸酯鹽酸化物(417mg, 2.497 mmd)。攪拌過(guò)夜后, 真空下濃縮反應(yīng)混合物；用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥混 合的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(900mg， 84%)。 歩驟g2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基-丁酸甲酯(22g)在O'C,在TFA (8 ml)中攪拌上述步驟f中得到的化合物(20f)(卯0 mg, l鄰7mmol)5小B寸，然后在真空下濃縮。用01202稀釋殘余物， 用飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，濃縮，得到粗產(chǎn) 物。在0'C，在二噁烷(9 mL)和水(l mL)中攪拌得到的粗產(chǎn)物，加入 D正A(737 mg, 5.72 mmol)和苯基氯甲酸酯(446 mg, 2.861 mmol),攪 拌混合物1.5小時(shí)。真空下除去溶劑，用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水 洗滌。干燥混合的有機(jī)層，濃縮，得到黃色油狀物。然后，攪拌得到 的油狀物與DIEA (737 mg， 5.72 mmol)的DMF (10 mL)溶液24小時(shí)。 在一般性除去表面污跡后，用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色 油狀的標(biāo)題化合物(245 mg, 32%來(lái)自步驟f)。步驟h2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酸(22h)在80",攪拌上述步驟g得到的化合物(22g)(759 mg, 1.卯7 mmol) 和3NHa(20mL)的混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用EtOAc 萃取。干燥混合的有機(jī)<formula>formula see original document page 61</formula>N-芐氧基-2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基丁酰胺 (22i)在0'C,攪拌上述歩驟h中得到的化合物(22h)(300 mg， 0.782 mmol)、畫(huà)M (0.19 mL, 1.72醒ol)和HOBt (179 mg， 1.329鵬ol)的 DMF(ll mL)溶液10分鐘，然后冷卻反應(yīng)物至-15'C,加入EDCI(165 mg， 0.860 mmol)。在-15'C攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后使其加熱至室溫， 加入BnONH2HCl (137 rag, 0.860 mmol)。 攪拌過(guò)夜后，真空下濃縮 反應(yīng)混合物；用EtOAc稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥混合的有機(jī)層 并濃縮；用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈無(wú)色的油狀的標(biāo)題化合 物(426mg, 83%產(chǎn)率)。2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺 卿在H2氣壓下，室溫下，在MeOH(25 mL)中攪拌上述步驟i中得到 的油狀物(22i)(271 mg, 0.571 mmoi)和10%Pd/C(31 mg)3小時(shí)，用硅 藻土過(guò)濾混合物，用MeOH洗滌幾次，然后濃縮。用硅膠柱色譜法純 化殘余物，得到呈油狀的標(biāo)題化合物(118mg, 52%產(chǎn)率)。 ，H :NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.95 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 2.83-3.0H (m, 1H), 4.07沐J = 10J Hz, 1H), 4.23-4.29 (dd, J,= 2.7他，J2 = 13.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H)， 6.84(d, J - 93 Hz, 2H)， 738 (d, J = 9JHz,2H).實(shí)施例23歩驟j<formula>formula see original document page 62</formula>2-(2,5二酮-4-苯氧基甲基-咪唑啉小基)-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(23)進(jìn)行方法D中描述的歩驟，但是使用苯酚代替4-溴苯酚，得到標(biāo) 題化合物(7 mg)。,H-NMR (300他,CD3OD): 1.04-0.96 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H)， 4.29-424(m， 21H), 4.40 (m, 1H), 7.28-6.87 (m, 5H).<formula>formula see original document page 62</formula>實(shí)施例24 步驟a2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-苯基-環(huán)己基-l,5-二烯基氧(dienyloxy))-丙酰氨萄-3-甲基丁酸甲酯(24a)在室溫和氬氣氣壓下，將2 M Na2C03 (4mL)的溶液加入在實(shí)施例 22歩驟f中得到的化合物(401 mg, 0.848 mmol)、Pd (PPh3)2Cl2 (154mg, 0.22 mmol)和苯基硼酸(145 mg, 1.1872 mmol)的甲苯(IO mL)的混合物 中，加熱回流反應(yīng)物。5小時(shí)后，冷卻反應(yīng)至室溫。用EtOAc稀釋混 合物，用鹽水洗滌。用無(wú)水NaS04干燥合并的有機(jī)層，真空下濃縮。 用硅膠柱色譜法純化殘余物，得其呈白色固體的標(biāo)題化合物(255 mg, 6夠。<formula>formula see original document page 63</formula>4-(聯(lián)苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉小基〗-3-甲基丁酸甲酯(24b) 在0'C，在TFA (10 mL)中攪拌上述步驟a中得到的化合物(24a) (764mg, 1.626mmo1) 5小時(shí)，然后在真空下濃縮。用(312(:12稀釋 殘余物，用飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，濃縮得 到粗產(chǎn)物。在0"C,在二噁烷(9mL)和水(lmL)中攪拌得到的粗產(chǎn)物， 加入DIEA(629mg, 4.878 mmol)和苯基氯甲酸酯(382mg, 2.43mmol), 攪拌混合物2小時(shí)。真空下除去溶劑，用扱OAc稀釋殘余物，用鹽水 洗滌。干燥合并的有機(jī)層，濃縮，得到黃色油狀物。然后，將得到的 油狀物與DIEA(629 mg，4.878 mmol)的DMF (10 mL)溶液攪拌30小時(shí)。 在一般性除去表面污跡后，用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈無(wú)色 油狀物的標(biāo)題化合物(328mg, 51°/。)。.步驟c2-[4-(聯(lián)苯-4-基氧甲基)-(2，5二酮-瞇唑啉4-蜀-3-甲基-丁酸(24c)在80'C,攪拌上述步驟b得到的化合物(24b)(320 mg, 0.808 mmol) 和3NHCl(15mL)的混合物4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后用EtOAc 萃取。干燥混合的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到 呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(96 mg， 31%)。N-芐氧基-2-[4-(聯(lián)苯-4-基氧甲基)-(2,5-二酮-咪唑啉小基〗-3-甲基丁酰 胺(24d)在O'C,攪拌上述步驟c中得到的化合物(96mg, 0.250 mmol)、 NMM (0.05 mL, 0.448mraol)和HOBt (58 mg, 0.426 mmol)的DMF (6 mL) 溶液10分鐘,然后冷卻反應(yīng)物至-15'C,加入EDCI (53 mg, 0.275mmo1)。 在-15lC攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后將其加熱至室溫，加入BnONH2HCl (44rag， 0.275 mmol)。攪拌過(guò)夜后，真空下濃縮反應(yīng)混合物；用EtOAc 稀釋殘余物，用鹽水洗滌。千燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜 法純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(92mg， 76%)。2-[4-(聯(lián)苯-4-基氧甲基)-(2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺 (24e)在H2氣壓下，室溫下，在MeOH (15 mL)中攪拌上述步驟d中得 到的袖狀物(24d)(卯mg ，0.185 mmol)和10 % Pd/C (12 md)3小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用MeOH洗滌幾次，然后濃縮。用硅膠柱色譜法 純化殘余物，得到呈油狀標(biāo)題化合物(32mg, 44%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.99 (d, JT = 6.6他,3H), 1.04(《J = 6.6 他，3H), 2.82-2鄰(m, 1H), 4.11 (d， J = 10-8 Hz, 1H)， 4.254.40 (m, 2H)，歩驟e4.43 (s, 1H)， 6.98 (d， 2H), 7.22-7.42 (m， 3H), 7.50-7.58 (m, 4H).Method F一 CuCC^,關(guān);a, PhC(O)a他OH. H說(shuō)闊EOTA. HaO; b) Boc^O, E%N, i oxane/H20;c)(巧-meil912~am)no~3~nielhyllxrtanoate hydmcMori扭,KOB^ EDO, NbHCOj; d) HCOjH,M PhOCH))CI. DIEA: DIEA,咖F: Q細(xì)HCI; a) BnOH2xHCI, HO汰EOC. N睥DMF: h) H2, P(VC實(shí)施例25 步驟aO NH.2-氨基-6-苯甲酰氨基-己酸(25a)在卯'C,向L-賴(lài)氨酸(l)(3.65g, 0.02 mol)的水溶液(50 mL)中逐份 加入CuC03 (2.5 g)?；亓?0分鐘后，冷卻混合物并過(guò)濾。將濾液進(jìn)一 步冷卻至0°C,加入BzCl (3.5 mL, 0.03mol)和NaOH (2.7g, 0.0685mol) 的水溶液(20mL)。在(TC,攪拌反應(yīng)物l小時(shí)，然后使其升溫至室溫。 2天后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用水和Et20洗滌固體。然后，將得到的固 體加入到EDTA(7.0g)的水溶液(350mL)中，加熱回流混合物，直到反 應(yīng)溶液變?yōu)橥该魉{(lán)色。冷卻反應(yīng)物，得到白色沉淀物。收集沉淀物，用水和Et20洗滌，干燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.8g, 36%),步驟bO NHBoc6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸(25b)在0'C,將Boc20 (0.96g, 4.4mmol)加入到上述步驟a中得到的化 合物(1.0g， 4.0 mmol)、 Et3N (0.92 mL, 6.6加0101)和二噁^120(1:1, v/v)(4C) mL)。然后，加熱反應(yīng)物至室溫，攪拌過(guò)夜。除去溶劑，將殘 余物在水和EtOAc間分配。酸化水層，用EtOAc萃取，用無(wú)水Na2S04 干燥合并的有機(jī)相。真空下濃縮后，得到粗的標(biāo)題化合物(1.4g),不需 要進(jìn)一純化直接用于下一反應(yīng)中。超cNHBoc6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己?；被?-3-甲基-丁酸甲酯(25c) 在-15""C,將80€:1(1.26§, 6.6mmol)加入到上述步驟b得到的化 合物(25b)(1.0g, 3.0mmol)、NaHCO3(0.83g, 9.8 mmol)和HOBt(U5g, 7.5mmol)的DMF(30mL)混合物中。攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后將其升 至室溫。然后，加入間-甲基-2-氨基-3-甲基丁酸酯鹽酸化物(0.58§, 33 mmol),攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。真空下除去溶劑，用扱OAc稀釋殘余物， 用鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物， 得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(Ug， 79%)。歩驟d2-(2-氨基-6-苯甲酰氨基己?；被?-3-甲基-丁酶甲酯(25(1)室溫下攪拌上述歩驟c中得到的化合物(1.0g, 2.1 mmol)和HC02H (20mL)的CHCl3(15mL)溶液的混合物，攪拌過(guò)夜。用03202稀釋反 應(yīng)物，加入NaHC03調(diào)節(jié)pH至8。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮， 得到呈無(wú)色油狀粗標(biāo)題化合物(0.6g, 78%產(chǎn)率)。遐62-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基-丁酸甲酯(25e)給上述步驟d中得到的粗化合物(25d)(0.6g, 1.65 mmol)在二噁烷 (18 raL)和水(2mL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.21 mL, 0.65 mmol) 和DIEA(0.6mL，3.3mmd)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)，減壓濃縮。將 殘余物為分配于水和EtOAc之中。用EtOAc萃取水層，干燥合并的 有機(jī)相，濃縮，得到白色固體(0.79g)。該白色固體溶于DMF (20ml) 中，加入DIEA (0.28m!, L6mmpl)。室溫下攪拌過(guò)夜，除去溶劑。. 用EtOAc稀釋殘余物，用水洗滌。干燥有機(jī)層，減壓濃縮。用硅膠柱 色譜法純化殘余物，得到呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.43 g , 69%)。歩驟f2-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2,5-二酮-咪唑啉小基]-3-甲基丁酸(25f)在70"C,加熱上述步驟e得到的化合物(25￡)(0.2化，0.54mmol)和 6NHCl(5mL)的混合物6小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)物，用012(:12萃取。用 鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮，得到粗制油狀標(biāo)題化合 物(0,2g, 9叫<formula>formula see original document page 68</formula>N-(4-Wi-節(jié)氧基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-(2，5-二酮-咪唑啉-4-萄-丁 基P苯甲酰胺(25g)在0'C,攪拌上述步驟f中得到的化合物(25f)(200mg， 0.53 mmol)、 N畫(huà)((U5mL, lJmmol)和HOBt(98mg, 0.64腿ol)的DMF (5 mL) 溶液15分鐘,然后冷卻反應(yīng)物至-15"C ，加入EDCI (123 mg， 0.64mmo1)。 在-15lC攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后使其加熱至室溫，加入BnONH2HCi (102 mgA64mrad)。攪拌過(guò)夜后，真空下濃縮反應(yīng)混合物；用EtOAc 稀釋殘余物，用鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)層并濃縮；用硅膠柱色譜 法純化殘余物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(150mg, 59%)。<formula>formula see original document page 68</formula>N44-l-(l-羥基氨基甲?；?2-甲基-丙基H2，5-二酮-咪唑啉-4-基]-丁 基》-苯甲酰胺(25h)在H2氣壓和室溫下，在MeOH (10 mL)中攪拌上述步驟g中得到 的化合物(25g)(150 mg， 0.312 mmol)和10 % Pd/C (20 mg)15小時(shí)，用 硅藻土過(guò)濾混合物，用甲醇洗滌幾次，然后濃縮。用硅膠柱色譜法純 化殘余物，得其呈白色固體的標(biāo)題化合物(50mg, 41%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD + CDC13): 8 0.86 (d， 3 H, J = 6.9他,)，1.02 (d: 2 H, Jf = 6.9他)，1.46-1.91 (m, 6 H), 2.83-2.86 (m, 1 H), 3.34-3.42 (m, 2 H)， 4.04-4.08 (m, 2 H), 7.41-7.82 (邁,5 H)。實(shí)施例26步驟h<formula>formula see original document page 69</formula>2-(2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-l-基卜N-羥基-3-甲基-丁 酰胺(26)進(jìn)行在方法A中描述的歩驟，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到標(biāo)題化合物(8 mg)。 ，H畫(huà)R (300 MHz, CDC13): S 0.82-1.02 (dd, J, = 6.3 J2 = 53.4Hz, 6 H)，l.鄰-2.30 (m, 2 H)， 2.60-2.80 (m， 3 H)， 4.00-4.08 (m, 1 H)， 4.19-4.24(d, J = 10.8 Hz, 1 H)， 6.59 (s, 1 H), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.05-7.4-0 (m， 5H).實(shí)施例27取代的N-boc-L-高苯丙氨酸衍生物的制備S(X)Bn 500Bn 5<DOHa》1. Zn*, DMF: 2. Pd2(dba)3, P(o-to,)3, Art; b) NaOH, dtoxane步驟a許多取代的高苯丙氨酸衍生物為通過(guò)根據(jù)在J. Org. Chem. 1998, 63， 7875中描述的方法將相應(yīng)取代的芳基碘化物偶合至2-叔-丁氧基-羰 基氨基-4-碘代丁酸來(lái)合成。歩驟b向在上述步驟a中得到的化合物的1,4-二噁烷溶液中加入2N NaOH。室溫下攪拌3小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物。緩慢加入1NHC1 酸化混合物至PH6，然后用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并 濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到酸衍生物27a-27m。.<formula>formula see original document page 70</formula>實(shí)施例282-[2，5-二酮-4-(2-對(duì)甲苯乙萄-咪唑啉-l-萄-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(28) 進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27a代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(8 mg)。'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 0.90 (d, J = 6.6 Hz， 3H), 1.12 (d, J = 6.6他, 3H)， 1.91-2.03 (m， 1H), 2.07-2,23 (ra, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.09-4.16 (m, IH)， 4.37沐J = 8.7 Hz, IH)， 6.78 (s， 1H), 7.13 (m， 4H).實(shí)施例292-[2，5二酮-4-(2-對(duì)-甲苯乙萄-咪唑啉-l-萄-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(29) 進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27b代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(13 mg)。!HNMR(300 MHz, CDC13): 8 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.01 (d, J 二 6.6 Hz， 3H), 1.卯-2.01 (m， IH)， 2.21-2.29 (m， IH)， 2.32 (s， 3H), 2.62-2.76 (m， 3H)， 4.02"404(m， 1H), 4.21 (d, J = 11.4Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.98-7.05 (m,3H), 7.17-7.27 (m 1H), 8.32 (s, br, 1H), 10.11 (s， 1H).實(shí)施例302-[2，5-二酮斗(2-對(duì)-甲苯乙基)-咪唑啉小萄-N-羥基-3-甲基-丁酰胺(30) 進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27c代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(12mg)。,H NMR (300 MH^ CD3OD): S 0.88 (d, J = 6.6 Hz， 3H)， L01 (d， J = 6.6 他,3H), 1.86-1.93 (m， 1 H)， 2.04-2.09 (m， IH)， 2.28 (s, 3H), 2.66 (t， J = 7.8取2H), 2.86-2.92 (m, IH)， 4.01-4.06 (m, 2H), 7.08 (s, 4H).實(shí)施倒31N-羥基-2-(4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮-咪唑啉-l-基卜3-甲基-丁 酰胺(31)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27d代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(ll mg)。'H麗R (300 MHz, CD3OD): S 0.89 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.04(d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.84-1.97 (m, IH), 2.09-2.21 (m， IH)， 2.72-2.91 (m, 3H), 3.84(s， 3H)， 3.97-401 (m, IH)， 4.08 (d, J = 10.8 Hz, IH), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.14-7.23 (m， 2H)， 7.58 (s， IH).實(shí)施例32N-徑基-2,-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜3-甲基丁 酰胺(32)進(jìn)行在方法A中描述的歩驟，但是使用27e代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(8 mg)。,H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.04(d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, IH)， 2.09-2.14(m, 1 H)， 2.71 (t， J = 8.1他,2H), 2.91-2.95 (m， IH), 3.79 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 2 H), 6.76-6.82 (m， 3 H)， 7.18-7.23 (m, IH).實(shí)施倒33<formula>formula see original document page 73</formula>N-羥基-2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜3-甲基丁 酰胺(33)進(jìn)行在方法A中描述的歩驟，但是使用27f代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(ll mg)。'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.91 (4 J - 6.6 Hz, 3H)， 1.04(d, J = 6.6 Hz， 3H)， 1.88-1.95 (m， 1H)， 2.04-2.11 (m， 1 H), 2.68 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 2.卯-2.98 (m, 1H)， 3.78 (s， 3H)， 4.06-4.09 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 8.1他, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz，2H).實(shí)施倒342-{4-[2-(4-乙基苯基)-乙基〗-2,5-二酮咪唑啉-1-基}縣羥基-3-甲基-丁酰 胺(34)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27g代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(14mg)。，H NMR (300 MHz, CDC13): S 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H),固-2.03 (m, IH)， 2.21-2.27 (m，叫2.61 (q> J = 7.5他，2H)， 2.68-2.76 (m， 3H), 4.03 (s, br， 1H), 4.22 (d， J = 11.4Hz, IH)， 6.42 (s， IH)， 7.10-7.26 (m， 4H)， 8'24(s, br， 1H), 10.09 (s， br， 1H).實(shí)施倒352-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}*羥基-3-甲基丁 酰胺(3S)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27h代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(13 mg)。lH翻R (300 MHz, CDC13): S 0J2 (d, J = 6.3 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz: 3H), 1.29 (s, 9H), 1.卯-2,04(m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.62-2.73 (tn, 3H), 4.05-4.10 (m， 1H), 4.18-4.28 (m， 1H), 6.64(s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (4 J = 8.1 Hz, 2H), 8.35 (s， te, 1H)， 10.12 (s, br, 1H).實(shí)施例362_{4_[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}->1-羥基-3-甲基丁酰胺 (36)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27i代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(7 mg)。NMR (300 MHz, CD3OD): § 0.91 (d, J = 6.6他，3H), l.飼(d, J = 6.6 取3H), 1.91-2.02 (m， 1 H)， 2.05-2.13 (m， 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.90-2,98 (m, 1H), 4.064.13 (m, 2H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H).實(shí)施例37<formula>formula see original document page 75</formula>2-《4-[2-(3-氟-苯基)-乙基-2,5-二酮瞇唑啉小基》-N-羥基-3-甲基丁酰胺 (37)進(jìn)行在方法A中描述的步驟,但是使用27j代替N-boc-L -高苯丙氨 酸，得到標(biāo)題化合物(15 mg)。，H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.87沐J = 6.9他，3H)， 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.884.96 (m， 1 H), 2.06-2.10 (m， IH)， 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H)， 2.86-2.92 (m, 1H), 4.014.06 (m， 2H), 6.87-7.03 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H).實(shí)施例38<formula>formula see original document page 75</formula>2-{4_[2_(4-氣—苯基)_乙基_2，5_二酮咪唑啉_1_基}_1^經(jīng)基_3_甲基丁酰胺 (47)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27k代替N-booL -高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(llmg)。，H NMR (300 MHz, CD30D): S 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.91-1.95 (m, 1 H)， 2.05-2.10 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.8他，2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 4.034.06 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.20-7.24(m, 2H).實(shí)施倒392-{4_[2_(4-芐基苯基)_乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基}-]^羥基-3-甲基丁酰 胺(47)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用271代替N-toc-L -高苯丙氨 酸，得到標(biāo)題化合物(12 mg)。lH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.88-2.00 (m， IH), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 3H), 3.95 (s， 2H), 4.00-4.04(m, IH), 4.22 (d, J = 11.7取1H), 6.23 (s, IH)， 7.12-7.31 (m, 附),8.12 (s, br, 1H), l謂(s, m).實(shí)施例402-(2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙?；?苯基)-乙蜀-咪唑啉-l-基卜N-羥基-3-甲基 丁酰胺(40)進(jìn)行在方法A中描述的步驟，但是使用27m代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到標(biāo)題化合物(7 mg)。!H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.91 (d, J == 6.6他，3H), 1.04(4 J = 6.6 他，3H), 1.98-2.03 (m， IH), 2.12-2.16 (m, IH), 2.78-2.83 (m， 2H), 2.91-2.95 (m， IH), 4.05-4.11 (m, 2H), 433 (s, 2H), 7.23-7.38 (m, 7H), 8.01 (d,J=7.8Hz,2H).實(shí)施倒41N-羥基-2-(4-P-[4-(l-羥基亞氨基-2-苯基-乙基)-苯基]-乙基H,5 二酮咪 唑啉-1-萄3-甲基丁酰胺(41)向化合物40(140mg， 0.32mmo1)的CHCl3/CH3OH (10 mi)溶液中 加入HONH2xHCl (44mg, 0.64mmol)和N-甲基嗎啉(0.071 mi, 0.64mmol)。在攪拌5分鐘以后，加入一滴CH3COOH,室溫下攪拌過(guò) 夜。除去溶劑，用制備薄層色譜純化殘余物，得到呈白色固體的標(biāo)題 化合物(20mg)。，H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.89 (d, J - 6.6 Hz， 3H)， 1.03 (d， J = 6.6 Hz， 3H)， 1.89-1.96 (m, 1H), 2.08-2.11 (m， 1H)， 2.68-2.73 (m, 2H)， 2.91-2.94(m， 1H), 4.04-407 (m, 2H)， 4.19 (s, 2H), 7.17-7.24(m, 7H), 7.57 (d，風(fēng)5他，2H).實(shí)施例422-(2，5-二酮-4-苯乙基咪唑啉小基)-N-羥基-3-甲氧基丁酰胺(42)進(jìn)行方法A中描述的步驟，但是使用(及)-甲基-2-氨基-3-甲氧基丁酸 酯代替D-纈氨酸甲酯鹽酸化物，得到標(biāo)題化合物(6 mg)。 ，H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.13 (d, J = 6.3 Hz 3H)， 2.01-1.91 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)， 2.74-2.69 (m， 2H), 3.40 (s, 3H), 4U-4.04(m, 1H), 4.33-426 (m, 1H), 4.514.46 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 8.46-8.24(oi, 1H), 9.77 (s,lH).實(shí)施例43a) 1,1'-thtocarbonyWWdajBte, CH^fe b)6N HO, d!0抑ne/H2O;均BOP, J M, NH2OHHCI, DMF.步驟a氮?dú)庀?，向根?jù)上述方法A制備的lb (440 mg, 1.50 mmol)的 CH2C12 (15 mL)溶液中加入1,1，-硫羰基二咪唑(lJ4g, 7.52 mmol)。室溫 下攪拌混合物3小時(shí)，減壓濃縮。用3EtOAc稀釋殘余物，用鹽7jC洗滌。 經(jīng)TLC推定的非對(duì)映體的纈氨酸a碳共同遷移用下述NMR確證。干 燥有機(jī)層，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈淺黃色油 狀的標(biāo)題化合物(200 mg， 40%)。lH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.87, 0.88 (對(duì)于兩個(gè)差向異構(gòu)體，d， J = 6.6 Hz, 3,, 1.20, 1.21 (對(duì)于兩個(gè)差向異構(gòu)體，d, J = 6.6他，3H), 2.01-2.12 (m， 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.08-416 (m, 1H), 4.92， 4.94(對(duì)于兩個(gè)差向異構(gòu)體，d J = 9.0 Hz, IH)， 7.19-7.36 (m,5H).步驟b給上述得到的化合物(200 mg, 0.6 mmol)的二噁烷(2.5 mL)溶液中 加入10 mi的6N HCL在卯C ，攪拌混合物2天。減壓下除去反應(yīng)溶 劑。用閃式硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合 物(160mg, 83%)。JH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.21 (d, J = 6.6 Hz， 3JH)， 1.94-2.06 (m， IH)， 2.16-2.30 (m， 1H), 2.57-2.88 (m, 3H)， 4.04-4.14(m, IH)， 4.99, 5.01 (對(duì)于兩個(gè)差向異構(gòu)體，d, J = 9.3 Hz, IH)， 7.16-7.32 (m, 5H), 8.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H),腿(s, br, 1H).給上述得到的化合物(160 mg, 0.50 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加 入N-甲基嗎啉(0.23 mL, 2.09 mmol)。冷卻混合物至0度，加入BOP (250 mg, 0.57mmol)。 在0攝氏度攪拌30分鐘，加入HONH2xHCl (73mg, 1.04mmd)。然后，加熱反應(yīng)物至室溫，攪拌過(guò)夜。減壓下除 去反應(yīng)溶劑。用EtOAc稀釋殘余物，用1NHC1、飽和的NaHC03和鹽 水洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法小心地純化 殘余物，得到都呈淺黃油狀的標(biāo)題化合物的兩種差向異構(gòu)體(60+60 mg, 72 /。)。用常規(guī)的制備HPLC純化所述非對(duì)映體。 極性較小的差向異構(gòu)體NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07沐J == 6.6 Hz， 3H), 1.95-2.17 (m， 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.06-3.14(m， 1H), 4.16 (t, J = 5.1他，1H), 479 (d, J = 1U Hz, 1H), 7.15-7.30 (m,5H).極性較大的差向異構(gòu)體&NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (4 J = 6.6Hz, 3H), L07 (d, J - 6.6 Hz， 3H)， 1.91-2.18 (m， 2H), 2.65-2.77 (m, 2H), 3.01-3.11 (m， 1H), 4.10 J = 5.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.1 Hz, lH),7J6-7.32(m,5H).生物學(xué)實(shí)施例典型的MMP-12酶活性試驗(yàn)使用如Parkar A.A.等人在Protein Expression and Purification, 20:152中表達(dá)和純化的重組體人MMP催化 域。純化的酶可按下述方法測(cè)定抑制劑的活性室溫下，在存在(5個(gè) 濃度)或不存在抑制劑下，用在試驗(yàn)緩沖液(O.lM"Tris-HCl"(商標(biāo)) 緩沖液,pH 7.3,包含0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.020 mMZnCl和0.05% (w /v)" 35 "(商標(biāo))清潔劑)中的、合成的底物Mac-Pro-Oia-Gly-Nva-ffis-Ala-Dpa-NH2培養(yǎng)MMP-12 (最終濃度50 ng /ml)60分鐘。通過(guò)測(cè)定在、320nm和、m405nm下的熒光來(lái)確定活性。 如下計(jì)算抑制百分比％抑制等于(熒光膽制刑-熒光能)；除以(熒光械仰制 湘-熒光mO;優(yōu)選的試驗(yàn)使用在小鼠骨髓瘤細(xì)胞系NS-40中表達(dá)的全長(zhǎng) 重組體人MMP-12、氨基酸殘基1至470 (Shapiro等人，1993， J Biol Chem 268:23824-23829)。純化的rhMMP-12典型地含有N-末端序列 L,7PLNSSTSLE和SDS-PAGE，表觀分子量為約56kDa。這些蛋白質(zhì) 購(gòu)自R & D Systems, USA,為25mM MES、 0.15M NaCl、 10 mMCa Cl2、 0.15%Brij 35、 pH5.5的凍干的0.2um過(guò)濾溶液。rhMMP-12的自動(dòng)激 活可通過(guò)將其稀釋入TCNB緩沖液(50 mMTris、 10mMCaCl2、 0.15M NaCl、 0.05%Brij35、 pH7)中至0.05mg/ml,且在37攝氏度培育30小 時(shí)得到。用于MMP研究的優(yōu)選緩沖液為50mMTris.HCl， pH7.5， 200 mM醋酸f!o適宜的FRET底物包括(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰 -Pro-Leu-Gly-Leu -(3-(2,4-二硝基酚基(dtaitrophe加yl) )-L-2，3-二氨基 丙酰基)-Ala-Arg-NH2，購(gòu)自R & D Systems, USA。典型的rhMMP-12 特定活性為〉500pkomol/rain/ug,其中，在室溫下用10uM的該底物、 在100 ul TCNB緩沖液中的20 ng活化酶測(cè)定rhMM3P-12。另一種常規(guī)MMP底物為Dnp-PLGLWAD-R-MI2。類(lèi)似于上述方法，使用市售的重組體酶(R&D SystemsUSA)，例 如MMP-l、 2 & 9 (與MMP-12同樣的底物)或3 & 10 (底物: Mca-RPKPVE-Nva-WRK (Dnp)-AR-NH2),進(jìn)行MMP選擇性的反選擇。例如，表1顯示了當(dāng)在MMP42酶活性測(cè)定中，用nM表示的根 據(jù)本發(fā)明化合物的代表性選擇物的Ki-值，例如如上所述的那些。A類(lèi) 表示S50 nM抑制，B類(lèi)表示51-200 nM抑制，C類(lèi)表示> 200 nM抑制。實(shí)施例編號(hào)Ei<formula>formula see original document page 81</formula>選擇性方面為了評(píng)價(jià)用所述化合物顯示出的腫瘤壞死因子-a轉(zhuǎn)換酶(TACE) 的酶抑制作用，使用其中含有FRET底物的試驗(yàn)來(lái)產(chǎn)生對(duì)肽酶裂解的 光譜學(xué)應(yīng)答(spectoscopicresponse)。通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)12分鐘內(nèi)增加的熒 光強(qiáng)度來(lái)測(cè)定活性。底物由含有發(fā)熒光的供體7-甲氧基香豆素(Mca)和 淬滅接受體2,4- 二硝基苯基(Dpa)組成，典型地為 Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S-S-S-R-NH2(R&DSystems,ESO(B)。 TACE的分裂位點(diǎn)為ala和Val之間的肽鍵。當(dāng)酶和底物濃度固定時(shí)，測(cè)定--定濃度范圍內(nèi)的化合物。典型的TACE試驗(yàn)使用在試驗(yàn)緩沖液(25 mM Tris-HCl, pH = 9.0, 2.5pM Zn Cl2, 0.005% Brij 35)中的重組體人TACE (由R & D Systems提供)。使用的酶濃度(TACE)為100 ng/ml,在lOOpM 儲(chǔ)備溶液的DMSO溶液中制備底物，96-孔聚丙烯平皿用于反應(yīng)混合 物。給平皿的每個(gè)孔中加入試驗(yàn)緩沖液卯.0fil、酶(TACE)0.09nl和抑制 劑ljil。通過(guò)加入10M/孔的底物開(kāi)始反應(yīng)，得到濃度為10,且總體 積為100||1/孔的底物。二甲亞砜的總濃度不高于1 %。在環(huán)境溫度下進(jìn) 行試驗(yàn)。用Thermo LabsystemsFluoroskan Ascent平皿閱讀器監(jiān)測(cè)產(chǎn)物 的熒光(發(fā)射濾光器320 nM，激發(fā)濾光器405 nM)。用Prism軟件測(cè)定 Ki。為了評(píng)價(jià)所述化合物對(duì)人基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-3)顯示出的酶抑 制作用，使用其中采用FRET的試驗(yàn)來(lái)對(duì)肽酶裂解產(chǎn)生光譜學(xué)應(yīng)答。 通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)12分鐘內(nèi)增加的熒光強(qiáng)度來(lái)測(cè)定活性。底物由含有發(fā)熒 光的供體7-甲氧基香豆素(Mca)和淬滅接受體2,4-二硝基苯基(Dpa)組 成,典型地為 Mca-Arg-Pra-Lys-Pro-Val-Glu-NvaWVp-Arg-Lys (Drip)-NH2 (R&D Systems, ES0Q2)。 TACE的分裂位點(diǎn)為Glu和Nval 之間的肽鍵。試驗(yàn)一定濃度范圍的化合物，固定酶濃度(MMP-3)為400 ng/ml和底物濃度為10|iM。采用的MMP-3試驗(yàn)使用了在50 mM Tris-HCl、 200mM乙酸轉(zhuǎn)的，pH=7.5試驗(yàn)緩沖液中的重組體人MMP-3 (由R&D Systems提供)。通過(guò)將MMP-3酶稀釋在1 mMAPMA(對(duì)氨 基苯基醋酸汞)中達(dá)0.119 mg/mi,然后在37'C培養(yǎng)24小時(shí)來(lái)預(yù)活化。 將100,的儲(chǔ)備溶液溶于DMSO中制備底物，使用96孔聚丙烯平皿 用于反應(yīng)混合物。給每個(gè)平皿的孔中加入試驗(yàn)緩沖液卯.(Hil、酶 (MMP-3)0.3^1和抑制劑lfil。 通過(guò)以1(Hd/孔加入底物至總體積為 100pl/孔來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。二甲亞砜的總濃度不高于m。在環(huán)境溫度下進(jìn) 行試驗(yàn)。用Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent平皿閱讀器監(jiān)測(cè)產(chǎn)物 的熒光(發(fā)射濾光器320 nM,激發(fā)濾光器405nM)。用Prism軟件測(cè)定 Ki。當(dāng)在相應(yīng)的酶活性測(cè)定中測(cè)定時(shí),通過(guò)比較得到的Ki圖來(lái)評(píng)價(jià)本 發(fā)明化合物對(duì)MMP-12的代表性選擇性，其高于對(duì)MMP-3和TACE的選擇。與MMP-12相比，對(duì)于TACE和MMP-3,選擇性表現(xiàn)為Ki的成倍的差異，分別計(jì)算為Ki(TACE)/KiMMM2和Ki (MMP.3/KiMMM2的比率。結(jié)果概述在表2中。實(shí)施例Ki(MMP-3)Z Ki(國(guó)p畫(huà)i2)13801405>4500717>805310>150341224512213i>1卯>1卯14>500>50015>7001203022007532140>20036280240383卯150
權(quán)利要求
1.式I的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物其中R1為C1-C6烷基、C0-C3亞烷基碳環(huán)基、C0-C3亞烷基雜環(huán)基，R2為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R3為H或C1-C4烷基；R4為H或C1-C4烷基；每個(gè)R5和R5’獨(dú)立地為H、C1-C4烷基或鹵素；或R4和相鄰的R5’一起形成雙鍵；每個(gè)R6和R6’獨(dú)立地為H、C1-C4烷基和鹵素；或R5和相鄰的R6一起形成雙鍵；或R5、R5’和相鄰的R6與R6’一起形成三鍵；n為1-3，m為0-3；D不存在，或D為醚、硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺鍵；其中基團(tuán)(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m具有至少兩個(gè)鏈原子；X和Y獨(dú)立地為O或S；其中每個(gè)C1-C4烷基任選地被1至3個(gè)鹵素或羥基取代；每個(gè)C1-C6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(包括在任意C0-C3亞烷基碳環(huán)基或C0-C3亞烷基雜環(huán)基基團(tuán)中的那些)各自任選地被1至3個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亞烷基碳環(huán)基、C0-C3亞烷基雜環(huán)基、Z-NRaRb、Z-O-Rb、Z-S-Rb、Z-C(＝NOH)Rb、Z-C(＝O)Rb、z-(C＝O)NRaRb、Z-NRaC(＝O)Rb、Z-NRaSOpRb、Z-S(＝O)pRb、Z-S(＝O)pNRaRb、Z-C(＝O)ORb、Z-OC(＝O)Rb、Z-NRaC(＝O)ORb或Z-OC(＝O)NRaRb；其中每個(gè)C0-C3亞烷基獨(dú)立地為鍵、C1-C3直鏈的或支鏈的、飽和的碳鏈或C2-C3直鏈或直鏈的不飽和的碳鏈；任意C0-C3亞烷基碳環(huán)基、C0-C3亞烷基雜環(huán)基的碳環(huán)基或雜環(huán)基部分任選地被選自下述取代基取代1至3次鹵素、酮基、氰基、疊氮基、硝基、C1-C4烷基、Z-NRaRc、Z-O-Rc、Z-S-Rc、Z-C(＝O)Rc、Z-(C＝O)NRaRc、Z-NRaC(＝O)Rc、Z-NRaSOpRc、Z-S(＝O)pRc、Z-S(＝O)pNRaRc、Z-C(＝O)ORc、Z-OC(＝O)Rc、Z-NRaC(＝O)ORc或Z-OC(＝O)NRaRc；每個(gè)Z獨(dú)立地為鍵或C1-C3亞烷基；每個(gè)Ra獨(dú)立地為H或C1-C4烷基每個(gè)Rb獨(dú)立地為H或C1-C6烷基、C0-C3亞烷基碳環(huán)基、C0-C3亞烷基雜環(huán)基；或者Ra和Rb一起與相鄰的N原子形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；Rc為H或C1-C4烷基；或者Rc和Ra與相鄰的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；每個(gè)p獨(dú)立地為1或者2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為任選地被取代的支鏈C2-Ce烷基o
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中烷基支鏈在位置1,特別是其中R1 為-CH(CH3)2、《(€玩)3或-01(<:玩乂0120
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中作為W的QrC3亞烷基碳環(huán)基為碳 環(huán)基甲基-,或者優(yōu)選為碳環(huán)基；或者作為W的QrC3亞烷基雜環(huán)為雜 環(huán)基甲基-,或者優(yōu)選為雜環(huán)基。
5. 根據(jù)權(quán)利耍求4的化合物，其屮每個(gè)碳環(huán)基為(任選地被取代的)苯 基、環(huán)戊基或環(huán)己基；或每個(gè)雜環(huán)基為(任選地被取代的)吡咯基、吡 咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、嘧據(jù)基、哌啶基哌嗪基、噻唑基或嗎啉 基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R"為環(huán)己基或環(huán)戊基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中與R'連接的立體中心具有R立體化學(xué)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和/或Y為O,優(yōu)選其中X和Y 兩者都為O。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中與-(CRSRS'kD-(C CR^、-W基團(tuán)連 接的咪唑啉環(huán)的立體中心具有S立體化學(xué)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D為醚鍵或D不存在。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-(CRSRS'VD-(CRW)^基團(tuán)總共含 有2或3個(gè)鏈原子。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中n和m為1,且D不存在。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R5、 R5'、 RS和W為H。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RS為任選地被取代的芳香單環(huán)，尤 其是苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R2的任選取代基為(鄰位或間位); CrQ烷基、鹵代d-C2烷基、《(=0)(:1-(^烷基、CrC3垸氧基或鹵素。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中W為任選地被取代的苯基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中RS的任選取代基為位于鄰位的氟。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中f的任選取代基為芳香單環(huán)，其 中環(huán)處于對(duì)位，且任選地被C,-C4烷基、鹵代C,-C2烷基、C(0)CrC3烷基、c,-cv腐氧基或鹵素取代。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物,其中芳香單環(huán)經(jīng)由亞甲基、亞乙基或-0-連接鏈結(jié)合至R2。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中芳香單環(huán)經(jīng)由-C(0)CH2-或 012<:(=0)-連接鏈結(jié)合至R2。20a根據(jù)18的化合物，其中所述化合物進(jìn)一步包含位于鄰位的氟取代甘. 整o
21. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中f和域W為H。
22. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中化合物為2-(2,5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-l-基)-N條基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基》-N-羥基-3-甲基-丁酰 胺；2-[2,5-二酮-4-(2-對(duì)甲苯乙基)"咪唑啉-l-基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺；2-《4-[2-(2-氟-4-甲苯基]-乙萄-2,5-二酮咪唑啉小基卜N-羥基-3-甲基丁 酰胺；2-(4-[2-(4-芐基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜N-羥基-3-甲基丁酰 胺；2-(4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基)-N-羥基-3-甲 基丁酰胺；2-《2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基-味唑啉-l-基卜N-羥基-3-甲基丁酰胺2-^[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基》-N-羥基-3-甲 基丁酰胺；2-《2,5-二酮斗[2-(4-苯乙?；交?-乙基-咪唑啉小基》-N-羥基-3-甲基 丁酰胺2-《4-[2-(2-氟4-苯乙酰-苯基)-乙基-2,5-二酮咪唑啉-l-基卜N-羥基-3-甲 基丁酰胺；2-(2,5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-l-基)-3-甲基戊酸羥基酰胺2-{4-[2-(2-氟苯基)-乙蜀-2，5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羥基酰胺2-[2,5-二酮-4-(2-對(duì)甲苯乙基>瞇唑啉-1-蜀-3-甲基-戊酸羥基酰胺2-《4-[2-(2-氟-4-甲苯萄-乙萄-2,5-二酮咪唑啉-1-萄-3-甲基戊酸羥基酰 胺2_〖4_[2-(4-芐基苯基)-乙蜀-2,5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羥基酰胺2-《4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙萄-2，5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羥 基酰胺2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羥基 酰胺2_《4_[2-(2-氟-4-苯氧基苯萄-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基-戊酸 羥基酰胺2-{2,5-二酮4-[2-(4-苯乙?；?苯基)-乙萄-咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羥 基酰胺2_{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰-苯基)-乙基-2,5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸 羥基截胺2-(2,5-二酮-4-苯乙基-瞇唑啉小基)-N-羥基-3,3-二甲基丁酰胺； 2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-N-羥基-3,3-二甲基丁酰胺； 2-[2,5-二酮-4-(2-對(duì)甲苯乙基)-咪唑啉-l-基]-N-羥基-3,3-甲基丁酰胺；2-{4-〖2-(2-氟-4-甲苯基]-乙基]-2,5-二酮瞇唑啉-1-基}-1^羥基-3,3-甲基 丁酰胺；2-《4-p-(4-節(jié)基苯基)-乙基]-2,5-二翻咪唑啉-l-基pN-羥基-3,3-二甲基丁 酰胺；2-〖4-2-(4-苯甲基-2氟苯基)-乙萄-2,5-二酮咪唑啉-l-基PN-羥基-3，3-甲 基丁酰胺；2-{2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-&羥基-3,3-二甲 基丁酰胺2-{4-2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基}-^羥基-3，3-甲基丁酰胺；2-《2,5-二酮4-[2^(4-苯乙?；交?-乙基-咪唑啉-l-基hN-羥基-3，3-二 甲基丁酰胺2-《4-2-(2-氟4-苯乙?；交鵠-乙基〗-2，5-二酮咪唑啉小基卜N-羥基 -3,3-甲基丁酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求5a的化合物，其中所述化合物為2-環(huán)己基-2<2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-1^羥基-乙酰胺；2-環(huán)己基-2-{4-[2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}#羥基-乙酰 胺；2-環(huán)己基-2-[2，5-二酮-4-(2-對(duì)甲苯乙基>咪唑啉-1-基]-1^羥基-乙酰胺；2-環(huán)己基-2-{4-[2-(2-氟4-甲苯基)>乙基〗-2,5-二酮瞇唑啉小基}-1^羥基-乙酰胺；2,-[2-(4-芐基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉4-基h2-環(huán)己基-N-羥基乙 酰胺2-(4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙萄-2,5-二酮瞇唑啉-1-基}-2-環(huán)己基丟 羥基-乙酰胺2-環(huán)己基-2-R5-二酮4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙萄-咪唑啉-l-基卜N-羥基-乙酰胺2-環(huán)己基-2-{4-[2-(2-氣-4-苯氧基苯基)-21基]-2,5-二酮咪唑啉-1 -基!-N-羥基-乙酰胺2-環(huán)己基-2-P，5-二酮4-[2-(4-苯乙?；交?-乙基]-咪唑啉-l-基PN-羥 基-乙酰胺2-環(huán)己基-2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰基苯基)-乙基〗-2,5-二酮咪唑啉小 基PN-羥基-乙酰胺
24. —種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)中所述的式(I)化合 物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物與藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體。
25. —種權(quán)利要求24中所述的藥物組合物的制備方法，該方法包含混合 權(quán)利要求1至23的任一項(xiàng)中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或 溶劑化物與藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項(xiàng)中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受 的鹽或溶劑化物在治療中的用途。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項(xiàng)中所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或溶劑化物在制備用于治療阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的用途,其中所述阻塞性氣道疾病為哮喘或慢性阻 塞性肺病。
29. —種治療由MMP-12調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，該方法包括給藥患 者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項(xiàng)中定義的式(I)化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
30. —種治療阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括給藥患者治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項(xiàng)中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑化物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的方法,其中所述阻塞性氣道疾病為哮喘或慢性阻 塞性肺病。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物，其中變量如在說(shuō)明書(shū)中定義的。本發(fā)明的化合物為金屬蛋白酶MMP-12的抑制劑，其特別地用于治療阻塞性氣道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。
文檔編號(hào)C07D233/74GK101258132SQ200680032566
公開(kāi)日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2006年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者B·塞繆爾森, H·瓦爾貝里, K·帕克斯, T·約翰森, 孫飄揚(yáng), 徐明華, 林國(guó)強(qiáng), 雷新勝 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司