一種泰諾福韋的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種泰諾福韋的制備方法，包括以下步驟：(1)式(III)所示的(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，經(jīng)酰氯/羧酸體系進(jìn)行?；磻?yīng)，合成式(IV)所示的(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤：其中，R為甲基或乙基；(1)在有機溶劑中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤經(jīng)與甲醇鎂交換成式(X)所示的鎂鹽后，加入對式(VIa)所示的甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(簡稱：DESMP)縮合生成式(Va)所示的泰諾福韋二乙基酯；(3)泰諾福韋二乙基酯經(jīng)三甲溴硅烷脫乙基得式(I)所示的泰諾福韋。本發(fā)明具有收率高、原料便宜、操作方便且適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
【專利說明】一種泰諾福韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種泰諾福韋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泰諾福韋(化合物I)，又名替諾福韋，中文全稱:(R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基)_腺嘌呤，是一種艾滋病抗病毒藥物，泰諾福韋也是效果更好的艾滋病抗病毒藥物富馬酸泰諾福韋酷(II)的關(guān)鍵中間體。由于泰諾福韋特別是富馬酸泰諾福韋酷良好的抗艾滋病活性，臨床上大量使用。現(xiàn)有的制備泰諾福韋的方法有很多，但是仍存在一些技術(shù)缺陷，如:成本高，大規(guī)模制備收率低，制作條件苛刻。這些都有待進(jìn)一步研究與改進(jìn)，因此開發(fā)一種收率高、成本低、易制備的且適合于工業(yè)化生產(chǎn)的泰諾福韋的方法很有必要。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種泰諾福韋的制備方法，包括以下步驟: (1)式(III)所示的(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，經(jīng)酰氯/羧酸體系進(jìn)行?；磻?yīng)，合成式(IV)所示的(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤:
2.如權(quán)利要求1所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟⑴中，(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與酰氯的投料摩爾比為1:1~2 ;(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與羧酸的投料重量比為I:10~20。
3.如權(quán)利要求2所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟⑴中，(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與酰氯的投料摩爾比為1:1.5~2 ; (R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤與羧酸的投料重量比為I:15~20。
4.如權(quán)利要求1~3之一所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(1)中的反應(yīng)溫度在10~20°C。
5.如權(quán)利要求1~3之一所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(1)中的反應(yīng)溫度在10~15°c。
6.如權(quán)利要求1~3之一所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(2)所述的有機溶劑是甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑。
7.如權(quán)利要求1~3之一所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤、甲醇鎂、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的投料摩爾比為 1:0.9 ~2:1 ~2。
8.如權(quán)利要求7所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤與甲醇鎂的投料摩爾比為1:1.1~1.2。
9.如權(quán)利要求8 所述的泰諾福韋的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤與甲醇鎂的反應(yīng)在55~60°C條件下進(jìn)行；鎂鹽與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的縮合反應(yīng)在90~100°C條件下進(jìn)行。
【文檔編號】C07F9/6561GK103980319SQ201410168511
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】游金宗, 倪芬芬, 林飄飄, 王學(xué)杰, 邵爽, 齊德強, 邵國強 申請人:浙江外國語學(xué)院