專利名稱：喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類抗菌藥--喹諾酮的中間體、尤其是喹諾酮主環(huán)的合成方法。
背景技術：
喹諾酮類藥物自其問世以來就一直發(fā)展迅速，翻開了繼磺胺類藥物之后全合成抗感染藥物的新篇章。目前已成為抗細菌感染的主要藥物之一，廣泛用于治療各種感染，對敏感菌所致感染的治愈率的提高、危重感染病死率的降低起了重要作用。
喹諾酮主環(huán)化合物的合成是制備喹諾酮類原料藥及關鍵中間體的共性技術，也是制約其發(fā)展的瓶頸，科學界一直未停止過對步驟短、三廢排放少的喹諾酮主環(huán)的合成新方法研究的努力。我國現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)化的合成方法均為傳統(tǒng)的5步法，目前國際上有德國拜耳公司的3步法專利。
1、我國現(xiàn)有的工藝路線
上述工藝存在著反應步驟較長(5步)、原子經(jīng)濟性差、脫羧及格氏反應時副產(chǎn)物多、產(chǎn)品分離難、三廢排放量大，且需使用NaH、原甲酸三乙酯等安全隱患較大的原料等缺點。
2、國外最新專利(德國拜耳公司)的工藝(US6229017) 該工藝使用N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯先經(jīng)胺化反應，再經(jīng)胺交換，最后芳環(huán)化制得喹諾酮主環(huán)，該方法改善了上述我國現(xiàn)有路線方法的缺陷，減少了三廢的排放，但該工藝采用二甲胺作為保護劑，原料的利用率仍較低，且脫保護時產(chǎn)生的二甲胺對大氣的影響較大。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明即是為了提供一種成本低、工藝合理、原子經(jīng)濟性高、三廢排放量少的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法。
為達到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術方案是一種喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的銨鹽與甲酰基乙酸酯堿金屬鹽( Z為堿金屬)在有機溶劑1中進行胺化反應得到β-取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再與鄰鹵芳酰氯進行偶聯(lián)反應得到式(IV)所示的α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯；(2)所述α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯(IV)再經(jīng)環(huán)合反應得到所述的喹諾酮主環(huán)化合物(I)；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1和R2各自獨立為H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的環(huán)烷基，或芳基，或與N相連的飽和或不飽和的帶不多于2個雜原子的五元環(huán)或六元環(huán)，雜原子為O、S或SO2；R3為1～4個碳原子的烷基或H；R4、R5、R6各自獨立為H，或鹵素，或硝基，或氨基，或1-取代環(huán)丙烷基，或取代或不取代的哌嗪基，或取代或不取代的吡咯基；X為無機酸或有機酸的陰離子；Y為鹵素、-SCH3、-SO2CH3或硝基；A為N或C-R7，R7為H、-CH3、-OCH3、鹵素、硝基或氰基，或與R1連接成環(huán)。
所述無機酸或有機酸為下列之一無機酸HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3等；有機酸1)低碳酸甲酸，乙酸，丙酸，丁酸等；2)鹵代低碳酸氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等；3)磺酸甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等。優(yōu)選為HCl或H2SO4。
具體的，所述步驟(2)為式(IV)所示的α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯于有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，于30～220℃下反應時間5～8小時，反應結(jié)束后，反應液經(jīng)分離純化得到所述的喹諾酮主環(huán)化合物，所述縛酸劑為路易斯堿，所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯與縛酸劑物質(zhì)的量之比為1∶0.5～3，所述的有機溶劑2的用量以能使反應物分散均勻為宜，一般為化合物(IV)質(zhì)量的1～8倍。
所述步驟(1)中鄰鹵芳酰氯、甲?；宜狨A金屬鹽、銨鹽物質(zhì)的量之比為1∶1～1.5∶1～2，更優(yōu)選為1∶1∶1，所述的有機溶劑1用量為能使反應物分散均勻、并順利回流為宜，一般質(zhì)量為甲?；宜狨A金屬鹽的1.2～10倍。
所述步驟(1)中胺化反應溫度為-10～120℃。
所述步驟(1)中偶聯(lián)反應溫度為5～100℃。
所述有機溶劑1、有機溶劑2各自獨立為下列之一或其中兩種或兩種以上的混合物①烷基苯，②鹵代苯，③烷基鹵代苯，④脂環(huán)烴。
所述有機溶劑1為下列之一1)烷基苯，特別是每個苯環(huán)上有0～3個的1～4個碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)鹵代苯，特別是每個苯環(huán)上有1～2個鹵原子取代的鹵代苯，如氯苯；3)烷基鹵代苯，特別是每個苯環(huán)上有1～2個的1～4個碳原子取代基和1～2個鹵原子取代基的鹵代苯；4)脂環(huán)烴，特別是有0～2個的1～4個碳原子的、開環(huán)的、飽和或不飽和烴取代基的五～七元環(huán)，如環(huán)己烷；5)上述任一混合溶劑；6)鹵代烷，如CH2Cl2、CHCl3、CCl4；7)鏈烴，如戊烷、己烷、庚烷、或者主要成分為戊烷和己烷的石油醚；8)醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己醇、丁二醇；9)酯類，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；10)醚類，如異丙醚、乙醚、四氫呋喃(THF)；11)酮類，如丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮；12)極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等。
所述有機溶劑2為下列之一1)烷基苯，特別是每個苯環(huán)上有0～3個的1～4個碳原子取代基的烷基苯，如苯、甲苯、二甲苯；2)鹵代苯，特別是每個苯環(huán)上有1～2個鹵原子取代的鹵代苯，如氯苯；3)烷基鹵代苯，特別是每個苯環(huán)上有1～2個的1～4個碳原子取代基和1～2個鹵原子取代基的鹵代苯；4)脂環(huán)烴，特別是有0～2個的1～4個碳原子的、開環(huán)的、飽和或不飽和烴取代基的五～七元環(huán)，如環(huán)己烷；5)上述任一混合溶劑；6)高級醇；7)石油醚；8)異丙醚；9)1，4-二氧六環(huán)；10)N-甲基吡咯烷酮；11)乙酸乙酯；12)極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈等；13)CH2Cl2；14)CHCl3；15)CCl4；16)THF。
具體的，以加替沙星中間體1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯為例，所述方法如下(1)攪拌下，將甲酰基乙酸乙酯鈉鹽分批加到環(huán)丙胺鹽酸鹽的甲苯溶劑中，升溫至回流分水，反應完全后冷卻，反應液于25～35℃下緩慢滴加到四氟苯甲酰氯、三乙胺和甲苯的混合溶液中，滴加完后，50℃保溫反應3～8h，反應完全后濾除固體鹽，加水洗滌有機相，干燥濃縮得α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述環(huán)丙胺鹽酸鹽、甲?；宜嵋阴モc鹽、四氟苯甲酰氯、三乙胺物質(zhì)的量之比為1∶1∶1∶1；(2)在K2CO3存在的甲苯溶劑中，加入α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸乙酯，加熱至回流，6小時后停止反應，冷卻后減壓過濾取母液，水洗，蒸除溶劑，加異丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固體，即1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯；所述α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸乙酯、K2CO3物質(zhì)的量之比為1∶1。
本發(fā)明所述的喹諾酮主環(huán)的合成方法的可能的原理如下
本發(fā)明所述喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在1)、反應簡單，原子利用率高；2)、省略了以二甲胺作保護劑，降低了成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境；3)、避免了使用硫酸二甲酯、氫化鈉或金屬鈉等致癌、易燃易爆的原料。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此實施例1 攪拌下，將5.61g(0.06mol)環(huán)丙胺鹽酸鹽(II-1)加到60ml甲苯中，升溫至回流，分批加入8.28g(0.06mol)甲酰基乙酸乙酯鈉鹽，回流分水反應約3h至無水分出，冷卻，反應液于25～35℃下緩慢滴加到由12.75g(0.06mol)2，3，4，5-四氟苯甲酰氯、6.06g(0.06mol)三乙胺和40ml甲苯組成的混合溶液中，滴加完后50℃保溫攪拌反應約3h，TLC跟蹤反應完全，過濾除固體鹽，再加水(50ml×2)洗滌有機相，硫酸鎂干燥，濃縮制得化合物(IV-1)18.8g，收率94.6％。
實施例2將溶劑甲苯改為異丙醚，其他條件同實施例1，制得化合物(IV-1)18.6g，收率93.6％。
實施例3 將33.1g(0.1mol)化合物(IV-1)、13.8g(0.1mol)K2CO3加入到100ml甲苯溶劑中加熱至回流，6小時后停止反應，冷卻后減壓過濾取濾液，水洗(80ml×2)，蒸除溶劑，加異丙醇精制，真空干燥，得28.0g白色粉末固體產(chǎn)物(I-1)，即1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90.0％。
實施例4攪拌下，將5.61g(0.06mol)環(huán)丙胺鹽酸鹽(II-1)加到60ml二氯苯(異構(gòu)體混合物)中，升溫至回流，分批加入8.28g(0.06mol)甲酰基乙酸乙酯鈉鹽，回流分水反應約3h至無水分出，冷卻，反應液于25～35℃下緩慢滴加到由13.65g(0.06mol)2，4-二氯代-5-氟代苯甲酰氯、6.06g(0.06mol)三乙胺和40ml二氯苯組成的混合溶液中，滴加完后50℃保溫攪拌反應約3h，TLC跟蹤反應完全，過濾除固體鹽，再加水(50ml×2)洗滌有機相，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑制得化合物(IV-2)18.7g，收率90.1％。
實施例5將17.3g(0.05mol)化合物(IV-2)、4.14g(0.03mol)K2CO3加入到80ml甲苯溶劑中加熱至回流，6小時后停止反應，冷卻后減壓過濾取母液，蒸除溶劑，加乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得13.7g白色粉末固體產(chǎn)物(I-2)，即1-環(huán)丙基-6-氟代-7-氯代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率88.5％。
實施例6攪拌下，將93.5g(1mol)環(huán)丙胺鹽酸鹽(II-1)加到250ml甲苯中，升溫至回流，分批加入138g(1mol)甲?；宜嵋阴モc鹽，回流分水反應約3h至無水分出，冷卻，反應液于25～35℃下緩慢滴加到由224.5g(1mol)2，4，5-三氟代-3-甲氧基苯甲酰氯、101g(1mol)三乙胺和150ml甲苯組成的混合溶液中，滴加完后50℃保溫攪拌反應約3h，TLC跟蹤反應完全，過濾除固體鹽，再加水(200ml×2)洗滌有機相，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑制得化合物(IV-3)327g，收率95.3％。
實施例7將34.3g(0.1mol)化合物(IV-3)、8.28g(0.06mol)K2CO3加入到100ml甲苯溶劑中加熱回流至分水，8小時后停止反應，冷卻后減壓過濾取母液，水洗(80ml×2)，蒸除溶劑，加異丙醇精制，真空干燥，得29.14g白色粉末固體產(chǎn)物(I-3)，即1-環(huán)丙基-6，7-二氟代-8-甲氧基-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，收率90.2％。
權利要求
1.一種喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的銨鹽與甲?；宜狨A金屬鹽在有機溶劑1中進行胺化反應得到β-取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再與鄰鹵芳酰氯進行偶聯(lián)反應得到式(IV)所示的α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯；(2)所述α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯(IV)再經(jīng)環(huán)合反應得到所述的喹諾酮主環(huán)化合物(I)； 式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1和R2各自獨立為H，或C1～C4的烷基，或C3～C6的環(huán)烷基，或芳基，或與N相連的飽和或不飽和的帶不多于2個雜原子的五元環(huán)或六元環(huán)，雜原子為O、S或SO2；R3為1～4個碳原子的烷基或H；R4、R5、R6各自獨立為H，或鹵素，或硝基，或氨基，或1-取代環(huán)丙烷基，或取代或不取代的哌嗪基，或取代或不取代的吡咯基；X為無機酸或有機酸的陰離子；Y為鹵素、-SCH3、-SO2CH3或硝基；A為N或C-R7，R7為H、-CH3、-OCH3、鹵素、硝基或氰基，或與R1連接成環(huán)。
2.如權利要求1所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述無機酸或有機酸為下列之一HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸。
3.如權利要求1所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為式(IV)所示的α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸酯于有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，于30～220℃下反應時間5～8小時，反應結(jié)束后，反應液經(jīng)分離純化得到所述的喹諾酮主環(huán)化合物，所述縛酸劑為路易斯堿，所述α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸酯與縛酸劑物質(zhì)的量之比為1∶0.5～3，所述的有機溶劑2的用量為化合物(IV)質(zhì)量的1～8倍。
4.如權利要求1或2所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中鄰鹵芳酰氯、甲?；宜狨A金屬鹽、銨鹽物質(zhì)的量之比為1∶1～1.5∶1～2，所述的有機溶劑1為甲酰基乙酸酯堿金屬鹽質(zhì)量的1.2～10倍。
5.如權利要求1或2所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中胺化反應溫度為-10～120℃。
6.如權利要求1或2所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中偶聯(lián)反應溫度為5～100℃。
7.如權利要求1或3所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑1、有機溶劑2各自獨立為下列之一或其中兩種或兩種以上的混合物①烷基苯，②鹵代苯，③烷基鹵代苯，④脂環(huán)烴。
8.如權利要求1或2所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑1為下列之一CH2Cl2、CHCl3、CCl4、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己醇、丁二醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醚、乙醚、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈。
9.如權利要求3所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑2為下列之一高級醇、石油醚、異丙醚、1，4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氫呋喃。
10.如權利要求1所述的喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述喹諾酮主環(huán)化合物為加替沙星中間體1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯，所述方法如下(1)攪拌下，將甲?；宜嵋阴モc鹽分批加到環(huán)丙胺鹽酸鹽的甲苯溶劑中，升溫至回流分水，反應完全后冷卻，反應液于25～35℃下緩慢滴加到四氟苯甲酰氯、三乙胺和甲苯的混合溶液中，滴加完后，50℃保溫反應3～8h，反應完全后濾除固體鹽，加水洗滌有機相，干燥濃縮得α-取代芳?；?β-取代氨基丙烯酸乙酯，所述環(huán)丙胺鹽酸鹽、甲?；宜嵋阴モc鹽、四氟苯甲酰氯、三乙胺物質(zhì)的量之比為1∶1∶1∶1；(2)在K2CO3存在的甲苯溶劑中，加入α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯，加熱至回流，6小時后停止反應，冷卻后減壓過濾取母液，水洗，蒸除溶劑，加異丙醇精制，真空干燥，得白色粉末固體，即1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟代-1，4-二氫代-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯；所述α-取代芳酰基-β-取代氨基丙烯酸乙酯、K2CO3物質(zhì)的量之比為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法，所述方法如下(1)式(II)所示的銨鹽與甲酰基乙酸酯堿金屬鹽在有機溶劑1中進行胺化反應得到β－取代氨基丙烯酸酯(III)，然后再與鄰鹵芳酰氯進行偶聯(lián)反應得到式(IV)所示的α－取代芳?；拢〈被┧狨ィ?2)所述α－取代芳?；拢〈被┧狨?IV)再經(jīng)環(huán)合反應得到所述的喹諾酮主環(huán)化合物(I)；本發(fā)明所述喹諾酮主環(huán)化合物的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在1)反應簡單，原子利用率高；2)省略了以二甲胺作保護劑，降低了成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境；3)避免了使用硫酸二甲酯、氫化鈉或金屬鈉等致癌、易燃易爆的原料。
文檔編號C07D215/00GK101020658SQ200710067339
公開日2007年8月22日 申請日期2007年2月14日 優(yōu)先權日2007年2月14日
發(fā)明者章鵬飛, 顧海寧, 吳政杰, 汪勁松, 張習坤 申請人:杭州師范學院, 浙江大學, 杭州廣林生物醫(yī)藥有限公司, 浙江京新藥業(yè)股份有限公司