專利名稱：：作為A_2B腺苷受體的拮抗體的咪唑吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及a2b腺苷受體的新穎拮抗劑。此等化合物可用于治療、預(yù)防或抑制已知對(duì)經(jīng)a2b腺苷受體的拮抗作用而引起的改良敏感的疾病及病癥，諸如譯喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、肺氣肺、過(guò)敏性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、視網(wǎng)膜病、糖尿病、炎性胃腸道病癥及/或自體免疫疾病。
背景技術(shù)：
：腺苷經(jīng)由為G蛋白偶合受體家族成員的特定細(xì)胞膜受體調(diào)節(jié)若干生理功能。已鑒定且分類四種不同腺苷受體ApA2A、A2b及A3。八28腺苷受體亞型(參見(jiàn)Feoktistov,I.,Biaggioni,I.Pharmacol.Rev.1997，49,381-402)已在各種人類及鼠科動(dòng)物組織中經(jīng)鑒定且涉及血管緊張性調(diào)節(jié)、平滑肌生長(zhǎng)、血管生成、肝臟葡萄糖生成、腸運(yùn)動(dòng)、腸分泌及肥大細(xì)胞脫粒。鑒于由腺苷受體活化調(diào)節(jié)的生理作用，近來(lái)已揭示若干a2b受體拮抗劑用于治療或預(yù)防下列疾病哮喘、支氣管狹窄、過(guò)敏性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌局部缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道病癥、細(xì)胞增殖疾病及/或糖尿病。參見(jiàn)(例如)WO2005070926、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、US2004176399、US2003229106、WO03002566、WO03/063800、WO03/042214、WO03/035639、WO02/42298、EP1283056、WO01/16134、WO01/02400、WO01/60350、WO00/73307或Br.J.Pharmacol.2005,145,1009-1015。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些咪唑吡啶衍生物為A2B腺苷受體的新穎有效拮抗劑且可因此用于治療或預(yù)防此等疾病。此外，本發(fā)明的目標(biāo)為提供一種制備該等化合物的方法、包含有效量的該等化合物的醫(yī)藥組合物、該等化合物在制造用于治療對(duì)經(jīng)A2B腺苷受體的拮抗作用而引起的改良#文感的病理狀況或疾病的藥物中的用途及治療對(duì)經(jīng)A2B腺苷受體的拮抗作用而引起的改善敏感的病理狀況或疾病的方法，其包含對(duì)需要治療的受檢者投與本發(fā)明的化合物。A表示單環(huán)含氮雜芳基，其視情況經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自包含下列基團(tuán)的群的取代基取代囟素原子、d—4烷基、C3.7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-d—4烷基、Q-4烷氧基、芳基-CM烷氧基、Cw烷辟u(mài)基、單或二-d—4烷基胺基、三氟曱基、羥基及氰基；B表示單環(huán)含氮雜芳基，其視情況經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自包含下列基團(tuán)的群的取代基取代卣素原子、d—4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C"4烷基、d-4烷氧基、芳基-d-4烷氧基、d—4烷硫基、單或二-d—4烷基胺基、三氟曱基、羥基及氰基；L表示選自包含直接鍵、-(CRR')n-、-NR-、-S-、-O-及-CO-的群的連接基團(tuán)；其中n為0至2的整數(shù)；G表示選自包含-H、-OH、C3—7環(huán)烷基、d—6烷基、芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)的群的基團(tuán)，其中芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代鹵素原子、d—4烷基、Q—4烷硫基、d-4烷氧基、單-或二-d—4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-C0-0-Q-4烷
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明是針對(duì)式(I)的新的咪唑吡咬衍生物式(I)其中:基；R及R'獨(dú)立選自氫原子及Cm坑基；及它在醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及它的N氧化物。具體實(shí)施方式如本文所用的術(shù)語(yǔ)烷基或低碳數(shù)烷基包含視情況經(jīng)取代、直鏈或分支鏈烴基，其具有1至8個(gè)、較佳1至6個(gè)且更佳1至4個(gè)碳原子。烷基上的較佳取代基為卣素原子及羥基。實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、異戊基、l-乙基丙基、1,1-二曱基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二曱基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-曱基戊基及異-己基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基包含飽和碳環(huán)基，且除非另作說(shuō)明否則環(huán)烷基一般具有3至7個(gè)碳原子。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。當(dāng)環(huán)烷基具有2個(gè)或2個(gè)以上取代基時(shí)，取代基可相同或不同。環(huán)烷基上的較佳取代基為卣素原子及羥基。除非另外規(guī)定，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)芳基一般包含Cs-d4單環(huán)或多環(huán)芳基，諸如苯基或萘基、蒽基或菲基。視情況經(jīng)取代的苯基為較佳的。當(dāng)芳基具有2個(gè)或2個(gè)以上取代基時(shí)，取代基可相同或不同。芳基上的較佳取代基為卣素原子及Cl-4烷基、Cl-4烷硫基、Cl-4烷氧基、單-或二-Cl-4烷基胺基、氰基、三氟曱基、-<30011及-(:0-0-(31-4烷基。鹵素原子尤其較佳。除非另外規(guī)定，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)雜芳基一般包含一包含至少一個(gè)雜芳環(huán)且含有至少一個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的5至14員環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)含氮雜芳基用于命名包含至少一個(gè)形成環(huán)系統(tǒng)的部分的氮原子的雜芳基。雜芳基可為單環(huán)或兩個(gè)或兩個(gè)以上的稠環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、吡溱基、嘧啶基、噠溱基、呋喃基、惡二唑基、惡唑基、咪唑基、遂唑基、瘞二唑基、p塞吩基、p比咯基、p比。定基、三唑基、咪唑啶基及吡唑基。吡咬基、p塞p分基、呋喃基、喊。秦基及嘧啶基為較佳的。吡啶基及嘧啶基為最佳。當(dāng)雜芳基攜帶2個(gè)或2個(gè)以上取代基時(shí)，取代基可相同或不同。雜芳基上的較佳取代基為卣素原子及CM烷基、C3—7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-d—4烷基、Ci-4烷氧基、芳基-Q-4烷氧基、CM烷硫基、單或二-Cu4烷基胺基、三氟曱基、幾基-COOH、-CO-O-CM烷基及氰基。如本文所用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基一般包含非芳族、飽和或不飽和C3-C10碳環(huán)，諸如5、6或7員基團(tuán)，其中碳原子的一或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))、較佳為碳原子的l或2個(gè)經(jīng)選自N、O及S的雜原子置換。術(shù)語(yǔ)含氮飽和雜環(huán)用于命名包含至少一個(gè)形成環(huán)系統(tǒng)的部分的氮原子的飽和雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單環(huán)或兩個(gè)或兩個(gè)以上的稠環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。當(dāng)雜環(huán)基攜帶2個(gè)或2個(gè)以上取代基時(shí)，取代基可相同或不同。雜環(huán)基上的較佳取代基為鹵素原子及CM烷基、d—4烷硫基、d，4烷氧基、單-或二-d-4烷基胺基、氰基、三氟曱基、《0011及-(:0-0-(:1-4烷基。單環(huán)、含氮雜環(huán)基的實(shí)例包括哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌溱基、嗎啉基、石克基嗎啉基、p比p各基、p比唾啉基、p比峻p定基、p定基、p比。坐基。派啶基、哌溱基及嗎啉基為較佳基團(tuán)。如本文所用，一些存在于本發(fā)明的一般結(jié)構(gòu)中的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)為"視情況經(jīng)取代的"。此意謂此等原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)可為未經(jīng)取代的或在任何位置經(jīng)一或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))耳又代基取代，藉此與未經(jīng)取代的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)結(jié)合的氫原子經(jīng)化學(xué)上可接受的原子、基團(tuán)、部分、鏈或環(huán)置換。當(dāng)存在兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基時(shí)，各取代基可為相同的或不同的。如本文所用的術(shù)語(yǔ)卣素原子包含氯、氟、溴或碘原子，一般為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。術(shù)語(yǔ)卣基在用作前綴時(shí)具有相同含義。如本文所用的術(shù)語(yǔ)醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸)及有機(jī)酸(檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或?qū)醣交撬?。醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)及堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物及有機(jī)堿(例如烷基胺、芳烷基胺及雜環(huán)胺)。本發(fā)明的其它較佳鹽為第四銨化合物，其中陰離子(X-)的當(dāng)量與N原子的負(fù)電荷有關(guān)。X-可為各種無(wú)機(jī)酸的陰離子(諸如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根)或有機(jī)酸的陰離子(諸如乙酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋(píng)果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根及對(duì)曱苯磺酸根)。X-較佳為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、反丁烯二酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的陰離子。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或曱烷磺酸根。如本文所用，使用習(xí)知的氧化劑自存在于分子中的第三堿性胺或亞胺形成N氧化物。本發(fā)明的較佳化合物為其中A表示視情況經(jīng)取代的吡啶或視情況經(jīng)取代的惡唑基的彼等化合物。更佳為A表示未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)卣素原子取代的吡，定環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，基團(tuán)B表示視情況經(jīng)取代的吡啶或嘧啶基。更佳為B表示未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)卣素原子耳又代的吡啶基。在本發(fā)明的一替代實(shí)施例中，-L-G表示選由下列基團(tuán)組成的群的部分氫原子、羥基、視情況經(jīng)取代的苯基、視情況經(jīng)取代的吡啶基、視情況經(jīng)取代的苯甲基、視情況經(jīng)取代的苯曱?；?、C3-7環(huán)烷基、Cl-6烷基、視情況經(jīng)取代的嗎啉基、視情況經(jīng)取代的哌啶基及視情況經(jīng)取代的哌溱基，其中視情況經(jīng)取代的基團(tuán)可具有0至2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群的取代基卣素原子、d-4烷基、d-4烷硫基、Q-4烷氧基、羊或二-Cm烷基胺基、氰基、-(CO)OH、-(CO)O-CM烷基、三氟甲基、哌啶基甲基、吡啶基甲基、苯基胺基及哌啶基胺基。用于制造供治療對(duì)經(jīng)A2B腺苷受體的拮抗作用而引起的改良敏感的病理狀況或疾病的藥物的本發(fā)明的特定個(gè)別化合物包括6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡咬-3-基-l，3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2-環(huán)丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-環(huán)己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-曱基-5-p比啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-曱氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶N隱(4-[6-(3-氟吡啶-4-基)陽(yáng)5-吡啶-3-基-311陽(yáng)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]笨基》-N，N-二甲胺6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱酸曱酯4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]口比啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[3-氟-4-(三氟曱基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并吡咬2-(4-氟苯曱基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-[l-(4-氯苯基)-l-曱基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]他咬(3，5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]曱酮^(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3^咪唑并[4,5七]吡啶-2-胺2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-p比啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氯吡咬-4-基)-5-吡咬-3-基-l，3-二氬-2H-咪唑并[4，5-b]吡。定-2-酉同5,6-二吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酉同5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡咬-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶5，6-雙(3-氯吡啶-4-基)-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同5-(l,3-惡唑-2-基)-6-吡咬-4-基-l,3-二氳-2H-咪唑并[4,5-b]吡梵-2-酉同5-(1，3-惡唑-2-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1，3-惡唑-2-基)-1,3-二氫-211-咪唑并[4，5-13]吡咬-2-酮6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l，3-惡唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶5隱(l，3-惡唑-5-基)-6-吡咬-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡咬-2隱酉同5-(l,3-惡唑-5-基)-6-吡咬-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l，3-惡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(3-氟-4-曱基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2，5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡噢-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱腈3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-曱基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]口比啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶1-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-lH-p比唑-4-甲酸6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]口比咬6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[1-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-5吡咬6-(3-氟口比咬-4-基)-26隱(3_氟口比吱-4誦基)-26-(3-氟吡啶-4-基)-2啶15-吡啶-3-基-2-(411-1,2,4-三唑-3-基)-311-咪唑并[4,5-1)]_嗎啉—4-基-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4,5-^)]吡啶-哌啶-1-基-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4，54]吡咬—(4-甲基哌n秦-l-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺6-(3-氟吡啶-4_基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟曱基)苯曱基]-3H-咪唑并[4，5-b]葉匕啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-[l-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬4-(2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺4-U6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基》苯曱酸6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-[6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-2-基]苯甲酸6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5隱吡啶-3畫(huà)基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶隱2隱酮。尤其關(guān)注的為5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l，3-二氳-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酉同6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1,3-惡唑-2-基)-1,3-二氫-211-咪唑并[4,5-13]吡啶-2-酮4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶N-{4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯16基》-N，N-二甲基胺6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶.2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b〗p比啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]p比咬6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1,3-二氫-211-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-酮。依照式1中所描述的合成流程可制備通式(l)的化合物及尤其為其中A、B如權(quán)利要求1中所定義且L表示選自包含直接鍵、-(CRR')n-或-CO-的群的連接基團(tuán)且G表示選自包含-H、-OH(通式(XI))、C3-7環(huán)烷基、Cl-4烷基、芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)(通式(XII))的群的基團(tuán)的彼等化合物。式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>步驟a在諸如DMF或溶劑混合物DMSO:H20的極性非質(zhì)子溶劑中于0'C至IO(TC范圍內(nèi)的溫度下使用諸如12或N-囟基琥珀酰亞胺的試劑卣化6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(II)產(chǎn)生二卣基硝基吡啶-2-胺(ni)。步驟b在諸如碳酸鈉或碳酸銫的堿的水溶液存在下在諸如曱苯、二惡烷的溶劑中及在25。C至110。C的間的溫度下使用諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、[l,l'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯(cuò)合物(l:l)或雙(三笨膦)二氯化鈀(II)的鈀催化劑或在諸如DMF的溶劑中在25。C至150。C的間的溫度下使用銅催化劑的B的酸或酸鹽衍生物或三烷基錫(較佳為三丁基錫)衍生物的區(qū)域選擇性Suzuki或Stille型偶合產(chǎn)生通式(IV)的化合物。步驟c依照上文所述的Pd催化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)程序使用A的相應(yīng)酸或酸鹽衍生物、芳基鋅衍生物或三烷基錫(較佳為三丁基錫)衍生物的另一Suzuki、合產(chǎn)生2-胺基-3-硝基吡咬(V)。步驟d及e或者，使用上文所述的Pd催化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)程序，A的相應(yīng)衍生物與6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(II)的區(qū)域選擇性Suzuki、Negishi或Stille型偶合產(chǎn)生通式(VI)的化合物，在卣化步驟時(shí)其使用上文所述的相同實(shí)驗(yàn)方案產(chǎn)生通式(vn)的化合物。步驟f及g在諸如DMF的極性非質(zhì)子溶劑中及在范圍為0。C至IO(TC的溫度下藉由使用諸如Br2或N-囟基琥珀酰亞胺的試劑囟化6-囟基吡啶衍生物(Vin)制備二鹵基吡啶衍生物(IX),以產(chǎn)生二卣基吡啶(未圖示)。接著在包含在-10。C至(TC的間的溫度范圍中在硫酸及硝酸的混合物中硝化胺基接著硫酸促進(jìn)硝基重排的兩步驟方法中硝化此等產(chǎn)物以制造式(IX)的化合物。A的相應(yīng)衍生物及使用上文所述的Pd催化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)程序的另一區(qū)域選擇性Suzuki、Negishi或Stille型偶合產(chǎn)生通式(VII)的化合物。步驟h及i上文所述的B的相應(yīng)^f汙生物的另一Suzuki或Stille型偶合產(chǎn)生通式(V)的化合物。在氫存在下使用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件及使用披鈀碳作為催化劑還原硝基產(chǎn)生二胺基衍生物(X)。或者，亦可在諸如乙醇的溶劑中在鹽酸存在下藉由用鐵處理實(shí)現(xiàn)硝基的還原。步驟j在存在或不存在諸如氫化鈉或三乙胺的堿及在5(TC與200。C的間的溫度下加熱的情況下在諸如DMF或THF的極性非質(zhì)子溶劑中用諸如羰基二咪唑的羰基化劑處理(X)產(chǎn)生咪唑酮化合物(lb)。步驟k及1在適宜有機(jī)堿(諸如三乙胺)或無(wú)機(jī)石咸存在下在諸如THF的非極性有機(jī)溶劑中用諸如酸酐、酸氯化物或碳酸?；サ孽；瘎┨幚硎?X)的化合物及使用諸如二乙基碳化二酰亞胺的偶合劑用羧酸最后?；a(chǎn)生式(xm)的化合物，其可在70°C與200°C的間的溫度下藉由酸(例如乙酸)或堿(例如氫氧化鈉)催化的環(huán)化轉(zhuǎn)化成式(la)的化合物。步驟m或者，藉由在純?nèi)榛峄蛟谠嵫苌锏囊宜崛芤褐屑訜峄蚪逵墒褂悯；?C1-C0-L-G)及諸如吡啶的溶劑及在70。C與200。C的間的溫度下可將二胺基衍生物(X)環(huán)化成咪唑吡啶(Ia)。藉由依照另一合成路徑(式2),自2,6-二氯-3-硝基吡啶(XIV)開(kāi)始亦可獲得中間物(V)。式2(XIX)PG(xx)PG(V)步驟a至e在堿(較佳為氫化鈉)存在下在諸如二曱苯的有機(jī)溶劑中用醇(較佳為甲基醇)置換(XIV)的2-氯官能基得到式(XV)的化合物。在典型交聯(lián)偶合條件下在諸如肆(三苯膦)把(O)或[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化把(n)二氯甲烷錯(cuò)合物(l:l)的鈀催化劑存在下在諸如曱苯或二惡烷的溶劑中在范圍為80°C-120°0!的溫度下使(乂￥)與(例如)芳基酸或芳基錫烷(較佳為三丁基錫烷)反應(yīng)生成(XVI)型中間物。藉由在范圍為80。C-12(TC的溫度下在一密封容器中與濃氨水一起加熱置換(XVI)的烷氧基官能基產(chǎn)生(VI)型中間物，其可藉由使用式1中所述的實(shí)驗(yàn)方案加工成中間物(V)。步驟f至j(V)型中間物亦可經(jīng)由替代途徑(式2)自2,6-二氯-3-硝基吡啶(XIV)開(kāi)始獲得。在諸如氯仿的合適溶劑中在諸如三乙胺的有機(jī)堿存在下在范圍為0°C至25°C的溫度下用合適第二脂族胺(諸如N，N-二(4-甲氧基)苯曱基胺)置換2-氯官能基亦可產(chǎn)生(XVII)型中間物，可認(rèn)為其為化合物(II)的氮保護(hù)型。在典型交聯(lián)-偶合條件下在諸如肆(三苯膦)釔(o)或[i,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化釔(II)二氯曱烷錯(cuò)合物(1:1)的鈀催化劑存在下在諸如曱苯或二惡烷的溶劑中在范圍為80°C-120°c的溫度下使(xvn)與(例如)芳基酸或芳基錫烷反應(yīng)生成(XVIII)型中間物，其可使用諸如Br2或N-囟基琥珀酰亞胺的試劑在諸如DMF的極性非質(zhì)子溶劑中及在范圍為0°C至100°C的溫度下經(jīng)面化以產(chǎn)生化合物(XIX)。第二個(gè)鈀催化的交聯(lián)偶合反應(yīng)產(chǎn)生中間物(xx),其可在二氯曱烷中用(例如)三氟乙酸保護(hù)以產(chǎn)生所要中間物(V)。依照式3中所述的合成流程可制備對(duì)應(yīng)于式(I)化合物的通式(Ib)的化合物，其中L為直接鍵，G為羥基且A及B如權(quán)利要求1中所定義。式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(lb)經(jīng)由氰醇中間物或在包含添加(XXV)的有機(jī)金屬衍生物(較佳為鎂或鋅衍生物)接著使用諸如氧化錳(IV)的氧化劑再氧化所得醇的兩步驟方法中使式(xxiv)的醛與式(xxv)的卣基甲基衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生式(xxm)的酮。步驟b或者，藉由使式(xxi)的乙基酯與式(xxii)的化合物縮合可獲得式(xxm)的酮。在諸如雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰的有機(jī)堿存在下在約-10。C至約50°C的溫度范圍中及在有機(jī)非質(zhì)子溶劑(較佳為四氫呋喃或乙醚)中便利地進(jìn)行此反應(yīng)。步驟c至e接著在純N,N-二曱基甲酰胺二烷基縮醛(諸如二曱基縮醛)中在范圍為胺基a,(3不飽和酮，其可在諸如二曱基甲酰胺的極性非質(zhì)子溶劑中及在50°C至150°C的間的溫度下在氰基乙酰胺存在下使用諸如甲醇鈉的醇鹽藉由環(huán)化轉(zhuǎn)化成式(XXVII)的2-側(cè)氧基-l,2-二氫吡啶-3-腈。藉由用諸如POC13、PC15及PhPOC12的氯化劑或藉由使用該等試劑的組合處理所得吡啶酮(XXVII)可將此等化合物轉(zhuǎn)化成式(XXVIII)的2-氯煙堿腈。步驟f至h式(XXVIII)的2-氯煙堿腈可在有機(jī)溶劑(較佳為乙醇)中在25。C至150°C的間的溫度下與氨的飽和溶液反應(yīng)以產(chǎn)生式(XXIX)的化合物。在水性或有機(jī)(諸如乙二醇)溶劑中及在50。C至200。C的間的溫度下用諸如氫氧化鉀的堿實(shí)現(xiàn)將化合物(XXIX)水解成式(XXX)的羧酸?；蛘呖稍谥T如6M硫酸的水性酸性介質(zhì)下實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。藉由形成及重排?；苌锟墒勾说然衔锝?jīng)歷Curtius重排，?；苌锟稍谂c此等反應(yīng)條件相適應(yīng)的有機(jī)溶劑(例如二惡烷)中及在0。C至3(TC的溫度范圍下使(XXX)與二苯基磷?；?或迭氮化鈉與經(jīng)活化的酸)反應(yīng)接著在范圍為50。C至200。C的間的溫度下加依照式4中所描述的合成流程可制備通式(I)的化合物及尤其為其中A、B如權(quán)利要求1中所定義且L表示選自包含-NR-、-S-或-O-的群的連接基團(tuán)且G表示選自包含C3-7環(huán)烷基、Cl-4烷基、芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)的群的基團(tuán)的彼等化合物。式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(Id)步驟a至c可使用諸如乙二酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其組合在范圍為20。C至150合物?；蛘撸逵稍诙谆鶗貂０分性?0。C與15(TC的間的溫度范圍下用氫化鈉且接著用三氟曱烷磺酰氯、三氟曱烷磺?；騈-苯基-雙(三氟乙烷磺酰亞胺)處理咪唑酮(Ib)可制備化合物(XXXI)?？稍?0。C與170。C的間的溫度范圍下用一級(jí)或二級(jí)胺處理通式(XXXI)的化合物以產(chǎn)生通式(Ic)的化合物?；蛘撸山逵稍谝患?jí)或二級(jí)胺及如硫酸鎂或分子篩的脫水劑存在下加熱咪唑酮(Ib)可獲得通式(Ic)的化合物。步驟d、e及i另一方面，在范圍為20。C至150。C的溫度下使用諸如乙二酰氯或磷酰氯且接著在60。C至150°C的間的溫度下用?；蛲榛虼甲赃溥蛲?Ib)可制備通式(Ie)的化合物。此外，藉由使二胺(X)與l,l'-硫基羰基二咪唑反應(yīng)接著使用相應(yīng)卣代烷可制備其中G為烷基或環(huán)烷基的通式(Ie)的化合物。接著可在一級(jí)或二級(jí)胺存在下在60。C與150。C的間的溫度下加熱化合物(Ie)以產(chǎn)生通式(IC)的化合物。在一些狀況下，可需要氧化成相應(yīng)砜或使用諸如氯化鋅的起催化作用的劉易斯酸。步驟f及g可用烷基或芳基異硫氰酸酯處理二胺(x)以產(chǎn)生通式(xxxn)的辟u(mài)脲?？稍谑覝叵禄蛟谖⒉◣椭掠猛榛蓟啺诽幚硎?XXXII)的硫脲以產(chǎn)生通式(IC)的化合物?；蛘?，可在諸如氧化汞或硫磺的還原條件下處理通式(XXXII)的硫脲以產(chǎn)生通式(Ic)的化合物。步驟h可藉由用諸如曱醇鈉或苯基鋰的芳氧基或烷氧基親核試劑處理式(XXXI)的化合物來(lái)制備通式(Id)的化合物?；蛘撸稍?78。C至IO(TC的間的溫度范圍中在諸如二曱基曱酰胺或四氫呋喃的溶劑中使用氫化鈉或氫化鉀及烷基卣化物或芳烷基卣化物或三氟乙酸酯自咪唑酮(Ib)制備通式(Id)的化合物。實(shí)驗(yàn)方法藥理學(xué)活性腺苷2B受體亞型竟?fàn)幏派湫耘湮换Y(jié)合檢定自購(gòu)自Euroscreen(ES-013-C)的穩(wěn)定表現(xiàn)人類A2B受體的HEK293細(xì)胞中制備A2B膜。在總體積200pl緩沖液A+2Ul/ml腺苷脫胺酶中在含有2pl1%DMSO溶液、測(cè)試化合物或100^M用于非特異性結(jié)合的5'NECA(SIGMAE-2387)、100昭A2B-膜(在Tris-HCl50mMpH值6.5、MgC1210mM、EDTA1mM、苯曱脒0.1mM(緩沖液A)中制備)及35nM[3H]-DPCPX(TRK1064,128Ci/mmol,Amersham)的聚丙蜂96孔板(n。267245,NUNC)中在室溫下培養(yǎng)60分鐘情況下進(jìn)行竟?fàn)帣z定。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，將樣品轉(zhuǎn)移至用250]LilTris-HCl50mMpH值6.5(緩沖液B)預(yù)處理15min的GF/C過(guò)濾板(MiliporeMAFCN0B50)中。接著用250pl緩沖液B過(guò)濾樣品4次。使用30plHisafeII(PerkinElmer)在一Trilux計(jì)數(shù)器中對(duì)樣品計(jì)數(shù)。表1展示使用上文所述的腺苷2B受體亞型竟?fàn)幏派湫耘湮换Y(jié)合檢定所測(cè)定的一些本發(fā)明的化合物的結(jié)合活'l"生表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>已根據(jù)上文所述的檢定測(cè)試式(I)的化合物且已證實(shí)其為A2B腺苷受體亞型的有效抑制劑。本發(fā)明的較佳咪唑吡咬衍生物具有小于50nM、4交佳為小于10nM及更佳為小于5nM的A2b拮抗作用Ki值(如上文定義所測(cè)定)。拮抗劑治療而引起的改良敏感的疾病。該等疾病包括(但不限于)嗜喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、肺氣腫、過(guò)敏性疾病、炎癥、再灌注損傷、心肌局部缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、視網(wǎng)膜病、糖尿病、炎性胃腸道病癥及/或自體免疫疾病?？墒褂帽景l(fā)明的化合物治療或預(yù)防的自體免疫疾病的實(shí)例為阿狄森氏病(Addison'sdisease)、自體免疫溶血性貧血、克羅恩氏病(Crohn'sdisease),古德巾自斯丘綜合癥(Goodpasture'ssyndrome)、格雷氏病(Gravesdisease)、橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis),原發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島素依賴性糖尿病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、尋常天皰瘡、惡性貧血、鏈球菌感染后腎絲球腎炎、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、干燥綜合癥(Sjogren'ssyndrome)、自發(fā)性不孕癥(spontaneousinfertility)及全身性紅斑性狼瘡癥。因此，本發(fā)明的咪唑吡啶衍生物及包含該等化合物及/或其鹽的醫(yī)藥組合物可用于治療人類或動(dòng)物身體的病癥的方法中，其包含對(duì)需要該治療的受檢者投與有效量的本發(fā)明的咪唑吡咬衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)本發(fā)明的咪唑吡啶衍生物用于治療諸如譯喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化或肺氣肺的呼吸疾病時(shí)，可有利的使用其與已知可用于治療呼吸疾病的其它活性化合物的組合，諸如(1)M3蕈毒堿受體拮抗劑，(2)(32-促效劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)白三烯D4拮抗劑，(6)egfr-激酶抑制劑，(7)p38激酶抑制劑，(8)NK1受體促效劑，(9)CRTh2拮抗劑，(10)syk激酶抑制劑，(11)CCR3拮抗劑及(12)VLA-4拮抗劑。因此，本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的咪唑吡啶衍生物及選自由下列物質(zhì)組成的群的另一活性化合物(1)M3蕈毒堿受體拮抗劑，(2)|32-促效劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)白三烯D4拮抗劑，(6)egfr-激酶抑制劑，(7)p38激酶抑制劑，(8)NK1受體促效劑，(9)CRTh2拮抗劑，(10)syk激酶抑制劑，(11)CCR3拮抗劑及(12)VLA-4拮抗劑。本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包含至少式一種(I)的咪唑吡啶衍生物作為活性成份與諸如載劑或稀釋劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。視調(diào)配物的性質(zhì)及應(yīng)用前是否將進(jìn)行進(jìn)一步稀釋而定，活性成份可占組合物的0.001重量％至99重量％、較佳為0.01重量％至90重量％。較佳地，將組合物制成適合口服、局部、鼻部、直腸、經(jīng)皮、可注射投藥或吸入的形式。與活性化合物或該化合物的鹽混雜以形成本發(fā)明的組合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑為本身熟知的且其中所用的實(shí)際賦形劑取決于投與組合物的預(yù)期方法。本發(fā)明的組合物較佳適于吸入、可注射或口服投藥。用于口服投藥的組合物可采用錠劑、延遲錠劑、舌下錠劑、膠嚢或液體制劑(諸如混合液、酏劑、糖漿或懸浮液)形式。用于吸入的組合物可采用吸入噴霧劑、吸入溶液或用于吸入的干粉形式，其均含有本發(fā)明的化合物；該等制劑可藉由此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法制備。可用于制備組合物的稀釋劑包括彼等液體及固體稀釋劑，其可與活性成份以及著色或芳香劑(若需要)兼容。錠劑或膠嚢可便利地含有介于2與500mg之間的活性成份或其等量的鹽。適合口服使用的液體組合物可為溶液或懸浮液形式。溶液可為活性化合物的可溶鹽或其它衍生物與(例如)蔗糖組合的水溶液以形成糖漿。懸浮液可包含本發(fā)明的不溶性活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與水以及懸浮劑或芳香劑的組合?？勺钥扇苄喳}制備適合非經(jīng)腸注射的組合物，其可或可不經(jīng)凍干且可溶解于無(wú)熱原質(zhì)水性介質(zhì)或其它合適的非經(jīng)腸注射流體中。當(dāng)組合物名欠用于吸入時(shí)，其可為用于藉由吸入局部傳遞至肺的噴霧組合物形式或用于藉由吸入局部傳遞至肺的干粉組合物形式。用于吸入的噴霧組合物可(例如)藉由合適液化推進(jìn)劑的使用調(diào)配成自加壓包裝中傳遞的水溶液或懸浮液或噴霧劑。用于藉由吸入局部傳遞至肺的干粉組合物可(例如)存在于用于吸入器或吹入器的不同初始包裝系統(tǒng)(諸如，例如明膠膠嚢及濾筒或例如薄片狀鋁箔的發(fā)泡藥)中。調(diào)配物的包裝可適于單位劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞的狀況下，可在使用時(shí)預(yù)先計(jì)量或計(jì)量送入調(diào)配物。因此將干粉吸入器分成三組(a)單一劑量，(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。干粉調(diào)配物一般含有用于吸入本發(fā)明的化合物的粉末混合物及諸如乳糖或淀粉的合適粉末基礎(chǔ)物(載劑物質(zhì))。較佳使用乳糖。各膠嚢或?yàn)V筒一般可含有介于2昭與400嗎之間的各治療活性成份。或者，該(等)活性成份可在無(wú)賦形劑情況下存在。有效劑量通常在每天2-2000mg活性成份的范圍中。日劑量可以每天一或多次治療、較佳為1至4次治療投藥。藉由不以任何方式限制本發(fā)明范疇的包括制備實(shí)例(中間物l至13)的下在200MHz下操作的VarianMercury分光光度計(jì)上記錄1H核磁共振光譜。使用BiichiB-540設(shè)備記錄熔點(diǎn)。使用配備SymmetryCl8(2.1x100mm,3.5mm)管柱的Waters2795系統(tǒng)獲得層析分離?？捎檬褂肊S離子化及Waters996二極管數(shù)組偵測(cè)器的MicromassZMD質(zhì)譜儀。流動(dòng)相為曱酸(0.46ml)、氨(0.U5ml)及水(1000ml)(A)及甲酸(0.4ml)、氨(O.lml)、曱醇(500ml)及乙腈(500ml)(B):起初在20min內(nèi)自0%B至95。/。B，且接著4min為95%B。兩次注射之間的再平衡時(shí)間為5min。流率為0.4ml/min。注射體積為5pl。二極管數(shù)組層析在210nm下進(jìn)行。制備實(shí)例中間物1:3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺步驟a:5-硝基-2,3'-聯(lián)吡啶-6-胺將烘箱干燥的可再封口Schlenk管裝上6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(5g,28.81mmol)、3-吡咬酸(5.31g,43.2mmol)、二惡烷(250mL)及2M碳酸鍶水溶液(43mL,86.4mmol)。使Schlenk管經(jīng)歷三個(gè)排空-回填氬的循環(huán)且添加1,l'-雙(二苯基磷基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯(cuò)合物(2.3g,2.81mmol)。在三個(gè)新的排空-回填氬循環(huán)后，蓋上Schlenk管且將其置于IO(TC油浴中。3h后，使混合物冷卻，使其在水與乙酸乙酯之間分溶，用乙酸乙酯萃取水相兩次，用鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。將殘余物藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/曱醇)純化以產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(4.8g,77%)。S'H-NMR(CDC13):1.64(s,2H),7.20-7.25(d,1H)，7.44-7.46(m,1H),8.32-8.36(d，1H),8.52-8.56(d,1H)，8.70-8.74(m，1H)，9.22-9.26(m，1H)。ESI/MSm/e:217([M+H]+,C10H8N4O2)。步驟b:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>3-溴-5-硝基-2，3'-聯(lián)吡啶-6-胺向5-硝基-2,3'-聯(lián)吡"t-6-胺(4.8g,22.2mmol)于DMF(50mL)中的0。C冷卻經(jīng)攪拌溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亞胺(4.75g,26.7mmol)。在室溫下攪拌16h后，在減壓下移除溶劑。用乙酸乙酯溶解粗殘余物且將其用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(95:5二氯甲烷/曱醇)純化殘余物以產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(6.6g,100%)。S'H-NMR(CDC13):1.60(s,2H),7.40-7.46(dd,1H),8.03-8.09(m,1H),8.67-8.77(m,2H),8.93-9.02(m,1H)。ES脂Sm/e:295,297([M]十，[M+2;T，C10H7BrN4O2)。步驟c:、N^3"-氟-5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺將烘箱干燥的可再封口Schlenk管裝上3-溴-5-硝基-2,3'-聯(lián)吡啶-6-胺(4.51g,15.3mmo1)、3-氟-4-(三丁基錫烷基)p比啶(11.8g，30.6mmol)及二曱基甲酰胺(150mL)。-使Schlenk管經(jīng)歷三個(gè)排空-回填氬的循環(huán)，且添加雙(三苯基磷基)-氯化鈀(II)(l.lg,1.53mmol)及碘化銅(1)(291mg,1.53mmol)。在三個(gè)新的排空-回填氬循環(huán)后，蓋上Schlenk管且將其置于160。C油浴中。3h后，蒸發(fā)溶劑且用2N鹽酸(130mL)水溶液處理粗殘余物45分鐘。用乙酸乙酯洗滌水溶液且接著用6N氬氧化鈉水溶液將其中和。用乙酸乙酯萃取溶液，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/曱醇)純化殘余物以產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(2.39g,51%)。5'H-雇R(CDC13):7.32-7.39(m，1H)，7.47-7.53(dd,1H),7.66-7.72(m,1H)，8.43-8.45(m,2H)，8.48-8.50(dd，1H)，8.52-8.57(m，2H)。ESI/MSm/e:312([M+H]+,C15H10FN5O2)。3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺在氫氣氛下攪拌3"-氟-5'-硝基-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(2.25g,7.23mmol)及10%披鈀碳(0.4g)于THF/乙醇40:60混合物(100mL)中的懸浮液。3h后，經(jīng)Celite⑧過(guò)濾混合物且用乙醇洗滌濾餅。蒸發(fā)經(jīng)合倂的濾液及洗滌液以產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(2.01g，99%)。5'H-NMR(CDC13):5.10(s,2H),5.95(s,2H),6.75(s,1H),7.18-7.30(m,2H),7.49-7.55(m，1H),8.29-8.31(m,1H),8.32-8.34(m,1H)，8.35-8.38(m,1H),8.40(m,1H)。ESI/MSm/e:281([M+H]+，C15H12FN5)。中間物2:3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺步驟a:步驟d:5'-硝基-3，2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺依照中間物l,步驟a中所述的相同程序自3-溴-5-硝基-2,3'-聯(lián)吡。定-6-胺(中間物l-步驟b,1.0g，3.4mmol)及4-(4,4，5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼戊-2-基)p比咬(764mg,3.73mmol)獲得(220mg,22%)。5畫(huà)R(DMSO-d6):7.17(d,1H),7.35(dd,1H),7.68-7.40(m,3H),7.82(d,1H),8.22(寬峰s,1H),8.50-8.40(m，2H)，8.53(寬峰d,1H),8.69(寬峰s,1H)。ESI/MSm/e:294([M+H〗+，C"H"N502)。步驟b:3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺依照中間物1,步驟d中所述的相同實(shí)驗(yàn)方案自5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺(220mg,0.75mmol)獲得(148mg，75%)。ESI/MSm/e:264([M+H]+，C15H13N5)。中間物3:3"-氯-3,2':3',4"-三聯(lián)吡，定-5',6'-二胺步驟a:2,3'-二氯-5-硝基-3，4'-聯(lián)吡啶-6-胺依照與中間物l,步驟a中相同的程序，但使用4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)-3-氯吡啶將6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(中間物5-步驟a)轉(zhuǎn)化為呈白色固體的標(biāo)題化合物(205mg,22%)。S力麗R(CDCb):7.28(d,1H),8.39(s,1H)，8.61(d,1H)，8.75(s,1H)。ES固Sm/e:286([M+H]+，C10H6Cl2N4O2)。步驟b:3"-氯-5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺依照與中間物1,步驟a中相同的程序2,3'-二氯-5-硝基-3，4'-聯(lián)吡啶-6-胺產(chǎn)生呈淺褐色固體的標(biāo)題化合物(127mg,54%)。ESI/MSm/e:328([M+H]+，Cl5H10ClN5O2)。步驟c:3"-氯-3,2':3'，4"-三Jf關(guān)吡咬-5',6'-二胺將3"-氯-5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(127mg，0.39mmol)溶解于EtOH(4.0mL)及濃HC1(245pL)中。將鐵金屬(109mg,1.09mmol)添加至懸浮液中且將混合物加熱至7(TC歷時(shí)1h。接著經(jīng)〔6化6@過(guò)濾懸浮液且在真空中移除溶劑。將NaHC03(20mL4%w/w水溶液)添加至殘余物中且用AcOEt(3x20mL)萃取水相。有機(jī)層經(jīng)干燥，過(guò)濾且濃縮至干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(52mg，45。/。)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。ESI/MSm/e:298([M+H]+，C15H12C1N5)。中間物4:4，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺步驟a:5-硝基-2，4'-聯(lián)吡咬-6-胺依照中間物1，步驟a中所述的程序自6-氯-3-賄基吡啶-2-胺(0.2g，1.15mmol)及4-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.308g,1.50mmol)獲得(0.240g，產(chǎn)率96%)。Sifi-NMR(CDC13):7.23-7.27(d，1H),7.87-7.90(m,2H),8.54-8.58(d,1H),8.76-8.79(m,2H)。ES固Sm/e:217([M+H]+，C10H8N4O2)。步驟b:3-溴-5-硝基-2，4'-聯(lián)吡咬-6-胺依照中間物1,步驟b中所述的程序自5-硝基-2,4'-聯(lián)吡啶-6-胺(0.240g:1.11mmol)獲得(0.246g，產(chǎn)率76%)。ESI/MSm/e:295，297([M]+,[M+2]+,C1OH7BrN402)。步驟c:5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺依照中間物1，步驟c中所述的程序自3-溴-5-硝基-2,4'-聯(lián)吡啶-6-胺(0.240g,0.813mmol)及4-(4,4,5,5-四曱基-[l，3,2]二氧硼戊-2-基)-吡咬(0.250g,1.220mmol)獲得(0.144g,產(chǎn)率60°/。)。ESI/MSm/e:294([M+H]+,C15HuN502)。步驟d:34，6'-二胺向5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-6'-胺(0.144g,0.490mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加0.300mL鹽酸及0.140g(2.45mmol)鐵。在90°C下加熱混合物2h且蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物。使有機(jī)層干燥(MgS04)且使溶劑蒸發(fā)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.120g，產(chǎn)率93%)。ESI/MSm/e:264([M+H]+,C15H13N5)。中間物5:3-氟-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺向6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(6.3g,36.3mmol)于乙醇(110mL)中的懸浮液中添加9.2g(36.3mmol)碘及11.32g(36.3mmol)硫酸銀。在室溫下攪拌粗混合物隔夜且濾出形成的沉淀。藉由急驟層析(l:l己烷/乙酸乙酯)純化經(jīng)分離的固體以產(chǎn)生標(biāo)題化合物((9.74g，產(chǎn)率88%)。SNMR(CDC13):1.56(s,2H),8.76(s,1H)。ESI/MSm/e:300([M+H]+，C5H3C1IN302)。步驟b:2-氯-5-賄基-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺依照中間物l，步驟a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(1g,3.34mmol)及4-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.754g,3.67步驟a:mmol)獲得(0.666g,產(chǎn)率80%)。ESI/MSm/e:251([M+H]+,C10H7ClN4O2)。步驟c:3-氟-5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺依照中間物1,步驟a中所述的程序自2-氯-5-硝基-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺(0.250g,1mmol)及3-氟-4-(4,4，5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.445g，2mmol)獲得(0.214g,產(chǎn)率69%)。S力-NMR(CDC13):1.24(s,2H),7.04-7.07(m，2H),7.39-7.45(m,2H),8.37(s,1H),8.51-8.57(m,3H)。ESI/MSm/e:312([M+H]+，C^H'oFNsO^步驟d:3-氟-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺依照中間物1,步驟d中所述的程序自3-氟-5'-硝基-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(0.215g,0.69mmol)獲得(0.183g,產(chǎn)率94%)。S1H-NMR(CDC13):1.26(s，4H),7.00-7.05(m,3H),7.37-7.43(m,1H),8.27(s,1H),8.40-8.48(m，3H)。ES固Sm/e:282([M+H]+，C15H12FN5)。中間物6:3-氯-4,2':3'，4"-三:f關(guān)吡咬-5',6'-二胺步驟a:3'-氯-5-硝基-2,4'-聯(lián)吡咬-6-胺依照與中間物l,步驟a中相同的程序，但使用4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)-3-氯吡啶，將6-氯-3-硝基吡啶-2-胺轉(zhuǎn)化為呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.14g,99%)。5層R(CDC13):7.15(d,1H)，7.52(d,1H),8.55(d,1H)，8.62(d，1H),8.73(s，1H)。ESI/MSm/e:251([M+H]+,C1()H7C1N402)。步驟b:3-溴-3'-氯-5-辨基-2,4'-聯(lián)吡啶-6-胺依照與中間物1，步驟b中相同的程序，3'-氯-5-硝基-2,4'-聯(lián)吡咬-6-胺產(chǎn)生呈淺褐色固體的標(biāo)題化合物(2.04g,93%)。S'H顧R(CDC13):7.25(d，1H)，8.64(d,1H),8.73(s，1H)，8.74(d，1H)。ES固Sm/e:328，330([M]+,[M+2]+,C10H6BrClN4O2)。步驟c:3-氯-5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺依照與中間物l，步驟a中相同的程序，但使用4-(4,4,5,5-四曱基-l，3，2-二氧硼戊-2-基)吡啶將3-溴-3'-氯-5-硝基-2,4'-聯(lián)吡啶-6-胺轉(zhuǎn)化為呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(0.84g,85%)。S工HNMR(CDC13):7.03(寬d,2H),7.25(d,1H)，8.51(寬d,2H),8.55(d,8.59(s，1H)。ESI/MSm/e:328([M+H]+，C15H10ClN5O2)。步驟d:3-氯-4,2':3',4"-三i[關(guān)吡啶-5'，6'-二胺依照與中間物1,步驟d中相同的程序，3-氯-5'-硝基-4,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.78g,>99%)。5'HNMR(DMSO):5.14(寬s,2H)，5.94(寬s,2H)，6.83(s,1H),6.95(寬d,2H),7.32(d,1H),8.33(寬d,2H),8.42(d,1H),8.46(s，1H)。ES脂Sm/e:298([M+H]+,C15H12C1N5)。中間物7:3"-氯-4，2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺步驟a:2,3'-二氯-5-賄基-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺依照中間物3,步驟a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(0.3g:1mmol)及3-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3，2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.311g,1.2mmol)獲得(0.118g,產(chǎn)率41%)。ESI/MSm/e:285([M+H]+,C10H6Cl2N4O2)。步驟b:3"-氯-5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺依照中間物l，步驟a中所述的程序自2，3'-二氯-5'-硝基-3，4'-聯(lián)吡啶-6-胺(0.120g,0.42mmol)4-(4,4，5,5-四甲基-[1，3,2]二氰硼戊-2陽(yáng)基)-咬(0.130g，0.63mmol)獲得(0.130g,產(chǎn)率99%)。S'H-NMR(CDC13):1.24(s,2H)，7.12-7.23(m,3H)，7.40-7.64(m，1H),8.48-8.57(m,2H),8.61(s,1H)。ESI/MSm/e:328([M+H]+，C15H10ClN5O2)。步驟c:3"隱氯-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺依照中間物4,步驟d中所述的程序自3"-氯-5'-硝基-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(0.145g,0.443mmol)獲得(0.082g，產(chǎn)率62%)。ESI/MSm/e:298([M+H]+,C15H12C1N5)。中間物8:3-氯-3"-氟-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺依照與中間物1，步驟c中相同的程序自3-溴-3'-氯-5-硝基-2，4'-聯(lián)吡啶-6-胺(中間物6-步驟b)及3-氟-4-(三丁基錫烷基)吡啶獲得白色固體(24%)。ESI/MSm/e:316([M+H]+,C15HC1FN5)。中間物9:3,3"-二氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺步驟a:39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>3，3"-二氯-5'隱硝基誦4，2':3',4"誦三聯(lián)吡啶-6'-胺依照中間物1，步驟a中所述的程序自6-氯-5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(0.3g,1mmol)及3-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼戊-2-基)-吡啶(0.311g,1.3mmol)獲得(0.034g,產(chǎn)率10%)。ESI/MSm/e:362([M+H]+,C15H9C12N502)。3,3"-二氯-4，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺依照中間物4,步驟d中所述的程序自3,3"-二氯-5'-硝基-4，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(0.045g,0.123mmol)獲得(0.029g，產(chǎn)率72%)。ESI/MSm/e:332([M+H]+,C15HUC12N5)。中間物10:2-(l，3-惡唑-2-基)-3，4'-聯(lián)吡咬-5,6-二胺步驟a:6-氯-2-甲氧基-3-賄基吡啶于0。C下在氬氣氛下將二曱苯(100mL)中的曱醇(3.3g,103mmol)逐滴添加至氫化鈉(于礦物油中60%,2.72g,113mmol)于二曱苯(300mL)中的經(jīng)攪拌懸浮液中。20分鐘后，逐滴添加二甲苯(300mL)中的2,6-二氯-3-硝基吡啶(20.0g,103mmol)接著將反應(yīng)溫至周圍溫度且攪拌隔夜。接著添加水(200步驟b:mL)且分離兩相。用水及鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由急驟層析(10:1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(15.3g,產(chǎn)率78%)。5'H-NMR(CDC13):4.10(s,3H),7.05(d,1H),8.28(d,1H)。2-甲氧基-3-硝基-6-(l,3-惡唑-2-基)p比啶將烘箱干燥的可再封口Schlenk管裝上6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(0.50g，2.6mmol)、2-三丁基錫烷基惡唑(1.20g，3.4mmol)及1，4-二惡烷(10mL)且接著使其經(jīng)歷若千排空-回填氬的循環(huán)。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0.18g,0.16mmol)且在三個(gè)新的排空-回填氬的循環(huán)后，密封Schlenk管且攪拌混合物且在油浴中將其加熱至ll(TC。攪拌隔夜后，添加水及乙酸乙酯且用水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由急驟層析(2:1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.38g,產(chǎn)率67%)。SiH-NMR(CDC13):4.24(s,3H),7.38(s,1H),7.84(d,1H)，7.87(s,1H),8.40(d,1H)。ESI/MSm/e:222([M+H]+,C9H7N304)。3-硝基—6-(l,3-惡唑-2-基)吡咬-2-胺在密封管中伴隨攪拌將2-甲氧基-3-硝基-6-(1,3-惡唑-2-基)吡啶(0.187g,0.85mmol)于氨水(32。/。，5mL)中的懸浮液加熱至100。C。2.5小時(shí)后，使混合物冷卻且過(guò)濾沉淀且用水洗滌的且接著使其在真空中干燥以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.134g，77%)。步驟b:步驟c:S'H-雇R(DMSO-d6):7.41(d,1H),7.53(s，1H),8.14(s,2H),8.38(s1H),8.53(d，1H)。ESI/MSm/e:207([M+H]+,C8H6N403)。步驟d:5-溴-3-硝基-6-(l,3-惡唑-2-基)吡咬-2-胺在0。C下向3-硝基-6-(1,3-惡唑-2-基)吡咬-2-胺(0.127g,0.62mmol)于二曱基甲酰胺(3mL)中的經(jīng)攪拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(0.115g,0.65mmol)且將混合物溫至室溫。3天后，添加另外的N-溴代琥珀酰亞胺(0.058g，0.33mmol)且繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將溶液倒至水中且過(guò)濾沉淀，將其用水洗滌且干燥以產(chǎn)成呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.18g,70%)。S工HNMR(DMSO-d6):7.56(s，1H),8.19(s,2H)，8.41(s,1H),8.68(s,m)。ESI/MSm/e:285/287([M+H]+,C8H5BrN403)。5-硝基-2-(l，3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡咬-6-胺將烘箱干燥的Schlenk管裝上5-溴-3-硝基-6-(l,3-惡唑-2-基)他啶-2-胺(0.141g，0.49mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)口比啶(0.203g,0.99mmol)、二惡烷(5mL)及2M碳酸鍶水溶液(0.74mL，1.48mmol)。使Schlenk管經(jīng)歷三個(gè)排空-回填氬的循環(huán)且添加l,l'-雙(二苯基磷基)二茂鐵-二氯化4巴(II)二氯曱烷錯(cuò)合物[PdC12dppf.DCM](0.024g，0.03mmol)。三個(gè)新的排空-回填氬循環(huán)后，密封Schlenk管且攪拌混合物且在油浴中將其加熱至步驟e:95°C。20小時(shí)后，使混合物冷卻且在2M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間分溶。經(jīng)由Celite^過(guò)濾水相且用固體氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)至5-6。使懸浮液在水浴中冷卻且過(guò)濾沉淀，將其用水洗滌且干燥以產(chǎn)成呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.090g,65%)。5^-雇R(DMSO-d6):7.24(d,2H)，7.33(s,1H),8.24(s,1H),8.29(s,2H),8.43(s,1H),8.52(d,2H)。ES固Sm/e:284([M+H]+，C13H9N503)。2-(l,3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺將5-硝基-2-(1,3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡咬-6-胺(0.089g,0.31mmol)及披鈀碳(10%,20mg)于乙醇(15mL)中的懸浮液置于氫氣氛下且在室溫下攪拌。3小時(shí)后，經(jīng)Celite過(guò)濾混合物且蒸發(fā)濾液。用乙醚濕磨產(chǎn)生呈淺橙色固體的標(biāo)題化合物(0.077g，97%)。S'H-NMR(CDC13):6.87(s,1H)，7.13(m,3H),7.49(s,1H),8.56(d,2H)。ESI/MSm/e:254([M+H〗+,d3HuNsO)。中間物11:3'-氟-2-(1，3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡咬-5,6-二胺步驟a:步驟f:6-氯-N，N-雙(4-曱氧基苯曱基)-3-硝基吡啶-2-胺經(jīng)20分鐘將N，N-雙(4-曱氧基苯曱基)胺(7.79g,30.3mmol)及三乙胺(2.89g,28.6mmol)于氯仿(20mL)中的溶液添加至2，6-二氯-3-硝基吡啶(5.0g26.0mmol)于氯仿(25mL)中的冷的(冰浴)、經(jīng)攪拌溶液中。將混合物溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發(fā)溶劑且使混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。用鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)以產(chǎn)生油。將混合物吸收于二氯曱烷(120mL)中且添加聚合物負(fù)載型異氰酸酯樹(shù)脂(1.6mmol/g，8.0g)且在室溫下振蕩g,100%)。5iH-NMR(CDC13):3.78(s,6H),4.51(s,4H),6.68(d,2H),6.80(d,4H)，8.23(d，4H),8.02(d，1H)。ESI/MSm/e:414([M+H]+,C21H20ClN3O4)。步驟b:2-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1,3-惡唑-2-基)吡啶依照制備10,步驟b中所述的程序自6-氯^,14-雙(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基吡啶-2-胺及2-三丁基錫烷基惡唑獲得(79%)。SH-顧R(CDC13):3.79(s，6H),4.60(s，4H),6.80(d,4H)，7.10(d,4H),7.34(d,1H)，7.55(d,1H)，7.82(s，1H),8.20(d,1H)。ES固Sm/e:447([M+H〗+，C24H22N405)。步驟c:4-溴-2-N,N-雙(4-甲氧基笨甲基)-3-硝基-6-(l,3-惡唑-2-基)吡啶依照制備10，步驟d中所述的程序自2-N，N-雙(4-曱氧基苯曱基)-3-硝基-6-(1，3-惡唑-2-基)吡咬及N-溴代琥珀酰亞胺獲得(52%)。S1H-畫(huà)R(DMSO-d6):3.69(s,6H),4.59(s，4H),6.83(d,4H),7.12(d,4H),7.58(s,1H),8.42(s,1H)，8.51(s,1H)。ESI/MSm/e:525/527([M+H]+，C24H21BrN405)。步驟d:2-N,N-雙(4-曱氧基苯曱基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-3-硝基-6-(l,3-惡唑-2-基)吡咬將烘箱干燥的Schlenk管裝上4-溴-2-N,N-雙(4-曱氧基苯甲基)-3-硝基-6-(1,3-惡唑-2-基)吡啶(5.47g，10.4mmol)、3-氟-4-(三丁基錫烷基)吡啶(5.22g,13.5mmol)及二曱基曱酰胺(82mL)。使ScWenk管經(jīng)歷三個(gè)排空-回填氬的循環(huán)，且添加雙(三苯基磷基)-氯化釔(11)(0.365g,0.52mmol)及殃化銅(I)(0.198g,1.04mmol)。三個(gè)新的排空-回填氬循環(huán)后，密封Schlenk管且攪拌混合物且在油浴中將其加熱至160°C。20小時(shí)后，使混合物冷卻且使溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于甲醇及乙酸乙酯的混合物中，經(jīng)Celite塞過(guò)濾且蒸發(fā)。藉由急驟層析(6:1己烷/乙酸乙酯至己烷/乙酸乙酯)純化產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(4.07g,72°/。)。ESI/MSm/e:542([M+H]+,C29H24FN50)。步驟e:453'-氟-5-硝基-2國(guó)(1,3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺在周圍溫度下攪拌2-N,N-雙(4-甲氧基苯曱基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-3-硝基-6-(1,3-惡唑-2陽(yáng)基)他啶(0.15g,0.37mmol)于二氯曱烷(2mL)及三氟乙酸(2mL)中的溶液隔夜。使溶劑蒸發(fā)且接著用4%碳酸氬鈉水溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取形成的固體且用水、鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(O.llg,67%)。S!H-雇R(CDC13):7.21(s,1H)，7.30(m,1H),7.71(s，1H),8.51(m，3H)。ESI/MSm/e:302([M+H]+,C13H8FN503)。步驟f:3'-氟-2-(l,3-惡唑-2-基)-3，4'-聯(lián)吡咬-5,6-二胺依照制備10，步驟f中所述的程序藉由經(jīng)披鈀碳?xì)浠?'-氟-5-硝基-2-(1，3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺獲得(93%)。S'H-畫(huà)R(DMSO-d6):5.42(s,2H),6.07(s,2H),6.65(s,1H),7.05(s，2H)7.30(m,1H),7.96(s,1H),8.39(m，2H)。ESI/MSm/e:272([M+H]+，C13H10FN5O)。中間物12:2-(1，3-惡唑-5-基)-3，4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺步驟a:2-三異丙基硅烷基惡唑于-78。C下在氬下經(jīng)30分鐘將正丁基鋰(己烷中1.6M，76mL,190mmo1)逐滴添加至惡唑(12.0g,174mmol)于乙醚(400mL)中的經(jīng)攪拌溶液中。將溶60分鐘且接著經(jīng)30分鐘逐滴添加三氟曱磺酸三異丙基硅烷基酯(46.3mL，172mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。使混合物在真空中濃縮且將殘余物溶解于己烷中且使其在用8:1己烷/乙酸乙酯溶離情況下經(jīng)硅膠墊過(guò)濾。濃縮產(chǎn)生呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(36.0g,93%)。5'H-雇R(CDC13):1.12(d,18H),1.37(m,3H),7.20(m,1H)，7.81(d,1H)。步驟b:5-三丁基錫烷基-2-三異丙基硅烷基-惡唑于-78。C下在氬下經(jīng)(約)30分鐘將第三丁基鋰(正戊烷中1.7M,8.4mL，14.3mmol)添加至2-三異丙基硅烷基惡唑(3g,13mmol)于四氫呋喃(75mL)中的經(jīng)攪拌溶液中。使溶液在-78。C下攪拌20分鐘且接著經(jīng)20分鐘添加三丁基氯化錫(5.2mL,19.5mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫且再攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，將其用水洗滌且使有機(jī)層經(jīng)干燥(MgS04)且在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于正戊烷中，經(jīng)€^^6@過(guò)濾且使溶劑蒸發(fā)從而以定量產(chǎn)率產(chǎn)生呈淺黃色油狀殘余物的標(biāo)題化合物，其可無(wú)需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。S'H-NMR(CDC13):1.12(d,18H)，1.38(m,3H)，1.42(d，9H),1.52-1.95(m,18H)7.22(s,1H)。3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-1,3-惡唑-5-基)p比咬-2-胺依照制備IO，步驟b中所述的程序自6-溴-3-硝基吡啶-2-胺及5-三丁基步驟c:3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-l,3-惡唑-5-基)吡啶-2-胺依照制備IO，步驟b中所述的程序自6-氯-3-硝基吡啶-2-胺及5-三丁基錫烷基-2-三異丙基硅烷基惡唑獲得(67%)。步驟d:o5-溴-3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-l,3-惡唑-5-基)吡啶-2-胺依照制備10，步驟d中所述的程序自3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-1，3-惡唑-5-基)吡咬-2-胺及N-溴代琥珀酰亞胺獲得(880/0)。S1H-NMR(CDC13):1.17(d,18H)，1.45(m,3H),8.15(s，1H),8.68(s,1H)。ES固Sm/e:441/443([M+H]+,C17H26BrN403Si)。步驟e:5-竭基-2-(l,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡咬-6-胺48錫烷基-2-三異丙基硅烷基惡唑獲得(80%)。S^-NMR(CDC13):1.17(d，18H)，1.43(m,3H)，7.11(d,1H),7.85(s,1H)8.48(d,1H)。ESI/MSm/e:363([M+H]+,C17H26N403Si)。步驟c:(替代方法)依照制備10，步驟e中所述的程序自5-溴-3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-1,3-惡唑-5-基)吡啶-2-胺及4-(4,4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧硼戊-2-基)p比啶獲得(74%)。5'H曙NMR(CDC13):7.15(s,1H)，7.38(d,2H),8.20(s，1H),8.32(s，1H),8.45(s,1H)，8.62(d,2H)。ESI/MSm/e:284([M+H]+,C13H9N503)。步驟f:to2-(l，3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺依照制備10，步驟f中所述的程序藉由經(jīng)披鈀碳?xì)浠?-硝基-2-(1,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺獲得(82%)。S^-NMR(DMSO-d6):5.26(s,2H)，5.94(s,2H)，6.67(s,1H),6.79(s，1H),7.16(d,2H),8.12(s,1H),8.52(m，2H)。ES固Sm/e:254([M+H]+,C13HN50)。中間物133'-氟-2-(l，3-惡唑-5-基)-3，4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺步驟a:3'-氟-5-硝基-2-(l，3-惡唑-5-基)-3，4'-聯(lián)吡啶-6-胺依照制備ll，步驟d中所述的程序自5-溴-3-硝基-6-(2-三異丙基硅烷基-1,3-惡唑-5-基)口比啶-2-胺及3-氟-4-(三丁基錫烷基)他啶獲得(18%)。5^-NMR(CDC13):7.30(m,1H),7.38(s,1H),7.81(s,1H),8.40(s,1H),8.52(m，2H)。ESI/MSm/e:302([M+H]+,C13H8FN503)。步驟b:3'-氟-2-(l,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡咬-5,6-二胺依照制備10,步驟f中所述的程序藉由披鈀碳?xì)浠?'-氟-5-硝基-2-(1,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-6-胺獲得(89%)。ESI/MSm/e:272([M+H]+,C13H10FN5O)。中間物14步驟a:3"，5"-二氟-5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺于150°C下在Biotage引發(fā)劑樣么波合成4義(InitiatorMicrowaveSynthesizer)中加熱3-溴-5-硝基-2,3'-聯(lián)吡啶-6-胺(中間物1,步驟b，1g,3.39mmol)、3,5-二氟-4-三丁基錫烷基吡啶(1.5g,3.71mmol)、雙(三苯基膦基)氯化把(11)(0.24g，0.34mmol)及碘化銅(1)(0.13g，0.68mmol)于二惡烷(15mL)中的混合物。經(jīng)Celite⑧過(guò)濾混合物且用二惡烷洗滌濾餅。蒸發(fā)溶劑且藉由硅膠急驟層析(95:5二氯甲烷/曱醇)純化粗殘余物以產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物(1.07g,95%)。ES1/MSm/e:330([M+H]+,C15H9F2N502)。步驟b:3",5"-二氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺在2.76巴的氫氣氛下攪拌3",5"-二氟-5'-硝基-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-6'-胺(0.2g,0.608mmol)及10%披鈀碳(0.04g)于THF/乙醇40:60混合物(8mL)中的懸浮液。12h后，經(jīng)0^16@過(guò)濾混合物且用乙醇及THF洗滌濾餅。蒸發(fā)經(jīng)合倂的濾液及洗滌液以產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(0.180g,99%)。ESI/MSm/e:300([M+H]+,C15HF2N5)。實(shí)例實(shí)例16-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同向3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,158mg,0.56mmol)于THF(5mL)中的溶液中相繼添加Et3N(156^L,1.12mmol)及羰基二咪唑(182mg，1.12mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流歷時(shí)4h且接著在減壓下移除溶劑。所得粗油狀物經(jīng)急驟層析(CH2C12/EtOH/含水NH360:8:1至40:8:1)接著逆相層析(H20中0%CH3CN至H20中25%CH3CN)產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(29mg，17%)。S]H-NMR(DMSO-d6):7.27(dd，1H),7.33(s,1H),7.44(dd,1H),7.59(dt,1H),8.37(d,1H)，8.42(m,3H),11.18(s,1H),11.70(s,1H)。ESI/MSm/e:308([M+H]+,C16H10FN5O)。實(shí)例2步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)環(huán)丙烷曱酰胺向3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1,0.2g,0.71mmol)于口比啶(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)環(huán)丙酰基羰基氯。在80。C下加熱混合物4h且蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物，使有機(jī)層干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(90:10二氯曱烷/曱醇)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.202g，產(chǎn)率82%)。ESI/MSm/e:350([M+H]+,C19H16FN50)。2-環(huán)丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶于130。C下在密封管中加熱N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-S'-基)環(huán)丙烷甲酰胺(0.2g,0.58mmol)于乙酸(2.5mL)中的溶液16h。使溶劑蒸發(fā)且添加水(lmL)且用4%碳酸氫鈉水溶液中和溶液且用乙酸乙酯將其萃耳又。用鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(100:8:1二氯曱烷/曱醇/NH3)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.024g,產(chǎn)率12%)。ES固Sm/e:332([M+H]+,C19H14FN5)。實(shí)例3及實(shí)例42-環(huán)己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶及6-(3-氟吡啶-4-基)-2-曱基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照與實(shí)例2中相同的程序，但使用環(huán)己曱酰氯。藉由急驟層析(CH2Cl2/'PrOH98:2至65:35)最后純化殘余物產(chǎn)生呈淺黃色固體的2-環(huán)己基畫(huà)6國(guó)(3-氟吡咬-4-基)-5-吡咬-3-基-犯-咪唑并[4,5隱b]吡咬(實(shí)例3)(134mg,51%):S^-NMR(CDC13):1.28-1.66(m,4H),1.71-1.98(m,4H),2.15(寬d,步驟b:522H),7.36(ddd，1H)，7.52(dd,1H),7.82(dt,1H)，8.01(s,1H),8.36(d，1H),8.42(dd,1H),8.46(dd,1H),8.51(寬d,1H),ESI/MSm/e:374([M+H]+,C22H20FN5)，及呈白色固體的6-(3-氟吡啶-4-基)-2-曱基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實(shí)例4)(90mg，42%)S1H-NMR(CDC13):2.69(s,3H),7.36(ddd,1H),7.52(dd,1H),7.82(dt,1H),8.02(s,1H),8.36(d,1H),8.41(dd,1H)，8.46(dd,1H),8.50(寬d，1H)。ESIZMSm/e:306([M+H]+,C17H12FN5)。2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1，158mg,0.56mmol)、4-氟苯甲酰氯(73.0)iL,0.62mmol)及吡啶(約4mL)置于密封管中。起初在140。C下加熱溶液48h且隨后在160。C下再加熱48h。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中移除吡啶且藉由急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOH,95:5)純化粗油狀物以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(141mg,65%)。S力-NMR(DMSO-d6):6.89(t,1H),7.06(t，2H),7.26(dd，1H),7.56(dt，1H)，7.77(dd，1H),7.82(s,1H),7.96(dd,2H),8.14(dd,1H)，8.18(寬d,1H),8.25(寬s，1H)。ESI/MSm/e:386([M+H]+,C22H13F2N5)。實(shí)例6步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-4-曱氧基苯甲酰胺向3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1，0.1g,0.36mmol)于p比實(shí)例5啶(2mL)中的溶液中添加4-曱氧基苯曱酰氯(0.066g,0.39mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且使溶劑蒸發(fā)。添加二氯曱烷(1.6mL)及三-(2-胺基乙基)胺基聚苯乙烯(0.180g,0.72mmol)且在室溫下攪拌混合物1h。過(guò)濾樹(shù)脂且用二氯曱烷將其洗滌兩次。合并濾液且蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.172g),其無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。ES固Sm/e:416([M+H]+,C23H18FN502)。6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-曱氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例2,步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-4-甲氧基苯曱酰胺獲得(0.039g,產(chǎn)率28%)。SiH-NMR(CDC13):3.93(s，3H)，7.09-7.14(d,2H)，7.08-7.36(m，4H),7.48-7.52(s,1H)，8.09(s，1H),8.21-8.25(d,2H)，8.42-8.48(m,1H)，8.54-8.62(m,1H),9.42-9.46(m,1H)。ESI/MSm/e:398([M+H]+,C23H16FN50)。N-《4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯基)-N,N-二甲基胺依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1，0.1g,0.356mmol)及4-(二曱基胺基)苯曱酰氯(0.072g，0.391mmol)獲得(0.020g，產(chǎn)率14%)。S^-雇R(CDC13):3.10(s,6H),6.81-6.85(d,2H),7.21-7.30(m,4H),步驟b:實(shí)例77.62-7.66(m，1H)，7.99(s,1H),8.04-8.09(d，2H)，8.37-8.42(m,1H),8.53-8,55(m,1H),8.65-8.70(m,1H)。ESI/MSm/e:411([M+H]+，C24H19FN6)。實(shí)例86-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.1g，0.356mmol)及4-第三丁基苯甲酰氯(0.072g,0.391mmol)獲得(0.050g，產(chǎn)率33%)。S^畫(huà)NMR(CDC13):1.41(s,9H)，7.16-7.37(m，2H),7.46-7.50(m,2H)，7.61-7.65(d，2H),8.15(s,1H),8.24-8.28(d,2H),8.43-8.49(m，2H),8.66-8.68(m,1H),9,54(bs,1H)。ESI/MSm/e:424([M+H]+,C26H22FN5)。實(shí)例96-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬依照與實(shí)例2中相同的程序，但使用4-(三氟曱基)苯曱酰氯獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(172mg,57%)。SiH-雇R(CDC13):7.21(dd,1H),7.39(t,1H)，7.46(寬d,1H),7.89(d,2H),8.19(s,1H)，8.47(d,2H),8.52(寬s,2H),8.67(寬d,1H),8.68(s,1H),9,80(寬s，1H)。ESI/MSm/e:436([M+H]+,C23H13F4N5)。實(shí)例104-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱酸曱酯依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1，0.1g,0.356mmol)及4-(氯羰基)苯曱酸甲酯(0.078g,0.391mmol)獲得(0.047g，產(chǎn)率31%)。S1H-NMR(DMSO-d6):3.90(s,3H),7.30-7.37(m,2H),7.55-7.60(m,2H)7.68-7.74(m,2H),8.14-8.24(m,3H)，8.40-8.51(m,4H)。ESI/MSm/e:426([M+H]+,C24H16FN502)。實(shí)例114-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸向4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯甲酸曱酯(實(shí)例10,0.041g,0.097mmol)于THF/乙醇1:1混合物(1.2mL)中的溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(O.lmL)。在60°C下加熱混合物3h且接著用2N鹽酸水溶液將其中和。使溶劑蒸發(fā)且藉由硅膠急驟層析(78:10:10:2二氯曱烷/乙醇/乙酸乙酯/乙酸)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.013g,產(chǎn)率31%)。S!H-NMR(DMSO-d6):7.31-7.37(m，2H),7.55-7.60(m,2H),7.68-7.74(m:2H),8.09-8.13(m,1H),8.21(s,1H),8.30-8.35(d,2H)，8.47-8.51(m,3H)。ESI/MSm/e:412([M+H]+,C23H14FN502)。實(shí)例126-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及異煙堿酰氯(0.070g,0.391mmol)獲得(0.070g,產(chǎn)率53%)。5'H-NMR(CDC13):7.24-7.34(m,3H),7.65-7.69(m，1H),8.12-8.20(m，3H),8.38-8.44(m,2H)，8.53-8.55(m,1H),8.68-8.70(m,1H),8.79-8.82(m,2H)。ESI/MSm/e:369([M+H]+，C21H13FN6)。實(shí)例132-(2,3二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]口比n定依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及2,3二氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-羰基氯(0.078g,0.391mmol)獲得(0.027g,產(chǎn)率18%)。SiH-麗R(CDC13):4.37(s,4H),7.05-7.34(m,4H),7.36-7.43(d,1H),7.82-7.87Cm,2H),8.100，1H),8.42-8.49(m，2H),8.66-8.69(m,1H),9.64(s,1H)。ES固Sm/e:426([M+H]+，C24H16FN502)。實(shí)例14步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟-4-甲基苯曱酰胺向3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.2g,0.71mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)3-氟-4-甲基苯曱酰氯。在40°C下加熱混合物4h且蒸發(fā)溶劑。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物，使有機(jī)層干燥(MgS04)且蒸發(fā)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.295g,產(chǎn)率88%),其無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。ESI/MSm/e:418([M+H]+,C23H17F2N50)。6-(3-氟吡啶-4-基)-2_[3-氟4-(三氟曱基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]他啶依照實(shí)例2,步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟-4-甲基苯曱酰胺獲得(0.043g,產(chǎn)率15%)。S^-NMR(CDC13):7.19-7.24(m，2H),7.38-7.46(m,2H)，7.83-7.91(t,1H)，8.210，1H),8.22-8.29(m,2H)，8.450,1H)，8.52-8.55(d,1H)，8.69-8.71(d,1H),9.89(s,1H)。ESI/MSm/e:454([M+H]+,C23H12F5N5)。實(shí)例15步驟b:2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡口定-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及2，4-二氯-5-氟苯曱酰氯(0.070g,0.391mmol)獲得(0.075g，產(chǎn)率47%)。ESI/MSm/e:454([M+H]十，C22HUC12F2N5)。實(shí)例162-(4-氟苯曱基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及(4-氟苯基)乙酰氯(0.054mL,0.391mmol)獲得(0.035g，產(chǎn)率25%)。S'H-NMR(CDC13):4.33(s,2H),7.01-7.09(m,2H),7.25-7.38(m,4H),7.55-7.59(d,1H),8.02(s,1H)，8.36-8.42(m,3H)，8.46-8.49(d,1H)，8.70(s,1H)。ESI/MSm/e:400([M+H]+,C23H15F2N5)。實(shí)例172-[l-(4-氯苯基)-l-曱基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶依照實(shí)例6中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1，0.1g,0.356mmol)及2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰氯(0.14g,0.651mmol)獲得3iH-NMR(CDC13):1.61(s,6H)，7.00-7.06(m,2H),7.26-7.38(m,4H)，8.08-8.14(m,3H),8.42-8.44(m,1H),8.46-8.48(d,2H),9.30(s,1H)。ESI/MSm/e:444([M+H]+,C25H19C1FN5)。實(shí)例18(3,5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶_4-基)-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4,5-15]吡啶-2-基]曱酮向3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.79mmol)于吡咬(2mL)中的溶液中添加0.071mL(0.78mmol)3，5-二氟苯甲酰氯。在室溫下攪拌混合物16h且蒸發(fā)溶劑。藉由急驟層析(95:5二氯曱烷/甲醇)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.015g，產(chǎn)率10%)。S力-NMR(CDC13):6.96-7.08(m,1H)，7.22-7.35(m，3H),7.75(s,1H)，7.82-7.87(m,1H),8.18-8.24(m,2H),8.45-8.47(m,2H),8.56-8.58(m,2H)。ESI/MSm/e:432([M+H]+,C23H12F3N50)。實(shí)例19N-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺向3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1,0.050g,0.179mmol)及1-氯-4-異硫氰基苯(0.045g,0.267mmol)于乙醇(lmL)中的溶液中添加1,3-二異丙基碳化二酰亞胺(0.042mL，0.267mmol)。在50。C下加熱混合物2h。在60室溫下冷卻后，濾出沉淀的固體以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.035g,產(chǎn)率47%)。S!H-腹R(MeOD):7.34-7.38(m,3H)，7.44-7.49(dd,1H),7.67-7.70(m:2H),7.73(s,1H),7.77-7.84(m，1H),8.34-8.48(m,5H)。ESI/MSm/e:417([M+H]+，C22H14C1FN6)。實(shí)例202-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-p比啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶將含有3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物2,148mg,0.56mmol)、4-氟苯曱醛(57.00.53mmol)及二惡烷(3mL)的密封管填充空氣且將其加熱至IO(TC歷時(shí)6天。接著，移除溶劑且添加CH3CN(2mL)接著添加Yb(OTf)3，且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天。隨后，在真空中蒸發(fā)溶劑且藉由急驟管柱層析(CH2Cl2/EtOH/含水NH3100:8:1)以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(27mg,13%)。S'H-NMR(CDC13):7.14-7.34(m，6H)，7.40-7.48(m，1H),8.12(s,1H)，8.32(dd,2H),8,60(d，2H)，8.62(s,1H),9.58(寬s,1H)。ESI/MSm/e:368([M+H]十，C22H14FN5)。實(shí)例216-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1,3二氫-2H-咪唾并[4，5-b]p比咬-2-酉同依照與實(shí)例1中相同的實(shí)驗(yàn)方案，但使用3"-氯-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物3),獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(29mg,17%)。5'H-雇R(CDC13):7.10-7.16(m,4H),7.50(dt，1H),7.80(寬s,1H),8.44(d,1H),8.49(dd,1H),8.61(s,1H),8.80(d,1H)。C16H10ClN5O)。實(shí)例225,6-二吡咬-4-基-1，3二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酉同依照實(shí)例1中所述的程序自4，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物40.048g,0.18mmol)獲得(0.012g，產(chǎn)率23%)。ESI/MSm/e:290([M+H]+,C16HN50)。實(shí)例235-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-1,3二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同依照實(shí)例1中所述的程序自3-氟-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物0.173g,1.06mmoI)獲得(0.024g,產(chǎn)率15%)。ESI/MSm/e:308([M+H]+,C16H1()FN50)。實(shí)例245-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮依照與實(shí)例1中相同的實(shí)驗(yàn)方案，但使用3-氯-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物6)，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(74mg,65%)。5!H-NMR(DMSO-d6):7.11(寬d,2H)，7.35(s,1H),7.41(d，1H)，8.41(寬d，2H),8.47(d,1H),8.54(s,1H),11.24(寬s，1H),11.69(寬s,1H)。ES畫(huà)Sm/e:324([M+H]+,C〗6H10ClN5O)。實(shí)例255-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶依照與實(shí)例5中相同的實(shí)驗(yàn)方案，但使用3-氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物6),獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(68mg,34%)。S'H-NMR(CDC13):7.15(d,2H),7.23-7.32(m,3H),8.14-8.25(m,2H),8.21(dd，1H),8.49(m,1H),8.51(d,2H),8.58(s,1H)。ESI/MSm/e:402([M+H]+,C22H13C1FN5)。實(shí)例266-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酉同依照實(shí)例1中所述的程序自3"-氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物7,0.082g,0.275mmol)獲得(0.021g,產(chǎn)率23%)。S力-NMR(DMSO-d6):7.13-7.16(m,2H),7.26(s,1H),7.41-7.43(m,1H),8.41-8.43(m，2H),8.48-8.51(m，1H),8.62(s,1H)。ES固Sm/e:324([M+H]十，C16H10ClN5O)。實(shí)例27步驟a:1^-(6'-胺基-3"-氯-4,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-4-氟苯曱酰胺依照實(shí)例2，步驟a中所述的程序自3"-氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺63(中間物7，0.250g,0.84mmol)及4-氟苯甲酰氯(0.120mL,1.01mmol)獲得(0.335g，產(chǎn)率95%)。無(wú)需進(jìn)一步純化將粗混合物用于下一步驟中。ESI/MSm/e:420([M+H]+，C22H15C1FN50)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>6-(3-氯吡啶4-基)-2-(各氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶依照實(shí)例2，步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-4-氟苯曱酰胺(0.005g，0.8mmol)獲得(0.099g，產(chǎn)率31%)。S^-NMR(DMSO-d6):7.25-7.28(m，2H)，7.41-7-54(m,3H),8.08(s,1H),8.30-8.37(m,2H),8.46-8.49(m,2H)，8.54-8.56(d,1H),8.64(s，1H)。ESI/MSm/e:402([M+H]+,C22H13C1FN5)。實(shí)例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照與實(shí)例2中相同的實(shí)驗(yàn)方案，但使用4-氟苯曱酰氯及3-氯-3"-氟-4，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物8)獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(13mg,12%)。ESI/MSm/e:420([M+H]+,C22H12C1F2N5)。實(shí)例29步驟b:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>5,6-雙(3-氯吡n定-4-基)-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡口定-2-酉同依照實(shí)例1中所述的程序自3,3"-二氯-4,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物9，0.029g，0.09mmol)獲得(0.026g,產(chǎn)率84%)。ES脂Sm/e:358([M+H]+,C16H9C12N50)。實(shí)例305-(l,3-惡唑-2-基)-6-吡咬-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4，5-b]吡咬-2-酮在密封管中將2-(l,3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺(中間物10，0.077g:0.3mmol)、N，N'-羰基二咪唑(0.146g,0.9mmol)及三乙胺(91mg,0.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液加熱至IO(TC。4小時(shí)后，使混合物冷卻且在真空中濃縮。將水添加至殘余物中且用水洗滌分離的固體且使其干燥以產(chǎn)成呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.038g,45%)。5力隱麗R(DMSO-d6):7.21(d，2H),7.29(s,1H),8.08(s,1H),8.51(d,2H),11.39(s，1H),11.78(s,1H)。ESI/MSm/e:280([M+H]+,C14H9N502)。5-(l,3-惡唑-2-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬在密封管中將2-(l,3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺(中間物10,0.100g0.39mmol)及原甲酸三乙酯(0.117g,0.79mmol)于水乙酸(2mL)中的混合物加熱至140°C。攪拌2小時(shí)后，使混合物冷卻且用6N氪氧化鈉水溶液使其達(dá)到pH值7。將乙酸乙酯添加至混合物中且攪拌30分鐘后，過(guò)濾分離的固體，將其用乙醚洗滌且在真空中干燥以產(chǎn)生呈奶白色固體的標(biāo)題化合物實(shí)例31(0.047g,49%)。S'關(guān)MR(DMSO-d6):7.20(m,3H),8.06(m，2H),8.50(d，2H),8.60(s，1H)。ESI/MSm/e:264([M+H]+，C14H9N50)。實(shí)例326-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1,3-惡唑-2-基)-1,3-二氫-211-咪唑并[4，5-1)]吡啶-2-酮依照制備實(shí)例30所述的程序自3'-氟-2-(1，3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5，6-二胺(中間物1l)及7V,A^羰基二咪唑獲得(37。/。)。S^-麗R(DMSO-d6):7.18(s,1H),7.31(s,1H),7.47(dd,1H),8.12(s，1H),8.49(m,2H),11.36(s,1H),11.85(s，1H)。ESI/MSm/e:298([M+H]+,C14H8FN502)。實(shí)例336-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l,3-惡唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照制備實(shí)例31所述的程序自3'-氟-2-(1，3-惡唑-2-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5，6-二胺(中間物1l)及原曱酸三乙酯獲得(26%)。SH畫(huà)NMR(DMSO-d6):7.21(s,1H),7.53(dd,1H),8.18(m,2H),8.50(m,2H)，8.71(s,1H)。ES固Sm/e:282([M+H]+,C14H8FN50)。實(shí)例345-(l,3-惡唑-5-基)-6-吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酉同依照制備實(shí)例30所述的程序自2-(l，3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5，6-二胺(中間物12)及N,N'-羰基二咪唑獲得(58。/0)。S化NMR(DMSO-d6):6.92(s,1H)，7.20(s，1H)，7.30(d,2H),8.24(s,1H)，8.58(d,2H),11.21(s，1H),11.69(s,1H)。ES函Sm/e:278([M-H]+,C14H9N502)。實(shí)例355-(l,3-惡唑-5-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照制備實(shí)例31所述的程序自2-(l,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺(中間物12)及原甲酸三乙酯獲得(66%)。S1H國(guó)NMR(DMSO-d6):7.00(m,1H),7.36(m，2H),8.00(m，1H),8.31(s,1H),8.62(m，3H),13.0(s,1H)。ES固Sm/e:264([M+H]+，C14H9N50)。實(shí)例36CI'Lo6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l,3-惡唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照制備實(shí)例31所述的程序自3'-氟-2-(1,3-惡唑-5-基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5,6-二胺(中間物13)及原曱酸三乙酯獲得(25%)。S^-麗R(DMSO-d6):7.17(s,1H),7.58(dd,1H),8.15(s,1H),8.32(s,1H),8.55(dd,1H),8.65(m,2H)。67ESI/MSm/e:282([M+H]+,C14H8FN50)。實(shí)例37步驟a:^(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺向3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加0.15g(0.89mmol)3-氟-4-曱基苯曱酰氯。在室溫下攪拌混合物隔夜且使溶劑蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/甲醇)純化粗混合物(0.33g)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.12g，產(chǎn)率81%)。ESI/MSm/e:418([M+H]+,C23H17F2N50)。步驟b:2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶于118°C下在密封管中加熱^(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟-4-曱基苯曱酰胺(0.12g,0.288mmol)于乙酸(2mL)中的溶液16h。蒸發(fā)溶劑且添加4%碳酸氬鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥且蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/甲醇)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.03g,產(chǎn)率26%)。5iH隱NMR(CDC13):2.41(s,3H),7.17-7.50(m,4H),7.96(m,1H),8.01(s,1H),8.14(s,1H),8.43(d,1H),8.49(dd,1H),8.65(dd,1H),9.57(m,1H)。ESI/MSm/e:400([M+H]+,C23H15F2N5)。實(shí)例38步驟a:!^-(6'-胺基-3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟苯曱酰胺依照實(shí)例6,步驟a中所述的程序自3"-氯-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及3-氟苯甲酰氯(0.048mL,0.392mmol)獲得(0.180g)。ESI/MSm/e:404([M+H]+,C22H15F2N50)。步驟b:2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例37，步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氟苯曱酰胺獲得(0.035g，產(chǎn)率26%)。S1H-NMR(CDC13):7.20(m,1H),7.39(m,3H)，7.60(td，1H),8.09(m,2H)，8.16(s,1H),8.44(s,1H),8.50(d，1H),8.68(dd,1H),9.73(s,1H)。ES固Sm/e:386([M+H]十，C22H13F2N5)。實(shí)例396-(3-氟吡啶-4-基)-2,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例38中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三耳關(guān)吡i定-5',6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及異煙堿酰氯鹽酸鹽(0.070g,0.392mmol)獲得(0.025g,產(chǎn)率24%)。S力-NMR(CDC13):7.21(m,1H),7.41(m,2H),7.59(m,1H),8.20(s,1H)，8.45(s,1H),8.52(m,1H)，8.69(s,1H),8.72(s，1H)，8.82(m,1H)，9.61(m，1H)9.82(m,1H)。ES固Sm/e:369([M+H]+,C21H13FN6)。實(shí)例40步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)吡溱-2-甲酰胺在4CTC下加熱吡溱-2-曱酸(0.114g,0.924mmol)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽(0.178g,0.924mmol)及1H-l,2,3-苯并三唑-1-醇(0.096g,0.712mmol)于DMF(6mL)中的溶液15分鐘。最后，添加DMF(lmL)中的3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5'，6'-二胺(中間物1，0.1g,0.356mmol)且在室溫下隔夜攪拌混合物。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物。用4%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)的。藉由硅膠急驟層析(90:10二氯曱烷/曱醇)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.057g，產(chǎn)率41%)。ESI/MSm/e:388([M+H]十，C20H14FN7O)。6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡溱-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]他啶依照實(shí)例37,步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)口比嗪-2-甲酰胺獲得(0.016g,產(chǎn)率28%)。步驟b:70-7.35(m,3H),7.57(m,1H),8.22(s,1H)，8.43(m，1H)，8.48(d,1H),8.72-8.77(m，3H),9.24(m，1H)，9.75(d,1H)。ESI/MSm/e:370([M+H]+,C20H12FN7)。實(shí)例413-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱腈依照實(shí)例38中所述的程序自3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.15g,0.534mmol)及3-氰基苯曱酰氯(0.133g,0.803mmol)獲得(O.llg,產(chǎn)率53%)。5'H-NMR(CDC13):7.22(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.72-7.88(m,2H),8.19(s，1H)，8.46(d，1H),8.54(d,1H),8.64(d,1H),8.71(m,1H),8.73(m,1H)9.92(m,1H)。ESI/MSm/e:393([M+H]+,C23H〗3FN6)。實(shí)例423-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸向3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲腈(實(shí)例41，0.1g,0.255mmol)于THF/水1:2.5混合物(0.83mL)中的溶液中添加37。/。鹽酸水溶液(1.07mL)。在70°C下加熱混合物4天。在室溫下冷卻后，濾出沉淀的固體以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.070g，產(chǎn)率67%)。ES固Sm/e:412([M+H]+，C23H14FN502)。實(shí)例43步驟a:!^(6'-胺基-3"-氟-3，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)嘧啶-5-曱酰胺在40。C下加熱嘧啶-5-甲酸(0.088g，0.709mmol)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽(0.136g,0.709mmol)及l(fā)H-l,2,3-苯并三唑-1-醇(0.072g，0.534mmol)于DMF(4mL)中的溶液15分鐘。最后，添加DMF(4mL)中的3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶國(guó)5',6'-二胺(中間物1,0.15g,0.534mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物。用4%碳酸氳鈉水溶液及水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。無(wú)需進(jìn)一步純化將殘余物(0.2g)用于下一步驟中。ESI/MSm/e:388([M+H]+,C20H14FN7O)。6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例37，步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)嘧啶-5-甲酰胺獲得(0.024g，產(chǎn)率12%)。ESI/MSm/e:370([M+H]+，C20H12FN7)。實(shí)例446-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶依照實(shí)例37中所述的程序自3"-氟-3，2':3',4"-三耳關(guān)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1，0.1g，0.356mmol)及吡咬-2-羰基氯(0.131g,0.926mmol)獲得(0.006g,產(chǎn)步驟b:率18%)。ES畫(huà)Sm/e:369([M+H]+,C21H13FN6)。實(shí)例45步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氯異煙堿酰胺攪拌3-氯異煙堿酸(0.075g，0.48mmol)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞曱基]-N-曱基甲銨(0.178g,0.47mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.15mL,0.86mmol)于DMF(lmL)中的溶液15分鐘。最后，添加DMF(2.9mL)中的3"-氟-3，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.11g,0.39mmol)且在室溫下攪拌混合物3.5小時(shí)。在乙酸乙酯與水之間萃取粗混合物。用水及鹽水洗滌有機(jī)層，使其干燥(MgS04)且蒸發(fā)。無(wú)需進(jìn)一步純化將殘余物(0.195g)用于下一步驟中。ES謹(jǐn)Sm/e:421([M+H]+,C21H〗4C1FN60)。步驟b:2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例37，步驟b中所述的程序自N-(6'-胺基-3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-3-氯異煙堿酰胺獲得(0.030g，產(chǎn)率16%)。S^醫(yī)NMR(CDC13):7.19(dd，1H)，7.31(t,1H),7.57(d,1H),8.25(m,2H),8.42(s,1H),8.47(d,1H)，8.57(dt,1H),8.73(d,1H),8.82(s,1H),9.11(s,1H)。ESI/MSm/e:403([M+H]+,C21H12C1FN6)。實(shí)例46步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-l-曱基-lH-咪唑-5-曱酰胺依照實(shí)例41,步驟a中所述的程序自3"-氟-3，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.15g，0.534mmol)及l(fā)-曱基-lH-咪唑-5-曱酸(0.088g,0.694mmol)獲得(0.040g,產(chǎn)率19%)。ESI/MSm/e:390([M+H]+,C2QH16FN70)。步驟b:6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-吡咬-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]他啶于118。C下在密封管中加熱1^-(6'-胺基-3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-l-甲基-lH-咪峻-5-曱酰胺(0.040g,0.103mmol)于乙酸(lmL)中的溶液16h。蒸發(fā)溶劑且添加4%碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取。使有機(jī)層干燥且蒸發(fā)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.022g，產(chǎn)率58%)。ES固Sm/e:372([M+H]十，C20H14FN7)。實(shí)例47步驟a:6-(3-氟吡咬-4-基)-5-吡咬-3-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮于80。C下在密封管中加熱3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物11'-硫基羰基二咪唑(2.54g,14.22mmol)及三乙胺(2mL,14.22mmol)于THF(30mL)中的溶液。6小時(shí)后，使混合物冷卻且過(guò)濾固體，將其用NH4C1水溶液及水洗滌且使其干燥以產(chǎn)生呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.03g,88%)。5!H隱NMR(DMSO-d6):7.31(dd,1H),7.49(dd,1H),7.58(s,1H),7.64(dt,1H),8.39-8.48(m，4H)。ES固Sm/e:324([M+H]+,C16H10FN5S)。6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(曱基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶于0。C下在氬氣下向氫化鈉(0.098g,2.45mmol)于DMF(5mL)中的60%懸浮液中逐滴添加6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡咬-2-硫酮(0.6g,1.86mmol)于DMF(15mL)中的懸浮液。使溶液在(TC下攪拌30分鐘且接著逐滴添加DMF(lmL)中的碘曱烷(0.116mL，1.86mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌2.5小時(shí)。使混合物濃縮且藉由硅膠急驟層析(150:40:5二氯甲烷/曱醇/NH3)純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.34g,產(chǎn)率54%)。5工H-NMR(DMSO-d6):2.74(s,3H),7.309(dd,1H),7.51(t，1H),7.66(dt,2H),7.98(s,1H),8.43-8.47(m,4H)。ES固Sm/e:338([M+H]+，C17H12FN5S)。實(shí)例48步驟a:步驟b:75l-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-lH-吡唑_4-曱酸乙酯于120。C下在密封管中加熱6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)例47,0.1g,0.3mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.125g,0.88mmol)及碳酸鉀(0.164mg,1.18mmol)于DMF(2mL)中的溶液。2天后，使溶劑蒸發(fā)且藉由硅膠急驟層析(100:8:1二氯曱烷/曱醇/氨水)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.034g，產(chǎn)率27%)。ES畫(huà)Sm/e:430([M+H]+,C22H16FN702)。步驟b:l-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-lH-吡唑-4-曱酸向l-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.022g,0.05mmol)于THF/乙醇1:1混合物(lmL)中的溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(0.05mL)。在60。C下加熱混合物2小時(shí)且4妄著用2N鹽酸水溶液將其中和。使溶劑蒸發(fā)且藉由固相萃取(SCX)純化粗混合物，將其用水洗滌且用甲醇/氨水(9:1)溶離以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.007g，產(chǎn)率29%)。ES畫(huà)Sm/e:402([M+H]+，C20H12FN7O2)。實(shí)例496-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶76依照實(shí)例41中所述的程序自3"-氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1，0.2g，0.71mmol)、N，N'-二環(huán)己基碳化二酰亞胺(0.19g，0.92mmol)、lH-l,2，3-苯并三唑-l-醇(0.099g,0.73mmol)及l(fā)-曱基-lH-咪唑-5-曱酸(O.l16g,0.92mmol)獲得(0.012g，產(chǎn)率24%)。ESI/MSm/e:372([M+H]+，C2C)H14FN7)。實(shí)例506-(3-氟吡啶-4-基)-2-[l-甲基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶依照實(shí)例41中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.085g,0.30mmol)、N,N'-二環(huán)己基碳化二酰亞胺(0.074g,0.36mmol)、lH-l,2，3-苯并三唑-l-醇(0.042g，0.31mmol)及l(fā)-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-曱酸(0.071g，0.36mmol)獲得(0.017g,產(chǎn)率24%)。S1H-NMR(DMS0-d6):4.45(s，3H),7.33(dd,1H),7.55-7.59(m,2H)，7.71(dt,1H)，8.31(s,1H),8.48-8.50(m,4H)。ESI/MSm/e:440([M+H]+，C21H13F4N7)。實(shí)例51步驟a:6-(3-氟吡啶-4-基)-2-肼基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶于IO(TC下在密封管中將6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4,5-15]吡咬(實(shí)例47，0.05g,0.15mmol)于肼(0.5ml)中的溶液加熱30小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且無(wú)需進(jìn)一步純化將殘余物(0.05g)用于下一步驟中。ESI/MSm/e:322([M+H]+,C16H12FN7)。步驟b:2-(3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5仲比咬于80。C下在密封管中將6-(3-氟吡啶-4-基)-2-肼基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.05g,0.15mmol)、戊烷-2,4-二酮(0.016mL,0.16mmol)及鹽酸水溶液于乙醇(lmL)中的溶液加熱16小時(shí)。中和酸性pH值且4妾著藉由逆相層析(水/乙腈)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.015g,產(chǎn)率25%)。ESI/MSm/e:386([M+H]+,C21H16FN7)。實(shí)例52步驟a:N-(6'-胺基-3"-氟-3，2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-lH-l，2，4-三唑-3-曱酰胺在氬氣下攪拌lH-l,2,4-三唑-3-曱酸(0.072g，0.64mmol)、六氟磷酸N-[(二曱基胺基)(3H-[l,2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-曱基甲銨(0.243g,0.64mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.205mL，1.17mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液15分鐘。最后，添加DMF(3mL)中的3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1,0.15g，0.53mmol)且在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑且藉由硅膠急驟層析(90:10二氯甲烷/甲醇)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.070g，產(chǎn)率35%)。ESI/MSm/e:377([M+H]+,C1SH13FN80)。步驟b:6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(4H-l,2,4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡吱于120。C下在密封管中加熱^(6'-胺基-3"-氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5'-基)-lH-l,2,4-三唑-3-曱酰胺(0.070g,0.19mmol)于乙酸(2.5mL)中的溶液18h。蒸發(fā)溶劑且將殘余物懸浮在乙酸乙酯及4%碳酸氫鈉水溶液中。過(guò)濾所形成的固體且使其在真空中干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.039g，產(chǎn)率59%)。S丄H-NMR(DMSO-d6):7.33(m，1H),7.56(m,1H),7.69(m,1H)，8.13(m,1H)，8.47(m,4H)，8.69(m,1H)。ES固Sm/e:359([M+H]+,C18HFN8)。實(shí)例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>步驟a:6-(3-氟吡咬-4-基)-2-(曱基磺酰基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶于(TC下向6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(曱基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)例47，0.096g,0.285mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-氯苯過(guò)氧曱酸(0.128g，純度77%，0.570mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌16h。使混合物濃縮且藉由逆相層析(水/乙腈)純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.040g,產(chǎn)率38%)。ESI/MSm/e:370([M+H]+，C17H12FN502S)。步驟b:6-(3-氟吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶于120°C下在密封管中將6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基磺?；?-5-吡啶-3-基畫(huà)3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(0.025g，0.068mmol)、嗎啉(0.024mL,0.268mmol)于二惡烷(0.5mL)中的溶液加熱隔夜。蒸發(fā)溶劑且藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/曱醇)純化殘余物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.011g，產(chǎn)率44%)。ESIZMSm/e:377([M+H]+,C20H17FN6O)。實(shí)例546-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌啶-l-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶于120。C下在密封管中加熱6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(曱基硫基)-5-吡啶-3-基誦3H-咪唑并[4，5-b]吡咬(實(shí)例47,0.05g,0.15mmol)、哌啶(0.052,0.45mmol)及乙酸于二曱苯(lmL)中的溶液。2天后，使溶劑蒸發(fā)且藉由硅膠急驟層析(95:5二氯曱烷/曱醇)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.03g，產(chǎn)率54%)。ESI/MSm/e:430([M+H]+,C21H19FN6)。實(shí)例556-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-曱基哌嗪-l-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例57中所述的程序自6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實(shí)例47,0.1g,0.3mmol)及1-曱基哌嗪(0.117mL，1.05mmol)獲得(0.045g,產(chǎn)率55%)。ESI/MSm/e:390([M+H]+，C21H2。FN7)。實(shí)例56步驟a:[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基甲酸乙酯依照實(shí)例19中所述的程序(反應(yīng)時(shí)間20h)自3"-氟-3，2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.15g,0.53mmol)及異硫氰基(isothiocyanatido)碳酸乙酯(0.094mL,0.8mmol)獲得(0.175g,產(chǎn)率87%)。S'H-畫(huà)R(CDC13):1.37(t,3H),4.37(q,2H),7.23(m，2H),7.70(d,1H),7.81(s,1H),8.39(m,2H),8.51(d,1H)，8.57(m，1H)。ESI/MSm/e:379([M+H]+,C19H15FN602)。步驟b:6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺于110°C下加熱[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基甲酸乙酯(0.175g,0.46mmol)、氬氧化鉀(0.17g,3.01mmol)于丙-2-醇(2mL)中的溶液24h。蒸發(fā)溶劑且藉由逆相層析(水/乙腈)純化粗混合物(0.38g)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.08g,產(chǎn)率57%)。^H隱腿R(DMSO-d6):6.98(s,1H)，7.26(dd,1H),7.42(m,2H),7.62(dt,1H),8.36-8.41(m,3H)。81ESI/MSm/e:307([M+H]十，C^HuFN^實(shí)例576-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟曱基)苯曱基]-3H-咪唑并[4，5-b]依照實(shí)例37中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.1g，0.356mmol)及[3-(三氟曱基)苯基]乙酰氯(0.075g,0.337mmol)獲得(0.026g，產(chǎn)率42%)。S力-NMR(CDC13):4.47(s，2H)，7.04-7.11(m，1H),7.25-7.60(m,6H),7.66(s,1H),8.04(s,1H),8.26(d,1H),8.40(m,1H),8.46(d,1H)，9.31(s,1H)。ESI/MSm/e:450([M+H]+,C24H15F4N5)。6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例37中所述的程序自3"-氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及3-苯基丙酰氯(0.080mL,0.534mmol)獲得(0.060g,產(chǎn)率49%)。S丄H-畫(huà)R(CDC13):3.24(m,4H)，7.11(dd,1H)，7.20-7.33(m,6H),7.46(d,1H),8.04(s，1H),8.40(d，1H),8.45(d,1H),8.49(dd，1H),9.23(s,1H),12.76(s,lH)。ESI/MSm/e:396([M+H]+,C24H18FN5)。實(shí)例59實(shí)例586-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例41中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡p定-5',6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及3-吡啶-3-基丙酸(0.070g,0.463mmol)獲得(0.02g，產(chǎn)率59%)。5丄H-醒R(CDC13):3.29(s,4H),7.23(m,3H),7.61(d，2H),8.00(s，1H)，8.37(d,1H),8.40(d,1H)，8.45(m,1H),8.52(d,1H),8.54(d,1H),8.65(d,1H)。ESI/MSm/e:397([M+H]+,C23H17FN6)。2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬依照實(shí)例41中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1，0.15g,0.534mmol)及2-(4-氯苯基)丙酸(0.128g,0.694mmol)獲得(0.035g,產(chǎn)率52%)。S^-NMR(CDC13):1.91(d，3H),4.51(q,1H),7.08(m，1H),7.30(m,5H),7.39(m,1H),8.07(s,1H),8.28(dd,1H),8.41(d,1H),8.47(d,1H),9.24(d，1H)12.58(s,1H)。ES謹(jǐn)Sm/e:430([M+H]+,C24H17C1FN5)。實(shí)例61步驟a:實(shí)例604-[2-(6'-胺基-3"-氟-[3,2';3'，4"]三聯(lián)吡啶-5'-基胺曱酰基)-乙基]-苯曱酸第三丁基酯依照實(shí)例41,步驟a中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.15g,0.534mmol)及3-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]丙酸(0.174g，0.694mmol)獲得(0.135g，產(chǎn)率49%)。ESI/MSm/e:514([M+H]+,C29H28FN503)。步驟b:4-(2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯曱酸于118。C下在密封管中加熱4-[2-(6'-胺基-3"-氟-[3,2';3'，4"]三聯(lián)吡啶-5'-基胺曱?；?-乙基]-苯曱酸第三丁基酯(0.135g,0.263mmol)于乙酸(2mL)中的溶液16h。蒸發(fā)溶劑且添加乙酸乙酯。過(guò)濾所形成的固體且將其用4%碳酸氫鈉水溶液、水洗滌且干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.08g，產(chǎn)率69%)。ESI/MSm/e:440([M+H]+,C25H18FN502)。6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺向3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物1,0.1g,0.356mmol)及3-異硫氰基。比咬(0.06mL,0.534mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加1,3-二異實(shí)例62丙基碳化二酰亞胺(0.083mL,0.534mmol)。在50匸下加熱混合物2h。在室溫下冷卻后，使溶劑蒸發(fā)。藉由硅膠急驟層析(95:5二氯甲烷/曱醇)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.045g,產(chǎn)率33%)。ES固Sm/e:384([M+H]+,C21H14FN7)。N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4，5-13]吡啶-2-胺依照實(shí)例62中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡咬-5',6'-二胺(中間物1,0.15g,0.534mmol)及1-氟-4-異硫氰基苯(0.082g，0.534mmol)獲得(0.048g，產(chǎn)率49%)。S化NMR(DMSO-d6):7.19(t,2H)，7.30(dd,1H),7.47(dd,1H),7.63-7.69(m,2H)，7.80-7.87(m,2H),8.43(m，4H)。ESI/MSm/e:401([M+H]+,C22H14F2N6)。實(shí)例64步驟a:4-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺基]-苯曱酸乙酯依照實(shí)例62中所述的程序自3"-氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5',6'-二胺(中間物1,0.10g,0.356mmol)及4-異硫氰基苯曱酸乙酯(0.111g,0.534mmol)獲得(0.120g,產(chǎn)率74%)。實(shí)例63ES固Sm/e:455([M+H]+，C25H19FN602)。步驟b:4-([6-(3-氟吡啶4-基)-;5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，;5-b]吡啶J-基]胺基〉苯甲酸向4-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺基]-苯甲酸乙酯(0.120g,0.264mmol)于乙醇(3.5mL)中的溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(0.53mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著用2N鹽酸水溶液將其中和。蒸發(fā)溶劑且粗制混合物(0.18g)藉由逆相層析(水/乙腈)純化粗混合物以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.02g，產(chǎn)率18%)。ES脂Sm/e:427([M+H]+,C23H15FN602)。6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶依照實(shí)例37中所述的程序自3",5"-二氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物14，0.10g,0.33mmol)及4-氟苯曱?；?0.059mL，0.5mmol)獲得(0.037g,產(chǎn)率20%)。ESI/MSm/e:404([M+H]+,C22H12F3N5)。實(shí)例66步驟a:實(shí)例65864-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱酸甲酯依照實(shí)例41中所述的程序自3",5"-二氟-3,2':3'，4"-三聯(lián)吡咬-5'，6'-二胺(中間物14,0.10g，0.33mmol)及4-(曱氧基羰基)苯曱酸(0.078g，0.43mmol)獲得(0.050g，產(chǎn)率70%)。ESI/MSm/e:404([M+H]+,C22H12F3N5)。步驟b:4-[6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸向4-[6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲S旨(0.05g，0.11mmol)于乙醇(l.lmL)中的溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(O.llmL)。在60。C下加熱混合物5.5小時(shí)且4妄著用2N鹽酸水;容液將其中和。使溶劑蒸發(fā)且將粗混合物懸浮在水中，過(guò)濾所形成的固體且使其干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.04g，產(chǎn)率76%)。S'H-NMR(MeOD):7.41(m,1H),7.86(m,1H),8.22-8.33(m,5H),8.42(s2H),8.50(s，1H),8.57(s，1H)。ESI/MSm/e:430([M+H]+,C23H13F2N502)。實(shí)例67874-基)-5-吡啶-3-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-2-酮于80。C下在密封管中加熱3",5"-二氟-3,2':3',4"-三聯(lián)吡啶-5'，6'-二胺(中間物14,0.045g,0.15mmol)、N，N'-羰基二咪唑(O.lg,0.6mmol)及三乙胺(0.084mL,0.6mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。72小時(shí)后，使混合物冷卻且分離固體，將其以THF洗滌且干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.029g，產(chǎn)率59%)。S^誦NMR(DMSO-d6):7.30(dd,1H),7.44(s,1H),7.61(d,1H),8.38(d，1H),8.46(dd，1H),8.50(s,2H)。ES畫(huà)Sm/e:326([M+H]+，C16H9F2N50)。組合物實(shí)例1根據(jù)以下配方制備50,000個(gè)膠嚢，其各自含有100mg5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(活性成份)活性成份5Kg乳糖單水合物10Kg膠狀二氧化硅0.1Kg玉米淀粉lKg硬脂酸鎂0.2Kg程序經(jīng)60目篩篩分上述成份，且將其裝入合適混合器中且填充至50,000個(gè)明膠膠嚢中。組合物實(shí)例2自以下配方制備50,000個(gè)膠嚢，其各自含有50mg5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(活性成份)活性成份15JCg微晶纖維素1.95Kg噴霧干燥的乳糖9.95Kg羧甲基淀粉0.4Kg膠狀二氧化硅0.1Kg程序使所有粉末穿過(guò)具有0.6mm孔徑的篩網(wǎng)，接著使其在合適混合器中混合20分鐘且使用9mm盤(pán)及平斜角沖頭將其壓縮成300mg錠劑。錠劑崩解時(shí)間為約3分鐘。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物其中A表示單環(huán)含氮雜芳基，其視情況經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自包含下列基團(tuán)的群的取代基取代鹵素原子、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、單或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羥基及氰基；B表示單環(huán)含氮雜芳基，其視情況經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自包含下列基團(tuán)的群的取代基取代鹵素原子、C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、單或二-C1-4烷基胺基、三氟甲基、羥基及氰基；L表示選自包含直接鍵、-(CRR′)n-、-NR-、-S-、-O-及-CO-的群的連接基團(tuán)；其中n為0至2的整數(shù)；G表示選自包含-H、-OH、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)的群的基團(tuán)，其中芳基、雜芳基及含氮飽和雜環(huán)基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、單-或二-C1-4烷基胺基、氰基、三氟甲基、-COOH及-CO-O-C1-4烷基；R及R′系獨(dú)立選自氫原子及C1-4烷基；及它在醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和它的N氧化物。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A表示視情況經(jīng)取代的吡啶或視情況經(jīng)取代的惡唑基。3.如前述權(quán)利要求所述的化合物，其中基團(tuán)A表示未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)卣素原子取代的吡啶環(huán)。4.如前述權(quán)利要求所述的化合物，其中B表示視情況經(jīng)取代的吡啶或嘧啶基。5.如權(quán)利要求4的化合物，其中B表示未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)囟素原子取代的吡咬基。6.如前述權(quán)利要求的化合物，其中-L-G表示選自包含下列基團(tuán)的群的部分氫原子、羥基、視情況經(jīng)取代的苯基、視情況經(jīng)取代的吡啶基、視情況經(jīng)取代的苯曱基、視情況經(jīng)取代的苯甲酰基、C3.7環(huán)烷基、d-6烷基、視情況經(jīng)取代的嗎啉基、視情況經(jīng)取代的哌啶基及視情況經(jīng)取代的哌嗪基，其中視情況經(jīng)取代的基團(tuán)可攜帶0至2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群的取代基囟素原子、d—4烷基、d—4烷硫基、d—4烷氧基、單或二-d—4烷基胺基、氰基、-(CO)OH、-(CO)0-Q-4烷基、三氟曱基、哌啶基曱基、吡啶基曱基、苯基胺基及哌啶基胺基。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為下列化合物之一6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮2-環(huán)丙基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-環(huán)己基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-曱基-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4,5-b]吡咬2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-曱氧基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶N-H-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯基卜N,N-二甲胺6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-第三丁基苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[4-(三氟曱基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]'吡咬曱基4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱1.酸曱酯4-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[3-氟-4-(三氟曱基)苯基]-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡咬2-(4-氟苯甲基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-[l-(4-氯苯基)-l-曱基乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]p比咬(3，5-二氟苯基)[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3^咪唑并[4,5^]吡啶-2-基]甲酮N-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-311-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡咬-3-基-l，3-二氬-2H-咪唑并[4，5-b]吡咬-2-酉同5,6-二吡啶-4-基-l，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡咬-2-酮5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基-l，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶5-(3-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶5,6-雙(3-氯吡啶-4-基)-l，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酉同1.咬-4-基-l,3-二氬-2H-咪唑并[4,5-b]吡咬-2-西同5-(l，3-惡唑-2-基)-6-吡咬-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(1,3-惡唑-2-基)-1,3-二氬-211-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-酮6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l,3-惡唑-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬5-(l,3-惡唑-5-基)-6-吡啶-4-基-l，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b〗吡咬-2-酉同5-(1,3-惡唑-5-基)-6-吡啶-4-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(l,3-惡唑-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶2-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-2,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌溱-2-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯甲腈3-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯曱酸6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-嘧啶-5-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬6-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5-吡咬-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(l-曱基-lH-咪唑-5-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]他咬6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(曱基硫基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶l-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-lH-吡唑-4-羧酸6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-吡咬-3-基-3H-咪唑并[4，5畫(huà)b]p比咬6-(3-氟吡啶-4-基)-2-[1-甲基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基]-5-吡啶-3-基-311-咪唑并[4，5-1)]口比咬2-(3,5-二曱基-lH-吡唑-l-基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b〗口比咬6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(4H-l，2,4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡口定6-(3-氟吡啶-4-基)-2-嗎啉-4-基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-哌啶-l-基-5-p比啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-甲基哌。秦-l-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-[3-(三氟曱基)苯甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡口定6-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-苯基乙基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-2-(2-吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-[l-(4-氯苯基)乙基]-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡口定4-《2-[6-(3-氟-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-乙基}-苯甲酸6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺N-(4-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺4-([6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]胺基》苯甲酸6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶4-[6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]苯甲酸6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1，3-二氫-2&咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-酮。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療可容易地藉由腺普A2B受體的拮抗作用而改善的病理狀況或疾病。9.一種醫(yī)藥組合物，其包含與醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑結(jié)合的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。10.—種如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物的用途，其用于制造供治療可容易地藉由A2B腺苦受體的拮抗作用而獲得改善的病理狀況或疾病的藥物。11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中該病理狀況或疾病為哞喘、支氣管狹窄、過(guò)l丈性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌局部缺血、-觀網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道病癥、細(xì)胞增殖病癥、糖尿病及/或自體免疫疾病。12.—種用于治療可容易地通過(guò)A2B腺苷受體的拮抗作用而獲得改善的病理狀況或疾病的方法，其包含給予上述課題一種有效數(shù)量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。13.—種如權(quán)利要求12的方法，其中該病理狀況或疾病為哮喘、支氣管狹窄、過(guò)每丈性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌局部缺血、^見(jiàn)網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道病癥、細(xì)胞增殖病癥、糖尿病及/或自體免疫疾病。14.一種組合產(chǎn)品，其包含(i)如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物；及選自下列物質(zhì)的另一化合物(1)M3蕈毒堿受體拮抗劑，(2)p2-促效劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)白三烯D4拮抗劑，(6)egfr-激酶抑制劑，(7)p38激酶抑制劑，(8)NK1受體促效劑，(9)CRTh2拮抗劑，(10)syk激酶抑制劑，(11)CCR3拮抗劑及(12)VLA-4拮抗劑，以同時(shí)、單獨(dú)或相繼用在人類或動(dòng)物體治療中。全文摘要本發(fā)明披露了如式(I)的作為腺苷A_2B受體的拮抗體的新的咪唑吡啶衍生物。文檔編號(hào)C07D471/04GK101326181SQ200680037194公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年10月5日優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日發(fā)明者伯奈特·米多·瓊,保羅·羅伯特·伊斯特伍德,席微亞·芳奎那·波,瑟吉?dú)W·派瑞德斯·阿帕瑞奇歐,約克伯·恭扎利茲·羅德瑞貴之,艾尼斯·卡潤(rùn)可·莫魯諾,荷西·艾瓜德·博世,阿瑞札祖·卡都斯·費(fèi)格拉斯申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司