專利名稱：泰諾福韋生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于艾滋病治療領域藥物泰諾福韋的生產工藝。
背景技術：
近年來隨著艾滋病的不斷蔓延，現在已經成為世界性流行病，成為與癌癥 并列的人類健康的頭號殺手。泰諾福韋是目前第一個被FDA批準用于治療HIV-1 感染的核苷酸類似物，其重要性也已被世界衛(wèi)生組織承認，并被推薦為一線抗 病毒用藥。同時，由于泰諾福韋在抗病毒治療領域的突出效果，除了將其應用 于抗艾滋病治療外，其用于抗乙肝病毒治療的報道也不斷見諸國外醫(yī)學雜志。在現在技術中，生產泰諾福韋的工藝是先制得兩個片段，然后合成兩個中 間體，最終制得泰諾福韋，在片段一生產過程中常釆用光氣或者碳酸二甲酯作 為縮合試劑，但光氣屬高毒類，系窒息性毒氣，毒性比氯氣大10倍。而使用碳 酸二甲酯反應效果差，收率極低。在片段二生產過程中采用對甲苯磺酰氯作為 離去基團，由于對甲苯磺酰氯價格昂貴使得成本偏高，而在中間體2的生產過 程中，使用易燃易爆的叔丁醇鋰帶來了生產上的安全隱患。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供一種泰諾福韋的生產工藝。該工藝克服了已有技術 中原料成本高、事故隱患大的不足。 本發(fā)明釆用的技術方案如下 泰諾福韋的結構式如下<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明的工藝是采用腺嘌呤為原料，先制得兩個片段，然后合成兩個重要中間 體，最終制得泰諾福韋。所述制得片段一的反應式如下所述制得片段二的反應式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>其具體步驟如下制作片段一的工藝在一定容量的反應器中加入l, 2-丙二醇、固體三關氣、 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫至80-85'C回流反應8小時，待反應完畢，在80-85 。C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦，條件13(TC, lOmmHg,即可得到無色透明油狀物。制作片段二的工藝在一定容量的反應器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮氣保護下加熱升溫至9(TC，攪拌反應2小時，后升溫至 120'C回流2小時，反應完畢冷卻至(TC，加入對甲苯磺酰氯然后在5'C下緩慢 加入三乙胺，同時保持溫度l(TC以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜。過濾除去 固體，用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上 層有機相在5(TC脫溶即得到60-70%產率的片段二化合物，純度為85-95%。制作中間體1的工藝在一定容量的反應器中加入腺嘌呤、氫氧化鈉、片 段l、溶劑N， N-二甲基甲酰胺在氮氣保護下加熱升溫至130'C,攪拌反應18-30 小時，把所得的混合物冷卻到25°C,此時該中間體l會沉淀出來。制作中間體2的工藝在一定容量的反應器中加入中間體l、氫氧化鈉水溶 液、片段2保持溫度在32'C下攪拌反應2-3小時，反應完全后使混合物冷卻到 25。C然后加入冰醋酸，所得混合物在8(TC， 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷 卻到5(TC加入水，用水沖洗反應物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取12-48小時，其 中在大約5小時和10小時的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成， 將合并的二氯甲烷在8(TC真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2， 產率為40-45%，純度60-65%。制作泰諾福韋的生產工藝在一定容i的反應器加入溴代三甲基甲硅烷、 中間體2、乙腈加熱升溫至60-75°C，攪拌下回流2-4小時，反應完畢先在常壓 下蒸鎦脫溶，然后在70'C真空(2卄27mmHg)下蒸鎦除去揮發(fā)物。然后將反應器 冷卻到2(TC，向殘留物中加入水(加水時會放熱故保持溫度5(TC以下)。將混 合物冷卻到20'C，在攪拌下用二氯甲烷洗滌大約30分鐘，分離出的水相通過ljam的簡式過濾器過濾，用水稀釋，加熱到35-5(TC用氫氧化鈉水溶液調PH值 到大約3.2,把溶液冷卻到大約O-l(TC這期間會有沉淀物開始產生，在該溫度 范圍內緩慢攪拌至少3小時。然后過濾收集固體，依次用冷水和丙酮洗滌，得 到粗的PMPA濕固體，純度97%,然后將PMPA濕固體進行干燥純化即制得最終產品泰諾福韋。本發(fā)明的有益效果主要表現在:全部釆用國產無毒、不易燃易爆原料，在 片段一生產過程中沒有釆用常用的光氣或者碳酸二甲酯作為縮合試劑，而是釆 用相對安全的三光氣，近年來三光氣作為化工原料越來越廣泛的在國內巿場使 用。在片段二生產過程中我們沒有采用價格昂貴的對甲苯磺酰氯作為離去基團， 而是使用甲基磺酰氯通過反應條件的變更達到了與對甲苯磺酰氯同樣的反應效 果，而由于原料少了一個苯環(huán)，從分子經濟學的角度講也更為合理。在片段2 與中間體1縮合制備中間體2的生產過程中，我們將易燃易爆的叔丁醇鋰換成 氫氧化鈉，同時變更了溶劑體系，也取得了相當不錯的反應效果，大幅度降低 了原料成本，也減少了車間突發(fā)事故的可能性。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明片段一生產工藝在裝有0-20(TC溫度計、蛇形回流冷凝管、機械攪拌的5000ml四口瓶中加 入228gl， 2-丙二醇、296g固體三關氣和2000ml 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫 至80-85'C回流反應8小時，待反應完畢，在80-85'C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦， 條件130。C， lO鵬Hg,即可得到72g產率為70。/。的無色透明油狀物。片段二生產工藝在裝有0-20(TC溫度計、蛇形回流冷凝管、磁力攪拌的250ml四口瓶中加入 40ml亞磷酸二乙酯、12g多聚甲醛和4. 4ml三乙胺在甲苯中(7ml甲苯)及氮氣 保護下加熱升溫至9(TC，攪拌反應2小時，后升溫至120'C回流2小時，反應完畢冷卻至O'C加入50g對甲苯磺酰氯和100ml甲苯在5'C下緩慢加入50ml三 乙胺，同時保持溫度IO'C以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜。過濾除去固體， 用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上層有機 相在50°C，脫溶取得到50-60g產率為60-70%的片段二化合物，純度為85-95%, 不含有甲苯。中間體l生產工藝在裝有0-200。C溫度計、蛇形回流冷凝管、機械攪拌的2000ml四口瓶中加 入100g腺嘌呤、1180g氫氧化鈉、83g片段l和650gN， N-二甲基甲酰胺在氮氣 保護下加熱升溫至13(TC,攪拌反應18-30小時，把所得的混合物冷卻到25'C， 此時該中間體1會沉淀出來，得71. 3g收率49. 8%。中間體2生產工藝在裝有0-100。C溫度計、蛇形回流冷凝管、機械攪拌的2000ml四口瓶中加 入71. 3g中間體l， 2M的氫氧化鈉(129g)水溶液、119g片段2保持溫度在32 'C下攪拌反應2-3小時，在加熱期間混合物變?yōu)榫嗟?，再次加?43g片斷2， 混合物在32。C下攪拌反應2-3小時，再加入2M的氫氧化鈉23. 5g和480g片段 2，每次加完后在32'C下攪拌反應2-3小時，HPLC檢測反應是否完全，如果反 應不完全再次加入2M的氫氧化鈉11. 7g和24g片段2,反應混合物在32'C下攪 拌反應2-3小時以使反應完全。然后使混合物冷卻到25'C然后加入冰醋酸，所 得混合物在8(TC, 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷卻到5(TC加入水，用水沖 洗反應物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取n"8小時，其中在大約5小時和10小時 的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸。等萃取完成，將合并的二氯甲烷在80 'C真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2，產率為40-45%,純度 60-65%。濃縮后標題化合物的實際重量大約為理論重量的1.6倍(或預計產率 的3.8倍)，多出的重量測定值歸因于雜質和/或連續(xù)萃取和濃縮后剩余的溶劑。泰諾福韋生產工藝在裝有Q-10(TC溫度計、蛇形回流冷凝管、機械攪拌的1000ml四口瓶中在 冷卻下，把156g溴代三甲基甲硅烷加入到lOOg中間體2和90g乙腈的混合液 中，保持溫度在50°C，然后加熱升溫至60-75。C，攪拌下回流2-4小時，如果 反應不完全再向反應器中加入溴代三甲基甲硅烷4g，反應混合物在攪拌下回流 l小時，先在大氣壓下在不高于70。C下蒸鎦，然后在70。C真空(24-27mmHg)下 蒸鎦除去揮發(fā)物。然后將反應器冷卻到2(TC，向殘留物中加入水(加水時會放 熱故保持溫度50'C以下)。將混合物冷卻到20'C,在攪拌下用二氯甲烷170g洗 滌大約30分鐘，分離出的水相通過liim的簡式過濾器過濾，用水320g稀釋， 加熱到4(TC用50%氫氧化鈉水溶液調PH值到大約3. 2,把溶液冷卻到大約0-10 'C這期間會有沉淀物開始產生，在該溫度范圍內緩慢攪拌至少3小時。然后過 濾收集固體，依次用冷水35g和丙酮30g洗滌，得到粗的PMPA濕固體，純度97 / ， 然后將PMPA濕固體進行干燥，使其水含量低于10y。。然后在攪拌下把粗的PMPA 在水中的懸浮液加熱到IO(TC，直到所有的固體都溶解，趁熱過濾所得的溶液澄 清，再用熱水洗滌。把濾液加熱到IO(TC然后在慢速攪拌下冷卻，先用3-5小時 冷卻到大約3(TC,然后繼續(xù)冷卻到大約l(TC。在大約1(TC下保溫3小時，過濾 收集固體，然后依次用冷水150g和丙酮100g洗滌。在真空下大約5(TC下把濕 的濾餅干燥到水含量為5. 9%,得到純的PMPA —水合物67g，收率80%, HPLC測 得產品純度為98%。
權利要求
1. 一種泰諾福韋生產工藝，所述泰諾福韋的結構式如下其生產工藝是以腺嘌呤為原料，先制得兩個片段，然后合成兩個重要中間體，最終制得泰諾福韋。
2、 根據權利要求l所述的泰諾福韋生產工藝，其特征在于所述兩個片段的 工藝方法按如下步驟進行制作片段一的工藝在一定容量的反應器中加入l， 2-丙二醇、固體三關氣、 二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫至80-85'C回流反應8小時，待反應完畢，在80-85 'C常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦，條件130'C, lO隨Hg,即可得到無色透明油狀物；制作片段二的工藝在一定容量的反應器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛 和三乙胺在甲苯中及氮氣保護下加熱升溫至9(TC，攪拌反應2小時，后升溫至 120'C回流2小時，反應完畢冷卻至O'C，加入對甲苯磺酰氯然后在5'C下緩慢 加入三乙胺，同時保持溫度IO'C以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜，過i、除去 固體，用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上 層有機相在5(TC脫溶即得到60-70%產率的片段二化合物，純度為85-95%。
3、 根據權利要求l所述的泰諾福韋生產工藝，其特征在于所述兩個中間體 的工藝方法按如下步驟進行制作中間體1的工藝在一定容量的反應器中加入腺嘌呤、氫氧化鈉、片 段1、溶劑N， N-二甲基甲酰胺在氮氣保護下加熱升溫至130'C，攪拌反應18-30 小時，把所得的混合物冷卻到25'C，此時該中間體l會沉淀出來；制作中間體2的工藝在一定容量的反應器中加入中間體l、氫氧化鈉水溶 液、片段2保持溫度在32'C下攪拌反應2-3小時，反應完全后使混合物冷卻到25'C然后加入冰醋酸，所得混合物在80'C， 29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷 卻到5(TC加入水，用水沖洗反應物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取12-48小時，其 中在大約5小時和10小時的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸,待萃取完成， 將合并的二氯甲烷在80'C真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2， 產率為40-45%,純度60-65%。
4、根據權利要求l所述的泰諾福韋生產工藝，其特征在于所述最終產品泰 諾福韋的工藝方法按如下步驟進行在一定容量的反應器加入溴代三甲基甲硅烷、中間體2、乙腈加熱升溫至 60-75°C，攪拌下回流2-4小時，反應完畢先在常壓下蒸鎦脫溶，然后在7(TC真 空下蒸鎦除去揮發(fā)物，然后將反應器冷卻到2(TC,向殘留物中加入水，將混合 物冷卻到2(TC,在攪拌下用二氯甲烷洗滌大約30分鐘，分離出的水相通過lM m的簡式過濾器過濾，用水稀釋，加熱到35-5(TC用氫氧化鈉水溶液調PH值到 大約3.2,把溶液冷卻到大約0-l(TC這期間會有沉淀物開始產生，在該溫度范 圍內緩慢攪拌至少3小時，然后過濾收集固體，依次用冷水和丙酮洗滌，得到 粗的PMPA濕固體，純度97%,然后將PMPA濕固體進行干燥純化即制得最終產品 泰諾福韋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種泰諾福韋的生產工藝，用于艾滋病治療領域藥物，該工藝是一種采用腺嘌呤為原料，先制得兩個片段，然后合成兩個重要中間體，最終制得泰諾福韋的方法，本發(fā)明克服了現有技術中成本高、收率低、事故隱患大、三廢問題，具有成本低、收率高、無毒、無危險性等特點。
文檔編號C07F9/6561GK101279987SQ200710077720
公開日2008年10月8日 申請日期2007年4月5日 優(yōu)先權日2007年4月5日
發(fā)明者偉 李, 歐陽念平, 鮑藍藍 申請人:江西麒麟化工有限公司