專利名稱：作為?；o酶甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑的取代的5-苯基氨基-1,3,4-二唑-2-基羧 ...的制作方法
專利說明作為?；o酶甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑的取代的5-苯基氨基-1，3，4-二唑-2-基羰基氨基-4-苯氧基-環(huán)己烷甲酸 本發(fā)明涉及抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的化合物、其制備方法、含有其作為活性成分的藥物組合物、與DGAT1活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的治療方法、上述化合物作為藥物的用途、以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛酥幸种艱GAT1的藥物中的用途。具體的說，本發(fā)明涉及用于治療在溫血?jiǎng)游镏腥缛说腎I型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖癥的化合物，更特別地，涉及這些化合物在制備用于治療在溫血?jiǎng)游镏腥缛说腎I型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖癥的藥物中的用途。
?；o酶A甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)在細(xì)胞的微粒體部分發(fā)現(xiàn)。其通過促進(jìn)甘油二酯與酰基輔酶A的結(jié)合而催化在磷酸甘油酯路徑(其被認(rèn)為是甘油三酯合成的主要的路徑)中的最終反應(yīng)，從而導(dǎo)致形成甘油三酯。盡管不清楚DGAT是否限制甘油三酯的合成速度，但是其催化該路徑中用于產(chǎn)生此類型分子的唯一步驟[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols(甘油三酯的生物合成).Prog.Lipid Res.35169-201]。
已經(jīng)克隆和表征了兩種DGAT基因。所編碼的兩種蛋白質(zhì)均催化相同反應(yīng)，然而它們不具有序列同源性。從序列數(shù)據(jù)庫檢索來識(shí)別DGAT1基因，這是因?yàn)槠渑c?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)基因的相似性[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding anacyl CoAdiacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerolsynthesis(編碼?；o酶A甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(甘油三酯合成中的關(guān)鍵酶)的基因的識(shí)別)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9513018-13023]。已經(jīng)在許多哺乳動(dòng)物組織(包括脂肪細(xì)胞中)發(fā)現(xiàn)了DGAT1活性。
由于以前沒有分子探針，對(duì)DGAT1的調(diào)節(jié)(regulation)知道得很少。已知在脂肪細(xì)胞分化期間，DGAT1被顯著上調(diào)。
對(duì)基因敲除小鼠的研究表明，DGAT1的活性調(diào)節(jié)劑在II型糖尿病和肥胖癥的治療是重要的。DGAT1敲除(Dgat1-/-)小鼠是可成活的，并且能夠合成甘油三酯，正如由正常的空腹血清甘油三酯水平和正常的脂肪組織組成所證明的那樣。Dgat1-/-小鼠與野生型小鼠相比在初始期間具有較少脂肪組織，并且對(duì)飲食誘發(fā)的肥胖癥具有耐性。在正常飲食和高脂肪飲食的情況下，Dgat1-/-小鼠的代謝率比野生型小鼠高～20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms oftriglyceride synthesis in mice lacking DGAT(肥胖癥耐性和缺乏DGAT的小鼠中甘油三酯合成的復(fù)雜機(jī)理).Nature Genetics 2587-90].Dgat1-/-小鼠的體力活動(dòng)增加占其能量消耗增加的一部分。Dgat1-/-小鼠還顯示胰島素敏感性提高和葡萄糖處理速率增加20％。Dgat1-/-小鼠的瘦蛋白(leptin)水平被降低50％與脂肪質(zhì)量降低50％是符合的。
當(dāng)Dgat1-/-小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠顯示ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoAdiacylglycerol acyltransferase(缺乏酰基輔酶A甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶的小鼠中升高的胰島素和瘦蛋白敏感性)J.Clin.Invest.1091049-1055]，這表明Dgat1-/-表型需要完整的瘦蛋白路徑。當(dāng)Dgat1-/-小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，與野生型agouti或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比，觀察到體重降低、葡萄糖水平正常和胰島素水平降低70％。
將脂肪組織從Dgat1-/-小鼠移植到野生型小鼠中為這些小鼠提供了對(duì)飲食誘發(fā)的肥胖癥的耐性和改善的葡萄糖代謝作用[Chen等人(2003)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in micetransplanted with white adipose tissue lacking acyl CoAdiacylglycerolacyltransferase(移植了缺乏?；o酶A甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶的白色脂肪組織的小鼠中的肥胖癥耐性和提高的葡萄糖代謝)J.Clin.Invest.1111715-1722]。
國際專利申請(qǐng)WO2004/047755(Tularik和Japan Tobacco)和WO2005/013907(Japan Tobacco和Amgen)描述了作為DGAT-1抑制劑的稠合的二環(huán)含氮雜環(huán)。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals)描述了噻唑酰胺基取代的苯基化合物，其還被烷基膦酸鹽(酯)取代并抑制DGAT-1。WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、噁唑或噻唑取代的聯(lián)苯氨基化合物，其抑制DGAT-1。
我們的共同未決的國際申請(qǐng)PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的噁二唑化合物，包括類似于下面式(I)的化合物的兩種化合物。在PCT/GB2005/004726中的一些化合物還顯示出抗ACAT酶的活性。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物
或其鹽，其中 R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在例如上述式(I)的那些化合物中，如上所示，在苯環(huán)的2和2’位處不存在取代基，與在2或2’位上有取代基的化合物相比，這通常導(dǎo)致改善的對(duì)ACAT酶的選擇性。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，式(I)包括其中羧基和氧鍵(oxy link)在環(huán)己基環(huán)上相對(duì)于彼此呈順式或反式排列的化合物。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是提到個(gè)別烷基如“丙基”時(shí)僅具體指直鏈形式。類似規(guī)定適用于其它一般術(shù)語。除非另外指出，否則術(shù)語“烷基”有利地指具有1-10個(gè)碳原子、更合適地具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的鏈。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“烷氧基”是指與氧原子連接的如前文所定義的烷基。為避免疑義，應(yīng)理解的是，在本發(fā)明的說明書中當(dāng)基團(tuán)被限定為“如前文所定義”或“如上所定義”時(shí)，所述基團(tuán)包括該基團(tuán)的第一次出現(xiàn)和最廣泛的定義以及該基團(tuán)的每個(gè)及所有的特定定義。
如果未另外說明，特定基團(tuán)的合適的任選取代基是對(duì)本文中類似基團(tuán)所定義的那些。
式(I)的化合物可以形成穩(wěn)定的酸或堿鹽，在上述情況中將化合物作為鹽給藥可以是合適的，且藥學(xué)可接受的鹽可以通過例如下述那些的常規(guī)方法來制備。
合適的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，例如甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優(yōu)選的)氫溴酸鹽。合適的還有與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一方面，合適的鹽是堿鹽，例如第I族(堿金屬)鹽、第II族(堿土金屬)金屬鹽、有機(jī)胺鹽(例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、三(2-羥乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如賴氨酸)。根據(jù)荷電官能團(tuán)的數(shù)量以及陽離子或陰離子的價(jià)態(tài)，可存在多于一個(gè)陽離子或陰離子。
但是，為促進(jìn)制備期間的鹽的分離，優(yōu)選在所選溶劑中溶解度較低的鹽，無論其是否是藥學(xué)可接受的。
在本發(fā)明中，要理解的是，式(I)的化合物或其鹽可以顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象，且在本說明書中的分子式圖僅代表可能的互變異構(gòu)形式之一。要要理解的是，本發(fā)明包括抑制DGAT1活性的任何互變異構(gòu)形式，并不僅限于在分子式圖中所示的任何一種互變異構(gòu)形式。
式(I)的化合物的前藥和其鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
各種形式的前藥在本領(lǐng)域中是已知的。這些前藥衍生物的例子參見 a)Design of Prodrugs(前藥設(shè)計(jì))，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology(酶學(xué)中的方法)，Vol.42，09-396頁，K.Widder等人編(Academic Press，1985)； b)A Textbook of Drug Design and Development(藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)手冊(cè))，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編，第5章“Design and Applicationof Prodrugs(前藥設(shè)計(jì)和應(yīng)用)”，由H.Bundgaard，113-191頁(1991)； c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(高級(jí)藥物輸送綜述)，8，1-38(1992)； d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和 e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述前藥的例子是本發(fā)明化合物的可體內(nèi)裂解的酯。含有羧基的本發(fā)明的化合物的可體內(nèi)裂解的酯是，例如，在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體酸的藥學(xué)可接受的酯。合適的藥學(xué)可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基酯或乙基酯；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并(c)呋喃酮基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯；氨基羰基甲基酯以及其單-或二-N-((1-6C)烷基酯)類型，如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基處形成。含有羥基的本發(fā)明的化合物的可體內(nèi)裂解的酯是，例如，在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體羥基的藥學(xué)可接受的酯。合適的藥學(xué)可接受的羥基酯包括(1-6C)烷?；ィ缫阴；?；和苯甲?；?，其中苯基可被氨基甲基或N-取代的單-或二-(1-6C)烷基氨基甲基所取代，例如4-氨基甲基苯甲?；ズ?-N，N-二甲基氨基甲基苯甲?；ァ?br> 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，某些式(I)的化合物含有不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子，因此可能以旋光和外消旋形式存在或被分離。一些化合物可能表現(xiàn)出同質(zhì)多晶。要理解的是，本發(fā)明包含任何外消旋、旋光、同質(zhì)多晶或立體異構(gòu)形式或其混合物，這些形式具有可用于抑制DGAT1活性的性質(zhì)，本領(lǐng)域公知如何制備旋光形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋體，通過由旋光的起始材料合成，通過手性合成，通過酶促拆分，通過生物轉(zhuǎn)化，或通過使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)和如何通過下文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來確定抑制DGAT1活性的效力。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，某些式(I)的化合物和其鹽可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如，水合形式。要理解的是，本發(fā)明包括抑制DGAT1活性的所有上述溶劑化形式。
如上所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量具有良好DGAT1抑制活性的化合物。它們通常具有良好的物理和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。下列化合物具有優(yōu)選的藥物和/或物理和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在一個(gè)方面，羧基和氧鍵在環(huán)己基環(huán)上呈順式構(gòu)型，從而得到式(IA)的化合物
在另一方面，羧基和氧鍵在環(huán)己基環(huán)上呈反式構(gòu)型，從而得到式(IB)的化合物
在上下文中對(duì)式(I)的化合物的提及也應(yīng)適用于式(IA)和(IB)的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物，在一個(gè)可替換的實(shí)施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的鹽，特別是藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前藥，特別是可體內(nèi)裂解的前藥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前藥的鹽，特別是藥學(xué)可接受的鹽。式(I)、(IA)和(IB)的化合物中的取代基的特殊值如下所述。這些值可在與上下文中所定義的任何其他值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓绞较噙m應(yīng)時(shí)進(jìn)行使用。
1)R2選自氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
2)R2選自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
3)R2是氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，優(yōu)選氟。
4)R2是氟或氯，優(yōu)選氟。
5)如果R2是氰基，則R1和R3中的至少一個(gè)不是氫。
6)R1是氫或氟。
7)R3是氫或氟。
8)R2是氟，且R1和R3各自獨(dú)立地是氫或氟。
本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是各實(shí)施例，它們每個(gè)均提供了本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立的方面。在其它方面中，本發(fā)明還包含實(shí)施例中的任何兩種或更多種化合物。
在另一方面，本發(fā)明包括下列物質(zhì)中的任何一個(gè)或多個(gè)或其鹽順-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 順-4-{4-[({5-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 順-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 順-4-(4-{[(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 順-4-{4-[({5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 順-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 順-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 順-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 順-4-(4-{[(5-{[3-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 順-4-(4-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 順-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 反-4-(4-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]-氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸； 反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 反-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸； 反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；和 反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸。
方法 式(I)的化合物及其鹽可以通過已知適用于制備在化學(xué)上相關(guān)的化合物的任何方法來制備。這種方法當(dāng)用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽時(shí)，作為本發(fā)明的另一個(gè)特征被提供。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了式(I)的化合物及其鹽可以通過如下面的方法a)到b)來制備(除非另有說明，其中所有變量如上文中對(duì)式(I)的化合物所定義)。
a)使式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應(yīng)，其中R是(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，然后將R基團(tuán)水解；
b)將式(4)的化合物環(huán)化(其中X是S或O)，其中R是(1-6C)烷基，然后將R基團(tuán)水解
然后，如果必要 1)除去任何保護(hù)基；和/或 2)形成鹽。
方法a) 式(2)的化合物可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備。特別是，式(2)的化合物可以通過還原式(2A)的化合物來制備。

式(2A)的化合物可以通過在方案1中所舉例說明的SNAr化學(xué)來制備，其中R是(1-6C)烷基，且X是例如氟
方案1 式(3)的化合物可以通過酯(5a)(其使用已公開的方法制備)的堿性水解來制造(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)。酯(5a)可以以如方法b)中用于式(4)的化合物的類似方式通過式(5b)的化合物(其中X是O或S)的環(huán)化作用來制備。

制備式(5a)的化合物的可替換方法如下所示
式(2)的化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下與式(3)的化合物偶聯(lián)以形成酰胺鍵。例如使用合適的偶聯(lián)反應(yīng)，如任選在DMAP的存在下在合適的溶劑如DCM、氯仿或DMF中在室溫下與EDAC進(jìn)行的碳二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)。
R基團(tuán)可以通過本領(lǐng)域已知用于酯水解的任何條件來去除。
方法b) 式(4)和(5b)的化合物(其中X是S)可以通過氨基羰基酰肼或乙氧基羰基酰肼與硫代異氰酸酯或硫代異氰酸酯等價(jià)物例如氨基硫代羰基咪唑在合適的溶劑(例如DMF或MeCN)在0到100℃的溫度下反應(yīng)。從苯胺制備氨基羰基酰肼和乙氧基羰基酰肼的制備在本領(lǐng)域中是公知的。例如苯胺與甲基草酰氯在吡啶的存在下在合適的溶劑如DCM中反應(yīng)，然后在0到100℃之間的溫度下在合適的溶劑如乙醇中與肼反應(yīng)。
然后，可以使用例如試劑(如羰基二咪唑或甲苯磺酰氯)和合適的堿(例如三乙胺)在本領(lǐng)域已知的條件下使式(4)的化合物環(huán)化。R基團(tuán)可以通過在酯水解領(lǐng)域中已知的任何條件而被去除。
異(硫代)氰酸酯R’-NCX(其中X是O或S)可以通過商業(yè)渠道獲得，或者可以通過酰氯R’-NH2與例如(硫代)光氣或(硫代)光氣等價(jià)物反應(yīng)然后通過合適的堿(例如三乙胺)來制備。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，在本發(fā)明化合物中的多種環(huán)取代基中的一些，例如R1，R2和R3可以在上述方法之前或在該方法之后立刻通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)被引入或立刻通過常規(guī)的官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，這些也包括在本發(fā)明的方法方面中。這種反應(yīng)可以將式(I)的一種化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物。這種反應(yīng)和修飾包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化而引入取代基。這種方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域中是公知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸引入硝基、在Friedel Crafts條件下使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?、在Friedel Crafts條件下使用鹵代烷和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基、以及引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體例子包括通過例如用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或在鹽酸的存在下經(jīng)加熱用鐵處理將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。
如果不能通過商業(yè)渠道得到，用于例如上述方法的必要起始材料可以通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、與已知結(jié)構(gòu)上類似的化合物的合成相似的技術(shù)、在上述參考文獻(xiàn)中已經(jīng)描述或舉例說明的技術(shù)、或者與上述方法或?qū)嵤├兴龅亩喾N方法相似的技術(shù)來制備。讀者進(jìn)一步參考Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))(第5版，Jerry March和Michael Smith著，John Wiley & Sons出版，2001)中關(guān)于反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，式(I)的化合物的一些中間體也是新穎的，且這些物質(zhì)作為本發(fā)明的單獨(dú)的獨(dú)立方面而被提供。特別是，式(4)的化合物形成了本發(fā)明的另一方面。此外式(I)的化合物的酯衍生物形成了本發(fā)明的另一方面。
還應(yīng)意識(shí)到，在本文提到的一些反應(yīng)中，必要/需要的是保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必需或希望進(jìn)行保護(hù)的情況對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，這種保護(hù)的合適方法也是已知的。可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐來使用常規(guī)保護(hù)基(為說明起見，參見T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley和Sons，1991)。
保護(hù)基可以通過文獻(xiàn)中所述的或化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適合去除所述保護(hù)基的任何方便的方法來去除，選擇上述方法以實(shí)現(xiàn)保護(hù)基的去除且使對(duì)分子中其它位置的基團(tuán)的干擾最小。
因此，如果試劑包括，例如，如氨基、羧基或羥基之類的基團(tuán)，在本文所述的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)可能是需要的。
用于羥基的合適的保護(hù)基的例子是，例如，?；缤轷；?例如乙?；?、芳?；?例如苯甲酰基)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；或芳基甲基，例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須根據(jù)保護(hù)基的選擇而改變。因此，例如，如烷?；蚍减；孽；梢酝ㄟ^例如用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)的水解來去除?；蛘?，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或SEM可以例如通過氟化物或通過含水酸來去除，或者芳基甲基如芐基可以通過例如在催化劑如Pd/C的存在下氫化而去除。
合適的用于氨基的保護(hù)基是，例如，?；?，例如烷酰基如乙?；煌檠趸驶?，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳?；绫郊柞；Ｉ鲜霰Ｗo(hù)基的脫保護(hù)條件必須根據(jù)保護(hù)基的選擇而改變。因此，例如，?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)的水解來去除?；蛘撸；缡宥⊙趸驶梢岳缤ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來去除，且芳基甲氧基羰基如芐基氧基羰基可以例如通過使用催化劑如Pd/C的氫化或者用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理來去除。適用于伯氨基的可選的保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^用烷基胺如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺或用肼處理來去除。
用于羧基的合適的保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過用堿如氫氧化鈉水解而去除；或者叔丁基，其可以例如通過用酸如有機(jī)酸，例如三氟乙酸處理來去除；或者芐基，其可以例如通過使用催化劑如Pd/C的氫化而去除。
樹脂也可以用作保護(hù)基。
保護(hù)基可以使用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)在合成的任何方便的階段去除，或者其可以在后面的反應(yīng)步驟或后處理(work-up)中去除。
有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員將能夠使用并使在上述參考文獻(xiàn)中含有和提及的信息、以及其中所附的實(shí)施例還有本文中的實(shí)施例，適合于獲得必要的起始材料和產(chǎn)品。
任何保護(hù)基的去除和藥學(xué)可接受的鹽的形成均在使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的普通有機(jī)化學(xué)工作者的技藝范圍內(nèi)。此外，在上文中已經(jīng)提供了這些步驟的細(xì)節(jié)。
當(dāng)需要本發(fā)明化合物的旋光形式時(shí)，其可以通過實(shí)施上述使用旋光的起始材料(其通過例如在合適的反應(yīng)步驟中的不對(duì)稱誘導(dǎo)而形成)的方法、或通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法來拆分該化合物或中間體的外消旋形式、或通過非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)被制備時(shí))的色譜分離來獲得。酶促技術(shù)也可用于制備旋光的化合物和/或中間體。
類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)時(shí)，其可以通過實(shí)施上述的使用純的區(qū)域異構(gòu)體作為起始材料的方法之一、或通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法來拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物而獲得。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括如上文中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、它們與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體結(jié)合。
本發(fā)明的組合物可以為適合口服應(yīng)用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、適用于局部應(yīng)用的形式(例如乳膏、油膏、凝膠、或者水或油溶液或懸浮液)、適用于吸入給藥的形式(例如極細(xì)粉末或液體氣溶膠)、適用于吹入給藥的形式(例如極細(xì)粉末)、或者用于腸胃外給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)注射(intramuscular dosing)的無菌水或油溶液，或作為用于直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法(使用常規(guī)藥用賦形劑)來獲得。因此，旨在用于口服應(yīng)用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
用于片劑配方的合適的藥學(xué)可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?algenic acid)；粘合劑，例如淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑配方可以是無包衣或有包衣的，以改變其崩解和隨后的活性成分在胃腸道內(nèi)的吸收，或者改變其穩(wěn)定性和/或外觀，在每種情況中，使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)包衣劑和方法。
用于口服應(yīng)用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混和；或者可以是軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油相混和。
水性懸浮液通常含有極細(xì)粉末形式的活性成分和一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七環(huán)氧乙烷基鯨蠟醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七環(huán)氧乙烷基鯨蠟醇，或由環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制。油性懸浮液還可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┤缟厦媪谐龅哪切┖驼{(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適用于通過加水來制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒通常含有活性成分和分散或濕潤劑、懸浮劑、以及一種或多種防腐劑。合適的分散或濕潤劑以及懸浮劑通過上面已經(jīng)提到的那些來例舉。其它賦形劑如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；或者可以是礦物油，例如液體石蠟；或者是任何這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然磷脂，如大豆卵磷脂、卵磷脂；得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脫水山梨醇單油酸酯)以及所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯)。乳液還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖來配制，還可以含有緩和劑(demulcent)、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可以是無菌可注射水或油性懸浮液的形式，其可以根據(jù)已知方法通過使用上面已經(jīng)提及的一種或多種合適的分散或濕潤劑以及懸浮劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于通過吸入給藥的組合物可以是常規(guī)增壓氣溶膠的形式，其被設(shè)置為將活性成分作為含有極細(xì)固體的氣溶膠或液滴來分配?？梢允褂美鐡]發(fā)性氟化烴或烴類的常規(guī)推進(jìn)劑，且氣溶膠設(shè)備被方便地設(shè)置以分配測(cè)定量的活性成分。
對(duì)于制劑的進(jìn)一步的信息，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990，第5卷，第25.2章。
與一種或多種賦形劑組合用于生產(chǎn)單劑劑型的活性成分的量將必要地根據(jù)所治療的宿主(host)和特定的給藥途徑而改變。例如，意圖用于人類口服給藥的制劑通常將含有，例如，與合適和適宜量的賦形劑(其可以在總組合物的約5wt％-約98wt％中變化)混和的0.5mg到2g活性藥劑。單位劑型通常將含有約1mg到約500mg活性成分。對(duì)于給藥途徑和劑量方案的進(jìn)一步的信息，讀者可參閱ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第5卷，第25.3章。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了如上文中所定義的用于通過治療人或動(dòng)物體的治療方法的式(I)、(IA)和(IB)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制DGAT1活性，因此具有其降血糖效果的好處。
本發(fā)明的另一個(gè)特征是用作為藥物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽。
方便地，這是用作為用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制的藥物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽。
特別地，這是用作為用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔兄委熖悄虿『?或肥胖癥的藥物的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制作用的藥物中的用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔兄委熖悄虿『?或肥胖癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制作用的組合物，其包含如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽，它們與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔械奶悄虿『?或肥胖癥的組合物，其包含如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽，它們與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制作用的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物給予有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔兄委熖悄虿『?或肥胖癥的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物給予有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB)或其藥學(xué)可接受的鹽。
如上所述，特定疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防性治療所需的劑量大小必須根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重性而改變。優(yōu)選使用1-50mg/kg的日劑量。但是，日劑量必要地根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重性而改變。因此，可以由治療任何具體患者的開業(yè)醫(yī)生來確定最佳劑量。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物由于它們抑制DGAT1活性的能力而具有用處。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、緩解或治療多種疾病狀態(tài)，包括糖尿病(更具體的說是2型糖尿病(T2DM)和由其引發(fā)的并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病))、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖受損的病癥，代謝性酸中毒、酮病、代謝紊亂綜合征(dysmetabolicsyndrome)、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥及與肥胖癥有關(guān)的病癥(包括周圍血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭及某些心肌病、心肌局部缺血、大腦局部缺血及再灌注、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、不孕和多囊卵巢綜合征)；本發(fā)明的化合物還可用于肌無力、皮膚疾病如痤瘡、各種免疫調(diào)節(jié)疾病(例如牛皮癬)、HIV感染、炎性腸綜合征及炎性腸病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
特別是，本發(fā)明的化合物具有預(yù)防、緩解或治療糖尿病和/或肥胖癥和/或與肥胖癥有關(guān)的病癥的用處。在一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、緩解或治療糖尿病。在另一方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、緩解或治療肥胖癥。在又一方面，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防、緩解或治療與肥胖癥有關(guān)的病癥。
本文所述的抑制DGAT1的活性可以作為單獨(dú)的療法，或者與一種或多種用于所治療的適應(yīng)癥的其他物質(zhì)和/或治療法相結(jié)合而進(jìn)行使用。這種聯(lián)合治療可以通過將該治療的單個(gè)組分同時(shí)、依次或分別給藥來實(shí)現(xiàn)。同時(shí)治療可以為單片形式，或者作為分離片劑。例如，這種聯(lián)合治療可用于治療代謝綜合征[定義為腹型肥胖(如通過對(duì)人種和性別的特定切割點(diǎn)(specific cut-points)的腰圍測(cè)量)加上以下病癥中的任何兩種高甘油三酯血癥(>150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(對(duì)于男性，<40mg/dl或<1.03mmol/l，對(duì)于女性，<50mg/dl或1.29mmol/l)或?qū)Φ虷DL(高密度脂蛋白)的治療；高血壓(SBP≥130mmHg，DBP≥85mmHg)，或?qū)Ω哐獕旱闹委?；以及高血?空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或糖耐量減低或原發(fā)糖尿病(pre-existing diabetes mellitus)-International Diabetes Federation & input from IAS/NCEP]。
上述聯(lián)合治療法可以包括下列主要的類別 1)抗肥胖治療劑，例如那些通過對(duì)食物攝取、營養(yǎng)素吸收或能量消耗方面的作用來引起體重減輕的治療法，例如奧利司他、西布茶明等。
2)胰島素分泌促進(jìn)劑，包括磺酰脲類(例如優(yōu)降糖、格列甲嗪)、膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)； 3)改善腸促胰島素作用的藥劑(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1促效劑)； 4)胰島素敏化劑，包括PPARγ激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酮)，以及具有PPARα和γ聯(lián)合活性的藥劑； 5)調(diào)整肝糖平衡的藥劑(例如二甲雙胍、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶(glycogen phopsphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑)； 6)用于減少來自腸的葡萄糖吸收的藥劑(例如阿卡波糖)； 7)預(yù)防葡萄糖通過腎重吸收的藥劑(SGLT抑制劑)； 8)用于治療長期高血糖(prolonged hyperglycaemia)并發(fā)癥的藥劑(例如醛糖還原酶抑制劑)； 9)抗脂質(zhì)代謝紊亂的藥劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如抑制素)；PPARα-激動(dòng)劑(貝特(fibrates)，例如吉非羅齊)；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物甾醇、合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)；以及煙酸及類似物(煙酸及緩釋劑型)； 10)抗高血壓藥，如β-阻斷劑(例如氨酰心安、鹽酸心得安)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如，硝苯吡啶(nifedipine))；血管緊張素受體拮抗體(例如，坎地沙坦)，α-拮抗劑及利尿劑(例如，利尿磺胺，芐噻嗪)； 11)止血調(diào)節(jié)劑，如抗血栓形成劑、纖溶活化劑和抗血小板藥劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑)；抗血小板劑(例如，阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝劑(肝素及低分子量類似物，水蛭素)和華法林； 12)拮抗胰高血糖素作用的藥劑；以及 13)消炎藥，例如，非甾族消炎藥(例如，阿斯匹林)及甾族消炎藥(例如，可的松)。
除了其在治療藥物中的用途之外，式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽還可用作用于評(píng)價(jià)DGAT1活性抑制劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)中的效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中的藥理學(xué)工具，作為尋找新型治療劑的一部分。
如上所指出的，所有化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的鹽可用于抑制DGAT1。式(I)的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的酸加成鹽抑制DGAT1的能力可以使用下列酶試驗(yàn)來證明 人的酶試驗(yàn) 識(shí)別DGAT1抑制劑的體外試驗(yàn)使用在昆蟲細(xì)胞膜中表達(dá)的人的DGAT1作為酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。簡要地說，sf9細(xì)胞用含有人的DGAT1編碼序列的重組桿狀病毒感染，并在48小時(shí)后收獲(harvest)。通過聲波降解法溶解細(xì)胞，并通過在4℃在41％蔗糖梯度上以28000rpm離心1小時(shí)來膜分離。收集相界面處的膜組分(membrane fraction)，洗滌，并存貯在液氮中。
通過Coleman所述的方法的變型來檢測(cè)DGAT1活性(Methods inEnzymology 1992，209，98-102)。用在塑料管中的200μl總檢測(cè)體積中的0.4μg膜蛋白、5mM MgCl2和10μM 1，2-二油酰基-sn-甘油來培養(yǎng)1-10μM的化合物。通過加入14C油?；o酶A(30μM的最終濃度)來啟動(dòng)反應(yīng)，并在室溫培養(yǎng)30分鐘。加入1.5mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)以停止反應(yīng)。通過加入1mL庚烷和0.5mL 0.1M碳酸緩沖液(pH9.5)來將放射性三油酸甘油酯(triolein)產(chǎn)品分離到有機(jī)相中。DGAT1活性通過用液體閃爍法計(jì)數(shù)上庚烷層的等分試樣來量化。
使用該檢測(cè)方法，化合物通常顯示IC50<100mM的活性，優(yōu)選<1μM，更優(yōu)選<0.1μM，特別地，<0.05μM，更特別地<0.01μM。實(shí)施例13顯示了IC50＝0.017μM。
式(I)的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的酸鹽抑制DGAT1的能力可以使用以下完整細(xì)胞試驗(yàn)1)和2)來進(jìn)一步證明。
1)測(cè)量3T3細(xì)胞中的甘油三酯合成 小鼠脂肪細(xì)胞3T3細(xì)胞在6孔板中在含新生小牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)到鋪滿(confluency)。通過在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰島素、0.25μM地塞米松和0.5mM異丁基甲基黃嘌呤的培養(yǎng)基中培養(yǎng)來誘導(dǎo)細(xì)胞分化。48小時(shí)之后，將細(xì)胞在含有10％胎牛血清和1μg/ml胰島素的培養(yǎng)基中再保持4-6天。用于該試驗(yàn)，將培養(yǎng)基換成不含血清的培養(yǎng)基，并將細(xì)胞用溶解在DMSO中的化合物(最后濃度0.1％)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過向每個(gè)孔內(nèi)加入0.25mM醋酸鈉+1μCi/mL 14C醋酸鈉并再保持2小時(shí)來測(cè)量新生脂肪生成(De novo lipogenesis)(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。細(xì)胞在用磷酸鹽緩沖的鹽水中洗滌，并溶解在1％十二烷基硫酸鈉中。取出等分試樣，使用蛋白測(cè)定試劑盒(protein estimation kit)(Perbio)根據(jù)Lowry法來測(cè)定蛋白(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)。根據(jù)Coleman法，使用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物、接著使用水和庚烷的等分試樣將脂質(zhì)萃取到有機(jī)相中(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集有機(jī)相，在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑。將萃取物溶解在異己烷:乙酸(99:1)中，且脂質(zhì)經(jīng)由正相高效液相色譜(HPLC)使用下述條件Lichrospher diol-5，4×250mm柱，異己烷:乙酸(99:1)和異己烷:丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶劑系統(tǒng)，1mL/分鐘的流速，根據(jù)Silversand和Haux方法(1997)進(jìn)行分離。加入到甘油三酯級(jí)分中的放射性標(biāo)記物使用連接到HPLC儀上的Radiomatic Flo-one檢測(cè)器(Packard)來分析。
2)測(cè)量MCF7細(xì)胞中的甘油三酯合成 在6孔板中在含有培養(yǎng)基的胎牛血清中將人的乳腺上皮(MCF7)細(xì)胞培養(yǎng)到鋪滿。用于該試驗(yàn)，將培養(yǎng)基換成不含血清的培養(yǎng)基，并將細(xì)胞用溶解在DMSO中的化合物(最后濃度0.1％)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過向每個(gè)孔中加入50μM乙酸鈉+3μCi/mL的14C醋酸鈉并再保持3小時(shí)來測(cè)量新生脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。細(xì)胞在磷酸鹽緩沖鹽水中進(jìn)行洗滌，并溶解在1％十二烷基硫酸鈉中。取出等分試樣，使用蛋白測(cè)定試劑盒(Perbio)根據(jù)Lowry法來測(cè)定蛋白(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)。根據(jù)Coleman方法，使用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)的混合物，然后使用水和庚烷的等分試樣，將脂質(zhì)萃取到有機(jī)相中(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)。收集有機(jī)相，并在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)溶劑。將萃取物溶解在異己烷:乙酸(99:1)中，且脂質(zhì)經(jīng)由正相高效液相色譜(HPLC)使用下述條件Lichrospherdiol-5，4×250mm柱，異己烷:乙酸(99:1)和異己烷丙-2-醇:乙酸(85:15:1)的梯度溶劑系統(tǒng)，1mL/分鐘的流速，根據(jù)Silversand和Haux方法(1997)進(jìn)行分離。加入到甘油三酯餾分中的放射性標(biāo)記物使用連接到HPLC儀上的Radiomatic Flo-one檢測(cè)器(Packard)來分析。
3)化合物抑制ACAT的能力可以使用在Billheimer，(1985)Methods inEnzymology，111，286-293中所述的酶檢測(cè)方法的變型來測(cè)量。該測(cè)試通過測(cè)量由放射性標(biāo)記的油酰基輔酶A形成的放射性標(biāo)記的膽甾醇油酸酯(cholesteryl oleate)的量來測(cè)量來評(píng)估化合物抑制膽固醇的酯化作用的能力。化合物用10μg膜蛋白和267μM膽固醇來培養(yǎng)。在37℃下預(yù)培養(yǎng)5分鐘之后，通過加入14C油酰基輔酶A(50μM最終濃度)來啟動(dòng)反應(yīng)，并且在37℃下繼續(xù)培養(yǎng)30分鐘。通過加入2-丙醇:庚烷(12:1)來停止反應(yīng)。通過加入庚烷和1M碳酸鹽緩沖液(pH9.5)來將放射性的膽固醇酯產(chǎn)品分離到有機(jī)相中。通過用液體閃爍法計(jì)數(shù)上面的庚烷層的等分試樣來量化ACAT活性。
抑制DGAT的化合物對(duì)抑制ACAT的選擇性可以定義為在對(duì)具體化合物的DGAT和ACAT酶試驗(yàn)中產(chǎn)生IC50值之比。例如，實(shí)施例13證明了310倍的選擇性。
在上述其他藥物組合物、工藝、方法、用途和藥物制造技術(shù)特征中，還應(yīng)用了本文所述的本發(fā)明的化合物的可選和優(yōu)選方案。
實(shí)施例 現(xiàn)在將通過以下實(shí)施例來說明本發(fā)明，在實(shí)施例中，除非另外指明，否則 (i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即，在18-25℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行，并且在惰性氣體如氬氣下進(jìn)行； (ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下(600-4000Pa；4.5-30mmHg)進(jìn)行，浴溫高達(dá)60℃； (iii)色譜表示在硅膠上的快速柱層析；其中Biotage短柱是指下述短柱其含有KP-SILTM二氧化硅，

粒徑32-63mM，由Dyax Corp.的子公司Biotage公司提供，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA； (iv)一般地，反應(yīng)過程之后是TLC，且給出的反應(yīng)時(shí)間僅為舉例說明； (v)給出的產(chǎn)率僅為舉例說明，而不必然是通過勤奮的方法開發(fā)可以獲得的那些；如果需要更多材料，可以重復(fù)制備； (vi)當(dāng)指定時(shí)，NMR數(shù)據(jù)(1H)是主要診斷質(zhì)子(diagnostic proton)的δ值的形式，以相對(duì)于四甲基硅烷的百萬分之份數(shù)(ppm)的形式給出，在300或400MHz(除非另外指明)下測(cè)定，使用氘化二甲亞砜(DMSO-d6)(除非另外指明)作為溶劑；如下顯示峰的重?cái)?shù)s，單峰；d，雙重峰；dd，雙重雙峰；dt，三重雙峰；dm，多重雙峰；t，三重峰；q四重峰；m，多重峰；br，寬峰； (vii)化學(xué)符號(hào)具有其常用含義；使用SI單位和符號(hào)； (viii)溶劑比率以體積給出體積(v/v)項(xiàng)； (ix)質(zhì)譜(MS)(loop)在配有HP1100檢測(cè)器的Micromass Platform LC上記錄；除非另外指明，否則所引證的質(zhì)量離子是(MH+)； (x)LCMS(液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用)在包括配有Waters 996光電二極管陣列檢測(cè)器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS中記錄，使用Phenomenex

Gemini 5u C18 110A 50×2mm柱，并用流速為1.1ml/min的5％(水/乙腈(1:1)+1％甲酸)洗脫，梯度在最初4分鐘期間從0％乙腈增加到95％乙腈，余量為水(95-0％)，其中除非另外指明，否則所報(bào)道的在該系統(tǒng)中的HPLC停留時(shí)間以分鐘計(jì)；除非另外指明，否則所提供的質(zhì)量離子是(MH+)； (xi)當(dāng)提及相分離短柱時(shí)，則使用ISOLUTEPhase Separator，70ml柱，由Argonaut Technologies，New Road，Hengoed，Mid Glamorgan，CF828AU，United Kingdom提供； (xii)當(dāng)提及SiliCycle短柱時(shí)，其表示含有超純硅膠顆粒(粒徑230-400目，40-63um孔徑，由SiliCycle Chemical Division，1200 AveSt-Jean-Baptiste，Suite 114，Quebec City，Quebec，G2E 5E8，CANADA提供)的短柱； (xiii)當(dāng)提及Isco Companion時(shí)，則使用Combiflash companion色譜設(shè)備，其由ISOC Inc.供應(yīng)，地址為Teledyne ISOC Inc，4700 SuperiorStreet，Lincoln，NE 68504，USA； (xiv)當(dāng)提及微波時(shí)，其表示Biotage Initiator sixty or Smith Creator微波爐，其由Biotage供應(yīng)，該公司是Dyax Corp.，1500 Avon StreetExtended，Charlottesville，VA 22902，USA的子公司； (xv)當(dāng)提及GCMS時(shí)，則在配有AOC 20i自動(dòng)取樣器的QP-2010GC-MS系統(tǒng)上進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜分析，并用‘GCMS solutions’軟件2.0版控制，其由Shimadzu，Milton Keynes，MK12 5RE，UK提供；GC柱是具有25m長度、0.32mm內(nèi)徑和0.52μm膜厚的DB-5MS柱，其由J & W Scientific，F(xiàn)olsom，CA，USA提供； (xvi)當(dāng)提及離心時(shí)，這表示Genevac EZ-2plus，其由Genevac Limited，The Soveriegn Centre，F(xiàn)arthing Road，Ipswich，IP1 5AP，UK提供； (xvii)當(dāng)提及手性色譜時(shí)，其通常使用下述條件進(jìn)行使用20μmMerck 50mm Chiralpak AD柱，(由Chiral Technologies Europe，Parcd’Innovation，Bd.Gonthier d’Andernach，67404 Illkirch Cedex，F(xiàn)rance提供的手性固定相)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作為洗脫液，流速80mL/min，波長300nm，使用Gilson制備HPLC儀器(200ml頭部(head))； (xviii)使用Buchi 530設(shè)備來測(cè)量熔點(diǎn)，且不進(jìn)行校正； (xix)以下縮略語在下文中或上文中的方法部分中使用 Et2O 或醚二乙基醚 DMF二甲基甲酰胺 DCM二氯甲烷 DME1，2-二甲氧基乙烷 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 H2O水 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 DMSO 二甲亞砜 HOBt 1-羥基苯并三唑 EDCI(EDAC) 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 DIPEA 二異丙基乙胺 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 EtOAc 乙酸乙酯 NaHCO3 碳酸氫鈉/酸式碳酸鈉 K3PO4 磷酸鉀 PS 聚合物負(fù)載的 BINAP 2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘 Dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 dba二亞芐基丙酮 PS-CDI 聚合物負(fù)載的羰基二咪唑 CH3CN或MeCN乙腈 h 小時(shí) min分鐘 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸鹽[tetramethyluronium hexofluorophosphate] NaOH 氫氧化鈉 AcOH 乙酸 DMA二甲基乙酰胺 nBuLi 正丁基鋰 MgSO4 硫酸鎂 Na2SO4 硫酸鈉 CDCl3 氘化氯仿 CD3OD 全氘化甲醇 Boc叔丁氧基羰基 HCl鹽酸 所有最終的化合物名稱均通過使用ACD NAME計(jì)算機(jī)軟件包得出。
實(shí)施例1順-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}環(huán)己烷甲酸
將順-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(中間體1，698mg，2.00mmol)一次性加入到攪拌下的3，4-二氟苯基異硫氰酸酯(411mg，2.40mmol)的DMF(10mL)溶液中，反應(yīng)混合物在65℃下攪拌30分鐘。一次性加入EDCI(461mg，2.40mmol)，將反應(yīng)混合物加熱到85℃并保持3小時(shí)。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，加入水(15mL)，將所得懸浮液過濾，留下膏狀固體。將固體投入MeOH(8mL)和THF(4mL)的混合物中，一次性加入2N NaOH水溶液(4mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。反應(yīng)混合物通過加入2M HCl酸化，將所得沉淀過濾，用水(10mL)洗滌，在高真空下干燥，留下固體。將固體從回流的冰乙酸重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其是白色固體(428mg，47％)。
1H NMR 1.60-1.86(m，8H)，2.32-2.42(m，1H)，4.51(s，1H)，6.96(d，2H)，7.31-7.38(m，1H)，7.49(q，1H)，7.66-7.75(m，3H)，10.97(s，1H)，11.27(s，1H)，12.12(s，1H)；MS m/e MH+ 459。
實(shí)施例2順-4-(4-{[(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸
在環(huán)境溫度下，將氫化鈉(在礦物油中的60％懸浮液，192mg，4.80mmol)加入到攪拌下的3-氨基-5-氟三氟甲苯(fluorobenzotrifluoride)(430mg，2.40mmol)的DMF(10mL)溶液中。5分鐘之后，一次性加入二-2-吡啶基硫碳酸酯(thionocarbonate)(557mg，2.40mmol)，并繼續(xù)攪拌10分鐘。將順-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(中間體1,698mg，2.00mmol)一次性加入到反應(yīng)混合物中，并在65℃攪拌30分鐘。然后一次性加入EDCI(460mg，2.40mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至85℃并保持3h?；旌衔锢鋮s到環(huán)境溫度，加入水(15mL)，將所得的懸浮液過濾，留下膏狀固體。將固體投入MeOH(8mL)和THF(4mL)的混合物中，并一次性加入2N NaOH水溶液(4mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。反應(yīng)混合物通過加入2M HCl進(jìn)行酸化，將所得沉淀過濾，用水(10mL)洗滌，并在高真空下干燥，留下固體。固體從回流的冰乙酸重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其是白色固體(448mg，44％)。
1H NMR 1.59-1.87(m，8H)，2.31-2.43(m，1H)，4.51(s，1H)，6.96(d，2H)，7.37(d，1H)，7.69(d，2H)，7.73-7.82(m，2H)，11.01(s，1H)，11.69(s，1H)，12.11(s，1H)；MS m/e MH+ 509。
實(shí)施例3-9 使用市售的異硫氰酸酯，通過實(shí)施例1中所述方法制備以下化合物。



實(shí)施例10-11 使用市售的苯胺，通過在實(shí)施例2中所述方法制備以下化合物。


實(shí)施例12反-4-(4-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]-氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸
將反-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(中間體3,698mg，2.00mmol)一次性加入到攪拌下的4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯(483mg，2.40mmol)的DMF(10mL)溶液中，反應(yīng)混合物在65℃下攪拌30分鐘。一次性加入EDCI(461mg，2.40mmol)，將反應(yīng)混合物加熱到85℃冰保持3h。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入水(15mL)，將所得懸浮液過濾，得到膏狀固體。將固體投入到MeOH(8mL)和THF(4mL)的混合物中，一次性加入2N NaOH水溶液(4mL)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。反應(yīng)混合物通過加入2M HCl水溶液進(jìn)行酸化，將所得沉淀過濾，用水(10mL)洗滌，在高真空下干燥，留下固體。將固體從回流的冰乙酸重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，其是白色固體(392mg，40％)。
1H NMR 1.31-1.59(m，4H)，1.87-1.99(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，4.23-4.33(m，1H)，6.94(d，2H)，7.17(t，1H)，7.24(d，2H)，7.63(d，2H)，7.70(d，2H)，10.94(s，1H)，11.08(s，1H)，12.07(s，1H)；MS m/e MH+ 489。
實(shí)施例13-17 使用市售異硫氰酸酯，根據(jù)實(shí)施例12所述方法，合成以下化合物。



中間體1順-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯i)順-4-(4-硝基苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯
在0℃下，在氮?dú)夥障?，?分鐘期間，將氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，4.39g，109.7mmol)分批加入到攪拌下的4-羥基環(huán)己烷甲酸乙酯(18g，104.5mmol)和1-氟-4-硝基苯(11.1mL，109.7mmol)的DMF(200mL)溶液中。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后回暖到環(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。然后加入水(750mL)和EtOAc(300mL)，并分層。水層用EtOAc(2 x 300mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，留下殘余物。粗殘余物通過柱色譜純化，使用梯度的在環(huán)己烷中的10-40％ EtOAc作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，其是黃色的油(6.95g，23.7mmol，23％)。
1H NMR .1.15-1.23(m，3H)，1.65-1.90(m，8H)，2.45-2.54(m，1H)，4.08(q，2H)，4.72-4.79(m，1H)，7.16(d，2H)，8.18(d，2H)。
相應(yīng)的反式-環(huán)己基異構(gòu)體，反-4-(4-硝基苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(中間體2)也從該反應(yīng)分離出，其是白色固體(5.50g，18％)。
1H NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，1.40-1.64(m，4H)，2.00-2.16(m，4H)，2.24-2.36(m，1H)，4.07(q，2H)，4.23-4.32(m，1H)，6.84(d，2H)，8.11(d，2H)。
ii)順-4-(4-氨基苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯
將Pd(10wt％)/C(200mg)一次性加入到4-(4-硝基苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(6.95g，23.7mmol)的EtOH(200mL)溶液中，反應(yīng)混合物在氫氣氛下在環(huán)境溫度攪拌16h。反應(yīng)混合物過濾并在真空中濃縮，留下標(biāo)題化合物，其是黃色的油(6.24g，100％)。
1H NMR 1.19(t，3H)，1.53-1.67(m，4H)，1.71-1.85(m，4H)，2.37-2.46(m，1H)，4.08(q，2H)，4.19-4.26(m，1H)，4.58(s，2H)，6.50(d，2H)，6.66(d，2H)；MS m/e MH+ 264。
iii)順-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯
在2分鐘期間，將甲基草酰氯(2.41mL，26.1mmol)逐滴加入到攪拌下的順-4-(4-氨基苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(6.24g，23.7mmol)和二異丙基乙胺(8.25mL，47.4mmol)的DCM(200mL)溶液中，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。加入水(75mL)，并分層。有機(jī)層用鹽酸水溶液(1M，75mL)、然后用碳酸氫鈉飽和水溶液(75mL)洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，其是白色固體(8.23g，100％)。
1H NMR 1.18(t，3H)，1.60-1.85(m，8H)，2.38-2.50(m，1H)，3.84(s，3H)，4.07(q，2H)，4.47-4.54(m，1H)，6.93(d，2H)，7.63(d，2H)，10.70(s，1H)；MS m/e(M-H)- 348。
iv)順-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯
將一水合肼(2.29mL，47.1mmol)一次性加入到攪拌下的順-4-(4-{[甲氧基(氧代)乙?；鵠氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸乙酯(8.23g，23.6mmol)的EtOH(200mL)溶液中，反應(yīng)混合物在70℃下攪拌1h。冷卻到環(huán)境溫度后，將混合物過濾，并用醚(200mL)洗滌，留下標(biāo)題化合物(中間體1)，其是白色固體(7.80g，95％)，該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即投入使用。
1H NMR 1.18(t，3H)，1.59-1.86(m，8H)，2.41-2.49(m，1H)，4.07(q，2H)，4.50(s，1H)，4.60(s，2H)，6.93(d，2H)，7.71(d，2H)，10.23(s，1H)，10.49(s，1H)。
中間體3反-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}苯氧基)-環(huán)己烷甲酸乙酯
使用對(duì)中間體1所述的反應(yīng)條件，由在用于中間體1(i)的反應(yīng)條件中所述的中間體2開始，合成中間體3。
1H NMR 1.17(t，3H)，1.32-1.57(m，4H)，1.89-1.97(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，4.05(q，2H)，4.22-4.31(m，1H)，4.60(s，2H)，6.92(d，2H)，7.70(d，2H)，10.23(s，1H)，10.48(s，1H)；MS m/eMH+ 350。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
或其鹽，其中
R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽，其為式(IA)的化合物，
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽，其為式(IB)的化合物，
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R2選自氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中R2選自氟、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中R2是氟。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R1是氫或氟。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中R3是氫或氟。
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或這些化合物任何一種的藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自
順-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]-苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
順-4-{4-[({5-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
順-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
順-4-(4-{[(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
順-4-{4-[({5-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
順-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
順-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
順-4-(4-{[(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
順-4-(4-{[(5-{[3-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
順-4-(4-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
順-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
反-4-(4-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]-氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
反-4-{4-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
反-4-{4-[({5-[(3-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
反-4-{4-[({5-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸；
反-4-(4-{[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}苯氧基)環(huán)己烷甲酸；
反-4-{4-[({5-[(3，4-二氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥物。
11.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔兄委熖悄虿『?或肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生對(duì)DGAT1活性的抑制的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔兄委熖悄虿『?或肥胖癥。
15.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其與藥學(xué)可接受的賦形劑或載體結(jié)合。
16.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其鹽或前藥的方法，所述方法包括以下步驟之一(除非另外指明，否則其中所有變量如上文中對(duì)式(I)的化合物所定義)
a)使式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應(yīng)，其中R是(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，然后將R基團(tuán)水解；
b)將式(4)的化合物(其中X是S或O)環(huán)化，其中R是(1-6C)烷基，然后將R基團(tuán)水解；
然后，如果必要
1)去除任何保護(hù)基；和/或
2)形成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽，其抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A)甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性，其中n是1、2或3，且R各自獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基；還公開了其制備方法，含有該化合物或其鹽的藥物組合物及其作為藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D271/10GK101472905SQ200780020319
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者R·J·巴特林, A·普洛懷特 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司