專利名稱：一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明涉及一種降膽固醇藥物的制備方法，尤其是降膽固醇藥物匹伐他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)是由日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社共同開發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7 月17日首次在日本批準(zhǔn)上市。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為“超級(jí)他汀”。根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果及與國(guó)外同類已上市產(chǎn)品的比較，其降脂效果非常好，是迄今為止最強(qiáng)效的降脂藥物。匹伐他汀鈣的化學(xué)名稱為(+) _雙{(3R, 5S, 6E) _7_ [2-環(huán)丙基_4_ (4-氟苯基)-3_喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚烯酸}鈣鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于以(3R，5S)_ 二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5- 二羥基-3，5-0亞異丙基_6_庚烯酸叔丁酯(I )為起始原料，包括下述步驟A 起始原料(I)在溶劑中，酸存在，一定溫度下脫保護(hù)生成(3R，5S) - 二羥基-7- [2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-6- (E)-庚烯酸叔丁酯(II)，反應(yīng)式
2.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的A 步驟中的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的 A步驟中溶劑為C1-C4醇類、醚類或酮類；所述的C1-C4醇類為甲醇、乙醇或異丙醇；醚類為四氫呋喃；酮類為丙酮，優(yōu)選為甲醇、四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的A 步驟中反應(yīng)溫度為5 50°C，優(yōu)選20-25°C。
5.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的A 步驟反應(yīng)結(jié)束之后，不經(jīng)后處理，直接在反應(yīng)中進(jìn)行B步驟的堿解。
6.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的B 步驟中溶劑為芳烴、鹵代烷烴或醚類；所述的芳烴為甲苯、二甲苯，所述的鹵代烷烴為氯仿、 二氯甲烷，所述的醚類為乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚，優(yōu)選二氯甲烷、甲基叔丁基醚。
7.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的B 步驟所述pH為2 7，優(yōu)選4 5。
8.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的C 步驟加入α-苯乙胺的量為與原料(3R，5S) - 二羥基-7- [2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-3，5-0亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯的2-5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選3摩爾當(dāng)量。
9.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的D 步驟所述的溶劑為質(zhì)子性極性溶劑，選取甲醇、乙醇、或水，優(yōu)選水。
10.如權(quán)利要求1所述的一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，其特征在于所述的 D步驟反應(yīng)溫度為5 45°C，優(yōu)選20 25°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高光學(xué)純度匹伐他汀鈣的制備方法，以(3R,5S)-二羥基-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-3,5-O亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)為起始原料，用酸脫保護(hù)后，在一定PH下，萃取去雜質(zhì)，然后加入過量D-(+)芐基甲胺，結(jié)晶分離出庚烯酸胺鹽(Ⅳ)，最后加入氯化鈣，得到匹伐他汀鈣。該方法本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，光學(xué)純≥99.5%，收率≥50％，解決了現(xiàn)有制備匹伐他汀鈣合成中分離純化難度大，收率低的難題，適合工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07D215/14GK102432533SQ201110429298
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者侯仲軻, 單國(guó)洋, 單繼雷, 湯旗, 邱家軍 申請(qǐng)人:浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司