專利名稱：一種阿伐他汀中間體的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的精制方法，尤其涉及一種化學(xué)
藥物阿伐他汀中間體的精制方法；屬于醫(yī)藥與化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿伐他汀是一種降血脂藥物，它是通過其藥物中間體(3R, 5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯氨基甲?；?吡咯-l-基]-3， 5-二羥基-庚酸叔丁酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如I所示制成；通常 阿伐他汀以鈣鹽的形式作為藥物使用，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如II所 示。
I II
阿伐他汀作為最有效的降膽固醇劑之一，其優(yōu)點(diǎn)一是它不僅 可降低TC、 LDL-C、 apoB (載脂蛋白B)，還可降低甘油三酯(TG) 水平，對雜合子型家族高血脂癥亦有效；其第二優(yōu)點(diǎn)是可與其他 降脂藥物配合使用，降低純合子型家族高血脂癥患者的TC和 LDL-C。
關(guān)于阿伐他汀的合成方法己有很多專利和文獻(xiàn)進(jìn)行了報道，
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中兩個手性羥基形成的早晚，主要可分為兩大類
第一類方法如美國專利申請(US5155251 )中公開的方法，它 是以含兩個手性羥基的伯胺為原料，與1，4-二羰基化合物反應(yīng)生 成吡咯環(huán)，再經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)生成阿伐他汀。這類方法的缺點(diǎn)是需使用昂貴的含兩個手性羥基的伯胺為原料。
第二類方法是先合成含吡咯環(huán)的中間體，而后引入手性羥基，
從而得到目的產(chǎn)物，如歐洲專利申請(EP409281)和中國專利申 請(CN1675200)公開的方法。
其中歐洲專利申請(EP409281)公開的方法是以手性化合物 IV為中間體，在LDA的催化作用下，與乙酸叔丁酯進(jìn)行縮合反應(yīng) 生成化合物V，而后在硼垸的誘導(dǎo)下用NaBH4進(jìn)行手性還原得到中 間體I，最后經(jīng)水解得到阿伐他汀。該方法的缺點(diǎn)是在縮合和手 性還原的過程中會產(chǎn)生很多雜質(zhì)，得到的中間體I的純度較低， 不能滿足用于高純度阿伐他汀合成的需要，而且這些雜質(zhì)難以用
普通的精制方法(如萃取，重結(jié)晶等)除去。
中國專利申請(CN1675200)公開的方法是以非手性化合物 VI為中間體，在釕絡(luò)合物的催化作用下將兩個羰基進(jìn)行手性還原 得到中間體I。該方法的缺點(diǎn)一是催化劑價格昂貴，二是立體選 擇性不高，此外中間體I的純度也不能滿足用于高純度阿伐他汀 合成的需要，而且難以用普通的方法(如萃取，重結(jié)晶等)進(jìn)行 精制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有制備的阿伐他汀中間體純度低、立體選擇性 不高所存在的缺陷，提供一種阿伐他汀中間體的精制方法，通 過該方法制備的阿伐他汀中間體夠滿足用于制備高純度阿伐他 汀的需要，立體選擇性高。
本發(fā)明的上述技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)施的一種 阿伐他汀中間體的精制方法，該方法包括以下步驟
A、雙羥基保護(hù)反應(yīng)取1重量份的阿伐他汀中間體粗品I ， 將其加入到1 3重量份酮類有機(jī)溶劑中攪拌，待完全溶解后，在 0.2 0. 5重量份的烷基醚羥基保護(hù)劑的作用下將粗品I的雙羥 基保護(hù)生成粗品III;
I III
B、 重結(jié)晶將上述雙羥基保護(hù)反應(yīng)得到的粗品m，加入到2
3重量份的醇類有機(jī)溶液中，攪拌升溫，待粗品III完全溶解后， 冷卻至室溫，保溫結(jié)晶2 3小時，過濾，濾餅水洗，抽干得精品
ni;
C、 酸水解反應(yīng)將上述重結(jié)晶得到的精品III，加入到7
IO重量份腈類有機(jī)溶劑中，通過活性炭脫色后，過濾，向?yàn)V液中
加入10 15重量份的水，通過酸水解反應(yīng)后，用堿調(diào)PH值至 6.5 7.5;加水過濾，濾餅水洗、干燥后得精品I 。
由于阿伐他汀中間體I與其異構(gòu)體在溶解度等物理性質(zhì)上的 差異很小，因而很難用普通的精制方法(如萃取，重結(jié)晶等)進(jìn) 行分離，本發(fā)明通過將阿伐他汀中間體I的雙羥基進(jìn)行保護(hù)后得 到的化合物III則在物理性質(zhì)(尤其是溶解度)上與阿伐他汀中 間體I的其它異構(gòu)體在溶解度等物理性質(zhì)上產(chǎn)生了較大的差異， 因而能夠用普通的方法重結(jié)晶進(jìn)行精制制成精品I 。
在上述的阿伐他汀中間體的精制方法中，步驟A中酮類有機(jī) 溶劑為丙酮；所述的烷基醚羥基保護(hù)劑為2， 2-二甲氧基丙垸。
作為優(yōu)選，步驟A中粗品I的雙羥基保護(hù)生成粗品III的具體 過程為取1重量份的阿伐他汀中間體粗品I投入反應(yīng)裝置中， 加入1 3重量份的丙酮，攪拌溶解，再加入0.2 0. 5重量份的 2， 2-二甲氧基丙烷，用甲磺酸調(diào)pH至2 3，室溫下保溫反應(yīng)至 終點(diǎn)，加入堿的水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入7.0 10.0重量 份的水，攪拌O. 5 1.0小時，過濾，濾餅水洗，抽干得粗品in。
在上述的阿伐他汀中間體的精制方法中，步驟B中所述的醇 類有機(jī)溶液為乙醇。
在上述的阿伐他汀中間體的精制方法中，步驟C中所述的腈 類有機(jī)溶劑為乙腈，所述的酸為甲磺酸。
在上述的阿伐他汀中間體的精制方法中，步驟C中加入的活 性炭為0.05 0. 15重量份，脫色時間為0. 5 1. 0小時；所述的 甲磺酸水解反應(yīng)時溶液的PH值為1 2。
作為優(yōu)選，步驟C中酸水解反應(yīng)的具體過程為將上述重結(jié) 晶得到的精品III投入反應(yīng)裝置中，加入7 10重量份的乙腈， 升溫溶解，加入0. 05 0. 15重量份的活性炭，保溫脫色0. 5 1. 0 小時，過濾，向?yàn)V液中加入10 15重量份的水，攪拌下用甲磺酸
調(diào)pH至l 2，室溫下攪拌至反應(yīng)終點(diǎn)，用堿的水溶液調(diào)pH至 6. 5 7.5，加入8 12重量份的水?dāng)嚢?. 5 1. 0小時，過濾，濾 餅水洗，抽干，烘干，得精品I。
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、 本發(fā)明的精制方法通過將阿伐他汀中間體粗品的雙羥基保 護(hù)，立體選擇性能高可采用普通的方法進(jìn)行精制，精制而成的阿 伐他汀中間體精品純度高；能夠滿足制備高純度阿伐他汀的需求；
2、 本發(fā)明的精制方法無需采用價格昂貴的釕絡(luò)合物作為催化 劑，成本低廉；步驟中雙羥基保護(hù)和普通的精制方法，可操作性 強(qiáng)；精制而成的阿伐他汀中間體精品收率高。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明并不限于 這些實(shí)施例。 實(shí)施例1
向500ml的燒瓶中加入30g阿伐他汀中間體粗品I (純度為 94.1%)，用45g丙酮攪拌溶解，再加入7.5g的2， 2-二甲氧基丙 烷，用甲磺酸調(diào)pH至2 3，室溫下保溫反應(yīng)至終點(diǎn)，用NaHC03 水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入210g的水，攪拌1小時。過濾， 濾餅水洗，抽干得粗品III。
將上述粗品III投入500ml燒瓶中，加入90g的乙醇，攪拌 升溫至回流，待物料溶解后，冷卻至室溫，保溫結(jié)晶2小時，過 濾，濾餅水洗，抽干得精品III。
將上述精品III再投入500ml燒瓶中，加入210g的乙腈，升 溫溶解，加入4. 5g的活性炭，保溫脫色l小時，過濾，向?yàn)V液中 加入300g的水，攪拌下用甲磺酸調(diào)pH至1 2，室溫下攪拌至反 應(yīng)終點(diǎn)，用NaHCO:,水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入360g的水?dāng)嚢?1小時，過濾，濾餅水洗，抽干，烘干，得25.6g阿伐他汀中間
體精品I (純度為99. 5%)，收率90. 2%。 實(shí)施例2
向500ml的燒瓶中加入30g阿伐他汀中間體粗品I (純度為 95.3%)，用60g丙酮攪拌溶解，再加入9.0g的2， 2-二甲氧基丙 烷，用甲磺酸調(diào)pH至2 3，室溫下保溫反應(yīng)至終點(diǎn)，用KHC03 水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入250g的水，攪拌1小時。過濾， 濾餅水洗，抽干得粗品III。
將上述粗品III投入500ml燒瓶中，加入75g的乙醇，攪拌 升溫至回流，待物料溶解后，冷卻至室溫，保溫結(jié)晶3小時，過 濾，濾餅水洗，抽干得精品III。
將上述精品III再投入500ml燒瓶中，加入250g的乙腈，升 溫溶解，加入3.0g的活性炭，保溫脫色0.5小時，過濾，向?yàn)V液 中加入360g的水，攪拌下用甲磺酸調(diào)pH至1 2，室溫下攪拌至 反應(yīng)終點(diǎn)，用KHC03水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入300g的水?dāng)?拌1小時，過濾，濾餅水洗，抽干，烘干，得26. 3g阿伐他汀中 間體精品I (純度為99.6%)，收率91.6%。 實(shí)施例3
向500ml的燒瓶中加入30g阿伐他汀中間體粗品I (純度為 96.8%),用75g丙酮攪拌溶解，再加入12.0g的2， 2-二甲氧基 丙烷，用甲磺酸調(diào)pH至2 3，室溫下保溫反應(yīng)至終點(diǎn)，用NaHC03 水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入300g的水，攪拌0. 5小時。過濾， 濾餅水洗，抽干得粗品in。
將上述粗品III投入500ml燒瓶中，加入60g的乙醇，攪拌 升溫至回流，待物料溶解后，冷卻至室溫，保溫結(jié)晶2小時，過 濾，濾餅水洗，抽干得精品III。
將上述精品III再投入500ml燒瓶中，加入300g的乙腈，升 溫溶解，加入1.5g的活性炭，保溫脫色0.5小時，過濾，向?yàn)V液 中加入450g的水，攪拌下用甲磺酸調(diào)pH至1 2，室溫下攪拌至 反應(yīng)終點(diǎn)，用NaHC03水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入240g的水?dāng)?拌0.5小時，過濾，濾餅水洗，抽干，烘干，得26.9g阿伐他汀 中間體精品I (純度為99.6%)，收率92.3°/0。
本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實(shí)施例 做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
盡管對本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說明并引證了一些具體實(shí)施例， 但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范 圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1、一種阿伐他汀中間體的精制方法，該方法包括以下步驟A、雙羥基保護(hù)反應(yīng)取1重量份的阿伐他汀中間體粗品I，將其加入到1～3重量份酮類有機(jī)溶劑中攪拌，待完全溶解后，在0.2～0.5重量份的烷基醚羥基保護(hù)劑的作用下將粗品I的雙羥基保護(hù)生成粗品III；B、重結(jié)晶將上述雙羥基保護(hù)反應(yīng)得到的粗品III，加入到2～3重量份的醇類有機(jī)溶液中，攪拌升溫，待粗品III完全溶解后，冷卻至室溫，保溫結(jié)晶2～3小時，過濾，濾餅水洗，抽干得精品III；C、酸水解反應(yīng)將上述重結(jié)晶得到的精品III，加入到7～10重量份腈類有機(jī)溶劑中，通過活性炭脫色后，過濾，向?yàn)V液中加入10～15重量份的水，通過酸水解反應(yīng)后，用堿調(diào)PH值至6.5～7.5；加水過濾，濾餅水洗、干燥后得精品I。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特征在于步驟A中酮類有機(jī)溶劑為丙酮；所述的烷基醚羥基保護(hù)劑為2， 2-二甲氧基丙烷。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特征在于步驟A中粗品I的雙羥基保護(hù)生成粗品III的具體過程為取1重量份的阿伐他汀中間體粗品I投入反應(yīng)裝置中，加入1 3 重量份的丙酮，攪拌溶解，再加入0.2 0. 5重量份的2， 2-二甲氧基丙垸，用甲磺酸調(diào)pH至2 3，室溫下保溫反應(yīng)至終點(diǎn)，加入堿的水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5，加入7. 0 10. 0重量份的水，攪拌0.5 1.0小時，過濾，濾餅水洗，抽干得粗品III。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特征在于步驟B中所述的醇類有機(jī)溶液為乙醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特征在于步驟C中所述的腈類有機(jī)溶劑為乙腈，所述的酸為甲磺酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特 征在于步驟C中加入的活性炭為0.05 0. 15重量份，脫色時間 為0. 5 1.0小時；所述的甲磺酸水解反應(yīng)時溶液的PH值為1 2。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿伐他汀中間體的精制方法，其特征在于步驟C中酸水解反應(yīng)的具體過程為將上述重結(jié)晶得到的精品III投入反應(yīng)裝置中，加入7 10重量份的乙腈，升溫溶 解，加入0. 05 0. 15重量份的活性炭，保溫脫色0. 5 1. 0小時， 過濾，向?yàn)V液中加入10 15重量份的水，攪拌下用甲磺酸調(diào)pH 至1 2，室溫下攪拌至反應(yīng)終點(diǎn)，用堿的水溶液調(diào)pH至6. 5 7. 5， 加入8 12重量份的水?dāng)嚢?.5 1.0小時，過濾，濾餅水洗，抽 干，烘干，得精品I。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿伐他汀中間體的精制方法。它解決了現(xiàn)有阿伐他汀中間體純度低、立體選擇性不高等問題。本阿伐他汀中間體的精制方法，該方法包括以下步驟A.雙羥基保護(hù)反應(yīng)取1重量份的阿伐他汀中間體粗品I，將其加入到1～3重量份酮類有機(jī)溶劑中攪拌，待完全溶解后，在0.2～0.5重量份的烷基醚羥基保護(hù)劑的作用下將粗品I的雙羥基保護(hù)生成粗品III；B.重結(jié)晶將上述雙羥基保護(hù)反應(yīng)得到的粗品III，加入到2～3重量份的醇類有機(jī)溶液中，攪拌升溫，待粗品III完全溶解后，冷卻至室溫，保溫結(jié)晶2～3小時，過濾，濾餅水洗，抽干得精品III；C.酸水解反應(yīng)。本發(fā)明的精制方法成本低廉，可操作性強(qiáng)，制得的阿伐他汀中間體精品純度高。
文檔編號C07D207/00GK101205209SQ20071030681
公開日2008年6月25日 申請日期2007年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者周軍偉, 楊德育 申請人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司