專利名稱：生產(chǎn)甾族化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明提供了生產(chǎn)用作藥物，診斷劑等的中間體的7o;-甲基雌酮及 其衍生物的方法。本發(fā)明的方法是有效且環(huán)保的。
背景技術：
7ce-甲基雌酮及其衍生物是作為生產(chǎn)甾族抗癌劑和類似藥物及診 斷劑中間體的重要化合物。因此需要其有效的生產(chǎn)方法。
具有式(2)所示其甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化 合物，如7o;-甲基雌酮
其中R表示氫原子或C^烷基；
由具有式(1)所示其甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族 化合物獲得
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R與上文所表示的相同。
用上文所述方式生產(chǎn)這些甾族化合物的多種方法已有報道。
例如，專利文獻1在實施例8中公開了用110-氟-70;-甲基雌甾-4-烯-3，17-二酮作為起始原料并將其與溴化銅(II)在乙腈溶劑中于25。C反應6.5小時可以得到11/5-氟-3-羥基-70!-甲基雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮。然而，在該合成方法中，溴化銅(II)的用量為每lmol起始原料 約2.2mo1。專利文獻1未公開任何其中使用催化量溴化銅(II)的合成 實施例。
非專利文獻1公開了在相似的反應中，當溴化銅(II)的用量小于 每lmol起始原料lmol (例如，0.9當量)時，目標產(chǎn)物的收率變得非 常低(小于10%)。
此外，專利文獻2在實施例21中公開了用氯化銅(II)在氬氣氣 氛下從4-雌烯-7a-甲基-3,17-二酮生產(chǎn)7a-甲基雌酮的方法。然而，從以 下幾個方面來看，這也不是有效的工業(yè)化生產(chǎn)方法。在該方法中，每 lmol起始原料需要2mol的氯化銅(II)。此外，該方法要求較長的反 應時間(72小時)，繁瑣的精制(work-up)程序，用昂貴的硅膠柱層 析過濾用于分離和純化目標產(chǎn)物等。另外，由于反應中需要過量的氯 化銅(II) ， g卩，起始原料摩爾數(shù)的兩倍，與最終產(chǎn)物的量相比，產(chǎn)生 了非常大量的銅廢物，對環(huán)境具有不良影響。
如上文所述，用鹵化銅使甾族骨架的環(huán)A芳香環(huán)化的多種方法己 有報道。然而，其中環(huán)A僅用催化量鹵化銅有效芳香環(huán)化的方法，尤 其是通過它可以從4-甾烯-7o;-甲基-3，17-二酮以工業(yè)應用性規(guī)模和高收 率生產(chǎn)7仏甲基雌酮的方法仍未見報道。
專利文獻1:美國專利公開No. 2005-90477 專利文獻2:日本未審查專利公開No. 2001-525855 非專利文獻l: Steroids, 1997， 62， 437-44
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供通過使具有式(1)所示部分結構的甾族化合物氧化而容易且有效地生產(chǎn)具有式(2)所示部分結構的甾族化合物 的方法。本發(fā)明的方法不需要任何專門儀器，其高度安全，非常經(jīng)濟， 并且比現(xiàn)有技術更環(huán)保。具體地，本發(fā)明提供了以高收率，甚至以大
量生產(chǎn)規(guī)模從4-甾烯-7o;-甲基-3,17-二酮生產(chǎn)7 -甲基雌酮的方法。 解決問題的方法
技術領域：
本發(fā)明的發(fā)明者為解決上述問題進行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)，通過 具有式(l)所示其甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物(具 體地，為4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮)與催化量溴化銅(II)或氯化銅(II) 在氧存在下反應，可以有效促進氧化反應，以致獲得具有式(2)所示 其甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物(具體地，為7a-甲基雌酮)。本發(fā)明的發(fā)明者進行了進一步的研究，并完成了基于這 些發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明。
換言之，本發(fā)明提供了如下生產(chǎn)甾族化合物的方法。
項l.具有式(2)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族 化合物的生產(chǎn)方法
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中R表示氫原子或C^烷基，
包括具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族 化合物與催化量鹵化銅在氧存在下反應的步驟
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中R與上文所表示的相同。項2.根據(jù)項1的生產(chǎn)方法，其中每lmol的具有式(1)所示甾族 骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物使用0.05-0.95mol的鹵化銅。
項3.根據(jù)項1或2的生產(chǎn)方法，其中鹵化銅是溴化銅(II)或氯 化銅(II)。
項4.根據(jù)項1-3任一項的生產(chǎn)方法，其中向具有式(1)所示甾 族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物，催化量鹵化銅和溶劑 的混合物中供應含氧氣體進行反應。
項5.根據(jù)項l-4任一項的生產(chǎn)方法，其中式(1)和式(2)中的 R是甲基。
項6.根據(jù)項1-5任一項的生產(chǎn)方法，其中具有式(1)所示甾族 骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物是4-甾烯-7o;-甲基-3,17-二 酮，并且具有式(2)所示留族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化 合物是7ce-甲基雌酮。
本發(fā)明在下文中詳細解釋。
甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的式(l)中的R所表示的d_6 烷基的例子為直鏈或支鏈垸基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正 丁基，異丁基，叔丁基，正己基等。其中，甲基是優(yōu)選的。
環(huán)B中的R的立體化學可以是a-或/3-構型，但優(yōu)選a-構型。
具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合 物可以由式(3)表示<formula>formula see original document page 8</formula>
(3)
其中R與上文所表示的相同。
所述甾族化合物可以在其C環(huán)和D環(huán)上具有取代基，取代基的類 型和位置不受限制，只要其不對本發(fā)明的反應產(chǎn)生不良影響即可。
不對本發(fā)明的反應產(chǎn)生不良影響的取代位置的例子包括11-位， 12-位，15-位，16-位，17-位等。
不對本發(fā)明的反應產(chǎn)生不良影響的取代基的例子包括鹵素原子
(氟，氯，溴和碘)，羥基，氧基，C2—7酰氧基，可以有取代基的Cmo 垸基，可以有取代基的C,.7?；?，可以有取代基的C7.n芳烷基，C2-4 烯基，C2—4炔基，可以有取代基的CM亞垸基(alkylidene)等。
C2.7酰氧基的例子包括乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧 基，異戊酰氧基，特戊酰氧基，庚酰氧基等。
Q.h)垸基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基， 叔丁基，戊基，異戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。這些烷 基可以具有取代基，可用取代基的例子包括鹵素原子，羥基，羥基羰
基，Q-4烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁 氧基等)，Cw酰基(甲?；?，乙酰基，丙?；?，丁?；惗□；?異戊?；匚祯；?和可以具有1-3個取代基的C6—1()芳氧基(苯 氧基，萘氧基等)。
可以具有l(wèi)-3個取代基的C6-,。芳氧基的取代基的例子包括鹵素原 子，羥基，C^烷基(甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基等)，C,—4垸氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基 等)，C2—6二烷基氨基(二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基 等)，Cm酖基(甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，C2—6垸氧基
烷基(甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基乙基，異丙氧
基乙基，乙氧基丁基等)，C3-9二垸基氨基羰基(二甲氨基羰基，二乙 氨基羰基，二丙氨基羰基，二丁氨基羰基等)，Cw二烷基氨基垸基(二 甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，二乙氨基甲基，二乙氨 基乙基，二乙氨基丙基，二異丙氨基甲基，二丁氨基甲基等)等。
C,.7?；木唧w例子包括甲?；?，乙?；；□；惗??；?，異戊酰基，特戊?；；取＿@些?；梢跃哂性诮忉尶?以具有取代基的烷基時所例示的那些取代基。
C7_ 芳烷基的具體例子包括芐基，苯乙基，苯丙基，萘甲基等。 這些芳烷基可以具有在解釋可以具有取代基的垸基時所例示的那些取 代基。
<:2.4烯基的具體例子包括乙烯基，烯丙基，異丙烯基，2-丁烯基等。
(32.4炔基的具體例子包括乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基等。
Cm亞烷基(alkylidene)的具體例子包括亞甲基，亞乙基，亞丙
基等。這些亞烷基中可以含有的取代基的例子與上述烷基和C2.7垸氧
基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基 等)中含有的相同。
用作起始原料的具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分 結構的甾族化合物的優(yōu)選例子是4-甾烯-7o!-甲基-3,17-二酮。具有式(2) 所示甾族骨架的環(huán)八和環(huán)8的部分結構的甾族化合物的優(yōu)選例子是7"-甲基雌酮，其從上述起始原料甾族化合物獲得。起始原料4-甾烯-7 -甲基-3，17-二酮可以從市場上購自，例如，Steraloids, Inc.等。
本發(fā)明的合成方法可以用如下反應步驟表示。具體地，具有式(1) 所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物與催化量鹵化銅 在氧存在下反應，得到有式(2)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結 構的甾族化合物
其中R表示氫原子或CL6烷基。
可用于該步驟的鹵化銅的例子包括溴化亞銅(I)，溴化銅(II)， 氯化亞銅(I)，氯化銅(II)等。其中，溴化銅(II)和氯化銅(II) 是優(yōu)選的，溴化銅(II)是尤其優(yōu)選的。
鹵化銅可以催化量使用。每lmol具有式(1)所示甾族骨架的環(huán) A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物，鹵化銅的量通常小于lmol，優(yōu)選 0.05-0.95mol，更優(yōu)選0.2-0.8mo1。尤其是，當用溴化銅(II)或氯化銅 (II)作為鹵化銅，用4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮作為具有式(1)所示 甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物時，溴化銅(II)或 氯化銅(II)的量通常為每lmol4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮0.05-0.95mo1， 優(yōu)選0.2-0.8mo1。如上文所述，本發(fā)明中，所用鹵化銅的量可以顯著減 少，因此是經(jīng)濟的。另外，本發(fā)明的方法由于可以降低銅廢物量，因 而是環(huán)保的。
該步驟中所使用的溶劑沒有任何限制，只要其對反應無不良影響 即可。其例子包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子極性溶劑；二甲 氧基乙垸，四氫呋喃，二氧雜環(huán)己垸等醚類；乙酸乙酯；醋酸等。這 些溶劑可以單獨或組合使用。其中，乙腈是優(yōu)選的。具有式(1)所示其甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化 合物可以溶解或懸浮在溶劑中。就反應性而論，優(yōu)選甾族化合物在溶 液條件下使用。甾族化合物的濃度取決于甾族化合物的類型和溶劑，
但其通常在約0.05mol/L至約1.4mol/L的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的反應可以僅用反應系統(tǒng)的溶劑中溶解和保留的氧進行。 然而，在工業(yè)化生產(chǎn)中，為了加速反應，并提高目標產(chǎn)物的收率，優(yōu) 選向反應系統(tǒng)中導入或供應含氧氣體。含氧氣體的氧濃度沒有任何限 制，只要其在按體積計約10%至約100%的范圍內(nèi)即可。含氧氣體的例 子包括氧氣，通過用惰性氣體將氧氣稀釋得到的氣體，空氣等。
具體地，反應可以通過向具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B 的部分結構的留族化合物，催化量鹵化銅和溶劑的混合物中供應(導 入)含氧氣體來進行。更具體地，反應可以在含氧氣體氣氛下進行， 或者在向反應系統(tǒng)中供應含氧氣體(起泡，等)的同時進行。在含氧 氣體氣氛下進行反應是尤其優(yōu)選的。
優(yōu)選含氧氣體是不含水。因此，氣體優(yōu)選在用氯化鈣，氫氧化鉀， 氫氧化鈉，濃硫酸等干燥劑干燥后使用。
含氧氣體的進給速率和進給時間取決于起始原料，即具有式(1) 所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物的量，溶劑的類 型和量，反應溫度等。例如，當用4-甾烯-7o;-甲基-3,17-二酮作為起始 原料時，含氧氣體的進給速率通常為l-10,000mL/min/L，優(yōu)選 10-8,000mL/min/L，更優(yōu)選10-5,000mL/min/L。進給時間取決于進給速 率和間歇或連續(xù)的總進給時間，通常為0.01-8小時，優(yōu)選0.01-4小時， 更優(yōu)選0.05-2小時。
反應溫度通常為0°C-120°C，優(yōu)選20。C-8(TC，更優(yōu)選30°C-60°C 。反應時間通常為0.1-48小時，優(yōu)選0.5-36小時，更優(yōu)選0.5-6小時。
反應在這些條件下進行是有利的。換言之，小有技術要求與起始
原料的量相比過量的鹵化銅；然而，通過如本發(fā)明的生產(chǎn)方法中所定
義的那樣主動地向反應系統(tǒng)中供應氧，可以用不及催化量的鹵化銅獲 得高收率的預期芳香環(huán)化化合物。
通過本發(fā)明的生產(chǎn)方法獲得的化合物通?？梢杂弥鶎游觯亟Y晶 等已知分離和精制手段進行分離和精制。尤其是，本發(fā)明中，目標化 合物可以在反應系統(tǒng)中以高收率選擇性地產(chǎn)生，因此分離和精制可以 通過簡單的重結晶進行。因此，本發(fā)明的生產(chǎn)方法在工業(yè)上具有顯著 優(yōu)勢。
本發(fā)明的作用
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)方法，通過該方法，甾族骨架的環(huán)A可以 在不使用任何專門儀器的條件下以安全，經(jīng)濟且環(huán)保的方式通過氧化 而容易且有效地芳香環(huán)化。這使得通過用4-甾烯-7a-甲基-3，17-二酮作 為起始原料以工業(yè)上有效的方式獲得7a-甲基雌酮成為可能。
優(yōu)選的實施方案
下面參照實施例和對比實施例對本發(fā)明的生產(chǎn)方法進行詳細解 釋。然而，本發(fā)明的生產(chǎn)方法不限于這些實施例。
實施例1 (7a-甲基雌酮的合成)
將80.0g (0.280mol)量的4-甾烯-7a-甲基-3，17-二酮懸浮在事先己 吹入1分鐘氧氣(1,000mL/min)的乙腈(400ml)中，向其中加入25.Og (0.112mol)溴化銅(II)，然后所得混合物在4(TC的油浴中于氧氣氣 氛下攪拌1.5小時。減壓除去反應溶液的溶劑，殘留物用氯仿提取。這 樣制得的提取物用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。然后減壓除 去提取物的溶劑。所得沉淀用乙腈重結晶，得到66.8g (收率84%) 7 -甲基雌酮。
熔點236°C-237°C MS (EI) : 284 (M+)
'H-雇R (DMSO-d6) d: 0.82 (3H， d, J=7.9Hz) ， 0.83 (3H，s)， 2.98 (1H， dd, J=16.7, 5.8Hz) ， 6.44 (1H, d, J=2.5Hz) ， 6.52 (1H， d, J=8.4, 2.5Hz) ， 7.07 (1H, d, J=8.4Hz) ppm.
實施例2 (7a-甲基雌酮的合成)
將50.0g (0.175mol)量的4-甾烯-7a-甲基-3，17-二酮懸浮在乙腈 (500ml)中，向其中加入23.5g (0.105mol)溴化銅(II)。之后，每 小時向反應混合物中吹入1分鐘的空氣(3,000mL/min)，同時在40 'C的油浴中攪拌9小時。在相同溫度下再攪拌13小時，然后每小時向 反應混合物中吹入1分鐘的空氣(3,000mL/min)，同時攪拌4小時。 減壓除去反應溶液的溶劑，殘留物用氯仿提取。這樣制得的提取物用 水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。然后減壓除去提取物的溶劑。 所得沉淀用甲醇重結晶，得到36.5g (收率73%)的7a-甲基雌酮。
實施例3 (7a-甲基雌酮的合成)
將5.0g U7.5mmo1)量的4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮溶解在乙腈 (100ml)中，向其中加入0.78g (3.50mmo1)溴化銅(II)，同時在
40'C的油浴中于氧氣氣氛下攪拌6小時。減壓除去反應溶液的溶劑， 殘留物用氯仿提取。這樣制得的提取物用水洗滌，在無水硫酸鎂上干 燥，過濾。然后減壓除去提取物的溶劑。所得沉淀用甲醇重結晶，得 到3.59g (收率72%)的7ce-甲基雌酮。
實施例4 (7a-甲基雌酮的合成)
將5.0g (17.5mmo1)量的4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮溶解在乙腈 (100ml)中，向其中加入1.88g (14.0mmo1)氯化銅(II)。之后，每 小時向反應混合物中吹入1分鐘的空氣(1,000mL/min)，同時在40'C的油浴中攪拌5小時。減壓除去反應溶液的溶劑，殘留物用氯仿提 取。這樣制得的提取物用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。然后
減壓除去提取物的溶劑。所得沉淀用甲醇重結晶，得到2.58g(收率52y。) 的7a-甲基雌酮。
實施例5 (7a-甲基雌酮的合成)
將5.0g (17.5mmo1)量的4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮溶解在乙腈 (100ml)中，向其中加入3.13g (14.0mmo1)溴化銅(II)。隨后，在 40 °C的油浴中每小時向反應混合物的表面上吹1分鐘的空氣 (1，000mL/min)，同時攪拌3小時。減壓除去反應溶液的溶劑，殘留 物用氯仿提取。這樣制得的提取物用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥， 過濾。然后減壓除去提取物的溶劑。所得沉淀用甲醇重結晶，得到4.05g (收率81%)的7ce-甲基雌酮。
對比實施例1(氧的必要性)
將5.0g (17.5mmo1)量的4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮溶解在乙腈 (100ml)中，向其中加入3.13g U4.0mmo1)溴化銅(II)，同時在
4(TC的油浴中于氮氣氣氛下攪拌18小時。減壓除去反應溶液的溶劑， 殘留物用氯仿提取，用水洗漆，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。然后減 壓除去提取物的溶劑，得到比例為58:42的4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮 和7"-甲基雌酮的混合物。
對比實施例1 (溴化銅(II)或氯化銅(II)的必要性) 將5.0g (17.5mmo1)量的4-甾烯-7a-甲基-3，17-二酮溶解在事先已 吹入1分鐘氧氣(1,000mL/min)的乙腈(100ml)中。隨后，在40°C
的油浴中于氧氣氣氛下攪拌6小時。減壓除去反應溶液的溶劑，殘留 物用氯仿提取，用水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，過濾。然后減壓除 去提取物的溶劑，回收得到起始原料4-甾烯-7o;-甲基-3，17-二酮。
權利要求
1.具有式(2)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物的生產(chǎn)方法id="icf0001" file="S2006800401049C00011.gif" wi="39" he="26" top= "57" left = "46" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R表示氫原子或C1-6烷基，包括具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物與催化量鹵化銅在氧存在下反應的步驟id="icf0002" file="S2006800401049C00012.gif" wi="40" he="28" top= "110" left = "46" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R與上文所表示的相同。
2. 根據(jù)權利要求1的生產(chǎn)方法，其中每lmol的具有式(1)所示 甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物使用0.05-0.95mol的鹵化銅。
3. 根據(jù)權利要求1的生產(chǎn)方法，其中鹵化銅是溴化銅(II)或氯 化銅(II)。
4. 根據(jù)權利要求1的生產(chǎn)方法，其中向具有式(1)所示甾族骨 架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物，催化量鹵化銅和溶劑的混 合物中供應含氧氣體進行反應。
5. 根據(jù)權利要求1的生產(chǎn)方法，其中式(1)和式(2)中的R是
6.根據(jù)權利要求1的生產(chǎn)方法，其中具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物是4-甾烯-7a-甲基-3,17-二酮，并且具有式(2)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物 是7o;-甲基雌酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在不需要任何專門儀器，對環(huán)境不良影響小的條件下，使具有式(1)所示部分結構的甾族化合物氧化而以安全經(jīng)濟且簡單高效的方式生產(chǎn)具有式(2)所示部分結構的甾族化合物的方法。具體地，本發(fā)明涉及生產(chǎn)具有式(2)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物的方法其中R表示氫原子或C_1-6烷基，包括具有式(1)所示甾族骨架的環(huán)A和環(huán)B的部分結構的甾族化合物與催化量鹵化銅在氧存在下反應的步驟其中R與上文的相同。
文檔編號C07J1/00GK101296936SQ20068004010
公開日2008年10月29日 申請日期2006年10月26日 優(yōu)先權日2005年10月27日
發(fā)明者丸橋和夫, 矢野伸吾, 龍?zhí)锇蠲?申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社