專利名稱：：培哚普利精氨酸鹽的β晶形、其制備方法和含有其的藥物組合物的制作方法培哚普利精氨酸鹽的P晶形、其制備方法和含有其的藥物組合物本發(fā)明涉及式(I)培咮普利的L-精氨酸鹽的p晶形、其制備方法和含有其的藥物組合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>培哚普利及其可藥用鹽，更特別是其精氨酸鹽，具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。它們的主要性質(zhì)是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，這一方面可以阻止十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化為八肽血管緊張素II(一種血管收縮劑)，另一方面還可阻止緩激肽(一種血管擴張劑)降解為非活性肽。這兩種作用使得培哚普利在心血管病、更特別是動脈高血壓與心力衰竭方面具有有益的作用。培咮普利、其制備及其治療用途已經(jīng)在歐洲專利i兌明書EP0049658中有描述。培哚普利的精氨酸鹽已經(jīng)在歐洲專利說明書EP1354873中述及。鑒于該化合物的藥學(xué)價值，獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的該化合物是最重要的，所述穩(wěn)定性主要是就吸濕性、粉末可加工性、固體可濾過性、可磨性和溶劑保留性而言的。獲得良好定義的晶形能夠滿足那些要求。專利說明書EP1354873描述了培咮普利的精氨酸鹽。但是，該文件沒有說明用于獲得良好定義的晶形的鹽的條件。本申請人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，培哚普利的精氨酸鹽可以以良好定義的晶形形式獲得，其結(jié)果是，具有對濾過性、千燥和配制容易性而言有價值的特性。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物的P晶形，其特征在于采用具有銅對陰極的衍射計測定和以角(。)表示的下述粉末X-射線衍射峰4.3、19.1和21.6。本發(fā)明優(yōu)選涉及式(I)化合物的P晶形，其特征在于采用具有銅對陰極的衍射計測定和以20角(。)表示的下述粉末X-射線衍射峰4.3、11.1、12.2、16.2、19.1、19.6和21.6。本發(fā)明甚至更優(yōu)選涉及式(I)化合物的p晶形，其特征在于采用衍射計(銅對陰極)測定和以晶面間距d、布M角20、強度和相對強度(以占最強線的百分數(shù)表示)表示的下述粉末X-射線衍射圖<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明還涉及式(I)化合物的P晶形的制備方法，其中，將培咮普利的(L)-精氨酸鹽與曱苯或乙腈一起回流加熱，然后將所得晶體趁熱濾出，干本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的式(I)化合物的P晶形以及一種或多種適宜的惰性無毒賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可提及的更特別是適于口服、胃腸道外(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻施用的那些，例如片劑或糖衣丸、舌下片、明皿嚢劑、錠劑、栓劑、乳骨劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用混懸劑。所用劑量可以根據(jù)紊亂的性質(zhì)和嚴重性、施用途徑以及患者的年齡及體重進行調(diào)節(jié)。劑量在每天l至500mg之間變化，一次或多次施用。本發(fā)明的藥物組合物還可以含有利尿劑如吲達帕胺。下述實施例解釋說明了本發(fā)明。在下述實驗條件下測定了粉末X-射線衍射語西門子D5005衍射計；閃爍檢測器；銅對陰極，40KV電壓，30mA電流強度；安裝e-e，固定樣本；溫度環(huán)境溫度；測定范圍3。至30。；每次測定之間的增量0.04°;每步測定時間4秒；固定狹縫1.6mm;K/濾光片(Ni);無內(nèi)標(biāo)；采用西門子狹縫進行調(diào)零^^t;采用EVA軟件(第9.0版)加工實驗數(shù)據(jù)。實施例1:培咮普利精氨酸鹽的P晶形將lOOg培咮普利(L)-精氨酸鹽和5升乙腈加入反應(yīng)器中并攪拌。然后在攪拌下將混合物加熱至回流狀態(tài)。固體(開始是混懸液)完全溶解，接著在數(shù)分鐘后，固體在熱的狀態(tài)沉淀出。于回流狀態(tài)攪拌l小時后，將所得晶體在80X:濾出。將所得晶體干燥，得到無水形式的標(biāo)題產(chǎn)物。粉末X-射錄衍射風(fēng)培咮普利精氨酸鹽的p晶形的粉末x-射線衍射圖(衍射角)通過在下表中歸納的顯著的線和強度以及相對強度(以占最強線的百分數(shù)表示)給出<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2:藥物組合物制備IOOO片片劑的處方，每片含有4mg活性成分:實施例1的化合物...................................................4g羥丙基纖維素.........................................................2g小麥淀粉...............................................................10g織.....................................................................100g硬月旨酸鎂...............................................................滑石粉..................................................................3g權(quán)利要求1.式(I)培哚普利的L-精氨酸鹽的β晶形，其特征在于采用具有銅對陰極的衍射計測定和以布拉格角2θ(°)表示的下述粉末X-射線衍射峰4.3、19.1和21.6。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)化合物的p晶形，其特征在于采用具有銅對陰極的衍射計測定和以布拉格角2e(。)表示的下述粉末X-射線衍射峰4.3、11.1、12.2、16.2、19.1、19.6和21.6。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的P晶形，其特征在于采用衍射計(銅對陰極)測定和以晶面間距d、布拉格角20、強度和相對強度(以占最強線的百分數(shù)表示)表示的下述粉末X-射線衍射圖<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的式(I)化合物的p晶形的制備方法，其中，將培哚普利的(L)-精氨酸鹽與甲苯或乙腈一起回流加熱，然后將所得晶體趁熱濾出，干燥。5.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求l-3任一項的化合物以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于其還含有利尿劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于所述的刮尿劑是吲達帕胺。8.權(quán)利要求l-3任一項的化合物在制備用作血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑的藥物中的用途。9.權(quán)利要求l-3任一項的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。全文摘要特征在于其粉末X-射線衍射圖的式(I)化合物的β晶形以及含有其的藥物。文檔編號C07D209/42GK101389604SQ200780006199公開日2009年3月18日申請日期2007年2月26日優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日發(fā)明者G·科克雷爾,J-C·蘇維,L·雷菲布伍爾,P·沃圖亞特申請人:瑟維爾實驗室