專(zhuān)利名稱(chēng)：：(s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制備方法與精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制齊U(AngiotensinConvertingEnzyme，以下簡(jiǎn)稱(chēng)ACE)藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，更進(jìn)一歩來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備和精制方法。
背景技術(shù)：
：高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病，目前高血壓藥物研究最活躍的是ACE抑制劑，臨床上ACE抑制劑主要用于高血壓、充血性心衰等心血管疾病的治療。作為抗高血壓藥物(antihypertensiveagent),其中馬來(lái)酸依那普利(EnalaprilMaleate)、賴(lài)諾普利(Lisinopril)、雷米普禾U(Ramipril)等是最為有效的ACE抑制劑。(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R:甲基，三氟乙酰丁基R為甲基時(shí)，N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸是生產(chǎn)依那普利(Enalapril)，雷米普利(Ramipril)，喹那普利(Quinapril)，莫西普利(Moexipril)，螺普禾lj(Spirapril)，地拉普利(Delapril)，群多普利(Trandolapril)的關(guān)鍵中間體。R為三氟乙酰丁基是生產(chǎn)賴(lài)諾普利(Lisinopril)，賴(lài)苯普利(Libenzapril)的關(guān)鍵中間體。ACE抑制劑藥物市場(chǎng)日益擴(kuò)大，需要一種簡(jiǎn)單方便的制造方法。因此，研制一種生產(chǎn)(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物方便有效的工藝極為迫切。日本專(zhuān)利JP9122867和JP94336495中，采用在濃鹽酸的醇/水混合溶劑系統(tǒng)中，在鈀碳催化下還原羰基，合成(R/S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，該專(zhuān)利中沒(méi)有很好的抑制環(huán)己基副產(chǎn)物的生成，而且對(duì)異構(gòu)體的產(chǎn)生和分離沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。在專(zhuān)利JP914308中，報(bào)道了(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，在常壓下，用0.3N鹽酸的含水乙醇中進(jìn)行催化加氫，加氫溫度是40°C,然后把(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物用水和乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，該專(zhuān)利沒(méi)有很好的解決異構(gòu)體的分離，而且成本較高。在專(zhuān)利US8118010禾nCN1218454中，采用在0.4-0.5N濃度強(qiáng)酸的醇溶液中，鈀碳作為還原催化劑，雖然減少了兩個(gè)副產(chǎn)物二酸(n)和環(huán)己基(III)衍生物的生成，但是還是沒(méi)有根本解決二酸和環(huán)己基兩個(gè)副產(chǎn)物的生成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在上述專(zhuān)利中，幾乎都采用了5%-10%的鈀碳、鉑碳催化劑，在酸性的醇溶液或含醇溶液體系中進(jìn)行催化加氫，其缺點(diǎn)在于，會(huì)發(fā)生過(guò)度的氫化反應(yīng)，導(dǎo)致兩個(gè)副產(chǎn)物ii和m的生成。本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)便有效的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制造和精制方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種簡(jiǎn)便有效的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備和精制方法，能有效的抑制副產(chǎn)物的生成，大大提高了反應(yīng)的選擇性，得到光學(xué)純度高的產(chǎn)品。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式(I)所示的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備方法，如式(IV)所示的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在雙金屬?gòu)?fù)合催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.050.5MPa，于106(TC充分反應(yīng)，迅速過(guò)濾雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，濾液經(jīng)后處理得(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品經(jīng)精制得到(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑是將兩種金屬負(fù)載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上制成的負(fù)載量為1~10%的催化劑，所述的雙金屬?gòu)?fù)合催化劑為釕鈀復(fù)合催化劑、鈀鉑復(fù)合催化劑或鈀釕復(fù)合催化劑，所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑與N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的質(zhì)量比為1:520;所述催化加氫溶劑為0.10.4N的強(qiáng)酸的醇溶液，或者為0.1~0.4N的強(qiáng)酸的含水醇溶液，或者為(M0.4N的強(qiáng)酸的醇和酯任意比例的混合溶液<<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式a)、(n)中，R為甲基或三氟乙酰丁基。其反應(yīng)式為0COOEtRCOOEtRS、NTS、COOHH本發(fā)明所述催化劑是負(fù)載于活性碳、氧化鋁、沸石載體上的雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，雙金屬的總負(fù)載量(負(fù)載量二雙金屬的總負(fù)載質(zhì)量/載體質(zhì)量)是110%，優(yōu)選5~10%。.具體而言，本發(fā)明所述的釕鈀復(fù)合催化劑是將質(zhì)量比為1:520、優(yōu)選l:5~10的釕和鈀負(fù)載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上，所述釕和鈀的總負(fù)載質(zhì)量為載體質(zhì)量的110%，優(yōu)選510%。本發(fā)明中所述釕鈀復(fù)合催化劑與N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物質(zhì)量比優(yōu)選h510。所述的鉑鈀復(fù)合催化劑是將質(zhì)量比為1:20~40、優(yōu)選l:20~30的鉑和鈀負(fù)載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上，所述鉑和鈀的總負(fù)載質(zhì)量為載體質(zhì)量的110%，優(yōu)選5~10%。本發(fā)明中所述鉑鈀復(fù)合催化劑與N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物質(zhì)量比優(yōu)選1:510。所述鉑釕復(fù)合催化劑是將質(zhì)量比為1:110、優(yōu)選1:1~5的鉑和釕負(fù)載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上，所述鉑和釕的總負(fù)載質(zhì)量為載體質(zhì)量的1~10%，優(yōu)選5~10%。本發(fā)明中所述鉑釕復(fù)合催化劑與N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物質(zhì)量比優(yōu)選1:10~20。本發(fā)明所述釕鈀、鉑鈀和鉑釕復(fù)合催化劑可重復(fù)使用不失活性，重復(fù)使用1~20次，優(yōu)選510次。本發(fā)明推薦所述催化加氫溶劑的體積用量為N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物質(zhì)量的820倍(ml/g)，優(yōu)選10~15倍(ml/g)。本發(fā)明所述催化加氫溶劑中的強(qiáng)酸推薦為下列之一H2S04、鹽酸、冰醋酸。所述催化加氫溶劑為0.10.4N(優(yōu)選0.4N)的強(qiáng)酸的醇溶液，所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇。所述催化加氫溶劑也可以為0.10.4N(優(yōu)選0.4N)的強(qiáng)酸的含水醇溶液，所述含水醇溶液中水質(zhì)量為醇質(zhì)量的530%,所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇?；蛘?，所述催化加氫溶劑為0.10.4N(優(yōu)選0.4N)的強(qiáng)酸的醇和酯的混合溶液，混合溶液中醇和酯為任意比，可以是兩者的任意比例混合，所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇，所述酯為下列之一醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。本發(fā)明所述催化加氫為常低壓加氫，氫氣壓力優(yōu)選0.10.5MPa。所述催化加氫溫度優(yōu)選20~50°C。本發(fā)明所述催化加氫反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)液相色譜跟蹤，視原料反應(yīng)完全而定，一般為220小時(shí)，優(yōu)選1020小時(shí)。所述的后處理可按照如下進(jìn)行將濾液在4(TC以?xún)?nèi)減壓回收溶齊U，加水，調(diào)節(jié)pH至4.24.5，2025。C充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾，得(S，S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品。通過(guò)以上工藝，氫化得到粗產(chǎn)品的異構(gòu)體含量非常少，然后將粗品進(jìn)行精制即可得到高純度的產(chǎn)品(S，S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單的精制方法，即將得到的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品通過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行精制，選用的重結(jié)晶溶劑為有機(jī)酸、醇、酯和水組成的混合溶液，其中醇有機(jī)酸酯水的體積比為1:0.020.2:0.2~1:0.2~1，優(yōu)選1:0.1-0.2:0.51:0.2~0.5。所述重結(jié)晶溶劑中使用的有機(jī)酸為常用有機(jī)酸，優(yōu)選C1C6的有機(jī)酸，推薦為下列之一甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸，更優(yōu)選甲酸、乙酸、丙酸。所述重結(jié)晶溶劑中使用的醇為常用醇，優(yōu)選C1C4的醇，推薦為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇。所述重結(jié)晶溶劑中使用的酯為常用酯，優(yōu)選C1C6的酯，推薦為下列之一醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。具體的，本發(fā)明所述的精制方法可按照如下步驟進(jìn)行加入(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品和體積為所述粗品質(zhì)量的515倍、優(yōu)選5~10倍(ml/g)的重結(jié)晶溶劑，在040°C結(jié)晶38小時(shí)，即得(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物純口叩o所述結(jié)晶溫度優(yōu)選為25~40°C;結(jié)晶時(shí)間優(yōu)選為3~5h。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為(1)本發(fā)明采用了雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，在常低壓進(jìn)行催化加氫，有效的抑制副產(chǎn)物環(huán)己基和二酸的生成，大大提高了反應(yīng)的選擇性。(2)本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單的精制方法，提高了產(chǎn)品的光學(xué)純度，減少了異構(gòu)體含量。具體實(shí)施方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例l取58.6克(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml0.4N硫酸乙醇溶液溶解，加入負(fù)載量為5%釕鈀10g(釕鈀質(zhì)量比為1:5)，裝入氫化裝置，于2527。C、0.30.5MPa的氫氣壓力下氫化10小時(shí)，迅速過(guò)濾回收釕鈀，用300ml乙醇洗滌釕鈀，40°C以?xún)?nèi)減壓回收溶劑，加水200ml，用0.1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.2~4.5，2025。C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率88.1%，液相純度98.7%，II:0.15%，III:0.11%。實(shí)施例2至實(shí)施例12生產(chǎn)工藝基本同實(shí)施例1，但使用了不同類(lèi)型的復(fù)合催化劑作為催化加氫催化劑，在不同溶劑中進(jìn)行氫化，結(jié)果見(jiàn)表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例13取58.6克(S，S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml0.4N鹽酸乙醇溶液溶解，加入負(fù)載量為5%鉑鈀10g(鉑鈀質(zhì)量比例1:20)，裝入氫化裝置，于15~20°C、0.1~0.3MPa的氫氣壓力下氫化10小時(shí)，迅速過(guò)濾回收鉑鈀，用300ml乙醇洗滌鉑鈀，40。C以?xún)?nèi)減壓回收溶劑，加水200ml，用O.lN氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.24.5，2025。C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率88.9%，液相純度99.2%，II:0.16%，III:0.14%。實(shí)施例14至實(shí)施例26生產(chǎn)工藝基本同實(shí)施例13，但使用了不同類(lèi)型的復(fù)合催化劑作為催化加氫催化劑，在不同溶劑中進(jìn)行氫化，結(jié)果見(jiàn)表2。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例27取58.6克(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物，用600ml0.4N鹽酸乙醇溶液溶解，加入負(fù)載量為5%鉑釕5g(鉑釕質(zhì)量比例1:5)，裝入氫化裝置，于203(TC、0.10.2MPa的氫氣壓力下氫化10小時(shí)，迅速過(guò)濾回收鉑釕，用300ml乙醇洗滌鉑釕，40°C以?xún)?nèi)減壓回收溶劑，加水200ml，用0.1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.2-4.5，2025。C攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物。收率90.53%，液相純度97.9%，II:0.18%,III:0.12%。實(shí)施例28至實(shí)施例38生產(chǎn)工藝基本同實(shí)施例27，但使用了不同類(lèi)型的復(fù)合催化劑作為催化加氫催化劑，在不同溶劑中進(jìn)行氫化，結(jié)果見(jiàn)表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例39于1000ml燒杯中加入20克(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml乙酸、100ml乙醇、50ml醋酸乙酯、50ml水，升溫到75°C使之溶解，過(guò)濾，冷卻到0。C，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，得(S，S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.2克。收率96.0%,液相純度99.5%，II:0.05o/o，III:0.09o/o。實(shí)施例40于1000ml燒杯中加入20克(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、2ml甲酸、100ml甲醇、20ml醋酸丙酯、20ml水，升溫到75°C使之溶解，過(guò)濾，冷卻到4(TC，攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品19.0克。收率95.0%，液相純度99.60/o，II:0.04o/o，III:0.090/o。實(shí)施例41于1000ml燒杯中加入30克(S，S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、10ml丙酸、100ml異丙醇、100ml醋酸丁酯、100ml水，升溫到75"使之溶解，過(guò)濾，冷卻到25。C，攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸精品28.6克。收率95.6%，液相純度99.58%，II:0.02%，III:0.07%。實(shí)施例42于1000ml燒杯中加入50克(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-N、三氟乙?；?L-賴(lài)氨酸、10ml乙二酸、100ml丙醇、20ml甲酸乙酯、50ml水，升溫到75XM吏之溶解，過(guò)濾，冷卻到30。C，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，得(S，S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-N、三氟乙酰基-L-賴(lài)氨酸精品48克。收率96.0%，液相純度99.5%，II:0.05%，III:0.09%。實(shí)施例43于1000ml燒杯中加入40克(S，S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-N、三氟乙?；?L-賴(lài)氮酸、15ml甲酸、100ml乙醇、70ml甲酸丙酯、40ml水，升溫到75。C使之溶解，過(guò)濾，冷到40°C，攪拌6h，過(guò)濾，得(S,S)N-[1陽(yáng)乙氧羰基-3-苯丙基]-NS-三氟乙?；?L-賴(lài)氨酸精品38.1克。收率95.2%，液相純度99.6%，II:0.04%，III:0.09%。實(shí)施例44于1000ml燒杯中加入50克(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙基]-N、三氟乙?；?L-賴(lài)氨酸、75ml丁酸、200ml乙醇、100ml甲酸丁酯、200ml水，升溫到75。C使之溶解，過(guò)濾，冷到0。C，攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得(S,S)N-[l-乙氧羰基-3-苯丙蜀-NS-三氟乙?；?L-賴(lài)氨酸精品47.8克。收率95.6%，液相純度99.58%，II:0.02%，III:0.07%。權(quán)利要求1.一種如式(I)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備方法，其特征在于所述的制備方法如下如式(II)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在雙金屬?gòu)?fù)合催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反應(yīng)，迅速過(guò)濾雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，后處理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品經(jīng)精制得到(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物；所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑是將兩種金屬負(fù)載于活性碳、氧化鋁或沸石載體上制成的負(fù)載量為1～10％的催化劑，所述的雙金屬?gòu)?fù)合催化劑為釕鈀復(fù)合催化劑、鈀鉑復(fù)合催化劑或鈀釕復(fù)合催化劑，所述雙金屬?gòu)?fù)合催化劑與N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的質(zhì)量比為1∶5～20；所述催化加氫溶劑為0.1～0.4N的強(qiáng)酸的醇溶液或0.1～0.4N的強(qiáng)酸的含水醇溶液或0.1～0.4N的強(qiáng)酸的醇和酯任意比例的混合溶液；式(I)、(II)中，R為甲基或三氟乙酰丁基。2.如權(quán)利要求1所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品是通過(guò)重結(jié)晶精制，使用的重結(jié)晶溶劑為有機(jī)酸、醇、酯和水組成的混合溶液，其中醇有機(jī)酸酯水的體積比為l:0.020.2:0.21:0.2~1。3.如權(quán)利要求1所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的釕鈀復(fù)合催化劑中釕和鈀的質(zhì)量比為1:520。4.如權(quán)利要求1所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的鉑鈀復(fù)合催化劑中鉑和鈀的質(zhì)量比為1:2040。5.如權(quán)利要求1所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述鉑釕復(fù)合催化劑中鉑和釕的質(zhì)量比為1:1~10。6.如權(quán)利要求1~5之一所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化加氫溶劑的體積用量為N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物質(zhì)量的8~20倍(ml/g)。7.如權(quán)利要求15之一所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氫溶劑中的強(qiáng)酸為下列之一H2S04、鹽酸、冰醋酸。8.如權(quán)利要求1~5之一所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氫溶劑為0.10.4N的強(qiáng)酸的醇溶液，所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇。9.如權(quán)利要求15之一所述的(S，S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氫溶劑為0.10.4N的強(qiáng)酸的含水醇溶液，所述含水醇溶液中水質(zhì)量為醇質(zhì)量的5%~30%，所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇。10.如權(quán)利要求15之一所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氫溶劑為0.1~0.4N的強(qiáng)酸的醇和酯任意比例的混合溶液，所述醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇，所述酯為下列之一醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。11.如權(quán)利要求1~5之一所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氫反應(yīng)的時(shí)間為220小時(shí)。12.如權(quán)利要求2所述的(S,S)N-(l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑中使用的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸；所述重結(jié)晶溶劑中使用的醇為下列一種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇；所述重結(jié)晶溶劑中使用的酯為下列之一醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物的制備方法與精制方法，所述的方法為如式(II)所示的(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物在雙金屬?gòu)?fù)合催化劑存在下，在催化加氫溶劑中，控制氫氣壓力為0.05～0.5MPa，于10～60℃充分反應(yīng)，迅速過(guò)濾雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，后處理得(S，S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸衍生物粗品；所述粗品在有機(jī)酸、醇、酯和水組成的混合溶液中進(jìn)行重結(jié)晶精制得到高純度的產(chǎn)品。本發(fā)明采用了雙金屬?gòu)?fù)合催化劑，在常低壓進(jìn)行催化加氫，有效的抑制副產(chǎn)物環(huán)己基和二酸的生成，大大提高了反應(yīng)的選擇性。同時(shí)提供了一種簡(jiǎn)單的精制方法，提高了產(chǎn)品的光學(xué)純度，減少了異構(gòu)體含量。文檔編號(hào)C07C227/00GK101239923SQ200710308058公開(kāi)日2008年8月13日申請(qǐng)日期2007年12月31日優(yōu)先權(quán)日2007年12月31日發(fā)明者夏建勝,蘇為科,謝媛媛,邊高峰申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江昌明藥業(yè)有限公司