專利名稱：異環(huán)磷酰胺的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及異環(huán)磷酰胺的合成方法，具體地說，是涉及以氨基丙醇為起始原料所進行的合成反應。
背景技術：
異環(huán)磷酰胺為磷酰胺類衍生物，適用于治療睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、惡性淋巴瘤和肺癌等。其化學名稱N，3-雙(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-氧氮雜膦-2-氨基-2-氧化物，現(xiàn)有的合成路線如下 路線1采用乙烯亞胺作為起始原料，經(jīng)過三步反應得到異環(huán)磷酰胺，該路線反應時間長，產(chǎn)物處理相對復雜，收率20％左右，同時所用試劑乙烯亞胺毒性較大，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
路線2采用與路線1相同的中間體2-氯-3-(2-氯乙基)-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后經(jīng)過與乙烯亞胺在弱堿性條件下發(fā)生取代反應、在酸性條件下開環(huán)得到異環(huán)磷酰胺。該路線經(jīng)過四步反應，與路線1相似的是該路線反應時間長，收率20％左右，后處理相對復雜，同時由于需要大量用到乙醚、乙烯亞胺，為工業(yè)生產(chǎn)帶來不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種反應操作簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的異環(huán)磷酰胺的合成方法。
本發(fā)明異環(huán)磷酰胺的合成方法包括如下步驟(1)以氨基丙醇為原料與三氯氧磷在-40～25℃進行環(huán)合反應4～40h得到磷酰氯；(2)加入氯乙胺鹽酸鹽在-40～25℃進行取代反應得到磷酰胺，反應時間3～30h；(3)進一步加入氯乙酰氯在-40～25℃進行取代反應5～50h獲得中間體3-(2-氯乙?；?-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物；(4)步驟(3)所得中間體與堿金屬氫化物進行還原反應得到異環(huán)磷酰胺，反應溫度-40～25℃，反應時間8～80h。
上述步驟(1)和步驟(2)在三乙胺存在下進行反應，以中和反應過程中釋放出的氯化氫，加快反應速度。
上述步驟(1)中反應時間優(yōu)化2～8h，反應溫度優(yōu)化-5～25℃。
上述步驟(2)中反應時間優(yōu)化3～5h，反應溫度優(yōu)化-5～25℃。
上述步驟(3)中反應時間優(yōu)化5～10h，反應溫度優(yōu)化-5～20℃。
上述步驟(4)中堿金屬氫化物包括四氫硼鈉、四氫硼鉀和四氫鋰鋁中任意一種。當選用四氫硼鈉或四氫硼鉀進行還原反應時，需在三氟化硼和乙醚液的催化下進行；該步驟反應時間優(yōu)化10～20h，反應溫度優(yōu)化-5～10℃。
本發(fā)明方法還包含有步驟(5)，即將異環(huán)磷酰胺溶解于甲醇中，用乙醚重結晶進行精制。
本發(fā)明的反應路線簡示如下 本發(fā)明由于采用氨基丙醇為原料與三氯氧磷反應得到磷酰氯，不經(jīng)過分離直接和氯乙胺鹽酸鹽反應得到磷酰胺化合物，不經(jīng)分離再繼續(xù)與氯乙酰氯反應得到中間體3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后經(jīng)過還原得到異環(huán)磷酰胺，總收率30％～35％。該合成路線與現(xiàn)有的異環(huán)磷酰胺合成工藝相比具有以下優(yōu)點1.反應過程操作簡單，無需特殊設備，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.所用化學試劑來源方便。
3.排除使用毒性較大的試劑，有利于安全保護。
4.整個工藝流程不存在嚴重的三廢問題。
5.反應收率比傳統(tǒng)合成路線高。
下面結合附圖和具體實施方式
的實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術思想情況下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1為實施例1的工藝流程圖；圖2為實施例1中間體的薄層色譜圖；其中1.反應溶液點 2.中間體點圖3為實施例1異環(huán)磷酰胺的薄層色譜圖。
其中1.中間體 2.異環(huán)磷酰胺具體實施方式
實施例11.中間體3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物的制備在250ml四口瓶中加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液0.068mol/30ml，冰水冷卻，同時滴加0.066mol氨基丙醇、0.134mol三乙胺和10ml二氯甲烷的混合溶液，充分攪拌，有大量白色物質(zhì)生成。滴加完畢后，在-5℃反應2小時。再向反應液中加入0.062mol氯乙胺鹽酸鹽，然后滴加0.124mol三乙胺，充分反應，約3小時完成。外冰浴冷卻，緩慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液0.062mol/60ml，并控制內(nèi)溫在-5℃，滴加完畢以后繼續(xù)反應5小時。過濾除去三乙胺鹽酸鹽，以二氯甲烷洗滌濾餅，濾液中加入20ml二氯甲烷水洗兩次，分離有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾后濾液濃縮至干，得到黃色油狀物。硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到黃色油狀物10.5g。收率達到57.4％。
質(zhì)量控制方法薄層法板層硅膠G254展開劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，基本無雜質(zhì)斑點出現(xiàn)。
薄層色譜圖見圖2。
2.異環(huán)磷酰胺的制備于50ml三口瓶中加入上述中間體化合物0.0073mol和15ml的四氫呋喃，室溫攪拌，待原料溶解后，再加入0.0105mol的四氫硼鈉，充分溶解于內(nèi)溫40℃。滴加三氟化硼和乙醚液的四氫呋喃溶液0.0138mol/5ml，滴完后控溫-5℃時間10小時，取8.5ml水加入反應液中，減壓濃縮至9.0ml，停止蒸餾，用二氯甲烷提取(12.5ml×3)，濾液濃縮得淡黃色油狀物粗品。將粗品溶于少量甲醇中，然后加無水乙醚使溶液達到飽和溶液后，放置析出晶體，得到白色結晶0.8g，收率30％，含量大于98％。
精制方法取粗品2g溶解于適量1ml甲醇中，加入無水乙醚40ml使溶液達到飽和，放置析出晶體，得到白色結晶，過濾減壓干燥即得。
熔點39℃～41℃薄層法硅膠G254展開劑二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，Rf為0.48，如果出現(xiàn)雜質(zhì)斑點(可能為未反應完全的中間體)，需要再次精制，直至雜質(zhì)斑點消失。
薄層色譜圖見圖3。
實施例21.中間體3-(2-氯乙?；?-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物的制備在50L反應器中加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液13.1mol/6000ml，冰水混合物冷卻，同時緩慢加入13.2mol氨基丙醇、26.7mol三乙胺和2000ml二氯甲烷的混合溶液，充分攪拌，有大量白色物質(zhì)生成。加完完畢后，在室溫25℃反應8小時。再向反應液中加入13.0mol氯乙胺鹽酸鹽，然后緩慢加入25.1mol三乙胺充分反應，約5小時完成。外冰水冷卻，緩慢加入氯乙酰氯的二氯甲烷溶液12.5mol/12000ml并控制內(nèi)溫在20℃。完畢以后繼續(xù)反應10小時。過濾除去三乙胺鹽酸鹽，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物。硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到黃色油狀物2153g，收率達到58.85％。
質(zhì)量控制方法薄層法板層硅膠G254展開劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，基本無雜質(zhì)斑點。
2.異環(huán)磷酰胺的制備于50L反應器中加入上述中間體化合物11.68mol，22500ml的四氫呋喃，室溫攪拌，待原料溶解后，再加入15.75mol的四氫硼鉀，充分溶解于內(nèi)溫50℃，緩慢加入三氟化硼和乙醚液的四氫呋喃溶液20.30mol/750ml，加完后控溫10℃時間20小時，取12000ml水加入反應液中，減壓濃縮至13000ml，停止蒸餾，用二氯甲烷提取(15000ml×3)，濾液濃縮得淡黃色油狀物粗品。將粗品溶于甲醇中，然后加無水乙醚使溶液達到飽和溶液后，放置析出晶體，得到白色結晶異環(huán)磷酰胺1289.1g，收率35％。
精制方法取粗品溶解于適量甲醇中，加入無水乙醚使溶液達到飽和，放置析出晶體，得到白色結晶，過濾減壓干燥即得。
異環(huán)磷酰胺精制品符合以下要求熔點39℃～41℃薄層法硅膠G254展開劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf為0.48，如果出現(xiàn)雜質(zhì)斑點，需要再次精制，直至雜質(zhì)斑點消失。
上述中間體和異環(huán)磷酰胺的薄層色譜圖與實施1相應的薄層色譜圖相似。
權利要求
1.異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)以氨基丙醇為原料與三氯氧磷在-40～25℃進行環(huán)合反應4～40h得到磷酰氯；(2)加入氯乙胺鹽酸鹽在-40～25℃進行取代反應得到磷酰胺，反應時間3～30h；(3)進一步加入氯乙酰氯在-40～25℃進行取代反應5～50h獲得中間體3-(2-氯乙?；?-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氫-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物；(4)步驟(3)所得中間體與堿金屬氫化物進行還原反應得到異環(huán)磷酰胺，反應溫度-40～25℃，反應時間8～80h。
2.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)和步驟(2)在三乙胺存在下進行反應。
3.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中的反應時間為2～8h，反應溫度-5～25℃。
4.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中的反應時間為3～5h，反應溫度-5～25℃。
5.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中的反應時間為5～10h，反應溫度-5～20℃。
6.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中所述堿金屬氫化物包括四氫硼鈉、四氫硼鉀和四氫鋰鋁中的任意一種。
7.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中的反應時間為10～20h，反應溫度-5～10℃。
8.根據(jù)權利要求1所述的異環(huán)磷酰胺的合成方法，其特征在于，還包含有步驟(5)將異環(huán)磷酰胺溶解于甲醇中，用乙醚重結晶進行精制。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種異環(huán)磷酰胺的合成方法。它以氨基丙醇為原料與三氯氧磷進行環(huán)合反應得到磷酰氯，再加入氯乙胺鹽酸鹽進行取代得到磷酰胺，進一步加入氯乙酰氯進行取代得到中間體3－(2－氯乙?；?－2－[(2－氯乙基)氨基]－四氫－2H－1，3，2－噁磷－2－氧化物，所得中間體再與堿金屬氫化物進行還原反應即得到異環(huán)磷酰胺。本發(fā)明操作簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/00GK101058589SQ20071007464
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月30日 優(yōu)先權日2007年5月30日
發(fā)明者蘇軍, 李早龍, 蘇云淡, 寶玉榮 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司