專利名稱：7,7,7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟酮酸酯、含氟吲哚及其合成方法，特別是一種7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法。
背景技術(shù)：
吲哚及其衍生物是一種重要的雜環(huán)類精細(xì)化工原料和有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、
香料、食品、飼料添加劑和染料等方面有著廣泛的應(yīng)用。在自然界，含吲哚的生物堿尤為重 要，從1983年以來，已發(fā)現(xiàn)了3500多種，其中許多都具有重要的生物活性，如植物王國中3-吲哚烷酸類化合物是一類非?；顫姷闹参锷L調(diào)節(jié)劑，目前國內(nèi)外廣泛使用的植物生根劑的 主要成分就是吲哚乙酸和吲哚丁酸； 一些吲哚衍生物己用來治療多種疾病，如癌癥、腫瘤、 艾滋病、消炎鎮(zhèn)痛以及病毒性疾病和傳染性疾病，或作為這些藥物的成分之一。由于吲哚生 物堿的獨特結(jié)構(gòu)及高度的生物活性，多年來一直吸引著化學(xué)工作者對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和研究。 在眾多的吲哚衍生物中，3-取代的吲哚是最為引人矚目的一類，它們是合成許多生物活性化 合物和天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元。所以發(fā)展新的、高效的、高選擇性的方法合成取代的吲哚 的方法具有重要的意義。
同時，在藥物化學(xué)領(lǐng)域，將氟原子或一個全氟垸基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化 合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子獨特的小半徑、較大的電負(fù)性、氟碳鍵的高鍵能、 含氟有機(jī)化合物的較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度,使生理作用發(fā) 生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng) 等特點，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。
然而，含氟或含全氟烷基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修飾 是連在苯環(huán)上的。因此對2位含氟、同時3位取代的吲哚的研究產(chǎn)生了濃厚的興趣。
在眾多的合成吲哚方法中，本發(fā)明我們采用了經(jīng)典的費(fèi)歇爾吲哚合成法，通過參閱文獻(xiàn) [a) Wehrli， P. A. ; Chu， V. / flrg. 6T e瓜1973, 《3436. ; b) Brown, P. ; Burdon' J.; Smith, T. J. ; Tatlow， J. C. reZ^ / et/ro/ . 1960, 7" 164.]，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，合 成了新化合物含三氟e酮酸酯，并以其為原料，通過一鍋法較為方便地合成了 5-氟-2-三氟 甲基-3-丁酸甲酯吲哚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供新型含氟化合物7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯。 本發(fā)明的目的之二在于提供一種吲哚衍生物5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚。 本發(fā)明的目的之三在于提供該吲哚衍生物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思如下首先從簡單易得的三氟乙酸甲酯、己二酸二 甲酯作為原料，通過克萊森酯縮合、酸化水解、脫羧制備優(yōu)秀的含氟砌塊7， 7， 7-三氟甲基 -6-羰基庚酸甲酯；然后通過與苯肼衍生物費(fèi)歇爾法合成腙，不需分離，直接"一鍋法"得到 5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚。反應(yīng)機(jī)理如下
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為:
O
o
該化合物的物性參數(shù) 分子式C8HuF303
中文命名7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯 英文命名methyl 7， 7， 7-trifluoro-6-oxoh印tanoate 分子量212. 16 外觀無色液體
紅外光譜(溴化鉀，厘米—')r 2942' 1768， 1741， 1445, 1210， 1186 cm—1. 核磁共振氫譜(500兆赫茲，氖代氯仿，ppm) : S 3.68 (s， 3H) ， 2.75 (t, 2H， / = 6.5 赫茲)，2.36 (t, 2H， /=7.0赫茲),1.74-1.65 (m， 4H) 核磁共振氟譜(470兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : S -79.35 (s， 3F)
核磁共振碳譜(125兆赫茲,氘代氯仿，ppm) : S 191.1 (q， U—F = 35. 0赫茲)，173.4， 115.5 (q， U—f = 291.3赫茲)，51.6， 36.0， 33.5， 24.4， 23.
一種5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚，采用上述的7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲 酯為原料，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
該化合物的物性參數(shù) 分子式C14H13F4N02
中文命名5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚
英文命名methyl 4- (5-fluoro-2- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl) butanoate 分子量303.25
外觀白色固體
紅外光譜(溴化鉀，厘米_1) : k 3357, 3010, 1723, 1568, 1470, 1208, 1147， 1103， 895， 803, 690.
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : 5 8. 49 (brs, 1H), 7.33-7.29 (m， 2H) ， 7,07 (dd, 1H， / = 9.0， 2.5赫茲),3.68 (s, 3H) ， 2.89 (td, 2H, / 二 7. 5， 1.0 赫茲)，2.38 (t, 2H, /= 7.5赫茲)，2.00 (t, 2H, /= 7.5赫茲).
核磁共振氟譜(470兆赫茲，氘代氯仿，ppm) : S -58.47 (s, 3F).
核磁共振碳譜(125兆赫茲，氘代氯仿，ppm): S 173.9, 158.2 (d， F = 235. 0赫茲)，131.9，
127.9 (d， Vc—F = IO.O赫茲)'123.4 (q， 2/c—F = 37. 5赫茲)，121.9 (q, '乂—F = 267. 5赫茲),117.8 (q， 3/c—F = 2. 5赫茲),113.9 (d' 2乂—F = 26. 3赫茲)，112.8 (d， Vc-f =10.0赫茲)，105.2 (d， Vc—F = 22. 5赫茲)，51.7， 33.5， 25.7, 23.2
一種制備上述的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚的方法，其特征在于該方法具有如下 步驟
a.惰性氣氛下，以無水乙醚為溶劑，冰水浴下加入催化劑鈉絲和新蒸的三氟乙酸甲酯，攪拌下逐滴加入己二酸二甲酯的無水乙醚溶液，回流反應(yīng)30 40小時；反應(yīng)液減壓 濃縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁熱向反應(yīng)液中倒入濃度為5摩/升的稀硫酸 溶液；接著用乙醚萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙酰基己 二酸二甲酯的粗產(chǎn)品；其中三氟乙酸甲酯和己二酸二甲酯的摩爾比為h (2 2.2);
b. 在步驟a所得2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗產(chǎn)品中加入硼酸，加熱脫羧至不再產(chǎn) 生氣體；冷卻到室溫，把反應(yīng)液倒入的冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干 燥，減壓精餾得無色液體即為7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯；其中2-三氟乙 酰基己二酸二甲酯的粗產(chǎn)品和硼酸的摩爾比為1: (1. 1 1.2);
c. 惰性氣氛下，將7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、對氟苯肼鹽酸鹽和對甲苯磺酸 按l: (1 1.2): (1.1 1.2)的摩爾比溶于甲苯中；在90。C 10(TC攪拌反應(yīng)10
15小時；冷卻后，反應(yīng)混合物用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀 物；該棕黑色油狀物經(jīng)分離提純得到的白色固體即為5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯
卩引哚。
本發(fā)明的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚是在吲哚環(huán)的3位引入長鏈羧酸酯而形成的 一種2位三氟甲基吲哚的衍生物，該化合物作為植物生長劑類化合物，因氟獨特的性質(zhì)使得 化合物成為一種潛在具有更高活性的植物生長調(diào)節(jié)劑或殺蟲劑；該化合物還可作為中間體繼 續(xù)反應(yīng)得到人體必需的氨基酸-色氨酸等。通過該中間體化合物，可以合成許多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，為對一些具有生理活性的吲哚衍生物進(jìn)行含氟改造特別是在苯環(huán)上引 入氟原子，提供了一條方便可行的路徑。。
本發(fā)明的合成方法所需設(shè)備簡單，不需要任何特殊設(shè)備， 一鍋法合成，產(chǎn)率高達(dá)70%; 此方法給出了一條可以在吲哚環(huán)的3位引入長鏈羧酸酯的2位三氟甲基吲哚衍生物；這樣就 為合成一系列多取代吲哚環(huán)衍生物找到了一個好方法。
具體實施方法
一、合成7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯
實施例一①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在500毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入100毫升無水乙醚、鈉絲(11. 5克，0.5摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(64克，0.5 摩爾)，攪拌10分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(191. 4克，l.l摩爾)的無水乙醚 (100毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁 熱向反應(yīng)液中倒入100毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(400毫升X3)萃取，合 并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2 三氟乙?；憾岫柞サ拇之a(chǎn)品(140克，沸點90-130度/5毫米汞柱)；②向其中加入硼酸(37.2克，0.6摩爾)，加熱到150度，攪 拌30分鐘；升溫到190度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù)3個小時。冷卻到 室溫，把反應(yīng)物倒入的350毫升冰水中，乙醚(400毫升X3)萃取，合并的有機(jī)相用無水硫 酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(53克，沸點83度/10 毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為50%。
實施例二①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在1000毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入200毫升無水乙醚、鈉絲(23克，l.O摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(128克，1.0 摩爾)，攪拌10分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(382. 8克，2.2摩爾)的無水乙醚 (200毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁 熱向反應(yīng)液中倒入200毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(800毫升X3)萃取，合 并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗產(chǎn)品(280克， 沸點90-130度/5毫米汞柱；②向其中加入硼酸(74.4克，1.2摩爾)，加熱到150度，攪 拌30分鐘；升溫到190度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù)3個小時。冷卻到 室溫，把反應(yīng)物倒入的700毫升冰水中，乙醚(800毫升X3)萃取，合并的有機(jī)相用無水硫 酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(102克，沸點83度 /10毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為48%。
實施例三①在氮氣保護(hù)、冰水浴條件下，在1500毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒 瓶中加入300毫升無水乙醚、鈉絲(34. 5克，1. 5摩爾)、干燥的三氟乙酸甲酯(192克， 1.5摩爾)，攪拌10分鐘，用恒壓漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(574. 2克，3.3摩爾)的無水 乙醚(300毫升)溶液。升溫回流36小時。反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯， 趁熱向反應(yīng)液中倒入300毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接著用乙醚(1200毫升X3)萃取， 合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；憾岫柞サ拇之a(chǎn)品(420 克，沸點90-130度/5毫米汞柱)；②向其中加入硼酸(111.6克，1.8摩爾)，加熱到150 度，攪拌30分鐘；升溫到190度，至反應(yīng)液不再產(chǎn)生氣體為止，此過程大約持續(xù)3個小時。 冷卻到室溫，把反應(yīng)物倒入的1050毫升冰水中，乙醚(1200毫升X3)萃取，合并的有機(jī)相 用無水硫酸鎂干燥，減壓精餾得無色液體7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(159克，沸點 83度/10毫米汞柱)。整個反應(yīng)總產(chǎn)率為50%。
二、合成5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚
實施例四①氮氣保護(hù)下，向10毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(0.21克，l.l毫摩)，對氟苯肼鹽酸鹽(O. 16克，l.O毫摩)，用注射器注入3毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(0.21克，l.O毫摩)，在90度油浴下攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng) 混合物用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和 丙酮的混合溶劑硅膠柱層析，得到的白色固體即為5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯U引哚0. 2克, 產(chǎn)率為67%。
實施例五①氮氣保護(hù)下，向20毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(0.42克， 2.2毫摩)，對氟苯肼鹽酸鹽(0.33克，2.0毫摩)，用注射器注入6毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(0.42克，2毫摩)，在90度油浴下攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng)混 合物用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和丙 酮的混合溶劑硅膠柱層析，得到的白色固體即為5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯U引哚0. 42克， 產(chǎn)率為70%。
實施例六①氮氣保護(hù)下，向100毫升的三頸圓底燒瓶中，加入對甲苯磺酸(2.1克， ll毫摩)，對氟苯肼鹽酸鹽(1.62克，IO毫摩)，用注射器注入30毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(2. l克，IO毫摩)，在90度油浴下攪拌12小時；②冷卻后，反應(yīng)混 合物用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀物；用體積比為5:1的石油醚和丙 酮的混合溶劑硅膠柱層析，得到的白色固體即為5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚1.9克， 產(chǎn)率為63%。
權(quán)利要求
1.一種7，7，7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
2. —種5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚，采用根據(jù)權(quán)利要求1所述的7， 7， 7-三氟甲基 -6-羰基庚酸甲酯為原料，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
3.一種制備根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚的方法，其特征在于 該方法具有如下步驟a. 惰性氣氛下，以無水乙醚為溶劑，冰水浴下加入催化劑鈉絲和新蒸的三氟乙酸甲酯， 攪拌下逐滴加入己二酸二甲酯的無水乙醚溶液，回流反應(yīng)30 40小時；反應(yīng)液減壓 濃縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁熱向反應(yīng)液中倒入濃度為5摩/升的稀硫酸 溶液；接著用乙醚萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到2-三氟乙?；?二酸二甲酯的粗產(chǎn)品；其中三氟乙酸甲酯和己二酸二甲酯的摩爾比為1: (2 2.2);b. 在步驟a所得2-三氟乙?；憾岫柞サ拇之a(chǎn)品中加入硼酸，加熱脫羧至不再產(chǎn) 生氣體；冷卻到室溫，把反應(yīng)液倒入的冰水中，乙醚萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干 燥，減壓精熘得無色液體即為7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯；其中2-三氟乙 ?；憾岫柞サ拇之a(chǎn)品和硼酸的摩爾比為1: (1. 1 1.2);c. 惰性氣氛下，將7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、對氟苯肼鹽酸鹽和對甲苯磺酸按l: (1 1.2): (1.1 1.2)的摩爾比溶于甲苯中；在9(TC 100。C攪拌反應(yīng)10 15小時；冷卻后，反應(yīng)混合物用丙酮稀釋，抽濾；濾液減壓濃縮，得到棕黑色油狀 物；該棕黑色油狀物經(jīng)分離提純得到的白色固體即為5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯n引哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種7，7，7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法。本發(fā)明的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚作為中間體繼續(xù)反應(yīng)得到人體必需的氨基酸-色氨酸等；通過該中間體化合物，可以合成許多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，為對一些具有生理活性的吲哚衍生物進(jìn)行含氟改造特別是在苯環(huán)上引入氟原子，提供了一條方便可行的路徑。該方法操作簡單、原料價廉易得、實驗室常用設(shè)備即可完成、目標(biāo)產(chǎn)物只需要經(jīng)過簡單的處理就可得到，對于合成多取代的，特別是2、3位同時取代的含氟吲哚衍生物找到了一個好方法。
文檔編號C07C69/716GK101560153SQ200910052020
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者王養(yǎng)麗, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學(xué)