專利名稱：用于治療神經(jīng)障礙的咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制Aβ-肽產(chǎn)生的新穎化合物、含該化合物的藥物組合物及使用該化合物治療神經(jīng)變性障礙和/或神經(jīng)障礙的方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7與A如下文中所定義。式I的化合物具有抑制Aβ-肽產(chǎn)生的活性。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物的疾病與障礙，例如神經(jīng)變性障礙和/或神經(jīng)障礙，例如阿爾茲海默氏病的藥物組合物和方法，其包含式I的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中A不存在或選自

與SO2； Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))； R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中R1任選被R1a取代， 其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自獨(dú)立任選被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代； 其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-C4烷氧基、鹵素與-OH； 或當(dāng)A基團(tuán)存在時(shí)，R1和R2與A基團(tuán)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1與R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)； R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基、-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與-(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代； R4為H、-C1-C6烷基或鹵素； 或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中該由R3與R4形成的部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基； R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN； R7為被-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、-(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基取代的-C1-C20烷基，其中R7獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代； 或R7為被至少一個(gè)-C1-C20烷基取代的-C3-C20環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、-(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中該環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜雙-或雜三環(huán)烷基、芳基、苯并環(huán)烷基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代；且其中該烷基被R7C取代； 其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代； 其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 其中R7c每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7c的所述烯氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代； 或R6與R7可與其分別連接的碳與氮原子任選形成-(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、-(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或-(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基； R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代； 其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C12羥基烷基、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代； 其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素；-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)各自獨(dú)立地被選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)n-NR11R12； R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；及 n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述實(shí)施方案的一方面，R7為被-C1-C4烷基取代的-C4-C8環(huán)烷基、-(4-10元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基或-(5-15元)雜芳基，并且其中該烷基進(jìn)一步被R7C取代，其中R7C為-NR9R10。
在上述實(shí)施方案的另一方面，R9為氫或甲基，R10為-C1-C8烷基或-C4-C8環(huán)烷基，其中R10的所述烷基或環(huán)烷基任選被1至6個(gè)選自R10a的取代基取代，其中R10a選自鹵素、-C1-C4烷基、-C4-C8環(huán)烷基、-(5-15元)雜芳基或-C1-C4羥基烷基；或-NR9R10為-(4-6元)雜環(huán)烷基，其任選被1至6個(gè)選自鹵素、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基的取代基取代。
在上述實(shí)施方案的另一方面，R7為被-C4-C8環(huán)烷基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-(7-12元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基取代的-C1-C8烷基，其中R7任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代，其中R7a為-NR9R10、鹵素、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基。
在上述實(shí)施方案的另一方面，R7為被-(4-8元)雜環(huán)烷基或-C6-C14芳基取代的-C1-C6烷基，其中R7任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代，其中R7a為-NR9R10、鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中該烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
在上述實(shí)施方案的另一方面，A不存在并且R1為苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與-OH；或A為

Z為-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)并且R1為-C1-C10烷基、-C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基與雜芳基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與-OH；R2為H或-C1-C6烷基；R3為H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或-C1-C6烷基；R4為H并且R6為H或-C1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中A不存在或選自

與SO2； Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))； R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R1任選被R1a取代； 其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代； 其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-OH； 或R1和R2與A基團(tuán)(其存在的時(shí)候)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1和R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)； R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基、-C1-C4烷基、-C(＝O)OR9、-SO2R9與-(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代； R4為H、-C1-C6烷基或鹵素； 或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基； R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基-(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN； R7選自-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、-(5-15元)雜芳基-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a基團(tuán)的取代基取代，或各自獨(dú)立地任選被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7d基團(tuán)的取代基取代； 其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C3-C15環(huán)烷基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R7a的所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自獨(dú)立地被R7b取代； 其中R7d每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-SO2-NR9R10、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基；其中R7d的所述鏈烯基、炔基、羥基烷基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代； 其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C6烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基； R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自-H、-C(＝O)R13或-C1-C20烷基，其中R9與R10中至少一個(gè)為-C(＝O)R13或-C1-C20烷基，且其中各-C1-C20烷基被R10a取代； 其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代。
其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12； R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與(5-14元)雜芳基，其中R11與R12的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11與R12的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C8烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基； R13每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被-C1-C12烷氧基、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基取代的烷基；其中R13的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C8烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基； n每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述實(shí)施方案的一方面，R7為被R7a取代的-C1-C8烷基；R7a為-NR9R10；R9為H或甲基；R10為-C1-C8烷基；R10a為-C1-C6烷氧基、-C4-C8環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基或-(5-15元)雜芳基，其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；其中R10b為鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中R10b的所述烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
在上述實(shí)施方案的另一方面，R7為被R7a取代的-C1-C8烷基；R7a為-C(＝O)NR9R10；R9為H或甲基；R10為-C1-C8烷基；R10a為-C1-C6烷氧基、-C4-C8環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基或-(5-15元)雜芳基，其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；其中R10b為鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中R10b的所述烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
在上述實(shí)施方案的另一方面，A不存在并且R1為苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵素與OH；或A為

Z為-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)并且R1為C1-C10烷基、C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基與雜芳基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C6烷基、鹵素與OH；R2為H或C1-C6烷基；R3為H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或C1-C6烷基；R4為H并且R6為H或C1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中A不存在或選自

與SO2； Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))； R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基、其中R1任選被R1a基團(tuán)取代； 其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基， 其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代； 其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C4烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素與-OH； 或R1與R2與A基團(tuán)(其存在的時(shí)候)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1與R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)； R3選自-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代； R4為H、-C1-C6烷基或鹵素； 或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素、-OH、-CN與烯丙基； R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C4烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素與-CN； R7選自H、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-15元)雜芳基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a基團(tuán)的取代基取代； 其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代； 其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C6烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基； R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR10R11、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代； 其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代； 其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素；-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或NR9R10可形成-(4-20元)雜環(huán)烷基、-(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基、-(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12； 其中R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C8烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；及 n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物， 其中A不存在； R1為-C1-C20烷基；其中R1獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1A的取代基取代； 其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 其中R1a的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代； 其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C4烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素與-OH； R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代； R4為H、-C1-C6烷基或鹵素； 或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素、-OH、-CN與烯丙基； R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素與-CN的取代基取代，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C4烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、鹵素與-CN； R7選自H、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、(-7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-15元)雜芳基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代； 其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代； 其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成-(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、-(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或-(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C6烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6烷氧基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基； R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代； 其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代； 其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素；-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基； 或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12； R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、-C1-C8烷基(其任選被1至3個(gè)鹵素原子取代)、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；及 n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I的化合物可能具有光學(xué)中心，因此可能出現(xiàn)不同的對(duì)映異構(gòu)性與非對(duì)映異構(gòu)性構(gòu)型。本發(fā)明包括該式I化合物的所有對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)體，以及其立體異構(gòu)體的外消旋化合物與外消旋混合物及其它體混合物。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽與堿鹽。
合適的酸加成鹽由形成無(wú)毒性鹽的酸形成。實(shí)例包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己胺磺酸鹽、乙二胺四乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽與昔萘酸鹽。
合適堿鹽由形成無(wú)毒性鹽的堿形成。實(shí)例包括(但不限于)鋁鹽、精氨酸鹽、雙芐基乙二胺鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、甲葡胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽與鋅鹽。
亦可形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。
有關(guān)合適的鹽類的綜述，可參見(jiàn)藥用鹽類手冊(cè)性質(zhì)、選擇與用法(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，andUse)，作者Stahl與Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可依下列三種方法中的一種或多種方法制備 (i)由式I化合物與所需酸或堿反應(yīng)； (ii)采用所需酸或堿脫，除去式I化合物的合適前體上對(duì)酸-或堿不穩(wěn)定的保護(hù)基，或打開(kāi)合適環(huán)狀前體的環(huán)，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺；或 (iii)通過(guò)與適當(dāng)酸或堿反應(yīng)或利用合適離子交換柱，將式I化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
所有三種反應(yīng)通常在溶液中進(jìn)行。所得鹽類可沉淀析出并過(guò)濾收集或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑后回收。所得鹽的離子化程度可能在完全離子化至幾乎未離子化之間變化。
本發(fā)明化合物可能呈連續(xù)固態(tài)，其范圍為完全非晶形至完全結(jié)晶。‘非晶形’是指該物質(zhì)在分子水平上缺乏長(zhǎng)范圍的次序排列，且依溫度而定，可能出現(xiàn)固態(tài)或液態(tài)的物理性質(zhì)。典型地，這類物質(zhì)不產(chǎn)生獨(dú)特的X-射線衍射圖，并且雖然表現(xiàn)出固態(tài)的性質(zhì)，但在形式上常被描述為液態(tài)。當(dāng)加熱時(shí)，發(fā)生由固態(tài)特性向液態(tài)特性的變化，其特征為通常是二級(jí)的狀態(tài)變化(‘玻璃化轉(zhuǎn)變’)。術(shù)語(yǔ)′結(jié)晶’是指固相，其中物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)律有序排列的內(nèi)部結(jié)構(gòu)且產(chǎn)生具有明確波峰的獨(dú)特X-射線衍射圖形。這類物質(zhì)當(dāng)充分受熱時(shí)，亦會(huì)表現(xiàn)出液態(tài)的性質(zhì)，但由固態(tài)向液態(tài)變化的特征是典型為一級(jí)的相變(‘熔點(diǎn)’)。
本發(fā)明化合物亦可能以未溶劑化形式與溶劑化形式存在。本文中采用術(shù)語(yǔ)‘溶劑合物’以說(shuō)明包含本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)‘水合物’。
目前可接受的有機(jī)水合物的分類系統(tǒng)是定義隔離位點(diǎn)、通道或金屬離子配位的水合物的分類系統(tǒng)-參見(jiàn)藥物固體的多晶型(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)，作者K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔離位點(diǎn)水合物為水分子因其中穿插有機(jī)分子而隔離，無(wú)法直接互相接觸的水合物。在通道水合物中，水分子位于鄰接其它水分子的晶格通道中。在金屬-離子配位的水合物中，水分子與金屬離子鍵合。
當(dāng)溶劑或水緊密鍵合時(shí)，該復(fù)合物將具有充分確定的立體化學(xué)計(jì)量，不依賴于濕度。然而，當(dāng)溶劑或水微弱鍵合時(shí)，如同在通道溶劑合物與吸濕性化合物中，水/溶劑含量將依賴于濕度與干燥條件。在這類例子中，通常為非化學(xué)計(jì)量。
本發(fā)明化合物當(dāng)遇到合適條件時(shí)，亦可能以介晶態(tài)(介晶相或液晶)存在。介晶態(tài)為真結(jié)晶態(tài)與真液態(tài)之間的中間物(熔融物或溶液)。由溫度變化所引起的介晶態(tài)現(xiàn)象被描述為是‘熱致性的’，并且由添加第二成分(如水或另一種溶劑)所形成的介晶態(tài)現(xiàn)象被稱為是‘易溶性的’。有潛力形成易溶性介晶相的化合物被稱為是‘親兩性的’，且由具有離子型(如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非離子型(如-N-N+(CH3)3)極性頭基團(tuán)的分子組成。關(guān)于更多的信息，參見(jiàn)結(jié)晶與極化顯微鏡(Crystals and the Polarizing Microscope)，作者N.H.Hartshorne與A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文中所有對(duì)式I化合物的提及包括對(duì)其鹽類、溶劑合物、多組分復(fù)合物與液晶，及其鹽類的溶劑合物、多組分復(fù)合物與液晶的提及。
本發(fā)明化合物包括如上述定義的式I化合物，包括式I化合物的所有多晶型物與與結(jié)晶習(xí)性、下文中定義的其前藥與異構(gòu)體(包括旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體與互變異構(gòu)體)與同位素標(biāo)記的式I化合物。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“A不存在”是指氮與R1之間的直接鍵(即-N-R1)。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“鹵素”與“鹵代”包括F、Cl、Br與I。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和一價(jià)烴基團(tuán)。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的烷基部分，其中烷基如上文所定義。鏈烯基的實(shí)例包括(但不限于)乙烯基與丙烯基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“炔基”包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的烷基部分，其中烷基如上文所定義。炔基的實(shí)例包括(但不限于)乙炔基與2-丙炔基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指“烷基-O-”，其中“烷基”如上文所定義。“烷氧基”的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基與烯丙氧基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“烯氧基”是指“鏈烯基-O-”，其中“鏈烯基”如上文所定義。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括非芳香族飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基如上文所定義。環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基與環(huán)庚基?！半p環(huán)烷基”與“三環(huán)烷基”為分別由2個(gè)或3個(gè)環(huán)組成的非芳香族飽和碳環(huán)基團(tuán)，其中所述環(huán)共享至少一個(gè)碳原子。除非本文中另有說(shuō)明，否則針對(duì)本發(fā)明的目的，雙環(huán)烷基包括螺環(huán)基與稠合環(huán)基團(tuán)。雙環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)雙環(huán)-[3.1.0]-己基、雙環(huán)-[2.2.1]-庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基與螺[4.2]庚基。三環(huán)烷基的實(shí)例為金剛烷基。其它環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基在本領(lǐng)域中是已知的，且這類基團(tuán)均包括在本文“環(huán)烷基”、“雙環(huán)烷基”與“三環(huán)烷基”的定義中。
“環(huán)烯基”、“雙環(huán)烯基”與“三環(huán)烯基”是指如上文所定義的非芳香族碳環(huán)環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基部分，但其中包含一個(gè)或多個(gè)連接碳環(huán)成員的碳-碳雙鍵(“內(nèi)環(huán)”雙鍵)和/或一個(gè)或多個(gè)連接碳環(huán)成員與相鄰非環(huán)碳的碳-碳雙鍵(“外環(huán)”雙鍵)。環(huán)烯基的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基與環(huán)己烯基，及雙環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。其它環(huán)烯基、雙環(huán)烯基和三環(huán)烯基在本領(lǐng)域中是已知的，且這類基團(tuán)均包括在本文“環(huán)烯基”、“雙環(huán)烯基”與“三環(huán)烯基”的定義中。
環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基和雙環(huán)烯基亦包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的基團(tuán)。具有氧代部分的這類基團(tuán)實(shí)例為氧代環(huán)戊基、氧代環(huán)丁基、氧代環(huán)戊烯基與降樟腦基。
本文所采用術(shù)語(yǔ)“苯并環(huán)烷基”包括(但不限于)部分如四氫萘基、二氫化茚基、1，2-苯并環(huán)庚烷基，等等。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“芳基”包括由芳香烴通過(guò)脫除一個(gè)子后所形成的有機(jī)基團(tuán)，如苯基、萘基、茚基、二氫化茚基與芴基?！胺蓟卑ǔ砗檄h(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香族的。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文所采用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”與“雜環(huán)烷基”是指包含一個(gè)或多個(gè)各自選自O(shè)、S與N的雜原子(優(yōu)選1至4個(gè)雜原子)的非芳香族環(huán)基?！半s雙環(huán)烷基”為非芳香族雙環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)共享1或2個(gè)原子，且其中至少一個(gè)環(huán)包含雜原子(O、S或N)。本發(fā)明目的的雜雙環(huán)烷基，除非本文中另有說(shuō)明，否則包括螺環(huán)基與稠合環(huán)基?！半s三環(huán)烷基”為非芳香族三環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述環(huán)互相稠合或形成螺環(huán)基(換言之，其中至少2個(gè)所述環(huán)共享1或2個(gè)原子，且第三個(gè)環(huán)與所述兩個(gè)環(huán)中至少一個(gè)環(huán)共享1或2個(gè)原子)。本發(fā)明化合物的雜三環(huán)烷基可包括一個(gè)或多個(gè)O、S和/或N雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜雙環(huán)烷基或雜三環(huán)烷基中的各環(huán)包含至多4個(gè)雜原子(即0至4個(gè)雜原子，其條件為至少一個(gè)環(huán)包含至少一個(gè)雜原子)。本發(fā)明的雜環(huán)烷基、雜雙環(huán)烷基與雜三環(huán)烷基亦可包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系。雜環(huán)基團(tuán)(包括雜雙環(huán)基與雜三環(huán)基)可包括雙鍵或三鍵，例如雜環(huán)烯基、雜雙環(huán)烯基與雜三環(huán)烯基。非芳香族雜環(huán)基的實(shí)例為氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基與1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文中所使用“雜芳基”是指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、S或N)，優(yōu)選包含1至4個(gè)雜原子的芳香族基團(tuán)。包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的多環(huán)基(其中所述基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)為芳香族的)為“雜芳基”。本發(fā)明的雜芳基亦包括被一個(gè)或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、異吲哚基、1-氧代異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基與氮雜吲哚基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則所有如上述衍生自烴的基團(tuán)均任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代(例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-PhCl等等)。
除非本文中另有說(shuō)明，否則本文中所使用術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)取代基”是指1個(gè)至基于可利用的鍵合位置可能的最大數(shù)的取代基。
除非本文中另有說(shuō)明，否則如上述衍生自烴的基團(tuán)可以具有至多約1至約20個(gè)碳原子(例如C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C20環(huán)烷基、3-20元雜環(huán)烷基；C6-C20芳基、5-20元雜芳基，等等)，或1至約15個(gè)碳原子(例如C1-C15烷基、C2-C15鏈烯基、C3-C15環(huán)烷基、3-15元雜環(huán)烷基、C6-C15芳基、5-15元雜芳基，等等)，或1至約12個(gè)碳原子，或1至約8個(gè)碳原子，或1至約6個(gè)碳原子。
如技術(shù)人員所了解的，式I的應(yīng)用是方便的，且將本發(fā)明理解為其下的想到和包括每種和各種物質(zhì)，如同在本文中將其單獨(dú)鑒定且提出一樣。因此，本發(fā)明單獨(dú)包括各物質(zhì)及式I范圍內(nèi)的任何與所有組合與排列。
衍生自上述化合物的上述基團(tuán)可以是C-連接或N-連接的，在該連接是可能的時(shí)候。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。涉及該基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)亦包括所有可能的互變異構(gòu)體。
如所顯示的，所謂式I化合物的‘前藥’亦在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，某些式I化合物的衍生物(其本身可能具有很小的藥理學(xué)活性或沒(méi)有藥理學(xué)活性)，當(dāng)被施用至體內(nèi)或體表上時(shí)，例如通過(guò)水解裂解，可轉(zhuǎn)化成具有所需活性的式I化合物。該衍生物被稱為‘前藥’。有關(guān)前藥應(yīng)用的進(jìn)一步信息，可在作為新穎藥物傳送系統(tǒng)的前藥(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)，第14冊(cè)，ACS研究會(huì)系列(T.Higuchi與W.Stella)與藥物設(shè)計(jì)的生物可逆性載劑(Bioreversible Carriers inDrug Design)，Pergamon Press，1987(E.B.Roche編輯，美國(guó)醫(yī)藥學(xué)會(huì)(American Pharmaceutical Association))中找到。
根據(jù)本發(fā)明的前藥可例如通過(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為‘前體部分’的某些部分置換式I化合物中存在的適合官能度來(lái)制備，其例如被描述在前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)，作者H.Bundgaard(Elsevier，1985)中。
根據(jù)本發(fā)明前藥的某些實(shí)例包括(但不限于) (i)當(dāng)式I化合物包含羧酸官能度(-COOH)時(shí)，其前藥為其酯，例如，I化合物的羧酸官能度的氫被(C1-C8)烷基置換的化合物； (ii)當(dāng)式I化合物包含醇官能度(-OH)時(shí)，其前藥為其醚，例如，I化合物的醇官能度的氫原子被(C1-C6)烷?；趸谆脫Q的化合物；以及 (iii)當(dāng)式I化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)時(shí)，其前藥為其酰胺，例如，該情況可能是，式I化合物的氨基官能度中的一個(gè)或兩個(gè)氫被(C1-C10)烷?；脫Q的化合物。
根據(jù)上述實(shí)例和其它前藥類型實(shí)例的置換基團(tuán)的其它實(shí)例可以在上述參考文獻(xiàn)中找到。
此外，某些式I化合物本身可能用作其它式I化合物的前藥。
本發(fā)明范圍亦包括式I化合物的代謝產(chǎn)物，即給予藥物后于活體內(nèi)形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明某些代謝產(chǎn)物的實(shí)例包括(但不限于) (i)當(dāng)式I化合物包含甲基時(shí)，其實(shí)例為其羥基甲基衍生物(-CH3-＞-CH2OH)； (ii)當(dāng)式I化合物包含烷氧基時(shí)，其實(shí)例為其羥基衍生物(-OR-＞-OH)； (iii)當(dāng)式I化合物包含叔氨基時(shí)，其實(shí)例為其仲氨基衍生物(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)； (iv)當(dāng)式I化合物包含仲氨基時(shí)，其實(shí)例為其伯衍生物(-NHR1-＞-NH2)； (v)當(dāng)式I化合物包含苯基部分時(shí)，其實(shí)例為其苯酚衍生物(-Ph-＞-PhOH)；以及 (vi)當(dāng)式I化合物包含酰胺基團(tuán)時(shí)，其實(shí)例為其羧酸衍生物(-CONH2-＞COOH)。
包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式I化合物可以兩種或更多種立體異構(gòu)體形式存在。當(dāng)式I化合物包含烯基或亞烯基時(shí)，可能存在幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體是可通過(guò)低能量障壁相互轉(zhuǎn)換時(shí)，可能出現(xiàn)互變體異構(gòu)現(xiàn)象(‘互變異構(gòu)現(xiàn)象’)。這可能在包含例如亞氨基、酮基或肟基團(tuán)的式I化合物中出現(xiàn)質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象，或在包含芳香族部分的化合物中出現(xiàn)所謂的價(jià)互變異構(gòu)現(xiàn)象。因此，單一化合物可能表現(xiàn)出超過(guò)一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。
本發(fā)明范圍包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體與互變異構(gòu)形式，包括表現(xiàn)出超過(guò)一種類型互變異構(gòu)現(xiàn)象的化合物及其一種或多種的混合物。亦包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子為旋光活性的，例如d-乳酸鹽或l-賴氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
順式/反式異構(gòu)體可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)技術(shù)，例如色譜法與分級(jí)結(jié)晶法進(jìn)行分離。
用于制備/分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括由合適的旋光純前體進(jìn)行手性合成，或采用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
或者，可使外消旋物(或外消旋的前體)與合適的旋光活性化合物，例如醇，或當(dāng)式I化合物包含酸性或堿性部分時(shí)，與堿或酸如1-苯基乙胺或酒石酸反應(yīng)。所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物可經(jīng)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶法分離，且采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將非對(duì)映異構(gòu)體中的一種或二者轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可采用色譜法，典型為HPLC，于不對(duì)稱性樹(shù)脂上，使用由含0至50％體積的異丙醇，典型為2％至20％，與0至5％體積的烷胺，典型為0.1％二乙胺的烴(典型為庚烷或己烷)組成的流動(dòng)相，得到富集對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物。濃縮洗出液，產(chǎn)生所富集的混合物。
當(dāng)任何外消旋物結(jié)晶時(shí)，可能出現(xiàn)兩種不同類型的晶體。第一種類型為上述外消旋化合物(真外消旋物)，其中產(chǎn)生均一型晶體，其含等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體。第二種類型為外消旋混合物或堆積物，其中產(chǎn)生等摩爾量的兩種形式的晶體，各自包含單一對(duì)映異構(gòu)體。
雖然外消旋混合物中存在的兩種晶體形式具有相同的物理性質(zhì)，但它們與真外消旋物相比可能具有不同的物理性質(zhì)。外消旋混合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)分離-參見(jiàn)，例如，有機(jī)化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Organic Compounds)，作者E.L.Eliel與S.H.Wilen(Wiley，1994)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)，但其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于主要存在于天然界的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。
適合于包含在本發(fā)明化合物中的同位素實(shí)例包括(但不限于)氫同位素如2H與3H，碳同位素如11C、13C與14C，氯同位素如36Cl，氟同位素如18F，碘同位素如123I與125I，氮同位素如13N與15N，氧同位素如15O、17O與18O，磷同位素如32P，與硫同位素如35S。
某些同位素標(biāo)記的式I化合物，例如那些包含放射性同位素的化合物適用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。放射性同位素氚，即3H與碳-14，即14C，特別適用于此目的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀走M(jìn)入化合物中，且容易檢測(cè)。
用較重的同位素如氘，即2H取代時(shí)，可能因較大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如提高活體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。
用發(fā)射正子的同位素如11C、18F、15O與13N取代，可能適于正電子發(fā)射斷層掃瞄照相術(shù)(PET)研究，用于檢查底物受體占據(jù)性。
同位素標(biāo)記的式I化合物通常可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)技術(shù)或類似于本文中所附實(shí)施例與制備例中描述的方法，使用適當(dāng)同位素標(biāo)記的試劑替代先前使用的未標(biāo)記的試劑來(lái)制備。
根據(jù)本發(fā)明藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括那些其中結(jié)晶溶劑可被同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括下文實(shí)施例中舉例說(shuō)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其復(fù)合物與施用后，可轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的其衍生物。
本發(fā)明式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有有用的制藥與藥物性質(zhì)。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可抑制哺乳動(dòng)物(包括人類)Aβ-肽(因此抑制γ-分泌酶活性)的產(chǎn)生。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽因此可以作為治療劑，用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)患者中下文有代表性說(shuō)明的神經(jīng)變性障礙和/或神經(jīng)障礙與疾病，例如阿爾茲海默氏病。
本發(fā)明還涉及用于抑制哺乳動(dòng)物(包括人類)Aβ-肽產(chǎn)生的藥物組合物，其包含有效抑制Aβ-產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏(Down’s)綜合征，其包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況，其包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包含有效治療該疾病或病況的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自由阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況，其包含有效治療該疾病或病況的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動(dòng)物(包括人類)產(chǎn)生Aβ-肽的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效抑制Aβ-產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況的方法，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效抑制Aβ-產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效抑制Aβ-產(chǎn)生的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況的方法，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效治療該病況的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效治療該病況的量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物可單獨(dú)使用或聯(lián)合任何使用，該其它藥物包括(但不限于)任何記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)例如LipitorTM、CaduetTM，等等、組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等。因此，本發(fā)明還涉及下列藥物組合物與其治療方法，其包含與其它藥物如上述類型藥物聯(lián)合的式I化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病況的藥物組合物，其包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)例如LipitorTM、CaduetTM，等等、組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等；與(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)例如LipitorTM、CaduetTM，等等，組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等；與(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況，其包含(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑，例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)，例如LipitorTM、CaduetTM，等等、組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等；與(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病況的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與(b)記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等，抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)例如LipitorTM、CaduetTM，等等、組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的疾病或病況的方法，該疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與(b)記憶增強(qiáng)劑例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑例如CelebrexTM、BextraTM，等等、抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)例如LipitorTM、CaduetTM，等等、組織胺(H2)拮抗劑例如CimetadineTM和抗高血壓劑例如NorvascTM、CaduetTM，等等；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的選自阿爾茲海默氏病與唐氏綜合征的疾病或病況的方法，其包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予(a)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與(b)記憶增強(qiáng)劑，例如AriceptTM和/或NamendaTM、抗抑郁劑，例如ZoloftTM、解焦慮劑、抗精神病劑，例如GeodonTM、睡眠障礙劑、抗炎劑，例如CelebrexTM、BextraTM，等等，抗氧化劑、膽固醇調(diào)控劑(例如降低LDL或提高HDL的藥劑)，例如LipitorTM、CaduetTM，等等，組織胺(H2)拮抗劑，例如CimetadineTM和抗高血壓劑，例如NovascTM；CaduetTM，等等；其中上述活性劑“a”與“b”的含量可使該組合物有效治療該疾病或病況。
式I化合物或如上面段落中所述任何組合可任選與已知的P-醣蛋白抑制劑，如維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用。
本文所提及“與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)”的疾病與病況是指至少部分因Aβ-肽和/或其產(chǎn)生所引起的疾病或病況。因此，Aβ-肽為起因因素，但不一定為“與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病況”的唯一起因因素。
式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽亦可用于調(diào)控或抑制生物(包括人類)中的Notch信號(hào)途徑。該Notch信號(hào)途徑是生物(自蠕蟲(chóng)至人類)所利用的進(jìn)化保守的機(jī)制，以調(diào)節(jié)不同細(xì)胞譜系的命運(yùn)決定。Notch屬于表皮生長(zhǎng)因子樣的同源異形基因家族，其所編碼的跨膜蛋白質(zhì)在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中具有可變數(shù)量的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)。愈來(lái)愈多證據(jù)顯示Notch途徑在人類疾病中的角色。該途徑的所有成分尚未鑒定出來(lái)，但在目前已鑒定的那些中，影響它們彼此相互作用的突變可能引起許多不同的癥狀與病況。
例如Notch信號(hào)典型地與細(xì)胞命運(yùn)決定有關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Notch活化刺激毛細(xì)管向外生長(zhǎng)，提示Notch受體必須被活化，才可讓此過(guò)程進(jìn)行。因此，Notch調(diào)控提供了一種調(diào)節(jié)血管發(fā)生的方法。具體地說(shuō)，Notch信號(hào)的調(diào)節(jié)可用于調(diào)控血管發(fā)生(例如通過(guò)阻斷Notch信號(hào)，以阻斷血管發(fā)生)?；铙w內(nèi)這種血管發(fā)生的抑制可用作治療多種疾病的方法，包括(但不限于)癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病與動(dòng)脈硬化。
如Radtke，F(xiàn).等人的Immunity 10547-558，1999中所述，Notch途徑亦涉及T細(xì)胞的發(fā)育與突變。因此，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為用于調(diào)控免疫系統(tǒng)的適用候選物，包括治療炎癥、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病與移植體排斥。
此外，2002至2004年間公開(kāi)的許多研究已提供令人信服證據(jù)，證明許多種人類腫瘤(包括(但不限于)乳房、前列腺、胰腺與T-細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病)中的Notch信號(hào)通常升高。一項(xiàng)關(guān)鍵的研究提供了遺傳在重要腫瘤類型中與Notch的角色的強(qiáng)力相關(guān)性。具體地說(shuō)，Weijzen等人證實(shí)Notch信號(hào)在人類Ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞中維持贅生物表型。Weijzen等人(2002)Nature Med 8979。因?yàn)?0％人類惡性病可能在三種Ras同工型的至少一種中帶有活化突變，此發(fā)現(xiàn)提高了Notch抑制劑將作為抗癌療法的有力輔助劑的可能性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)支持異常Notch信號(hào)在人類T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤的發(fā)病機(jī)理中的中心角色。Pear等人Current Opinion in Hematology(2004)，11(6)，426-433。
因此，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療疾病或病況，該疾病或病況選自癌癥、動(dòng)脈硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病炎癥、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病與移植物排斥。
本文所采用術(shù)語(yǔ)“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制此術(shù)語(yǔ)所適用的疾病、障礙或病況的進(jìn)展，或該疾病、障礙或病況的一種或多種癥狀的進(jìn)展。本文所采用“治療”亦可能是指與未治療的對(duì)照群體相比，或與治療前的相同哺乳動(dòng)物相比，降低哺乳動(dòng)物發(fā)生疾病、障礙或病況的可能性/發(fā)生率。例如本文所采用“治療”可能是指預(yù)防疾病、障礙或病況，且可能包括延緩或預(yù)防疾病、障礙或病況發(fā)作，或延緩或預(yù)防與該疾病、障礙或病況有關(guān)的癥狀。本文所采用“治療”可能亦指哺乳動(dòng)物患該疾病、障礙或病況之前，降低該疾病、障礙或病況或與該疾病、障礙或病況有關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性。在患病之前，該疾病、障礙或病況嚴(yán)重性的預(yù)防或降低涉及對(duì)施用時(shí)尚未患該疾病、障礙或病況的受試者給予如本文所述的本發(fā)明組合物。本文所采用“治療”亦可能指預(yù)防該疾病、障礙或病況或與該疾病、障礙或病況有關(guān)的一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)。本文所采用術(shù)語(yǔ)“治療”與“治療上”指治療的行為，“治療”如上述所定義。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可依下列反應(yīng)方案與討論中所述的進(jìn)行制備。除非本文中另有說(shuō)明，否則如反應(yīng)方案與討論中所提及的，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、Z與n均如上文所定義。
式I化合物可能具有不對(duì)稱碳原子，因此可能以外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體或單個(gè)旋光異構(gòu)體形式存在。
式I化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體可依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成。
式I化合物可依下文描述的方法，及相關(guān)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的修飾和衍化方法進(jìn)行制備。優(yōu)選的方法包括(但不限于)下文中描述的那些。
下文描述的反應(yīng)在適合于所使用的試劑與材料且適用于所描述的反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。在下文所述的合成方法的說(shuō)明中，還應(yīng)了解，所有反應(yīng)條件(不論真正進(jìn)行或提出建議，包括選擇溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、反應(yīng)壓力與其它反應(yīng)條件(如無(wú)水條件、于氬氣下、于氮?dú)庀?，等?，以及后處理程序)，均是如本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易認(rèn)識(shí)到的對(duì)所述反應(yīng)來(lái)說(shuō)是標(biāo)準(zhǔn)的那些反應(yīng)條件。亦可采用可替代的方法。
R7包含醇部分的式II化合物可采用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)氧化方法氧化，如，例如迪斯馬丁(Dess-Martin)試劑、斯韋恩(Swern)氧化法或使用SO3-吡啶、CrO3，產(chǎn)生R7包含酮或醛的式II化合物。R7為酮或醛的式II化合物可轉(zhuǎn)化成R7為亞胺(通過(guò)與胺反應(yīng))、烯烴(通過(guò)威特(Wittig)反應(yīng))、醇(通過(guò)格林納(Grignard)反應(yīng))或其它衍生物(通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng))的相應(yīng)的式II化合物。
本發(fā)明式I化合物與其鹽類可通過(guò)包括如下步驟的反應(yīng)方法制備 使式II化合物
與式III化合物反應(yīng)
或使式IV化合物
與式V化合物反應(yīng)
其中R1、R3、R4、R6、R7與A如上文所定義，L為羥基或合適的離去基團(tuán)。若需要時(shí)，式I的4-氨基-咪唑衍生物或式IV合成中間體可依本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成鹽。
L為羥基或合適離去基團(tuán)的式III與V的具體化合物實(shí)例為那些其中L代表鹵素原子，如Cl、Br或I，或A-L為烷基或芳酯的化合物。
式I化合物可通過(guò)使式II化合物與式III的羧酸，或使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)來(lái)制備。式IV化合物可通過(guò)使式II化合物與式VI化合物反應(yīng)來(lái)制備。
式II化合物與式III化合物之間、式IV化合物與式V化合物之間、式II化合物與式VI化合物之間的反應(yīng)可依標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如其中L為羥基時(shí)，這些反應(yīng)可于偶聯(lián)劑或聚合物固載的偶聯(lián)劑的存在下，如，例如碳二亞胺，即1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N′-甲基聚苯乙烯，于HOBt的存在下或不存在，于合適溶劑中，如，例如選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)的單一溶劑或數(shù)種溶劑的組合，于合適溫度下，如約-10℃至約回流下，進(jìn)行一段由色譜法或LC-MS監(jiān)測(cè)的合適時(shí)間。其中L為OH的另一種方法通過(guò)與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐方法，使用氯甲酸烷酯，如氯甲酸C1-C4烷酯，于堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，于合適溶劑中如，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，于約-30℃至約室溫的溫度下反應(yīng)，將OH轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來(lái)進(jìn)行。
或者，可依下列方式實(shí)現(xiàn)氨基咪唑偶聯(lián)。式I化合物可通過(guò)使氨基-咪唑II與其中C(＝O)L為酯的III，于三烷基鋁，優(yōu)選為三甲基鋁的存在下，于適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯，等等，于適當(dāng)溫度如約室溫至約回流下，或于密封反應(yīng)器中(如密封試管或旋轉(zhuǎn)蓋小瓶)偶聯(lián)來(lái)制備。相似地，化合物IV可通過(guò)使氨基-咪唑II、三甲基鋁與α-氨基酸酯的N-Boc反應(yīng)，然后采用標(biāo)準(zhǔn)方法脫除Boc基團(tuán)來(lái)制備。
式VI的受保護(hù)氨基化合物，其中P1為封端基團(tuán)，如N-Boc基團(tuán)，可依文獻(xiàn)中熟知的方法制備，例如描述于Theodora W.Greene的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)”的方法。式IV化合物可依與上述類似的方法制備，其通過(guò)使式II化合物與式VI化合物反應(yīng)后，脫除基封端P1基團(tuán)。可依熟知方法進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1為N-Boc時(shí)，可依文獻(xiàn)中已知的任何方法脫除，例如使用HCl(氣體)，于適當(dāng)溶劑如1，4-二噁烷、乙醚或三氟乙酸的二氯甲烷溶液中進(jìn)行。許多其它氨基保護(hù)基是已知的，且亦可使用，如芐基或?qū)籽趸?芐基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基，等等。脫除這類封端基團(tuán)的方法也是文獻(xiàn)中熟知的，且可以使用。

某些例子中的式II、III、IV、V與VI的化合物為已知化合物或可依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
L為如上文所定義的離去基團(tuán)的式III與V化合物可依據(jù)常規(guī)方法，由相應(yīng)的X為羥基的式III羧酸制得。
式IV化合物可使用已知方法，通過(guò)使式II化合物與式V化合物反應(yīng)來(lái)制備。
式I或II化合物中R7的酯基可采用酰胺鍵形成的類似法，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺，優(yōu)選使用三甲基鋁，于適當(dāng)溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，如THF/甲苯中進(jìn)行。
式I或II化合物中R7的酮基可采用充分建立的還原性胺化法，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺，其通過(guò)使該酮與適當(dāng)胺，使用或不使用酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(如無(wú)水Na2SO4或MgSO4)下，和還原劑，如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或相應(yīng)的與聚合物鍵合的NaBH4和聚合物鍵合的NaBH3CN或聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或文獻(xiàn)中已知用于將亞胺鍵還原成胺的任何還原劑(例如氫化)，于適當(dāng)溶劑如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯中，于約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選約室溫至約65℃下進(jìn)行反應(yīng)。
R6為鹵素基團(tuán)的化合物可通過(guò)使R6為H的原料與NBS(N-溴琥珀酰胺)、NCS(N-氯琥珀酰胺)或SO2Cl2、I2，于適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、四氯化碳或氯仿中反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生。采用本領(lǐng)域中已知的方法，如鹵素-金屬交換法，然后使用親電子體猝滅，或采用典型蘇楚基(Suzuki)偶聯(lián)條件，使用催化劑如鈀絡(luò)合物，例如四(三苯基膦)-鈀，使用碳酸鈉作為堿，于合適溶劑如THF、DME或乙醇中，與二羥硼酸反應(yīng)，以另一個(gè)基團(tuán)置換該鹵素基團(tuán)。
4-氨基-咪唑II可依據(jù)下列化學(xué)文獻(xiàn)中已知方法來(lái)制備(例如Tetrahedron，1995，51，2875-2894；J.Chem.Soc.Perkin 1，1987，2819-2828；Bull.Chem.Soc.Fr.1994，131，200-209；Tetrahedron Lett.1996，4423-4426；Tetrahedron 1996，37，4423-4426；Tetrahedron，1994，50，5741-5752；Heterocycles，1994，37，1511-1520；Tetrahedron Lett.1999，1623-1626；Organic Lett.2002，4，4133-4134；Organic Lett.2000，2，1233-1236；J.Med.Chem.1990，33，1091-1097；或依下文所述的方法制備。
反應(yīng)方案1說(shuō)明了適合于制備式I氨基-咪唑化合物的方法。反應(yīng)方案1中，于約-20℃至約50℃下，優(yōu)選約-5℃至35℃下，用伯烷基或芳基胺(NR9R10)處理1，4-二硝基咪唑(J.Phys.Chem.(1995)Vol.99，pp.5009-5015)的二甲亞砜(DMSO)、吡啶-水、水、醇或醇-水溶劑系統(tǒng)的溶液，但優(yōu)選其低級(jí)醇如甲醇的溶液，產(chǎn)生式2A的1-N-取代的-4-硝基咪唑。1，4-二硝基咪唑?yàn)楦吣芰康陌敕€(wěn)定性物質(zhì)，未使用時(shí)，應(yīng)全期存放在冷凍庫(kù)中。熱動(dòng)力學(xué)測(cè)定顯示，其可在35℃的絕熱條件下潛在地產(chǎn)生足以劇烈引爆的能量。使用此物質(zhì)應(yīng)全程極度小心。式2A硝基化合物至式3A胺的還原可通過(guò)將式2A化合物與貴金屬催化劑的混合物暴露于溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物中，于約1至100個(gè)大氣壓的氫氣氣氛下完成，其中優(yōu)選氫氣壓力為約1至約10個(gè)大氣壓。鈀為優(yōu)選的貴金屬催化劑。該金屬可方便地懸浮在惰性固態(tài)支持物上，如活性炭，并過(guò)濾產(chǎn)生式3A胺?；蛘?，式2A的硝基至式3A胺的反應(yīng)可通過(guò)將式2A化合物的混合物暴露于鋅/HCl或鐵/HCl或經(jīng)NaBH4/NiCl2或NaBH2S3處理來(lái)完成。
所得式3A的胺立即與?；取⑺狒蚧罨聂人嵫苌?如式III所定義的)，于堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶的存在下，于約-78℃至40℃下反應(yīng)。式3A化合物與式III化合物之間反應(yīng)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如式III的L為羥基時(shí)，這些反應(yīng)可于偶聯(lián)劑或聚合物固載的偶聯(lián)劑如，例如碳二亞胺，即1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N′-甲基聚苯乙烯的存在下，于HOBt的存在或不存在下，于合適溶劑如，例如選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)的單一溶劑或數(shù)種溶劑的組合中，于合適溫度如約-10℃至約回流溫度下，在色譜法或LC-MS監(jiān)測(cè)下進(jìn)行一段合適時(shí)間。其中L為OH的另一種方法通過(guò)與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐方法，使用氯甲酸烷酯，如氯甲酸C1-C4烷酯，于堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，于合適溶劑中如，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯中，于約-30℃至約室溫的溫度下反應(yīng)，將OH轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來(lái)進(jìn)行。
或者，可如下實(shí)現(xiàn)氨基咪唑偶聯(lián)。式I化合物可通過(guò)使氨基-咪唑3A與C(＝O)L為酯的式III化合物，于三烷基鋁，優(yōu)選為三甲基鋁的存在下，于適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯，等等，于適當(dāng)溫度如約室溫至約回流下，或于密封反應(yīng)器中(如密封試管或旋轉(zhuǎn)蓋小瓶)中進(jìn)行偶聯(lián)來(lái)制備。
或者，所得式3A胺立即與?；?、酸酐或活化的羧酸衍生物(如式IV所定義)，于堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶的存在下，于約-78℃至40℃下反應(yīng)，形成式4A的化合物。式3A化合物與式IV化合物之間反應(yīng)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。例如，式IV中L為羥基時(shí)，這些反應(yīng)可于偶聯(lián)劑或聚合物固載的偶聯(lián)劑如，例如碳二亞胺，即1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N′-甲基聚苯乙烯的存在下，于HOBt的存在或不存在下，于合適溶劑如，例如選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)的單一溶劑或數(shù)種溶劑組合中，于合適溫度如約-10℃至約回流溫度下，在色譜法或LC-MS監(jiān)測(cè)下進(jìn)行一段合適時(shí)間。其中L為OH的另一種方法通過(guò)與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐方法，使用氯甲酸烷酯，如氯甲酸C1-C4烷酯，于堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，于合適溶劑中如，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯中，于約-30℃至約室溫的溫度下反應(yīng)，將OH轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來(lái)進(jìn)行。
或者，可如下實(shí)現(xiàn)氨基咪唑偶聯(lián)。式4A的化合物可通過(guò)使氨基-咪唑3A與C(＝O)L為酯的式IV化合物，于三烷基鋁，優(yōu)選為三甲基鋁的存在下，于適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯，等等中，于適當(dāng)溫度如約室溫至約回流下，或于密封反應(yīng)器中(如密封試管或旋轉(zhuǎn)蓋小瓶)中偶聯(lián)來(lái)制備。式IV的定義為PG的受保護(hù)的氨基化合物，如具有Boc基團(tuán)的化合物，可依文獻(xiàn)中熟知的方法制備，例如Theodora W.Greene的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”中說(shuō)明的方法。
式5A所定義的化合物可由式4A化合物通過(guò)脫封端PG基團(tuán)來(lái)制得?？梢朗熘姆椒ㄟM(jìn)行脫除保護(hù)基，例如當(dāng)PG為N-Boc時(shí)，可依文獻(xiàn)中已知的任何方法脫除，例如使用HCl(氣體)，于適當(dāng)溶劑如1，4-二噁烷、乙醚或三氟乙酸的二氯甲烷溶液中進(jìn)行。許多其它氨基保護(hù)基是已知的，且亦可使用，如芐基或?qū)籽趸?芐基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基，等等。脫除這類封端基團(tuán)的方法也是文獻(xiàn)中熟知的，且可以使用。
式I化合物可通過(guò)式5A化合物與式V化合物之間依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法的反應(yīng)制得。例如L為羥基時(shí)，這些反應(yīng)可于偶聯(lián)劑或聚合物固載的偶聯(lián)劑的存在下，如，例如碳二亞胺，即1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳二亞胺或N′-甲基聚苯乙烯，于HOBt的存在下或不存在，于合適溶劑中，如，例如選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)的單一溶劑或數(shù)種溶劑的組合中，于合適溫度下，如約-10℃至約回流下，在色譜法或LC-MS的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行一段合適時(shí)間。其中L為OH的另一種方法可通過(guò)與草酰氯、亞硫酰氯或混合酸酐方法，使用氯甲酸烷酯，如氯甲酸C1-C4烷酯，于堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶的存在下，于合適溶劑如，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、n，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯中，于約-30℃至約室溫的溫度下反應(yīng)，將OH轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來(lái)進(jìn)行。
或者，可如下實(shí)現(xiàn)氨基咪唑偶聯(lián)。式I化合物可通過(guò)使氨基-咪唑5A與式L為酯的V化合物，于三烷基鋁，優(yōu)選為三甲基鋁的存在下，于適當(dāng)溶劑，如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯，等等中，于適當(dāng)溫度如約室溫至約回流下，或于密封反應(yīng)器中(如密封試管或旋轉(zhuǎn)蓋小瓶)偶聯(lián)來(lái)制備。
或者，當(dāng)L為醛或酮時(shí)，式I化合物可通過(guò)式5A化合物與式V化合物，采用充分建立的還原性胺化法，通過(guò)該酮或醛與適當(dāng)胺5A，使用或不使用酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(如無(wú)水Na2SO4或MgSO4)，和還原劑，如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或相應(yīng)的與聚合物鍵合的NaBH4和聚合物鍵合的NaBH3CN或聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或文獻(xiàn)中已知用于亞胺鍵還原成胺的任何還原劑(例如氫化)，于適當(dāng)溶劑如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯中，于約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選約室溫至約65℃下反應(yīng)來(lái)形成。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2說(shuō)明了其它用于合成定義為式2A的咪唑化合物的方法。將硝基咪唑6A用堿如氫化鈉、氫化鉀、烷基鋰、烷醇鹽在如下條件下處理，產(chǎn)生式2A的咪唑類于溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、醚，優(yōu)選為二甲基甲酰胺中，于約-60℃至40℃下處理，其中以-10℃至20℃優(yōu)選，然后添加R7-X，其中X被定義為Cl、Br、I、F、烷基磺酸根或芳基磺酸根，然后將反應(yīng)自23℃升溫至150℃，其中以30-80℃是優(yōu)選的。以如上所述的類似方法進(jìn)行硝基化合物的還原及偶聯(lián)反應(yīng)，且其適用于制備式I化合物。或者，R7可進(jìn)一步通過(guò)本文說(shuō)明的程序或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)一步官能化。
反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3說(shuō)明了其它合成定義為式2A的硝基-咪唑化合物的方法。該合成法的關(guān)鍵原料為被基團(tuán)ER8與1至3個(gè)選自R8的基團(tuán)取代的雙鍵化合物(式16或17的化合物)，其中ER8被定義為選自下列的吸電子基團(tuán)C(＝O)R9、C(＝O)OR9、C9＝O)NR9R10、S(＝O)2R9、S(＝O)2NR9R10、S(＝O)2OR9、氰基和雜芳基。此外，式16或17的化合物可被定義為其中ER8連接R8基團(tuán)中的一個(gè)或直接連接碳-碳雙鍵形成環(huán)，因此包括化合物如2-環(huán)戊烯-1-酮與2-環(huán)己烯-1-酮。或者，L被定義為Cl、Br、I、OC(＝O)R9或OS(＝O)2R9的式17化合物可用作原料；該類化合物的實(shí)例為3-氯-1-環(huán)戊酮、3-乙酰氧基-1-環(huán)丁酮。因此，反應(yīng)方案3中，將-＝4-硝基咪唑6A用堿如氫化鈉、氫化鉀、碳酸銫、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或氯化四烷基銨處理，其中以DBU為優(yōu)選的堿，與中間體16或17，于溶劑如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，其中以乙腈為優(yōu)選的溶劑，于約-60℃至約50℃的溫度下，其中以-20℃至23℃為優(yōu)選溫度范圍，產(chǎn)生式2A的加成產(chǎn)物。以如上所述的類似方法進(jìn)行硝基化合物的還原與偶聯(lián)，產(chǎn)生式I的化合物。
反應(yīng)方案3
下列反應(yīng)方案4說(shuō)明了其它合成定義為式2A的氨基-咪唑化合物的方法。將2-異氰基-3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或2-異氰基-3-N-N-二甲氨基丙烯酸芐酯用伯胺，R7-NH2，于溶劑如正丁醇、正丙醇、異丙醇或乙醇中，或不使用溶劑，其中以正丙醇或無(wú)溶劑為優(yōu)選，于約23℃至約200℃下處理，其中以約60℃至150℃下優(yōu)選，產(chǎn)生式18的咪唑類。將酯18用堿如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉，于溶劑如四氫呋喃、水、甲醇、乙醇、丙醇中處理，其中以甲醇為優(yōu)選，產(chǎn)生酸19。將該酸采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成?；B氮化物20，如將酸19用亞硫酰氯或草酰氯，于-20至50℃下處理，然后除去殘留溶劑，并以疊氮化鈉或疊氮化鉀，于溶劑如甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二噁烷中猝滅反應(yīng)。疊氮化物20通過(guò)于溶劑如叔丁醇、苯甲醇和乙醇中，自5℃加熱至200℃進(jìn)行庫(kù)迪斯(Curtius)重排，形成Boc 21。若使用叔丁醇時(shí)，使用HCl或三氟乙酸，于溶劑如醚、四氫呋喃中可以脫除N-Boc保護(hù)基，其中優(yōu)選使用HCl的甲醇溶液，產(chǎn)生所需的式2A氨基咪唑化合物。若使用苯甲醇時(shí)，可使用貴金屬催化劑，于溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物中，于約1至100個(gè)大氣壓的氫氣氣氛下脫除保護(hù)基，其中優(yōu)選的氫氣壓力為約1至約10個(gè)大氣壓。鈀為優(yōu)選的貴金屬催化劑，其產(chǎn)生所需的式2A氨基咪唑化合物。或者，可以將酯18用肼，于溶劑如水中，于50℃至200℃下的溫度下處理，其中以80℃至120℃為優(yōu)選溫度，產(chǎn)生酰肼22?？蓪Ⅴｋ?2使用亞硝酸叔丁酯，于溶劑或溶劑組合如醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中，其中以醚/二氯甲烷優(yōu)選，于-50℃至23℃的溫度下，其中以-30℃至10℃優(yōu)選，轉(zhuǎn)化成酰基疊氮化物20。然后將該酰基疊氮化物如上所述轉(zhuǎn)化成式2A的氨基咪唑化合物。
反應(yīng)方案4
下列反應(yīng)方案5說(shuō)明了其它合成定義為式I的氨基-咪唑化合物的方法。將N-O-二甲基羥胺鹽酸鹽用三甲基鋁，于1，2-二氯乙烷中處理后，添加如上所述制備的酯18，于約30℃至約80℃下加熱，其中優(yōu)選溫度為約50℃，產(chǎn)生咪唑23。添加有機(jī)金屬試劑24(其中Z被定義為鹵化鋰、鹵化鎂、鹵化鉀，其中以鹵化鋰優(yōu)選)至含酰胺23的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或乙醚溶液中，于溫度約-78℃至約30℃，其中優(yōu)選范圍為約-20℃至約0℃下反應(yīng)，產(chǎn)生25。將25添加至低級(jí)醇溶劑中的羥胺鹽酸鹽與乙酸鉀的混合物中，其中以乙醇優(yōu)選，于約23℃下反應(yīng)，產(chǎn)生肟26，為異構(gòu)體的混合物。將肟26的丙酮溶液于約0℃下，用氫氧化物水溶液處理后，用對(duì)甲苯磺酰氯處理，經(jīng)過(guò)萃取后處理后，產(chǎn)生O-磺?；衔锏幕旌衔铩⒋治镔|(zhì)溶于非極性溶劑如苯、己烷或甲苯中，其中以苯優(yōu)選，加至氧化鋁柱上，接著以氯仿-甲醇(約10∶1)洗脫，約5分鐘后產(chǎn)生式I化合物。
反應(yīng)方案5
反應(yīng)方案6說(shuō)明了適合于制備式I氨基-咪唑化合物的方法。式I，27的化合物可采用如上所述方法制備。酯I，27向I，28醇化合物的轉(zhuǎn)化可通過(guò)將酯I，27用適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉或氫化鋰鋁處理，使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的條件來(lái)完成。式I，28化合物可采用本領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)氧化法氧化，例如迪斯馬丁試劑、斯韋恩氧化法，或使用SO3-吡啶、CrO3，其中以斯韋恩氧化法優(yōu)選，以產(chǎn)生含醛的化合物。該醛可采用充分建立的還原性胺化法，通過(guò)使醛與適當(dāng)胺5A，使用或不使用酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(如無(wú)水Na2SO4或MgSO4)，與還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，或相應(yīng)的聚合物鍵合的NaBH4、聚合物鍵合的NaBH3CN或聚合物鍵合的NaB(OAc)3H，或文獻(xiàn)中已知用于將亞胺鍵還原成胺的任何還原劑(例如氫化)，于適當(dāng)溶劑如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯中，于約室溫至約回流的溫度下，優(yōu)選約室溫至約65℃下進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I，29化合物?；蛘撸琁，28醇可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基或芳基磺酸酯I，30，其通過(guò)將醇用烷基或芳基磺酰氯(其中優(yōu)選甲磺酰氯)，于溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯(其中優(yōu)選二氯甲烷)，于酰胺如三乙胺、二異丙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶(其中優(yōu)選三乙胺)，于-50℃至23℃下(其中優(yōu)選-0℃至30℃)處理。然后使芳基或烷基磺酸酯與堿金屬疊氮化物(其中優(yōu)選疊氮化鈉)，于極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醇(其中優(yōu)選乙醇)反應(yīng)，產(chǎn)生含疊氮化物的化合物。此疊氮化物中間體可通過(guò)將該疊氮化物暴露于貴金屬催化劑，于溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷或其混合物中，于約1至100個(gè)大氣壓壓力(其中優(yōu)選氫氣壓力為約1至約10個(gè)大氣壓)的氫氣氛下被還原。鈀為優(yōu)選的貴金屬催化劑，并且該反應(yīng)產(chǎn)生胺基團(tuán)。然后使用如上所述還原性胺化條件，將該胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化成式I，29的化合物。
反應(yīng)方案6
關(guān)于反應(yīng)方案7，將溴代咪唑30的溶液用堿如氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、二異丙氨基化鋰、氨基化鈉、六甲基二硅疊氮化(hexamethyldisilazide)鉀、六甲基二硅疊氮化鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，于反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或甲苯中，于約-20℃至150℃下(其中優(yōu)選20℃至100℃)，于含或不含相轉(zhuǎn)移催化劑如氯化四-正丁基銨、溴化四-正丁基銨、碘化四-正丁基銨、氯化芐基三甲基銨、溴化芐基三甲基銨或氟化芐基三甲基銨下處理，然后添加烷基、烯丙基或芐基氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或三氟甲磺酸酯，產(chǎn)生咪唑31。
將1-取代的-4-溴代咪唑(31)用式32中間體或PG-NH2(其中PG被定義為(C＝O)烷基或苯甲?；?與鈀催化劑如乙酸鈀(II)、烯丙基氯化鈀二聚物、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物或氯化鈀(II)(其中優(yōu)選乙酸鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)與三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物)，與膦配體(優(yōu)選9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(XANTPHOS))，與堿如碳酸銫或磷酸鉀(K3PO4)(其中優(yōu)選磷酸鉀)，于反應(yīng)惰性溶劑如甲苯、1，4-二噁烷或四氫呋喃中，于約0℃至150℃下(其中優(yōu)選20℃至110℃)處理，產(chǎn)生偶聯(lián)的產(chǎn)物1?；蛘?，將1-取代的-4-溴代咪唑(31)用式32中間體或PG-NH2(其中PG被定義為(C＝O)烷基或苯甲?；?與二胺如1，2-乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺或順式-1，2-二氨基環(huán)己烷(優(yōu)選N，N’-二甲基乙二胺)，與氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅(優(yōu)選碘化亞銅)，于少量水的存在下(優(yōu)選為約1％至約4％水)，于反應(yīng)惰性溶劑中，如1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、苯或甲苯(優(yōu)選為甲苯)，于約40℃至約150℃的溫度下(優(yōu)選為約80℃至約120℃下)處理，產(chǎn)生式I的化合物或式33的化合物。若產(chǎn)生化合物33時(shí)，可采用如上所述的標(biāo)準(zhǔn)方法將其轉(zhuǎn)化成式2A的化合物。
反應(yīng)方案7
上述反應(yīng)方案的程序中使用的、其合成未在上文中說(shuō)明的原料可商購(gòu)獲得、本領(lǐng)域中已知的或很容易由已知化合物，采用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)明顯的方法制備。
式I化合物與上述反應(yīng)方案中所示的中間體可通過(guò)常規(guī)程序來(lái)分離及純化，如重結(jié)晶法或色譜分離法，如用硅膠，使用乙酸乙酯/己烷洗脫梯度、二氯甲烷/甲醇洗脫梯度或氯仿/甲醇洗脫梯度?；蛘?，可采用反相制備型HPLC或手性HPLC分離技術(shù)。
在如上所討論或說(shuō)明的各反應(yīng)中，壓力不是關(guān)鍵的，除非另有說(shuō)明。通?？山邮艿膲毫榧s0.5個(gè)大氣壓至約5個(gè)大氣壓，且為了方便，可使用常壓，即約1個(gè)大氣壓。
本發(fā)明的式I化合物適用于抑制哺乳動(dòng)物Aβ-肽產(chǎn)生(因此抑制γ-分泌酶活性)，因此，其能夠用作治療患病的哺乳動(dòng)物的上述障礙與疾病中的治療劑。
可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的生物測(cè)定法，例如下文說(shuō)明的測(cè)定法，測(cè)定可抑制Aβ-肽產(chǎn)生的具體式I化合物。
檢測(cè)活體外功效時(shí)，測(cè)定試驗(yàn)化合物對(duì)來(lái)自組織培養(yǎng)物中細(xì)胞分泌Aβ的影響。將H4細(xì)胞(人類腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤)用包含瑞典家族性阿爾茲海默氏病突變的人類APP695穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞分布于96孔板中，密度為約30,000個(gè)細(xì)胞/孔，讓其于37℃下附著在所述板表面上約6小時(shí)。然后，洗滌細(xì)胞，除去分泌的Aβ，并添加含試驗(yàn)化合物的新鮮培養(yǎng)基。與化合物于37℃下培養(yǎng)過(guò)夜后，收集培養(yǎng)基，并使其經(jīng)受免疫測(cè)定法以測(cè)定細(xì)胞分泌的Aβ的量?？蓪⒈绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于Aβ肽的各種測(cè)定法應(yīng)用到這些樣品，用于量化Aβ分泌。在該應(yīng)用中，采用雙位點(diǎn)夾心式ELISA，使用可商業(yè)獲得的單克隆抗體，6E10與4G8-生物素化的，估算最大部分生理上相關(guān)的Aβ形式，例如Aβ1-40、Aβ1-42的量。將來(lái)自這些樣品的信號(hào)與用合成的Aβ1-40肽所產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線比較，并計(jì)算各試驗(yàn)化合物的IC50值。
使用該測(cè)定法，測(cè)得本發(fā)明化合物的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性低于約800微摩爾濃度。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是測(cè)定的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性低于約1微摩爾濃度的化合物。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明。然而應(yīng)了解，本文中完整說(shuō)明與權(quán)利要求中所述的本發(fā)明無(wú)意受下列實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明的限制。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 一般程序A 用于酰胺形成的偶聯(lián)方法 a)EDC/HOBt/三烷基胺偶聯(lián)程序 將羧酸(1.0當(dāng)量)、胺(1.0當(dāng)量)、HOBt(1.1-1.5當(dāng)量)、EDC(1.2-1.8當(dāng)量)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6當(dāng)量)的混合物于適當(dāng)溶劑或溶劑的混合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中，于室溫下攪拌直到產(chǎn)物形成為止或原料消失為止。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似的所選溶劑如二氯甲烷或氯仿)與水中。分離有機(jī)層，用稀HCl(若所需產(chǎn)物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可省略用稀HCl洗滌)、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后減壓除去溶劑，產(chǎn)生產(chǎn)物。
b)HATU/三烷基胺偶聯(lián)程序 將羧酸(1.0當(dāng)量)、胺(1.0當(dāng)量)、HATU(1.1-1.5當(dāng)量)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6當(dāng)量)的混合物，于適當(dāng)溶劑或溶劑的混合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中，于室溫下攪拌直到產(chǎn)物形成為止或原料消失為止。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似的所選溶劑如二氯甲烷或氯仿)與水中。分離有機(jī)層，用稀HCl(若所需產(chǎn)物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可省略用稀HCl的洗滌)、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后減壓除去溶劑，產(chǎn)生產(chǎn)物。
c)PyBOP/三烷基胺偶聯(lián)程序 將羧酸(1.0當(dāng)量)、胺(1.0當(dāng)量)、PyBOP(1.1-1.5當(dāng)量)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6當(dāng)量)的混合物，于適當(dāng)溶劑或溶劑的混合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中，于室溫下攪拌直到產(chǎn)物形成為止或原料消失為止。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似的所選溶劑如二氯甲烷或氯仿)與水中。分離有機(jī)層，用稀HCl(若所需產(chǎn)物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可省略用稀HCl的洗滌)、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)生產(chǎn)物。
d)HBTU/三烷基胺偶聯(lián)程序 將羧酸(1.0當(dāng)量)、胺(1.0當(dāng)量)、HBTU(1.1-1.5當(dāng)量)與三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6當(dāng)量)的混合物，于適當(dāng)溶劑或溶劑的混合物，例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中，于室溫下攪拌直到產(chǎn)物形成為止或原料消失為止。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似的所選溶劑如二氯甲烷或氯仿)與水中。分離有機(jī)層，用稀HCl(若所需產(chǎn)物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可省略用稀HCl的洗滌)、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)生產(chǎn)物。
e)氯代-烷基甲酸酯偶聯(lián)程序 將羧酸(1當(dāng)量)與三乙胺(當(dāng)量)的混合物溶于適當(dāng)溶劑，如DMF中，并冷卻至-23℃。攪拌下滴加甲酸異丁酯(1當(dāng)量)。攪拌一段時(shí)間(15分鐘至2小時(shí))后，添加2-氨基-噻唑或胺(1當(dāng)量)，并繼續(xù)于-23℃下攪拌另外30分鐘。然后使混合物溫至室溫，直到酰胺形成為止(典型地為過(guò)夜)?；旌衔镉盟c鹽水猝滅，并以適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取。有機(jī)層用稀NaHSO4、NaHCO3與鹽水洗滌，并減壓除去溶劑，產(chǎn)生產(chǎn)物。純化可能是必要的。
f)TPTU偶聯(lián)程序 將酸(1當(dāng)量)懸浮于無(wú)水DMF中，添加二異丙基乙胺(2-4當(dāng)量)與TPTU(1當(dāng)量)，并將所得混合物于室溫下攪拌1至2小時(shí)。向該溶液的等份樣中添加適當(dāng)胺，并將混合物于室溫下攪拌一夜。添加1NNaOH，并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物裝載至SCXSPE(Silicycle，1克)上，用MeOH洗滌它。然后以1N三乙胺的MeOH溶液洗脫產(chǎn)物，并濃縮所得級(jí)分。經(jīng)Waters XTerra PrepMS C18OBD柱(19X100mm)純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。使用水/乙腈(18毫升/分鐘)(含1％三氟乙酸修飾劑)(2毫升/分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。
一般程序B 還原性胺化的方法 a)三乙酰氧基硼氫化鈉 添加含胺(1-4當(dāng)量)的二氯乙烷或THF溶液至含酮(1當(dāng)量)、NaBH(OAc)3(1-3當(dāng)量)與乙酸(1-3當(dāng)量)的二氯乙烷或THF溶液中。于室溫下攪拌混合物直到產(chǎn)物形成為止或原料消失為止。在混合物中添加稀釋的堿猝滅反應(yīng)，以二氯甲烷或其它適當(dāng)溶劑如氯仿或乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，產(chǎn)生所需酰胺。純化可能是必要的。
b)氰基硼氫化鈉 將酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1-20當(dāng)量)、氰基硼氫化鈉(1-5當(dāng)量)、乙酸(1-3當(dāng)量)、乙酸鈉(1-3當(dāng)量)、無(wú)水硫酸鈉的混合物于二氯乙烷或THF中，于室溫至60℃下攪拌，優(yōu)選在35-50℃下加熱直到產(chǎn)物形成為止。在混合物中添加稀釋的堿猝滅反應(yīng)，以二氯甲烷或其它適當(dāng)溶劑如氯仿或乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，產(chǎn)生所需酰胺。純化可能是必要的。
c)甲酸鉀與乙酸鈀 將醛或酮(1當(dāng)量)與胺(1當(dāng)量)的無(wú)水DMF溶液于分子篩的存在下，于室溫下攪拌4小時(shí)。向所得反應(yīng)混合物中添加甲酸鉀(2當(dāng)量)與乙酸鈀(催化量，0.02當(dāng)量)。將混合物于40-60℃下加熱至反應(yīng)完成為止(TLC)，冷卻后，用冰-水稀釋?；旌衔镉眠m當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)萃取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，產(chǎn)生所需酰胺。純化可能是必要的。
一般程序C 酮或醛的硼氫化鈉還原 將醛或酮(1當(dāng)量)與硼氫化鈉(1-10當(dāng)量)的混合物，于適當(dāng)溶劑(甲醇或乙醇)中，于0℃至室溫下攪拌10分鐘，使反應(yīng)完成(TLC)。濃縮混合物至小體積，用水猝滅反應(yīng)，以適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)萃取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，產(chǎn)生所需酰胺。純化可能是必要的。
一般程序D N-tBOC脫保護(hù)程序 于氮?dú)庀拢蚝琋-tBOC化合物的1，4-二噁烷溶液(0.03-0.09M)中添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液或無(wú)水HCl氣體。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1-24小時(shí)，直到所有原料被消耗為止(TLC)。溶液濃縮并真空泵抽。通常相應(yīng)胺的最終HCl鹽未再純化即使用。
一般程序E 與硝基咪唑的共軛加成 向含4-硝基咪唑(2.0當(dāng)量)的乙腈懸浮液中添加DBU(1.0當(dāng)量)后，添加烯酮(1.0當(dāng)量)。加熱反應(yīng)12-24小時(shí)，真空除去溶劑。使用二氯甲烷過(guò)濾除去所得固體，并將所得油狀物濃縮，及通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生所需硝基咪唑。
一般程序F 使用氫化鈉烷基化硝基咪唑 向含4-硝基咪唑(1.0當(dāng)量)的二甲基甲酰胺懸浮液中，于室溫與氮?dú)夥障?，分批添加氫化鈉(1.2當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)15-30分鐘后，添加適當(dāng)烷基鹵或烷基甲磺酸酯。于50℃下攪拌混合物12-24小時(shí)，冷卻至0℃，并用水猝滅反應(yīng)。水層用二氯甲烷萃取，干燥，并通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生所需硝基咪唑。
使用碳酸鉀烷基化硝基咪唑 向含4-硝基咪唑(1.0當(dāng)量)的二甲基甲酰胺懸浮液中，于室溫與氮?dú)夥障?，分批添加碳酸?1-4當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)15-30分鐘后，添加適當(dāng)烷基鹵或烷基甲磺酸酯。于50℃至90℃下攪拌混合物12-24小時(shí)，冷卻至室溫，用水猝滅反應(yīng)。水層用二氯甲烷萃取，干燥，通過(guò)硅膠色譜法純化或重結(jié)晶，產(chǎn)生所需硝基咪唑。
一般程序G 硝基咪唑的還原A 向含硝基咪唑(1.0當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液中添加鈀/碳(0.25w/w％)。反應(yīng)于@40-60psi下氫化2-6小時(shí)，經(jīng)硅藻土(celite)墊使用乙酸乙酯過(guò)濾。真空除去大部分乙酸乙酯，在剩余乙酸乙酯中的胺的溶液未再純化即使用。
硝基咪唑的還原B 在帕爾(Parr)瓶中添加硝基咪唑(1當(dāng)量)、二噁烷與(1-3當(dāng)量)經(jīng)水洗滌直到上清液達(dá)pH＝7的阮內(nèi)鎳?；旌衔镏糜?0psi氫氣壓下并振蕩45分鐘。過(guò)濾與蒸發(fā)后，產(chǎn)物未再純化即直接用于下一個(gè)步驟。
一般程序H 還原硝基咪唑酯后，進(jìn)行還原性胺化 向含適當(dāng)酯如3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲酯(1.0當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中，于-78℃滴加DIBAL(2當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，以乙酸乙酯猝滅反應(yīng)，從冷卻浴中取出，并攪拌10分鐘。向反應(yīng)中添加水，讓其溫至室溫，并攪拌1小時(shí)。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)，添加Na2SO4，并將反應(yīng)用硅藻土過(guò)濾。除去溶劑，產(chǎn)生醛，如2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛，其未再純化即直接用于下一個(gè)步驟。
向含適當(dāng)醛如2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙醛(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中添加適當(dāng)胺(2當(dāng)量)與4A分子篩。攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，添加適當(dāng)氫化物還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉(2當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)6-24小時(shí)，以碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，水層用二氯甲烷萃取。除去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生所需硝基咪唑。
一般程序I 酯還原 向含酯(1當(dāng)量)的適當(dāng)溶劑如乙醚或四氫呋喃溶液中，于-78℃至0℃下添加氫化鋰鋁(1當(dāng)量)，于0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，使其溫至室溫1小時(shí)。用水與乙酸乙酯慢慢猝滅反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)，水層經(jīng)乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮?；蛘?，以水、1N NaOH與水猝滅反應(yīng)，攪拌與用硅藻土過(guò)濾。濾液濃縮至干。使用任一種后處理方法，將所得殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生標(biāo)題醇化合物。
一般程序J 斯韋恩氧化 向含草酰氯(1.2當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中，于-78℃下滴加DMSO(3當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)20分鐘，添加含醇(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，添加三乙胺(4-5當(dāng)量)，使反應(yīng)溫至0℃20分鐘至2小時(shí)。以100毫升碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，以二氯甲烷萃取，干燥并濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
迪斯馬丁氧化 將1當(dāng)量醇與1至1.5當(dāng)量迪斯馬丁氧化劑在二氯甲烷(2毫升/毫摩爾反應(yīng))中的混合物于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成為止。用水猝滅混合物反應(yīng)，過(guò)濾。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，產(chǎn)生相應(yīng)的醛。
一般程序K 環(huán)氧化物開(kāi)環(huán) 添加異丙醇至適當(dāng)胺中后，添加許尼希(Hunig′s)堿(2當(dāng)量)與適當(dāng)環(huán)氧化物(1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物于60-100℃下加熱過(guò)夜。以稀碳酸氫鹽水溶液猝滅混合物反應(yīng)，以二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)與濃縮，產(chǎn)生200毫克粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠急驟柱純化，產(chǎn)生所需化合物。
一般程序M 二硝基咪唑的取代 將含(1當(dāng)量)1，4-二硝基-1H-咪唑(WO99/08699)與適當(dāng)胺(1-2當(dāng)量)的1∶1MeOH-水溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，經(jīng)硅膠色譜法，產(chǎn)生所需化合物。
一般程序N 甲磺酸酯形成(A) 將適當(dāng)醇(1當(dāng)量)溶于吡啶中，于0℃下，以甲磺酰氯(2.2當(dāng)量)處理。加溫反應(yīng)至室溫，攪拌4小時(shí)，以碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，以二氯甲烷萃取。干燥并濃縮萃取物，產(chǎn)生適當(dāng)甲磺酸酯，其未再純化即使用。
甲磺酸酯形成法(B) 將含適當(dāng)醇(1當(dāng)量)、甲磺酰氯(1當(dāng)量)、三乙胺(1當(dāng)量)的二氯甲烷于室溫下攪拌1至8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水猝滅反應(yīng)，分離有機(jī)層，濃縮，產(chǎn)生所需甲磺酸酯，其未再純化即使用。
一般程序O 甲磺酸酯置換 將0.1M甲磺酸酯的乙腈溶液用3當(dāng)量胺與3當(dāng)量K2CO3處理，于65-80℃下攪拌加熱24-75小時(shí)。一旦通過(guò)APCI或TLC判斷反應(yīng)完成時(shí)，即用水猝滅反應(yīng)，以DCM萃取。經(jīng)硅膠色譜法或HPLC，產(chǎn)生純產(chǎn)物，收率30-75％。
一般程序P 芐基鹵置換 將0.1M咪唑的DMF溶液用1.1-2.1當(dāng)量芐基鹵與2.1當(dāng)量K2CO3處理，于65℃下攪拌加熱18-30小時(shí)。有時(shí)候，通過(guò)添加0.05當(dāng)量Et3NBnCl加速反應(yīng)。一旦通過(guò)APCI或TLC判斷反應(yīng)完成時(shí)，即用水猝滅反應(yīng)，以EtOAc萃取。合并的萃取物經(jīng)H2O與鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾與濃縮?；蛘?，通過(guò)用DCM萃取后處理反應(yīng)。將萃取物加至SCX SPE(1克，Silicycle)筒上。以MeOH洗滌后，以1NTEA的MeOH溶液洗脫粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜法或HPLC，產(chǎn)生純產(chǎn)物，收率30-75％。
一般程序R 酯水解法 將酯(1當(dāng)量)溶于THF∶水(5∶1)中，添加LiOH(1.2當(dāng)量)。于室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。除去溶劑，加水，使用1N鹽酸將pH調(diào)至7。濾出固體，以水與乙醚洗滌與干燥，產(chǎn)生所需酸。
下列中間體是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般方法F所述的那些方法制備的； 1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-4-硝基-1H-咪唑；H1 NMR，(400MHz)，CDCl3)δ1.25(s，3H)，4.28(s，2H)，4.42(dd，J＝6.6Hz，37.3Hz，4H)，7.44(s，1H)，7.80(s，1H)。
4-硝基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑H1 NMR，(400MHz)，CDCl3)δ1.96(d，3H)，5.49(q，1H)，7.33(d，2H)，7.53(s，1H)，7.67(d，2H)，7.78(s，1H)。
1-芐基-4-硝基-1H-咪唑；是依據(jù)Searcey，M.；Pye，P.L.；Lee，J.B.；Synth.Commun.；EN；19；7，8；1989；1309-1316的程序制備的。
1-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯；MS 240m/z(M+1)。
2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯；MS 240m/z(M+1)。
下列中間體由二硝基咪唑，通過(guò)類似于上文關(guān)于一般方法M所述的那些方法制備的； 1-二氫化茚-1-基-4-硝基-1H-咪唑；MS 230m/z(M+1)。
(1R，2S)-(1-(4-硝基-咪唑-1-基)-二氫化茚-2-醇；MS 246m/z(M+1)。
(1S，2R)-(1-(4-硝基-咪唑-1-基)-二氫化茚-2-醇；MS 246m/z(M+1)。
2-(4-氟苯基)-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醇；MS 252m/z(M+1)。
(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇；MS 220m/z(M+1)。
2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯；MS 262m/z(M+1)。
下列硝基咪唑是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般方法H所述的那些方法制備的 2，2-二甲基-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-苯乙基)丙烷-1-胺 使用類似于一般程序H的那些方法，將2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 303m/z(M+1)。
下列化合物制法如下說(shuō)明 4-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑 將2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯(2.640克，0.01105摩爾)、甲硼烷-二甲硫復(fù)合物(1M四氫呋喃溶液)(33.2毫升，0.0332摩爾)與四氫呋喃(10毫升)的混合物回流加熱17小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)。減壓蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。殘余物用水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物經(jīng)鹽水洗滌，與經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生[2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁基]-甲醇(0.825克，0.00419摩爾)的白色固體。M+1＝198.1。
按照一般程序N，將[2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁基]-甲醇轉(zhuǎn)化成甲磺酸2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁基甲酯；MS 276.3m/z(M+1)。
按照一般程序O，將甲磺酸2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁基甲酯轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；MS 251.5m/z(M+1)。
下列甲磺酸酯是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般方法N所述的那些方法制備的 甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯 將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；MS 459.0m/z(M+1)。
甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；MS 485m/z(M+1)。
甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；MS 485.5m/z(M+1)。
甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酯 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；MS 513m/z(M+1)。
下列中間體是通過(guò)類似于上文關(guān)于使用一般方法G還原適當(dāng)硝基咪唑，接著使用一般程序A、方法F，與適當(dāng)酸偶聯(lián)所述的那些方法制成的。
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將1-芐基-4-硝基-1H-咪唑還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 470m/z(M+1)。
(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酸甲酯 將(4-硝基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 409.1m/z(M+1)。
1-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯 將1-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 463.0m/z(M+1)。
2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯 將2-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 463.1m/z(M+1)。
1-{4-[2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-環(huán)丁烷羧酸甲酯 將1-(4-硝基-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 475.5m/z(M+1)。
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯 將2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲酯還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 421.5m/z(M+1)。
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酸甲酯 將2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲酯還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 435.5m/z(M+1)。
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲酯 將3-甲基-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-丁酸甲酯還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 463.5m/z(M+1)。
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯 將2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸甲酯還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 449.3m/z(M+1)。
{1-[1-(3-氧代-丁基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁酯 將4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-酮還原，并與2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物；MS 353m/z(M+1)。
3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酸甲酯；MS 435m/z(M+1)。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲基-3-氧代-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 433m/z(M+1)。
按照一般方法D脫除下列Boc基團(tuán)； 2-氨基-戊酸[1-(3-氧代-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺鹽酸鹽；MS 253m/z(M+1)。
2-氨基-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；MS 352.3m/z(M+1)。
2-氨基-戊酸(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；MS 359m/z(M+1)。
2-氨基-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；MS 426m/z(M+1)。
2-氨基-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；MS 372m/z(M+1)。
下列醇類是通過(guò)使用類似于上文采用一般方法I所述的那些方法，還原相應(yīng)的酯進(jìn)行制備的； 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 381.1m/z(M+1)。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-羥基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 407m/z(M+1)。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-羥基-1-甲基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 407.5m/z(M+1)。
{1-[1-(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁酯；MS 369m/z(M+1)。
下列醛是通過(guò)使用類似于上文采用一般方法J所述的那些方法，氧化相應(yīng)的醇制得的； 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 419.1m/z(M+1)。
2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 431.5m/z(M+1)。
(2S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-3-基氨基)-N-(1-(2-甲?；交?-1H-咪唑-4-基)戊酰胺； {1-[1-(1，1-二甲基-3-氧代-丙基)-1H-咪唑-4-基氨甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯；MS 367m/z(M+1)。
下列酸類是通過(guò)使用類似于上文采用一般方法R所述的那些方法，水解相應(yīng)的酯制得的； 3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸甲酯；MS 449.6m/z(M+1)。
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸；MS 435.4m/z(M+1)。
2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸；MS 407.5m/z(M+1)。
合成2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸的程序；一般程序Q 于二氯甲烷中合并L-正纈氨酸甲酯-鹽酸鹽(1當(dāng)量)與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮(1當(dāng)量)，攪拌30分鐘，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1當(dāng)量)，于室溫下攪拌過(guò)夜。以碳酸氫鈉猝滅反應(yīng)，以二氯甲烷萃取，干燥，并濃縮。所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生分離的非對(duì)映異構(gòu)體2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸甲酯非對(duì)映異構(gòu)體1；13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.4，27.7，28.2，29.5，29.6，36.3，51.1，58.7，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，110.8，118.5，118.6，141.1，159.7，159.8，162.1，176.7；MS m/z 298.3(M+1)。非對(duì)映異構(gòu)體2；診斷性13C NMR(100MHz，CDCl3)14.0，19.3，28.3，28.4，28.5，30.3，36.4，51.1，52.0，58.5，100.7，100.9，101.2，110.5，110.7，176.8；MS m/z298.3(M+1)。
將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸甲酯(1當(dāng)量)溶于THF∶水(5∶1)，添加LiOH(1.2當(dāng)量)。于室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，除去溶劑，加水，使用1N鹽酸將pH調(diào)至7。濾出固體，以水與乙醚洗滌，并干燥，產(chǎn)生2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸；衍生自非對(duì)映異構(gòu)體1的酸H1 NMR(400MHz，CD3OD)0.99(t，3H，J＝7.5)，1.48(m，2H)，1.82(m，3H)，2.36(m，1H)，2.65(m，1H)，2.95(m，2H)，3.28(s，1H)，3.42(m，1H)，3.74(m，1H)，6.80(m，2H)；MS m/z284.3(M+1)。衍生自非對(duì)映異構(gòu)體2的酸H1 NMR(400MHz，CD3OD)0.94(t，3H，J＝7.6)，1.42(m，2H)，1.56(m，3H)，1.96(m，1H)，2.25(m，1H)，2.85(m，3H)，3.15(m，1H)，3.25(m，1H)，6.64(m，2H)；MS m/z 284.2(M+1)。
下列中間體是用與方法Q類似的方式，以適當(dāng)氨基酸與酮起始或以氨基-酯與酮起始制備的；或使用一般程序A后，水解，?；被ァ?br> (S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-苯基乙酸；MS 304m/z(M-1)。
(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酸；MS 305m/z(M-1)。
(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸；MS 322m/z(M-1)。
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-3-基氨基)-2-苯基乙酸；MS 316m/z(M-1)。
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酸；MS 256.5m/z(M+1)。
(S)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸；MS 246.5m/z(M-1)。
下列中間體是用與方法B類似的方式，以適當(dāng)胺與酮/醛起始制備的。
(1-{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基氨甲?；鶀-丁基)-氨基甲酸叔丁酯；MS 452.1m/z(M+1)。
2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-氧代-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；MS 419m/z(M+1)。
[1-(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基氨甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯；MS 459m/z(M+1)。
(1-{1-[1，1-二甲基-3-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基氨甲?；鶀-丁基)-氨基甲酸叔丁酯；MS 526m/z(M+1)。
(1-{1-[1，1-二甲基-3-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基氨甲?；鶀-丁基)-氨基甲酸叔丁酯；MS 472m/z(M+1)。

具體實(shí)施例方式 下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序O所述的那些方法制備的。
實(shí)施例1 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 乙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與3-乙氧基丙胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 446.2m/z(M+1)。
實(shí)施例2 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- (八氫-吡嗪并[1，2-a]氮雜環(huán)庚三烯-2-基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 517.2m/z(M+1)。
實(shí)施例3 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- ([1，4]二噁烷-2-基甲基-甲基-氨基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 494.2m/z(M+1)。
實(shí)施例4 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2- 甲氧基-1-甲基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 452.2m/z(M+1)。
實(shí)施例5 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 463.2m/z(M+1)。
實(shí)施例6 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2- 苯甲氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 470.2m/z(M+1)。
實(shí)施例7 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 丁氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 494.2m/z(M+1)。
實(shí)施例8 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((1R，2S)- 2-羥甲基-環(huán)己氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 492.2m/z(M+1)。
實(shí)施例9 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[(4aS，8aS)-2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 502.2m/z(M+1)。
實(shí)施例10 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 異丙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 480.2m/z(M+1)。
實(shí)施例11 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- (八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 502.2m/z(M+1)。
實(shí)施例12 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4，5，6- 四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 525.2m/z(M+1)。
實(shí)施例13 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2- 羥基-2-苯基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 500.2m/z(M+1)。
實(shí)施例14 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- (二氫化茚-1-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 496.2m/z(M+1)。
實(shí)施例15 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- (芐基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 484.2m/z(M+1)。
實(shí)施例16 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2- (二氫化茚-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 496.2m/z(M+1)。
實(shí)施例17 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 496.2m/z(M+1)。
實(shí)施例18 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2- 丙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 466.2m/z(M+1)。
實(shí)施例19 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 芐基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 524.2m/z(M+1)。
實(shí)施例20 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 511.2m/z(M+1)。
實(shí)施例21 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(甲基- 吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 485.2m/z(M+1)。
實(shí)施例22 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{2-[(2- 甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 500.1m/z(M+1)。
實(shí)施例23 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2- 叔丁氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 480.2m/z(M+1)。
實(shí)施例23A (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3- 吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 511.2m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序P所述的那些方法制備的。
實(shí)施例24 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2- 氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑-4-基)-酰胺與適當(dāng)芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 445.1m/z(M+1)。
實(shí)施例25 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-氟- 芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑-4-基)-酰胺與適當(dāng)芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 445.1m/z(M+1)。
實(shí)施例26 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4- 甲基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑-4-基)-酰胺與適當(dāng)芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 441.1m/z(M+1)。
實(shí)施例27 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4- 甲氧基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑-4-基)-酰胺與適當(dāng)芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 457.3m/z(M+1)。
實(shí)施例28 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4- 叔丁基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1H-咪唑-4-基)-酰胺與適當(dāng)芐基鹵反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 483.3m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序B所述的那些方法制備的。
實(shí)施例29 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1- 吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 474.1m/z(M+1)。
實(shí)施例30 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1- 二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 448.5m/z(M+1)。
實(shí)施例31 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-哌啶- 1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 488.5m/z(M+1)。
實(shí)施例32 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-嗎啉- 4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 490.5m/z(M+1)。
實(shí)施例31A (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1- [((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]- 環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 518.5m/z(M+1)。
實(shí)施例32A (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2，2- 三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 502.4m/z(M+1)。
實(shí)施例33 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((R)- 1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 530.5m/z(M+1)。
實(shí)施例34 (S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 486.5m/z(M+1)。
實(shí)施例35 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2- 二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 490.5m/z(M+1)。
實(shí)施例36 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]- 環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 514.5m/z(M+1)。
實(shí)施例37 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]- 環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 502.6m/z(M+1)。
實(shí)施例38 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]- 環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 542.6m/z(M+1)。
實(shí)施例39 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 460.6m/z(M+1)。
實(shí)施例40 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 500.6m/z(M+1)。
實(shí)施例41 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲?；?環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 502.6m/z(M+1)。
實(shí)施例42 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]- 環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-甲酰基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 530.6m/z(M+1)。
實(shí)施例43 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 530.4m/z(M+1)。
實(shí)施例44 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)- 氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 518.4m/z(M+1)。
實(shí)施例45 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1，1-二甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 532.6m/z(M+1)。
實(shí)施例46 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1，1- 二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 534.6m/z(M+1)。
實(shí)施例47 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氨基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 506.5m/z(M+1)。
實(shí)施例48 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1，1-二甲基-2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)- 氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 504.5m/z(M+1)。
實(shí)施例49 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [2-(環(huán)己基甲基-氨基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 516.6m/z(M+1)。
實(shí)施例50 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1- [2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 518.2m/z(M+1)。
實(shí)施例51 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1- {1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)- 氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 506.4m/z(M+1)。
實(shí)施例52 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-((S)-1-苯基-乙氨基)-丁基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-氧代-丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 524.1m/z(M+1)。
實(shí)施例53 (S)-2-(二環(huán)丙基甲基-氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2- 吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)酮處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，MS 402.6m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序I所述的那些方法制備的。
實(shí)施例54 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1- 羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將1-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 421.1m/z(M+1)。
實(shí)施例55 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2- 羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-(4-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-咪唑-1-基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 421.1m/z(M+1)。
實(shí)施例56 (S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將1-{4-[2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-環(huán)丁烷羧酸甲酯還原，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 433.5m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序K所述的那些方法制備的。
實(shí)施例57 (S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1- 二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)環(huán)氧化物處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 464.3m/z(M+1)。
實(shí)施例58 (S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1- 二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)環(huán)氧化物處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 464.3m/z(M+1)。
實(shí)施例59 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1- 二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)環(huán)氧化物處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 464.5m/z(M+1)。
實(shí)施例60 (S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸{1- [2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1- 二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-(2，6-二甲基嗎啉基-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺用適當(dāng)環(huán)氧化物處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS508.5m/z(M+1)。
實(shí)施例61 (S)-2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基- 2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將2-氨基-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))用適當(dāng)環(huán)氧化物處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 420.6m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序O所述的那些方法制備的。
實(shí)施例62 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 510.1m/z(M+1)。
實(shí)施例63 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(3-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 510.53m/z(M+1)。
實(shí)施例64 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 526.54m/z(M+1)。
實(shí)施例65 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(2-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 530.5m/z(M+1)。
實(shí)施例66 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸{1-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)- 丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 522.53m/z(M+1)。
實(shí)施例67 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(二氫化茚-2-基氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 522.52m/z(M+1)。
實(shí)施例68 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(1-甲氧基甲基-丙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 492.53m/z(M+1)。
實(shí)施例69 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(4-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 530.5m/z(M+1)。
實(shí)施例70 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(2-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 510.5m/z(M+1)。
實(shí)施例71 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 464.2m/z(M+1)。
實(shí)施例72 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{3- [(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 497.5m/z(M+1)。
實(shí)施例73 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3- ((S)-1-對(duì)甲苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 524.6m/z(M+1)。
實(shí)施例74 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3- (4-甲氧基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 526.5m/z(M+1)。
實(shí)施例75 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3- (環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 460.5m/z(M+1)。
實(shí)施例76 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3- (4-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 510.5m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序A、方法F所述的方法，使用2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺制備的。
實(shí)施例77 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-甲基-1-(甲基-苯乙基-氨甲酰基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 552.58m/z(M+1)。
實(shí)施例78 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1- (1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基氨甲?；?-1-甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 552.55m/z(M+1)。
實(shí)施例79 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1- (二氫化茚-1-基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H- 咪唑-4-基}-酰胺 MS 550.53m/z(M+1)。
實(shí)施例80 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷- 1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 565.6m/z(M+1)。
實(shí)施例81 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- [2-(3-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-1-甲基-乙基}- 1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 556.54m/z(M+1)。
實(shí)施例82 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2- (3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]- 1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 527.57m/z(M+1)。
實(shí)施例83 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-甲基-1-[甲基-(四氫-吡喃-2-基甲基)- 氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 546.58m/z(M+1)。
實(shí)施例84 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- [乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-氨甲酰基]-1-甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 556.61m/z(M+1)。
實(shí)施例85 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 564.59m/z(M+1)。
實(shí)施例86 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- [(呋喃-2-基甲基)-氨甲酰基]-1-甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 514.51m/z(M+1)。
實(shí)施例87 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2- [3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基- 2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 559.57m/z(M+1)。
實(shí)施例88 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-甲基-1-((3R，4S)-4-甲基硫基-四氫-呋喃-3- 氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 550.53m/z(M+1)。
實(shí)施例89 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [2-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，1-二甲基- 2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 559.31m/z(M+1)。
實(shí)施例90 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基氨甲?；鵠- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 542.56m/z(M+1)。
實(shí)施例91 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-(3-甲氧基-丙基氨甲酰基)-1-甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 506.52m/z(M+1)。
實(shí)施例92 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-甲基-1-[(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)- 氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 530.54m/z(M+1)。
實(shí)施例93 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- [(2-氰基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 501.51m/z(M+1)。
實(shí)施例94 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1- 二甲基-2-(3-甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 MS 555.55m/z(M+1)。
實(shí)施例95 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- 甲基-1-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)- 氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 542.48m/z(M+1)。
實(shí)施例96 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1- [(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 MS 547.62m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序A、方法F所述的方法，使用2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺制備的。
實(shí)施例97 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-二氫化茚-1-基-異丁酰胺 MS 522.56m/z(M+1)。
實(shí)施例98 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1- 二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺 MS 537.53m/z(M+1)。
實(shí)施例99 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2- (4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2- 氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺 MS 528.51m/z(M+1)。
實(shí)施例100 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯乙基-異丁酰胺 MS 524.54m/z(M+1)。
實(shí)施例101 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-乙基-N- (2-吡唑-1-基-乙基)-異丁酰胺 MS 528.49m/z(M+1)。
實(shí)施例102 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2- (4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2- 氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺 MS 518.53m/z(M+1)。
實(shí)施例103 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(4-甲基-芐基)-異丁酰胺 MS 510.49m/z(M+1)。
實(shí)施例104 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(1，3-二氫- 異苯并呋喃-5-基)-異丁酰胺 MS 524.47m/z(M+1)。
實(shí)施例105 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1- [1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺 MS 536.55m/z(M+1)。
實(shí)施例106 (S)-N-{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6，8-二氟-1，2，3，4- 四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺 MS 499.46m/z(M+1)。
實(shí)施例107 (S)-N-(1-{2-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]- 1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-(6，8- 二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺 MS 531.53m/z(M+1)。
實(shí)施例108 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((1R，2S)-2- 羥甲基-環(huán)己基)-異丁酰胺 MS 518.53m/z(M+1)。
實(shí)施例109 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑- 5-基甲基)-異丁酰胺 MS 502.43m/z(M+1)。
實(shí)施例110 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((S)-2-甲氧基- 1-甲基-乙基)-異丁酰胺 MS 478.51m/z(M+1)。
實(shí)施例111 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-異丁酰胺 MS 478.58m/z(M+1)。
實(shí)施例112 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[1-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-乙基]-異丁酰胺 MS 514.51m/z(M+1)。
實(shí)施例113 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-異丁酰胺 MS 514.56m/z(M+1)。
實(shí)施例114 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-異丁酰胺 MS 533.58m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于使用一般方法G還原適當(dāng)硝基咪唑后，使用一般程序A、方法F與適當(dāng)?shù)乃崤悸?lián)所述的方法制成的。
實(shí)施例115 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-4-硝基-1H-咪唑還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 433.3m/z(M+1)。
實(shí)施例116 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-甲基- 氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-4-硝基-1H-咪唑還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 421.3m/z(M+1)。
實(shí)施例117 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將4-硝基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 521.5m/z(M+1)。
實(shí)施例118 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4- 三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將4-硝基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 509.5m/z(M+1)。
實(shí)施例120 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吡咯烷- 1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將4-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑還原，并與2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 474.6m/z(M+1)。
實(shí)施例121 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2- 吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將4-硝基-1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 486.6m/z(M+1)。
實(shí)施例122 (S)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1- 二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將[2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺還原，并與2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 482.6m/z(M+1)。
實(shí)施例123 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2- (2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]- 1H-咪唑-4-基}-酰胺 將(2-乙氧基-乙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 492.6m/z(M+1)。
實(shí)施例124 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N- {1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺 將(2-乙氧基-乙基)-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-胺還原，并與2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 464.6m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序A、方法F所述的那些方法制備的。
實(shí)施例125 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1，1- 二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-3-甲基-丁酸與適當(dāng)胺偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 560.5m/z(M+1)。
實(shí)施例126 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1- 甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 546.6m/z(M+1)。
實(shí)施例127 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-甲基-1-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 532.6m/z(M+1)。
實(shí)施例128 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-甲基-1-(2-甲基-芐基氨甲?；?- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 538.52m/z(M+1)。
實(shí)施例129 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨甲?；?-1- 甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-2-甲基-丙酸與適當(dāng)胺偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 505.9m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序O所述的那些方法制備的。
實(shí)施例129a (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 504.6m/z(M+1)；使用手性HPLC條件分離非對(duì)映異構(gòu)體(OD-H柱(2.1X250cm)；10毫升/分鐘；95/5庚烷/EtOH+0.2％DEA)。
實(shí)施例130 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 504.6m/z(M+1)。
實(shí)施例131 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 506.6m/z(M+1)。
實(shí)施例132 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物490.5m/z(M+1)。
實(shí)施例133 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)- 氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物476.6m/z(M+1)。
實(shí)施例133A (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1-甲基- 乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物518.3m/z(M+1)。
實(shí)施例134 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [2-(2-乙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使甲磺酸2-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-乙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物464.6m/z(M+1)。
實(shí)施例135 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1- (3-苯甲氨基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 使甲磺酸3-{4-[2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酰氨基]-咪唑-1-基}-丙酯與適當(dāng)胺反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物496.3m/z(M+1)； 下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于一般程序B所述的那些方法制備的。
實(shí)施例136 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]- 丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 使2-氨基-戊酸(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物525.5m/z(M+1)。
實(shí)施例137 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1，1-二甲基-3-((S)-2，2，2-三氟-1-苯基- 乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-氨基-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-(2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物592.3m/z(M+1)。
實(shí)施例138 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1- [1，1-二甲基-3-((R)-1-苯基-乙氨基)- 丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-氨基-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺與6，8-二氟-3，4-二氫-1H-萘-2-酮反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物538.6m/z(M+1)。
實(shí)施例139 (S)-2-(2-三氟甲基-苯甲氨基)-戊酸{1-[2-((2R，6S)- 2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]- 1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-氨基-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺與適當(dāng)醛反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物510.5m/z(M+1)。
實(shí)施例140 (S)-2-{[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)甲基]-氨基}- 戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)- 1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 使2-氨基-戊酸{1-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺與適當(dāng)醛反應(yīng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物528.6m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于使用一般方法G還原適當(dāng)硝基咪唑后，使用一般程序A、方法F與適當(dāng)酸偶聯(lián)所述的方法制成的。
實(shí)施例140a (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基- 2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯基-乙酰胺 將1-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-4-硝基-1H-咪唑(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-苯基乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 496m/z(M+1)。
實(shí)施例141 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2- ((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺 將2，6-二甲基-4-[2-甲基-2-(4-硝基-咪唑-1-基)-丙基]-嗎啉(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-苯基乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 540m/z(M+1)。
實(shí)施例142 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2- (2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]- 1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺 將2-甲基-N-新戊基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-3-基氨基)-2-苯基乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 524m/z(M+1)。
實(shí)施例143 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1- 二氫化茚-1-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將1-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-4-硝基-1H-咪唑還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 453m/z(M+1)。
實(shí)施例144 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(S)- 1-((1S，2R)-2-羥基-二氫化茚-1-基)- 1H-咪唑-4-基]-酰胺 將(1S，2R)-2，3-二氫-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-茚-2-醇還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 469m/z(M+1)。
實(shí)施例145 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(R)-1- ((1R，2S)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將(1R，2S)-2，3-二氫-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-1H-茚-2-醇還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 469m/z(M+1)。
實(shí)施例146 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-氟- 苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將2-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醇還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 475m/z(M+1)。
實(shí)施例147 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{(R)-1- [(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將(R)-2-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醇還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 475m/z(M+1)。
實(shí)施例148 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2- 羥甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺 將(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇還原，并與(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 443m/z(M+1)。
實(shí)施例149 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2- 二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H- 咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺 將2-甲基-N-新戊基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-苯基乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 512m/z(M+1)。
實(shí)施例150 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)- 1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基- 乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將(S)-2，2-二甲基-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-苯乙基)丙烷-1-胺還原，并與(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 538m/z(M+1)。
實(shí)施例151 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1- 苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺 將(R)-2，2-二甲基-N-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-苯乙基)丙烷-1-胺還原，并與(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 538m/z(M+1)。
實(shí)施例152 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2- 二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H- 咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺 將2-甲基-N-新戊基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 530m/z(M+1)。
實(shí)施例153 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2- 二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H- 咪唑-4-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺 將2-甲基-N-新戊基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙烷-1-胺(美國(guó)專利序號(hào)11/078,898，2005年3月11日申請(qǐng))還原，并與(S)-2-(2-(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酸偶聯(lián)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 513m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上文關(guān)于使用一般方法B所述的那些方法制備。
實(shí)施例154 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1- {2-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-苯基}-1H- 咪唑-4-基)-酰胺 將(2S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-3-基氨基)-N-(1-(2-甲酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 524m/z(M+1)。
實(shí)施例155 (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)- 戊酸(1-{2-[(2-羥基-丁氨基)-甲基]- 苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺 將(2S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-3-基氨基)-N-(1-(2-甲酰基苯基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺用適當(dāng)胺處理，產(chǎn)生標(biāo)題化合物MS 526m/z(M+1)。
下列實(shí)施例是通過(guò)類似于上述方法的方法制備的。














































實(shí)施例352 下列化合物是采用上述程序制備的 (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-乙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-苯基-乙氨基)-丁基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-吡嗪并[1，2-a]氮雜環(huán)庚三烯-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-([1，4]二噁烷-2-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苯甲氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-丁氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[(4aS，8aS)-2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-異丙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-1-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-丙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-芐基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{2-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-叔丁氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯基-乙酰胺； (S)-2-(二環(huán)丙基甲基-氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-二氫化茚-1-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(S)-1-((1S，2R)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(R)-1-((1R，2S)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(二氫化茚-2-基氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(1-甲氧基甲基-丙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-對(duì)甲苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲氧基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-{[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)甲基]-氨基}-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((S)-2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(2-三氟甲基-苯甲氨基)-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{(R)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺； (S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(2-甲基-芐基氨甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-苯甲氨基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2-羥基-丁氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺； 2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(甲基-苯乙基-氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(二氫化茚-1-基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-二氫化茚-1-基-異丁酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(四氫-吡喃-2-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-((3R，4S)-4-甲硫基-四氫-呋喃-3-基氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(4-乙酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-異丁酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯乙基-異丁酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(3-甲氧基-丙基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-乙基-N-(2-吡唑-1-基-乙基)-異丁酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(3-甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(4-甲基-芐基)-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-異丁酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺； (S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺； (S)-N-{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺； (S)-N-(1-{2-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己基)-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-異丁酰胺； 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-異丁酰胺；及 2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-異丁酰胺； 本文說(shuō)明的與請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明在范圍上不受本文公開(kāi)的具體實(shí)施方案的限制，因?yàn)檫@些實(shí)施方案旨在作為本發(fā)明幾個(gè)方面的舉例說(shuō)明。欲將任何等同的實(shí)施方案均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實(shí)上，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，從上述說(shuō)明中，本文所示及所說(shuō)明的以外的本發(fā)明的不同修飾法將變得明顯。認(rèn)為這類修飾法均在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A不存在或選自
與SO2；
Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))；
R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中R1任選被R1a取代，
其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代；
其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-OH；
或當(dāng)A基團(tuán)存在時(shí)，R1與R2與A基團(tuán)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1與R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)；
R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基、-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與-(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代；
R4為H、-C1-C6烷基或鹵素；
或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基；
R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN；
R7為被-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、-(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基取代的-C1-C20烷基，其中R7各自獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代；
或R7為被至少一個(gè)-C1-C20烷基取代的-C3-C20環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、-(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中該環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜雙-或雜三環(huán)烷基、芳基、苯并環(huán)烷基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代；且其中該烷基被R7C取代；
其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代；
其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
其中R7C每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7c的所述烯氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代；
或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成-(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、-(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或-(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基；
R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代；
其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C12羥基烷基、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；
其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)各自獨(dú)立地被選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)n-NR11R12；
R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；并且
n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為被-C1-C4烷基取代的-C4-C8環(huán)烷基、-(4-10元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基或-(5-15元)雜芳基，其中所述烷基進(jìn)一步被R7C取代，其中R7C為-NR9R10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R9為氫或甲基，R10為-C1-C8烷基或-C4-C8環(huán)烷基，其中R10的所述烷基或環(huán)烷基任選被1至6個(gè)選自R10a的取代基取代，其中R10a選自鹵素、-C1-C4烷基、-C4-C8環(huán)烷基、-(5-15元)雜芳基或-C1-C4羥基烷基；
或-NR9R10為-(4-6元)雜環(huán)烷基，其任選被1至6個(gè)選自鹵素、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7為被-C4-C8環(huán)烷基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-(7-12元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、-(5-15元)雜芳基取代的-C1-C8烷基，其中R7任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代，其中R7a為-NR9R10、鹵素、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R7為被-(4-8元)雜環(huán)烷基或-C6-C14芳基取代的-C1-C6烷基，其中R7任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a的取代基取代，其中R7a為-NR9R10、鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中所述烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A不存在且R1為苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與-OH；或A為
Z為-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)并且R1為-C1-C10烷基、-C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基與雜芳基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與-OH；R2為H或-C1-C6烷基；R3為H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或-C1-C6烷基；R4為H與R6為H或-C1-C6烷基。
7.式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A不存在或選自
與SO2；
Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))；
R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R1任選被R1a取代；
其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代；
其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-OH；
或當(dāng)A基團(tuán)存在時(shí)，R1與R2與A基團(tuán)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1與R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)；
R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與-(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代；
R4為H、-C1-C6烷基或鹵素；
或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基；
R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基-(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN；
R7選自-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a基團(tuán)的取代基取代，或各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7d基團(tuán)的取代基取代；
其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C3-C15環(huán)烷基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R7a的所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自獨(dú)立地被R7b取代；
其中R7d每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-SO2-NR9R10、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基；其中R7d的所述鏈烯基、炔基、羥基烷基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代；
其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基；
R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-H、-C(＝O)R13或-C1-C20烷基，其中R9與R10中至少一個(gè)為-C(＝O)R13或-C1-C20烷基，且其中各-C1-C20烷基被R10a取代；
其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；
其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)nR11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12；
R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與(5-14元)雜芳基，其中R11與R12的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11與R12的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；
R13每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自被-C1-C12烷氧基、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基取代的烷基；其中R13的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；
n每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R7為被R7a取代的-C1-C8烷基；R7a為-NR9R10；R9為H或甲基；R10為-C1-C8烷基；R10a為-C1-C6烷氧基、-C4-C8環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基或-(5-15元)雜芳基，其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；其中R10b為鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中R10b的所述烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R7為被R7a取代的-C1-C8烷基；R7a為-C(＝O)NR9R10；R9為H或甲基；R10為-C1-C8烷基；R10a為-C1-C6烷氧基、-C4-C8環(huán)烷基、-(4-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基或-(5-15元)雜芳基，其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；其中R10b為鹵素、-OH、-C1-C4烷基或-C1-C4羥基烷基，其中R10b的所述烷基或羥基烷基任選被1至6個(gè)鹵素取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A不存在且R1為苯并(C5-C6環(huán)烷基)，其任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與OH；或A為
Z為-CH2、-CH(OH)或-CH(C1-C6烷基)并且R1為-C1-C10烷基、-C6-C10芳基或(6-10元)雜芳基，其中所述烷基、芳基與雜芳基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、鹵素與OH；R2為H或-C1-C6烷基；R3為H、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2OCH3或-C1-C6烷基；R4為H與R6為H或-C1-C6烷基。
11.式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A不存在或選自
與SO2；
Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR9R10)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))與-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))；
R1選自-C1-C20烷基、-C2-C20鏈烯基、-C2-C20炔基、-C1-C20烷氧基、-C2-C20烯氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C8環(huán)烷基、苯并(C3-C8環(huán)烷基)、苯并(C3-C8雜環(huán)烷基)、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、苯并(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-14元)雜芳基、其中R1任選被R1a基團(tuán)取代；
其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，
其中R1a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代；
其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-OH；
或當(dāng)A基團(tuán)存在時(shí)，R1與R2與A基團(tuán)及R2所連接的氮原子一起，或當(dāng)A不存在時(shí)，R1與R2及R1與R2所連接的氮原子一起，可任選形成4至8元環(huán)；
R3選自-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代；
R4為H、-C1-C6烷基或鹵素；
或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基；
R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素與-CN，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN；
R7選自H、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、-(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基與-(5-15元)雜芳基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a基團(tuán)的取代基取代；
其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代；
其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基；
R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR10R11、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代；
其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；
其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素；-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或NR9R10可形成-(4-20元)雜環(huán)烷基、-(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基、-(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12；
其中R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；及
n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)。
12.式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A不存在；
R1為-C1-C20烷基；其中R1各自獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1a的取代基取代；
其中R1a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-CN、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
其中R1a的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R1b基團(tuán)的取代基取代；
其中R1b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
R2選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C3-C8環(huán)烷基與-C3-C8環(huán)烯基，其中R2任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-OH；
R3選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C3-C6環(huán)烷基、-C5-C6環(huán)烯基與(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-14元)雜芳基，其中該烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C4烷氧基、鹵素、-OH、-S(C1-C4)烷基-C1-C4烷基-C(＝O)OR9、-SO2R9與(3-8元)雜環(huán)烷基，其中該烷基、烷氧基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被1至6個(gè)鹵素取代；
R4為H、-C1-C6烷基或鹵素；
或R3與R4可與其所連接的碳原子一起任選形成選自下列的部分環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基與全氫-2H-吡喃，其中由R3與R4形成的所述部分任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN與烯丙基；
R6選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6亞烷基、-C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基(5-10元)雜芳基與-C6-C10芳基，其中R6的所述烷基、亞烷基與烷氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素與-CN的取代基取代，且其中R6的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基與芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C4烷氧基、鹵素與-CN；
R7選自H、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-C1-C20羥基烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-C4-C12環(huán)烯基、-(C5-C20)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C20)雙-或三環(huán)烯基、(3-12元)雜環(huán)烷基、(7-20元)雜雙-或雜三環(huán)烷基、-C6-C14芳基與(5-15元)雜芳基，其中R7的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7a基團(tuán)的取代基取代；
其中R7a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基、-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R7a的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R7b基團(tuán)的取代基取代；
其中R7b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR9R10、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或R6與R7可與其分別所連接的碳與氮原子一起任選形成-(5-8元)雜環(huán)烷基環(huán)、-(5-8元)雜環(huán)烯基環(huán)或-(6-8元)雜芳基環(huán)，其中該雜環(huán)烷基環(huán)、雜環(huán)烯基環(huán)與雜芳基環(huán)各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的-C1-C6烷基、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR9R10、-(CH2)0-10C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10與-C3-C12環(huán)烷基；
R9與R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-OH、-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基，其中R9與R10的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10a基團(tuán)的取代基取代；
其中R10a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；其中R10a的所述烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙-或三環(huán)烷基、雙-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基與雜芳基氧基各自任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自R10b基團(tuán)的取代基取代；
其中R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH、鹵素；-C1-C12烷基、-C2-C12鏈烯基、-C2-C12炔基、-C1-C6烷氧基、-C1-C12烷氧基烷基-C1-C12羥基烷基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-SO2-NR11R12、-S(O)n-R11、-C3-C15環(huán)烷基、-C4-C15環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(4-20元)雜環(huán)烷基、-C6-C15芳基、-(5-15元)雜芳基、-C6-C15芳基氧基與-(5-15元)雜芳基氧基；
或NR9R10可形成(4-20元)雜環(huán)烷基、(5-18元)雜雙-或三環(huán)烷基(5-18元)雜雙-或三環(huán)烯基、或-(5-15元)雜芳基，其中該雜環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烷基、雜雙-或三環(huán)烯基或雜芳基任選獨(dú)立地被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯氧基、-C2-C6炔氧基、-C1-C6羥基烷基、-C2-C6羥基烯基、-C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-S(O)nR11與-S(O)nNR11R12；
R11與R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、-C1-C8烷基、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)雙-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)雙-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-C6-C10芳基與-(5-14元)雜芳基，其中R11的所述烷基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基，且其中該烷基的每個(gè)氫原子任選獨(dú)立地被鹵素原子置換，且其中R11的所述環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基與雜芳基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的C1-C8烷基、-OH、-CN與-C3-C8環(huán)烷基；并且
n每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立地選自0、1與2的整數(shù)。
13.一種化合物，其選自由下列化合物組成的組
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-乙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-吡嗪并[1，2-a]氮雜環(huán)庚三烯-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-([1，4]二噁烷-2-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苯甲氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-丁氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[(4aS，8aS)-2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-異丙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-1-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-丙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-芐基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{2-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-叔丁氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-苯基-乙氨基)-丁基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(二環(huán)丙基甲基-氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(二氫化茚-2-基氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(1-甲氧基甲基-丙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-對(duì)甲苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲氧基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(甲基-苯乙基-氨甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基氨甲酰基)-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(二氫化茚-1-基氨甲酰基)-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(四氫-吡喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-((3R，4S)-4-甲硫基-四氫-呋喃-3-基氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(3-甲氧基-丙基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(3-甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-二氫化茚-1-基-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯乙基-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-乙基-N-(2-吡唑-1-基-乙基)-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(4-甲基-芐基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(2-甲基-芐基氨甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-苯甲氨基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((S)-2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(2-三氟甲基-苯甲氨基)-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-{[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)甲基]-氨基}-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-二氫化茚-1-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(S)-1-((1S，2R)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(R)-1-((1R，2S)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{(R)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2-羥基-丁氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-乙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(4-叔丁基-芐基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-苯基-乙氨基)-丁基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-吡嗪并[1，2-a]氮雜環(huán)庚三烯-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-([1，4]二噁烷-2-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-苯甲氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-丁氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[(4aS，8aS)-2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-異丙氧基-丙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(八氫-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-[4，4′]聯(lián)吡啶-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-1-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(二氫化茚-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-丙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-芐基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{2-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(2-叔丁氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(二環(huán)丙基甲基-氨基)-戊酸[1-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-羥甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-甲氧基-2-甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(環(huán)己基甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(1-二氫化茚-1-基-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(S)-1-((1S，2R)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[(R)-1-((1R，2S)-2-羥基-二氫化茚-1-基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(2-吡咯烷-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{1-[1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(二氫化茚-2-基氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(1-甲氧基甲基-丙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-氯-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(2-甲氧基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-((S)-1-對(duì)甲苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲氧基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[3-(4-甲基-苯甲氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1，1-二甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2，2-三氟-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((R)-1-環(huán)己基-乙氨基)-甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-二甲氨基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-哌啶-1-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(1-嗎啉-4-基甲基-環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)甲基]-環(huán)丁基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨基]-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1，1-二甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-丙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(1-羥基-環(huán)己基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-{[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)甲基]-氨基}-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((S)-2，2，2-三氟-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-3-((R)-1-苯基-乙氨基)-丙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(2-三氟甲基-苯甲氨基)-戊酸{1-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{(R)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[1-(2-羥甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(2-乙氧基-乙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(2-甲基-芐基氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨甲酰基)-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸[1-(3-苯甲氨基-丙基)-1H-咪唑-4-基]-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2，2-二甲基-丙氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{(S)-1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1-苯基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[(2-羥基-丁氨基)-甲基]-苯基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-{1-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-(甲基-苯乙基-氨甲酰基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(二氫化茚-1-基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-二氫化茚-1-基-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(四氫-吡喃-2-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(呋喃-2-基甲基)-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{2-[3-(乙?；?甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-甲基-1-((3R，4S)-4-甲硫基-四氫-呋喃-3-基氨甲?；?-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[2-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-甲基-N-苯乙基-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1-(3-甲氧基-丙基氨甲?；?-1-甲基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-氰基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-乙基-N-(2-吡唑-1-基-乙基)-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸{1-[1，1-二甲基-2-(3-甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-甲基-1-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨甲?；鵠-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[2-(4-羥甲基-4-甲基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(4-甲基-芐基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-異丁酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺；
(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-戊酸(1-{1-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨甲?；鵠-1-甲基-乙基}-1H-咪唑-4-基)-酰胺；
(S)-N-{1-[2-(3-氰基-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺；
(S)-N-(1-{2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代-乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((1R，2S)-2-羥甲基-環(huán)己基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-異丁酰胺；
2-{4-[(S)-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丙酰氨基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-異丁酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-N-{1-[1-(哌啶-1-基甲基)環(huán)丁基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-(吡咯烷-1-基甲基)環(huán)丁基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-N-[1-(1-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-N-[1-(1-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(1-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1，1-二甲基-2-[(2-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1-甲基-2-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-羥基丁基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
3-{[4-({N-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2，2-二甲基丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-1H-咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(2-氯芐基)-2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-1H-咪唑-1-基]-N-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙酰胺；
N-[(1R)-1-環(huán)己基乙基]-2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙酰胺；
(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-N-{1-[1，1-二甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯乙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-N-(2-甲基環(huán)己基)丙酰胺；
(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-N-{1-[1，1-二甲基-2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯乙酰胺；
(2S)-N-(1-{2-[(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯乙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯乙酰胺；
N-(3，4-二氟芐基)-2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙酰胺；
(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-苯乙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-1H-咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基丙酰胺；
N-環(huán)己基-2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-N-(2-甲基芐基)丙酰胺；
(2S)-N-(1-{2-[(1S，5R)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯乙酰胺；
N-(2，4-二氟芐基)-2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙酰胺；
(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-苯乙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-N-(4-甲基環(huán)己基)丙酰胺；
2-[4-({(2S)-2-[(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基-N-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙酰胺；
N-2-(6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-N-(1-{1，1-二甲基-2-[(2-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-O-甲基-L-絲氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2，2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
(2S)-2-{[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]氨基}-N-{1-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代哌啶-3-基]-1H-咪唑-4-基}戊酰胺；
(2S)-N-[1-(1-芐基-2-氧代哌啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2-{[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]氨基}戊酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[(2S)-1-(2，2-二甲基丙基)氮雜環(huán)丁烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-({(2S)-1-[(2S)-2-羥基丁基]氮雜環(huán)丁烷-2-基}甲基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
3-{[4-({N-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨?；鶀氨基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2，2-二甲基丙基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[(3S，4R)-1-芐基-4-{2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]乙基}吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}-4，5-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({3-[乙?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[(1R，2R)-2-(芐氧基)環(huán)戊基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(3-羥基哌啶-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[(3R)-1-乙?；量┩?3-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1S，2R)-2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)己烷-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(雙環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-丙氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1-異丁?；哙?3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[(1R，2R)-2-(芐氧基)環(huán)己基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(2，4-二氟芐基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(2-氟苯氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(羥甲基)戊基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-異丙氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[1-(4-氯芐基)-2-羥基乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[(1-叔丁基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-乙氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(二異丙氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1S)-1-(羥甲基)-2，2-二甲基丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲氨基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-甲基-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-苯氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1S，2S)-1-(羥甲基)-2-甲基丁基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[2-(二甲氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[(1R)-1-芐基-2-羥基乙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-甲基環(huán)己基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[3-(芐氧基)-2-羥基丙基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(叔丁氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N～2～-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[({2-[丁基(甲基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[({2-[丁基(甲基)氨基]乙基}氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(丙-2-炔-1-基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[2-({[2-(二乙氨基)乙基](甲基)氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(2-叔丁氧基乙基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[({[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(2，2-二甲基丙?；?吡咯烷-3-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(羥甲基)丁基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1，1-二氧四氫-3-噻吩基)氨基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[1-(甲氧基甲基)丙基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[1-(甲氧基甲基)丙基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(3，4-二氟芐基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(4-氟芐基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[2-(2-呋喃基)乙基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[芐基(乙基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(1，1-二甲基-2-{甲基[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(1S)-1-環(huán)己基乙基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(2，4-二氟芐基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1，1-二甲基-2-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-乙氧基丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-甲氧基丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-異丙氧基乙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-異丙氧基乙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-異丙氧基丙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[2-(甲硫基)乙基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-({1-[(2S)-2-羥基丁基]吡咯烷-2-基}甲基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{[1-(2，2-二甲基丙基)-3-羥基哌啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-({1-[(2S)-2-羥基丁基]吡咯烷-2-基}甲基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}甲基)-4，5-二氟苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[({2-[丁基(甲基)氨基]乙基}氨基)甲基]-4，5-二氟苯基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}羰基)環(huán)丁基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(3，4-二氟芐基)氨基]羰基}環(huán)丁基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-甲基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-氧代-2-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(3，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(1S)-1-環(huán)己基乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(4-氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[2-(2-呋喃基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[(2，4-二氟芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-[1-(2-{[(1R)-1-環(huán)己基乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-氧代-2-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]氨基}乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{2-[芐基(乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-({(2S)-1-[(2S)-2-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-基}甲基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(三氟乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)甲基]苯基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S)-1-甲基-2-{甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S)-1-甲基-2-(5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S)-1-甲基-2-{甲基[2-(1H-吡唑-4-基)乙基]氨基}乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(3-乙氧基-2-羥基丙基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{(1S)-2-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S)-2-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}-1-甲基乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S)-1-甲基-2-{甲基[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}乙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[2-({[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]氨基}甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1-羥基環(huán)戊基)甲基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1-羥基環(huán)丁基)甲基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-羥基-2-苯基丙基)(甲基)氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1-羥基環(huán)戊基)甲基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-[1-(2-{[(1-羥基環(huán)丁基)甲基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)-1H-咪唑-4-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[(2-羥基-2-苯基丙基)(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1-甲基-2-氧代-2-[(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲基)氨基]乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{2-[2-(2-羥基乙基)哌啶-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-({[1-(甲氧基甲基)丙基]氨基}羰基)丙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-({[1-(甲氧基甲基)丙基]氨基}甲基)丙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1S，2S)-2-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]羰基}環(huán)丁基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[(1R，2R)-2-({[1-(甲氧基甲基)丙基]氨基}羰基)環(huán)丁基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[(1-芐基-4-乙基氮雜環(huán)丁烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-{1-[1-({[(1-羥基環(huán)丁基)甲基]氨基}羰基)丙基]-1H-咪唑-4-基}-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[(4-芐基嗎啉-3-基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-(1-{[4-(環(huán)丙基甲基)嗎啉-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1-[(二甲氨基)甲基]環(huán)丙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
N-{1-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-L-正纈氨酰胺；
N-2-[(2S)-6，8-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基]-N-(1-{1-[(異丙氨基)甲基]環(huán)丙基}-1H-咪唑-4-基)-L-正纈氨酰胺；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.用于治療哺乳動(dòng)物的疾病或病況的藥物組合物，所述疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病或病況的量的權(quán)利要求1的化合物，與藥學(xué)上可接受的載體。
15.用于治療哺乳動(dòng)物的疾病或病況的藥物組合物，所述疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，其包含有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病或病況的量的權(quán)利要求7的化合物，與藥學(xué)上可接受的載體。
16.一種治療哺乳動(dòng)物的疾病或病況的方法，所述疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病或病況的量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種治療哺乳動(dòng)物的疾病或病況的方法，所述疾病或病況選自阿爾茲海默氏病、具有淀粉狀蛋白病的遺傳性腦出血、腦淀粉狀血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包含體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知受損與唐氏綜合征，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病或病況的量的權(quán)利要求7的化合物。
18.用于治療與Notch信號(hào)途徑的調(diào)控有關(guān)的疾病或病況的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.用于治療與Notch信號(hào)途徑的調(diào)控有關(guān)的疾病或病況的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7與A如本文中所定義。式(I)的化合物具有抑制Aβ-肽產(chǎn)生的活性。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物的疾病，例如神經(jīng)變性障礙和/或神經(jīng)障礙，例如阿爾茲海默氏病的藥物組合物與方法，其包含式(I)的化合物。
文檔編號(hào)C07D403/04GK101282941SQ200680037845
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2006年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者M·A·布羅德尼, Y·L·陳, K·J·考夫曼, E·F·克蘭曼, B·T·奧尼爾 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司