專利名稱：：氘化的兒茶酚胺衍生物及包含所述化合物的藥物的制作方法氖化的兒茶酚胺衍生物及包含所述化合物的藥物本發(fā)明涉及氖化的兒茶酚胺衍生物以及包含這些化合物的藥物。已知兒茶酚胺類的代表，例如L-DOPA(左旋多巴)以及它們的羧酸酯，被用于尤其是帕金森病和多動腿綜合征的治療。包含左旋多巴的這種藥物為例如Dopaflex。L-多巴對腦神經元中的多巴胺濃度起作用。與多巴胺本身不同，其可以通過血腦屏障并且在腦中轉化為多巴胺。另外，左旋多巴在藥物中與活性添加劑組合給藥。左旋多巴的組合為其與外周脫羧酶抑制劑、與兒茶酚-O-曱基轉移酶(C0MT)抑制劑、與單胺氧化酶(MA0)抑制劑、與多巴胺P-羥化酶抑制劑的組合。在這方面，使用的脫羧酶抑制劑是例如D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼(爺絲肼)、(-)-L-ot-肼基-3，4-二羥基-ot-曱基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸-2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼、甘氨酸-2-(2,3，4-三羥基爺基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼。左旋多巴和脫羧酶抑制劑的組合制備物的實例尤其包括Madopar⑧(左旋多巴和節(jié)絲肼鹽酸鹽)以及Nacom(左旋多巴和卡比多巴)。C0MT抑制劑的實例是恩他卡朋(Comtan⑧)和卡麥角林，經常使用的MAO抑制劑是鹽酸司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺。5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣被稱作多巴胺-3-羥化酶的抑制劑(DE2，049，115)。W0-A2004/056724公開了在P-位具有兩個氘原子的氘化的兒茶酚胺。這些化合物表現(xiàn)出相對于未氘化的化合物和與L-多巴(L-D0PA)相比得到改善的藥代動力學和/或藥效學特性。本發(fā)明的目的是制備氖化的兒茶酚胺衍生物，其具有與已知的化合物相比得到改善的藥代動力學和/或藥效學特性；以及制備兒茶酚胺衍生物，所述兒茶酚胺衍生物可以用于預防包括精神分裂癥的精神病，并且可以用于制備用于預防精神病的藥物。已經意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物具有與未氘化的化合物和本領域中已知的P，P-二-氖化化合物相比基本上更好的藥代動力學和/或藥效學特性，并且它們還可以用于預防精神病和可以用于制備用于預防精神病的藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明，通過制備通式I的化合物以及它們的生理學可接受的鹽和它們的光學純形式的立體異構體、對映異構體或非對映異構體來實現(xiàn)所述目的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中W為H或D、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，f表示H或D，f為H、D、d~C6-烷基或C廣C6-環(huán)烷基、氘化的d~C6-烷基或C5-C廣環(huán)烷基、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，W表示H或D、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，W為H或D，且W為H或D。優(yōu)選的是兩個殘基R6不同時是氘(D)的通式I的化合物。在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團為本領域技術人員已知的。所述基團為用于合成的常見的保護基或者是產生所謂的前體藥物的這種保護基。這些基團可以選自以下基團曱基、全氘化甲基、乙基、全氘化乙基、丙基、全氘化丙基、丁基、全氘化丁基、支鏈或直鏈dC廣烷基、或C5C廣環(huán)烷基、氖化的或部分氘化的支鏈或直鏈dC6-烷基、或氖化的或部分氘化的C5~C廣環(huán)烷基。根據(jù)本發(fā)明，如下式I的氘化的兒茶酚胺衍生物是優(yōu)選的，其中W為H或D，R2表示H或D，R3為H、D、C廣C6-烷基或C廣C6-環(huán)烷基、氘化的dC「烷基或氖化的CsC「環(huán)烷基，r表示H或D，f為D，且RS為H或D,條件是兩個殘基W不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D,W表示D,R3為D、d~C廣烷基或C5~C6-環(huán)烷基、氖化的d~C「烷基或氖化的C,C6-環(huán)烷基，R4表示H或DW為D，且116為H或D，條件是兩個殘基Re不同時是D。還優(yōu)選的是如下的式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D，f為H、D、d~C6-烷基或C廣C「環(huán)烷基、氘化的dC「烷基或氘化的CC6-環(huán)烷基，R4表示H或D，W為D，且W為H或D,條件是兩個殘基W不同時是D。優(yōu)選的是如下的通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D，R3為Ct~C6-烷基或C5~C6-環(huán)烷基，W表示H或D，r為D,且RS為H或D，條件是兩個殘基Re不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D,R3為曱基，W表示H或D，115為D，且R6為H或D，條件是兩個殘基^不同時是D。優(yōu)逸的是如下的式I的氖化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D，W為乙基，R4表示H或DW為D，且R6為H或D，條件是兩個殘基R6不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示D，f為全氖化乙基，W表示H或DW為D，且RS為H或D，條件是兩個殘基^不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氖化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，f表示H或D,W為全氘化乙基，W表示H或D，W為D，且r為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氖化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示H或D，f為全氘化乙基，R4表示DW為H或D，且!^為H或D，條件是兩個殘基R6不同時是D。優(yōu)選的是如下的式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，即2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸曱酯、2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、0-2-氨基-2-氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、D-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、D-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、卜2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、酯、酯、酯、酯、酯、酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸曱酯、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氖-4，5-二羥基苯基)丙酸乙R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4,5-二羥基苯基)丙酸、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、和S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯。本發(fā)明的另一個實施方案為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，所述用途為用于治療多巴胺缺乏疾病或基于受S病、多動腿綜合征、張力障礙)，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、肌萎縮性側索硬化和多系統(tǒng)萎縮癥。優(yōu)選的本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途是將其與一種酶抑制劑或幾種酶抑制劑組合，用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病(例如帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙)，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、肌萎縮性側索硬化和多系統(tǒng)萎縮癥。有利的是所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-曱基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或p-羥化酶抑制劑。特別有利的是所述脫羧酶抑制劑選自以下D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(節(jié)絲肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羥基-a-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼、及其生理學可接受的鹽。特別地，還有利的是兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理學可接受的鹽。還優(yōu)選的是所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及其生理學可接受的鹽。另外，特別優(yōu)選的是所述P-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣、及其生理學可接受的鹽。本發(fā)明的另一個主題為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病(例如帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙)，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、肌萎縮性側索硬化和多系統(tǒng)萎縮癥。本發(fā)明的另一個主題為藥物組合物，所述藥物組合物除了藥學可接受的佐劑和添加劑之外還包含本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽，用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病(例如帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙)，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、肌萎縮性側索硬化和多系統(tǒng)萎縮癥。特別有利的藥物組合物除了藥學可接受的佐劑和添加劑之外還包含本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽、以及一種或多種酶抑制劑，用于治療帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、肌萎縮性側索硬化和多系統(tǒng)萎縮癥。特別優(yōu)選的藥物組合物是其中所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或p-羥化酶抑制劑。另外優(yōu)選的藥物組合物是其中的脫羧酶抑制劑選自以下D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼(千絲肼)、(-)-L-ct-肼基-3，4-二羥基-a-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3,4-三羥基節(jié)基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼、及其生理學可接受的鹽。特別有利的藥物組合物為其中所述兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林以及它們的生理學可接受的鹽。另外有利的藥物組合物是其中所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及其生理學可接受的鹽。另外，藥物組合物優(yōu)選為其中p-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣、及其生理學可接受的鹽。本發(fā)明另一個主題是本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，所述用途為用于預防精神病，特別是預防易感染患者的精神病，用于預防具有例如陰性癥狀的急性精神病的復發(fā)，特別是用于治療所述具有例如陰性癥狀的急性精神病。特別優(yōu)選的本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽與一種或多種酶抑制劑組合的用途是用于預防精神病和用于急性精神病，優(yōu)選用于具有陰性癥狀的精神病。特別優(yōu)選的本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途是其中所述一種或多種酶抑制劑是脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-曱基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或p-羥化酶抑制劑。特別優(yōu)選的本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途為所述脫羧酶抑制劑選自D,L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼(節(jié)絲肼)、(-)-L-ct-肼基-3，4-二羥基-cx-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基爺基)酰肼、甘氨酸2-(2，3,4-三羥基爺基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、及它們的生理學可接受的鹽。如果所述兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林、及其生理學可接受的鹽，則所述本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途是有利的。另外，如果所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及其生理學可接受的鹽，則本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途是有利的。如果所述p-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鉤和5-戊基吡啶甲酸鉀、及其生理學可接受的鹽，則所述本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途是有利的。本發(fā)明的另一個主題為本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防精神病。本發(fā)明的另一個主題為藥物組合物，其包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽，用于預防精神病和用于治療急性精神病。特別有利的藥物組合物包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及本發(fā)明的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽、以及一種或多種酶抑制劑，用于預防精神病和用于治療急性精神病。特別優(yōu)選的是其中所述一種或多種酶抑制劑為脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或p-羥化酶抑制劑的藥物組合物。另外有利的藥物組合物是其中所述脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼(千絲肼)、(-)-L-ct-肼基-3，4-二羥基-ot-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼、及其生理學可接受的鹽。特別有利的藥物組合物為其中所述兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林及其生理學可接受的鹽。特別有利的藥物組合物是其中所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及其生理學可接受的鹽。特別優(yōu)選的藥物組合物是其中所述P-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡咬甲酸4丐和5-戊基吡咬甲酸鈞及其生理學可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的制備是本領域技術人員已知的。例如可使用與在DE-A10261807中描述的類似方法。對于制備本發(fā)明的氖化的兒茶酚胺衍生物的生理學可接受的鹽，可使用通常的生理學可接受的無機和有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯曱酸?？?吏用的另外的酸例如在FortschrittederArzneimittelforschung，Vol.10，pp.224-225，BirkhSuserPublishers,Basel和Stuttgart,1966;和JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66，pp.l-5(1977)中描述。酸加成鹽通常通過本身已知的方法得到，通過將游離堿或其溶液與相應的酸或其溶液在有機溶劑中混合，所述有機溶劑例如低級醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇；或低級酮類，例如丙酮、甲基乙基酮、或曱基異丁基酮；或醚類，例如乙醚、四氫呋喃、或二氧雜環(huán)己烷。為了得到更好的結晶沉淀，還可以使用所述溶劑的混合物。另外，可以從酸性水溶液制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽的生理學可接受的水溶液。堿，例如，使用堿金屬或離子交換劑?？梢酝ㄟ^與無機或有機酸反應從游離堿得到另外的鹽，特別是適合于形成治療可用的鹽的那些。新化合物的這些或其它鹽，諸如例如，苦味酸鹽，還可以用于通過將游離堿轉化為鹽、將所述鹽分離、并且再從所述鹽釋放所述堿來純化所述游離堿。本發(fā)明的主題還是用于口服、口舍、舌下、經鼻、直腸、皮下、靜脈內或肌肉內應用以及用于吸入的藥物，所述藥物除了通常的賦形劑和稀釋劑之外還包含作為活性成分的通式I的化合物或其酸加成鹽。本發(fā)明的藥物以已知的方法制備并且制備為適合的劑量、使用與用的藥;工業(yè)佐劑:優(yōu)選的制備物包t適合于j服i用的給藥形式。這種給藥形式包括例如片劑、含片、薄膜片、糖衣丸、膠嚢、丸劑、粉劑、溶液、氣霧劑、或混懸液或緩釋形式。當然，還考慮了非胃腸道制備物例如注射溶液。另外，例如栓劑也被稱為制備物。相應的片劑可以通過例如將活性物質與已知的佐劑混合來制備，所述佐劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉，和/或用于實現(xiàn)緩釋效果的試劑例如羧聚乙烯、羧甲基纖維素、醋酞纖維素、或聚乙酸乙烯酯。片劑還可以包括若干個層。還可以通過將與制備片劑類似地制備的芯用通常用于糖衣丸包衣的試劑例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石粉、二氧化鈦或糖包衣來相應地制備糖衣丸，用于制備物的控制釋放或延遲釋放形式。糖衣丸外殼也可以包含若干個層，其中可以使用上述在片劑的情況中提及的佐劑。根據(jù)本發(fā)明使用的包含活性物質的溶液或混懸液可以另外包含改善味道的試劑例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽或糖，以及例如，味道增強劑例如香草或橙提取物。它們還可以包含混懸佐劑例如羧甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。包含活性物質的膠囊可以通過例如將活性物質與惰性的賦形劑例如乳糖或山梨醇混合并且將該混合物裝入膠嚢中來制備。適合的栓劑可以通過例如與為此提供的賦形劑例如中性脂或聚乙二醇或其衍生物混合來制備。本發(fā)明的藥物制備物的制備為本身已知的，并且在本領域技術人員已知的手冊中有所描述，例如Hager'sHandbuch[Handbook](5thed.)2，622-1045;List等人，，Arzneiformenlehre[InstructionsforDrugForms]，Stuttgart:Wiss.Verlagsges.1985;Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie[PharmaceuticalTechnology],Stuttgart:Thieme1991;Ullmann'sEnzyk-lop3die[Encyclopedia](5thed.)A19，241-271;Voigt，PharmazeutischeTechnologie[PharmaceuticalTechnology]，Berlin:UllsteinMosby1995。從WO-A2004/056724已知，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸為具有比左旋多巴更好藥代動力學和藥效學性質的選擇性氖化的左旋多巴衍生物。與非氘化的左旋多巴相比，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸對雄性Wistar大鼠給藥顯著更大地增加紋狀體中的多巴胺。已經意外地發(fā)現(xiàn)L-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸比L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸顯著地更多地增加紋狀體中的多巴胺，盡管該化合物在其分子側鏈的P位具有更少的氘(實施例15和表1)。此外，盡管L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸與左旋多巴相比減少去甲腎上腺素的紋狀體輸出，但是L-2-氨基-2，3-二氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸不阻斷去甲腎上腺素的形成。因此，L-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸具有兩種優(yōu)點，其提供更多的多巴胺和足夠的已表現(xiàn)出在補償多巴胺能功能損失方面起重要作用的去甲腎上腺素(Archer和Fredriksson，2006，NeuralTransm.，113(9):1119-29;Cathala等人，2002，Neuroscience，115(4):1059-65;Tong等人，2006，ArchNe訓l，63(12):1724-8)。高度可溶性的左旋多巴甲酯已經表現(xiàn)出作為左旋多巴的前體藥物起作用。在動物試驗中，口服或腹腔給予的左旋多巴甲酯是左旋多巴的摩爾等價物。然而，在帕金森病患者中的連續(xù)靜脈輸注沒有保持治療上的等價，表現(xiàn)出嚴重的時斷時續(xù)現(xiàn)象。左旋多巴甲酯的最佳輸注速率是左旋多巴所需要的最佳輸注速率的2.7倍(Stocchi等人，1992，MovementDisorders,7:249-256)。令人驚訝的是，在連續(xù)靜脈輸注過程中，L-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯與L-2-氨基-2，3-二氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸是治療等價的。給出以下實施例用于更詳細地闡明本發(fā)明，但是不應理解為限制本發(fā)明的范圍。實施例1D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸在氬氣下將2.5g左旋多巴溶解于60fflLCH3C02D，然后在回流下與0.25mL苯甲醛反應。在真空蒸餾除去乙酸和苯曱醛之后，加入2mL曱醇。產物緩慢地用lOmL乙酸乙酯/甲苯(l:l)沉淀。在真空干燥之后，分離出2.2gD，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。收率87.6%。實施例2D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯將2.0g的D，L-2-氨基-2-氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸溶解于30mL甲醇并且冷卻到-10X:并且逐滴與1ml亞硫酰氯反應。然后將反應批料加熱到40匸，維持15小時。真空除去反應批料中的揮發(fā)物并且加入1Gml水和含Q.8g碳酸氳鈉、1g/L酸鈉和1mg抗壞血酸的15ml溶液。通過加入稀氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH到7。通過用包含0.01%2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的不含氧的乙酸乙酯的提取將產物轉移到有機相。將有機相干燥，然后將溶劑蒸餾掉。將50ml的不含氧的乙醚加入到殘余物中，并且隨后將其靜置過夜，使D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯沉淀出來。在從與2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚組合的不含氧的曱醇/乙醚混合物中重結晶之后，分離1.8g產物。收率84.9%。實施例3L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸將1.15g的D,L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯溶解于30mL的0.2摩爾濃度的碳酸氫鈉溶液(pH8.2)。加入200jaL堿性蛋白酶(alcalase)并且通過碳酸鹽-碳酸氫鹽緩沖液保持溶液的pH。通過HPLC監(jiān)控反應的進程并且在丙酸酯的濃度降低到一半時通過加入鹽酸終止反應。通過使用乙腈/0.1°/。三氟乙酸水溶液(15:85)的溶劑系統(tǒng)將包含在溶液中的氘化的氨基酸從氘化的甲酯進行色譜分離，分離得到0.51g的L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸。收率95%(基于卜對映異構體的比例)。熔點287-290°C。C9H10NO4D:計算值C54.54%，H5.09%，N7.07%，032.29%，D1.02%;實測值C54.45%，H+D6.08，N7.02A-賜R(400MHz，d6-DMS0):6.58(d，1H),6.54(s，1H)，6.47(d，1H)，3.07(d，1H)，2.90(d，1H)實施例4L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯將溶解于30mL甲醇的2.0g的L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸冷卻到-iox:并且逐滴與lml的亞硫酰氯反應。然后將反應批料加熱到4(TC，維持15小時。真空除去反應批料中的揮發(fā)物并且加入10ml水和含0.8g碳酸氫鈉、1g硫酸鈉和1mg抗壞血酸的15ml溶液。通過加入稀氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH到7。通過用包含0.01%2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的不含氧的乙酸乙酯提取將產物轉移到有機相。將有機相干燥，然后將溶劑蒸餾掉。將50ml的不含氧的乙醚加入到殘余物中，并且隨后將此物質靜置過夜，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯沉淀出來。在從與2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚組合的不含氧的甲醇/乙醚混合物中重結晶之后，分離出1.9g產物。收率89.6%。C10H12NO4D:計算值C56.60%,H5.70%，N6.60%,030.16%,D0.95%;實測值C56.65%，H+D6.63%，N6.54%力-NMR(400MHz，d6-DMS0):6.58(d，1H)，6.54(s，1H)，6.47(d，1H)，3.81(s，3H)，3.07(d，1H)，2.90(d，1H)實施例5L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯將2.0g的L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸溶解于30mL乙醇并冷卻到-10C并且逐滴與1ml的亞硫酰氯反應。然后將反應批料加熱到40。C，維持15小時。真空除去反應批料中的揮發(fā)物并且加入10ml水和含0.8g碳酸氬鈉、1g石危酸鈉和1mg抗壞血酸的15ml溶液。通過加入稀氬氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH到7。通過用包含0.01%2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的不含氧的乙酸乙酯提取將產物轉移到有機相。將有機相干燥，然后將溶劑蒸餾掉。將50ml的不含氧的乙醚加入到殘余物中，并且隨后使這個物質靜置過夜，L-2-氨基-2-氘_3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯沉淀出來。在從與2，6-二叔丁基-4-曱氧基苯酚組合的不含氧的乙醇/乙醚混合物中重結晶之后，分離出2g產物。收率88.5%。CuH14N04D:計算值C58.40%,H6.24%,N6.19028，29D0.89%;實測值C58.32%，H+D7.03%,N6.12%iH-NMR(400MHz，d6-DMS0):6.58(d,1H)，6.54(s，1H)，6.47(d，1H)，4.15(q，2H),3.07(d，1H)，2.90(d，1H)，1.21(t，3H)實施例6L-2-氨基-2，3(S)-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸將2.5g的N-乙?；?3-甲氧基-4-乙酰氧基肉桂酸溶解于包含0.027g氫氧化鈉的30mL甲醇中并且置于反應釜中。在將氧氣用氮氣置換之后，將反應器充滿氘氣。同時通過用氘氣處理在2.5mL甲苯中制備O.5g孟山都(Monsanto)催化劑。在向反應釜加入催化劑之后，在60"C和4-5巴下開始"氫化"。在4小時之后，除去過量的氘氣并且將溶劑蒸餾掉。將氘化產物的鈉鹽分離并且重結晶。收率2.4g(94%)將0.9g的鈉鹽溶解于2.5mL的氫溴酸(23%)并且在約105-110'C加熱到回流。然后，將反應混合物冷卻到25-30X:并且通過加入濃氫氧化鈉溶液調節(jié)pH到3，以促發(fā)L-2-氨基-2，3(S)-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸的沉淀。將沉淀物用冷水洗滌并且在保護氣體下在熱水中重結晶。在重結晶之后，分離得到O.51g產物。收率85.1%。熔點286-299X:計算值C54.27%，H4.55°/。，N7.03%，032.13%，D2.02%;實測值C54.15%,H+D6.50%，N7.08%力-NMR(400MHz，d6-DMS0):6.59(d，1H),6.54(s，1H),6.48(d，1H)，2.74(m，1H)實施例7L-2-氨基-2，3(S)-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯根據(jù)對于單氘化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例4)。收率91%計算值C56.33%,H5.20%，N6.57%,030.01%，D1.89%;實測值C56.22%，H+D7.01，N6.45!H-NMR(400MHz，d6.-DMSO):6.59(d，1H)，6.54(S，1H)，6.48(d，1H)，2.72(m，1H)，3.81(s，3H)。實施例8L-2-氨基-2，3(S)-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯根據(jù)對于單氘化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例5)。收率93%，CH13D2N04:計算值C58，14%,H5.77%，N6.16%，028.16%，D1.77%;實測值C58.10%，H+D7.48%，N6.10%^-NMR(400固z，d6-DMS0):6.59(d，1H)，6.54(s，1H)，6.48(d，1H)，2.72(m，1H)，4.17(q，2H)，L22(t，3H)。實施例9L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸將0.2g的L-2-氨基-2-氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸置于反應釜中并且加入10mL的D20。將反應釜抽真空并且加熱到190t:,維持24小時。除去溶劑并且加入乙酸乙酯。將溶劑蒸餾掉并且將殘余物用冷的丙酮洗滌。其后，分離得到O.17g產物。收率84%C9H7N04D4:計算值C53.72%，H3.51%:N6.96°/。，031.81°/。，D4.00%;實測值C53.65%，H+D7.45%/N6.90%^-NMR(400MHz,d6-DMS0):3.06(d，1H)，2.88(d,1H)實施例10L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4,5-二羥基-苯基)丙酸甲酯根據(jù)對于單氘化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例4)。收率89%C10H9NO4D4:計算值C55.80%,H4.21%，N6.51%,029.73%，D3.74%;實測值C55.71%，H+D7.89%，N6.53%'H-NMR(400MHz，d6-DMS0):3.81(s，3H)，3.08(d，1H)，2.88(d，實施例11L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基-苯基)丙酸乙酯根據(jù)對于單氘化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例5)。收率92%計算值C57.63°/。，H4.84%，N6.11%，027.91%，D3.51%;實測值C57.57%，H+D8.31%，N6.15%^-NMR(400MHz，d6-DMS0):4.17(q，2H)，3.06(d，1H)，2.88(d，1H)，1.21(t，3H)實施例12L-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸將0.2g的L-2-氨基-2-氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸置于反應釜中并且加入10mL的D20。將反應釜抽真空并且加熱到190r，維持24小時。除去溶劑并且加入乙酸乙酯。將溶劑蒸餾掉并且殘余物用冷的丙酮洗滌。其后，分離出0.16g產物。收率79.2%C9H6N04D5:計算值C53.46%，H2.99%，N6.93%,031.65%，D4.98%;實測值C53.49%,H+D7.92%,N6.88%^-NMR(400MHz，d6-DMS0):2.76(m，1H)實施例13L-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氖-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯根據(jù)對于單氖化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例4)。收率90%d。HsD萬計算值C55.54%,H3.73%,N6.48%,029.59%，D4.66%;實測值C55.50%，H+D8.31，N6.45%力-隨(400MHz，d6-DMS0):3.80(s，3H)，2.74(m，1H)實施例14L-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯根據(jù)對于單氘化化合物的描述制備所述化合物(參考實施例5)。收率93%計算值C57.38°/。，H4.38%，N6.08%，027.79%，D4.37°/。；實測值C57.34%，H+D8.71%,N6.04%力-NMR(400MHz，d6-DMS0):4.15(q，2H)，2.75(m，1H)，1.21(t,3H)實施例15通過微量透析測定的紋狀體多巴胺輸出在分別腹膜內給藥50mg/kgL-2-氨基-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸(L-DOPA)、L-2-氨基-2，3，3-三氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸(WO-A2004/056724，實施例6)和L-2-氨基-2，3-二氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸(實施例6)之后在雄性Wistar大鼠中測量紋狀體的多巴胺輸出量。將在實驗時稱重約300g的雄性wistar大鼠(BKUniversal,Sollentuna，瑞典)用在蒸餾水中稀釋(1:1:2，5ml/kgi.p.)的包含枸櫞酸芬太尼(O.39mg/kg)和氟阿尼酮(12，5mg/kg，Hypnorm⑧，Janssen-Cilag)和咪達峻侖(6.25mg/kg,Dormicum⑧，Roche)的混合物麻醉并且安裝在立體定位的框架中。將透析探針植入背外側的紋狀體(根據(jù)Paxinos和Watson(1998)的圖，相對于前囟和硬膜表面為AP:+0.6:ML+3.0:DV-6.2)。通過具有3.5mm有效表面長度的半透膜(FiltralAN69，HospalIndustrie,法國)進行透析。在手術之后的約48小時在自由移動的大鼠中進行透析實驗。大鼠在給予試驗項目之前30分鐘接受10mg/kg的卡比多巴(i.p.)。透析探針以由微量灌注泵(HarvardApparatus,Holliston，MA)設置的2.5ml/min的速率用生理學灌流溶液(Apoteksbolaget，瑞典)灌注。以15分鐘間隔收集透析液并且自動注入到高效液相色謙(HPLC)系統(tǒng)中。通過電化學檢測(ESA，Chelmsford,MA)進行透析液中多巴胺的在線量化。在用中性紅染色的福爾馬林固定的組織切片中核實微量透析探針的位置。將基線校正的濃度(fmol/min)對時間繪圖。AUC。-t(曲線下面積)值的比較顯示，在給藥50mg/kgL-2-氨基-2，3，3-三氖-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸之后紋狀體中多巴胺的增加是L-2-氨基-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸(左旋多巴)的約兩倍，如表1中所示的。給藥50mg/kgL-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸(實施例6)之后紋狀體多巴胺的增加是給藥左旋多巴之后測量值的約三倍。表1基線校正的紋狀體中多巴胺的輸出<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>權利要求1.通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，以及它們的生理學可接受的鹽和它們的光學純形式的立體異構體、對映異構體或非對映異構體，式I其中R1為H或D、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，R2表示H或D，R3為H、D、C1～C6烷基或C5～C6-環(huán)烷基、氘化的C1～C6-烷基或C5～C6-環(huán)烷基、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，R4表示H或D、或在生理條件下容易水解或酶促裂解的基團，R5為H或D，且R6為H或D。2.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示H或D，W為H、D、CC6-烷基或C廣C「環(huán)烷基、氘化的C廣C「烷基或氖化的CC6-環(huán)烷基，R4表示H或D，W為D，且W為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中R'為H或D，f表示D，113為D、d~C「烷基或C5~C「環(huán)烷基、氘化的d~C6-烷基或氘化的C廣C6-環(huán)烷基，114表示H或D,f為D，且RS為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。4.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，112表示D，f為H、D、dC廣烷基或C廣C廣環(huán)烷基、氘化的C廣C「烷基或氖化的CC6-環(huán)烷基，R4表示H或D，W為D，且R6為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。5.通式I的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D，R3為d~C廣坑基或C5~Ce-環(huán)烷基，R4表示H或D，W為D，且f為H或D,條件是兩個殘基^不同時是D。6.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示D，R3為甲基，R4表示H或D，W為D，且r為H或D,條件是兩個殘基r不同時是D。7.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，R2表示D,W為乙基，R4表示H或DR5為D，且R6為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。8.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示D，f為全氘化乙基，R4表示H或DW為D，和，W為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。9.權利要求1的氘化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示H或D，W為全氘化乙基，R4表示H或D，W為D，且W為H或D，條件是兩個殘基W不同時是D。10.權利要求1的氖化的兒茶酚胺衍生物，其中W為H或D，W表示H或D，^為全氖化乙基，W表示DW為H或D，且R6為H或D，條件是兩個殘基Re不同時是D。11.權利要求1的氖化的兒茶酚胺衍生物，即2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、D-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、D-2-氨基-2-氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸甲酯、D-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二鞋基苯基)丙酸、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、酯酯酯酯S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸甲酯、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(3，4-二羥基苯基)丙酸乙酯、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氖-4，5-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、D-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸曱酯、L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、D，L-2-氨基-2-氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3,6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、R/R-2-氨基-2，3-二氖+(2，3，6-三氖-4，5-二羥基苯基)丙酸甲R/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基-苯基)丙酸乙R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氖-4，5-二羥基苯基)丙酸、R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲R/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2,3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、S/R-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、S/R-2-氨基-2，3-二氘+(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3,6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸、S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸甲酯、和S/S-2-氨基-2，3-二氘-3-(2，3,6-三氘-4，5-二羥基苯基)丙酸乙酯。12.權利要求l至ll中之一的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病例如帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、治療肌萎縮性側索硬化和治療多系統(tǒng)萎縮癥。13.權利要求l至ll中之一的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，與一種或多種酶抑制劑抑制劑組合，用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病例如帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、治療肌萎縮性側索硬化和治療多系統(tǒng)萎縮癥。14.權利要求13的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或p-羥化酶抑制劑。15.權利要求14的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼(節(jié)絲肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羥基-ct-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼、及它們的生理學可接受的鹽。16.權利要求14的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林、及它們的生理學可接受的鹽。17.權利要求14的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及它們的生理學可接受的鹽。18.權利要求14的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述P-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶曱酸鉤和5-戊基吡咬甲酸鉀、及它們的生理學可接受的鹽。19.權利要求1至11之一的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療帕金森病、多動腿綜合征、肌萎縮性側索硬化、和多系統(tǒng)萎縮癥。20.藥物組合物，其包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及權利要求1至11中之一的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽，用于治療帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、治療肌萎縮性側索硬化和治療多系統(tǒng)萎縮癥。21.藥物組合物，其包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及權利要求1至11中之一的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽、以及一種或多種酶抑制劑，用于治療帕金森病、多動腿綜合征、張力障礙，用于抑制催乳素分泌，用于刺激生長激素釋放，用于治療慢性錳中毒的神經病學癥狀、治療肌萎縮性側索硬化和治療多系統(tǒng)萎縮癥。22.權利要求21的藥物組合物，其特征還在于，所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或P-羥化酶抑制劑。23.權利要求21的藥物組合物，其特征還在于，所述脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基爺基)酰肼(千絲肼)、(-)-L-ot-肼基-3，4-二羥基-a-曱基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸2-(2,3，4-三羥基千基)酰肼、及它們的生理學可接受的鹽。24.權利要求21的藥物組合物，其特征還在于，兒茶酚-O-曱基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林、及它們的生理學可接受的鹽。25.權利要求21的藥物組合物，其特征還在于，所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及它們的生理學可接受的鹽。26.權利要求21的藥物組合物，其特征還在于，所述p-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶曱酸鈣和5-戊基吡啶曱酸鈣、及它們的生理學可接受的鹽。27.權利要求l至ll之一的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，用于預防精神病，特別是還預防精神分裂癥，以及用于治療急性精神病，特別是在具有陰性癥狀的情況中，并且特別是還治療精神分裂癥。28.權利要求1至11之一的氘化的兒茶酴胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其與一種或多種酶抑制劑組合，用于預防精神病以及用于治療急性精神病，特別是在具有陰性癥狀的情況中。29.權利要求28的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或0-羥化酶抑制劑。30.權利要求29的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼(節(jié)絲肼)、(-)-L-oc-肼基-3，4-二羥基-oc-曱基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基節(jié)基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼、及它們的生理學可接受的鹽。31.權利要求29的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林、及它們的生理學可接受的鹽。32.權利要求29的氘化的兒茶酴胺衍生物及其生理學地可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及它們的生理學可接受的鹽。33.權利要求29的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽的用途，其特征還在于，所述P-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶曱酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣、及其生理學可接受的鹽。34.權利要求1至11之一的氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防精神病以及用于治療急性精神病，特別是在具有陰性癥狀的情況中。35.藥物組合物，其包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及權利要求1至ll之一的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽，用于預防精神病以及用于治療急性精神病，特別是在具有陰性癥狀的情況中。36.藥物組合物，其包含藥學可接受的佐劑和添加劑、以及權利要求1至11之一的氖化的兒茶酚胺衍生物及其生理學可接受的鹽、以及一種或多種酶抑制劑，用于預防精神病以及用于治療急性精神病，特別是在具有陰性癥狀的情況中。37.權利要求36的藥物組合物，其特征還在于，所述一種或多種酶抑制劑包括脫羧酶抑制劑和/或兒茶酚-0-曱基轉移酶抑制劑和/或單胺氧化酶抑制劑和/或P-羥化酶抑制劑。38.權利要求37的藥物組合物，其特征還在于，所述脫羧酶抑制劑選自D，L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼(芐絲肼)、(-)-L-a-肼基-3，4-二羥基-ex-甲基氫化肉桂酸(卡比多巴)、L-絲氨酸2-(2，3，4-三羥基千基)酰肼、甘氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼和L-酪氨酸2-(2，3，4-三羥基芐基)酰肼、及它們的生理學可接受的鹽。39.權利要求37的藥物組合物，其特征還在于，所述兒茶酚-O-曱基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋和卡麥角林、及它們的生理學可接受的鹽。40.權利要求37的藥物組合物，其特征還在于，所述單胺氧化酶抑制劑選自司來吉蘭、嗎氯貝胺和反苯環(huán)丙胺、及它們的生理學可接受的鹽。41.權利要求37的藥物組合物，其特征還在于，所述p-羥化酶抑制劑選自5-丁基吡啶甲酸鈣和5-戊基吡啶甲酸鈣、及它們的生理學可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及氘化的兒茶酚胺衍生物以及包含這些化合物的藥物。另外，本發(fā)明涉及氘化的兒茶酚胺衍生物及其生理學鹽的用途，以及包含這些化合物的藥物組合物，以及包含這些化合物與酶抑制劑組合的藥物組合物，用于治療多巴胺缺乏疾病或以受破壞的酪氨酸轉移或受破壞的酪氨酸脫羧酶為基礎的疾病，及其它病癥。文檔編號C07C229/26GK101384545SQ200780005912公開日2009年3月11日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權日2006年2月17日發(fā)明者F·施奈德,R-G·阿爾肯申請人:比羅利納創(chuàng)新研究與發(fā)展服務藥物有限公司