專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的經(jīng)取代3-氰基吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠抑制蛋白激酶的經(jīng)取代3-氰基吡啶(也稱為煙腈)。本發(fā)明還涉及制備經(jīng)取代氰基吡啶的方法和其使用方法。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物可適用于治療自體免疫和炎癥性疾病，諸如哮喘和關(guān)節(jié)炎。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶是催化磷酸基從三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)上的氨基酸殘基(例如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸)的酶。這些蛋白激酶的調(diào)控對(duì)于多種細(xì)胞事件(包括增生和遷移)的控制至關(guān)重要。很多疾病與由這些激酶介導(dǎo)的異常細(xì)胞事件相關(guān)聯(lián)，所述疾病包括多種炎癥性疾病和自體免疫疾病，諸如哮喘、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎癥。參見(jiàn)例如塞萊克-阿達(dá)卡米.斯(Salek-Ardakami,S.)等人，(2004)，免疫學(xué)雜志U/mm""o/og;y),173(10):6440-47;瑪仕蘭德.比(Marsland,B.)等人，(2004)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志UAZ".)，200(2):181-89;坦.斯(Tan，S)等人，(2006)，免疫學(xué)雜志(丄/m畫oZ。gy),176:2872-79;塞萊克-阿達(dá)卡米'斯(Salek-Ardakami，S.)等人，(2005)，免疫學(xué)雜志(/./mmmofcg>0，175(11):7635-41;安德森'肯(Anderson,K.)等人，(2006)，自體免疫"咖',臓>0'39(6):469-78;海莉.阿(Healy，A.)等人，(2006)，免疫學(xué)雜志(/./m附畫/，),177(3):1886-93;孫.茲(Sun,Z.)等人，(2000)，自然(iVamre)，404:402-7;和培費(fèi)霍弗希(Pfeifhofer，C.)等人，(2003)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(/.Ex;U.)，197(11):1525-35。一類絲氨酸/蘇氨酸激酶是蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)家族。這一組激酶由10個(gè)共享序列和結(jié)構(gòu)同源件的成員組成。PKC分為3組且包括典型、新穎和非典型亞型。0亞型(PKCe)是新穎鈣非依賴性PKC類別的成員(W耳.吉(Baier，G.)等人，(1993)，生物化學(xué)雜志(/.C7e肌)，268:4997-5004)。PKC9高度表達(dá)于T細(xì)胞中(米查克'赫(Mischak，H)等人，(1993),歐洲生化學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)快報(bào)(F￡fl52>.)，326:51-5)，其中報(bào)導(dǎo)在肥大細(xì)胞(劉.依(Liu，Y.)等人，(2001)，白血球生物學(xué)雜志(丄Let(toc.69:831-40)、內(nèi)皮細(xì)胞(瑪提拉.皮(Mattila,P.)等人，生命科學(xué)(L!/eSd.)，55:1253-60)和骨骼肌(貝耳'吉(Baier,G.)等人，(1994),歐洲生物化學(xué)雜志(/.i5!'oc/iem.)，225:195-203)中存在一些表達(dá)。已展示PKCe在T細(xì)胞受體(Tcellreceptor,TCR)介導(dǎo)的28信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用(坦.斯.利(Tan,S丄.)等人，(2003)，生物化學(xué)雜志/.)，376:545-52)。具體來(lái)說(shuō)，已觀察到，如兩種非依賴性PKC0敲除小鼠品系所證明，抑制PKC9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將在T細(xì)胞活化和A細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)產(chǎn)生中產(chǎn)生缺陷(孫.茲(Sun，Z.)等人，(2000)，自然(iVamre),404:402-7;培費(fèi)霍弗.希(Pfei歸er,C.)等人，(2003)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(丄E;cpU.)'197:1525-35)。也已展示，PKCe缺乏小鼠在Th2依賴型鼠類哮喘模型中展示肺部炎癥減弱和氣管高反應(yīng)性(airwayhyperresponsiveness，AHR)，而病毒清除和Thl依賴型細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能方面無(wú)缺陷(博格-布朗'尼'尼(Berg-Brown,N.N.)等人，(2004)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(/.Met/.)，199:743-52;瑪仕蘭德.比'杰(Marsland，B丄)等人，(2004)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(/￡>pU.),200:181-9)。Th2細(xì)胞反應(yīng)減弱導(dǎo)致白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)和免疫球蛋白E(immunoglobulinE，IgE)的含量降低，從而造成AHR和炎癥性病理生理學(xué)。還存在證據(jù)證明PKCe參"肥大細(xì)胞的IgE受體(FceRI)介導(dǎo)的反應(yīng)(劉.依(Liu，Y.)等人，(2001),A血球生物學(xué)雜志(/.Le"oc.編.)，69:831-840)。在人類培養(yǎng)肥人細(xì)胞(human-culturedmastcells,HCMC)中，已證明PKC激酶活性在FceRI交聯(lián)后快速(少于5分鐘)定位于膜(奇瑪塔.米(Kimata,M.)等人，(1999)，生物化學(xué)生物物理的研究和交流(S/oc/zem.5ZoM，尺".)，257(3):895-900)。檢查源自野生型和PKC9缺乏小鼠的骨髓肥大細(xì)胞(bonemarrowmastcell，BMMC)的活體外活化的最近研究展示在FceRI交聯(lián)后，與來(lái)自野生型小鼠的BMMC相比，來(lái)自PKC9缺乏小鼠的BMMC產(chǎn)生降低含量的白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor-alpha，TNFa)和白細(xì)胞介素-13(IL-13),從而表明PKC0除對(duì)T細(xì)胞活化以外，在肥大細(xì)胞細(xì)胞激素產(chǎn)生中也具有潛在作用(希萊塔.阿.比(Ciarletta，A.B.)等人，(2005)，2005年美國(guó)胸腔協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議海報(bào)展示(posterpresentationatthe2005AmericanThorasicSocietyInternationalConference))。其它絲氨酸/蘇氨酸激酶包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途徑(由MAP激酶(MAPK)(例如erk)禾flMAPK激酶(MAPKK)(例如mek和其底物)組成)的絲氨酸/蘇氨酸激酶。激酶mf家族的成員使mek上的殘基磷酸化。細(xì)胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)(包括cdc2/細(xì)胞周期素B、cdk2/細(xì)胞周期素A、cdk2/細(xì)胞周期素E和cdk4/細(xì)胞周期素D等等)足調(diào)控哺乳動(dòng)物細(xì)胞分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶。其它絲氨酸/蘇氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。這些稱為PKA或環(huán)AMP依賴型蛋白激酶和PKB(Akt)的激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。29酪氨酸激酶(Tyrosinekinase,TK)分為兩類非跨膜TK和跨膜生長(zhǎng)因子受休TK(RTK)。諸如表皮牛長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)的牛長(zhǎng)因子"lJ其在細(xì)胞表面上的搭配物RTK的胞外域結(jié)合，這活化RTK，從而起始控制多個(gè)細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。除EGF以外，還存在數(shù)種其它RTK，包括FGFR(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)的受體)；flk-1(也稱為KDR)和flt-1(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的受體)；和PDGFR(血小板衍生生長(zhǎng)因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)的受體)。其它RTK包括tie-1和tie-2、集落剌激因子受體、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體。除RTK以外，還存在另一TK家族，稱為胞漿蛋白或非受體TK。胞漿蛋白TK具有內(nèi)在激酶活性，存在T細(xì)胞漿和細(xì)胞核中冃.參與多種信3轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。存在很多非受體TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk和激酶Src家族(Srcfamilyofkinase,SFK)(包括Src、Lck、Lyn、Fyn等等)。某些吡啶和嘧啶衍生物已指明為激酶抑制劑。當(dāng)與本發(fā)明的化合物相比時(shí)，這些化合物在性質(zhì)與不同位置處的取代基的放置方面不同。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I的經(jīng)取代3-氰基吡啶和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯，其中R1、W和X如本文中所述而定義。本發(fā)明還涉及醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥學(xué)有效量的一種或一種以上式I化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯)和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。本發(fā)明另一方面涉及制備式I化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯的方法。本發(fā)明還提供使用式I化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯的方法。在一些實(shí)施例中'本發(fā)明提供治療自體免疫和炎癥性疾病的方法，這些疾病諸如哮喘、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎癥，所述方法包括向包括人類的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的一種或一種以上式I化合物(或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯)。長(zhǎng)沐溫琉^AI4t^.遂普^阿盟*±^.碟灘3薛>7K^tJ普驟，解*:x薛sa)-NR"-Y-,b)-O-Y--c)-s(o)HTY-,d)，S(0)3NR"-YJe)-NR"s(or-Y-,f)-c(o)NR"-Y->g)-門(s)NR"-Y-,h)-NRWC(o)-Y—>i)-NR"c(s)-Y-,j),c(0)9k)-oc(o)-Y-著1)^1fr鎳；Y浙逾突圧駕B4翁i-薛皿a)h浮cl,一。竊鵬，b)Z:浮c2-5s鵬yc)hf々c2.10洚鵬，R一薛sa)cl.lo縮s,b)C3-I4WF^辦"c)3-14^發(fā)s^縮s(cycl。heteroalkyl)，d)C8.14餓5f^辦普e)5-147t柴冰鵬，^4"^鵬H離t，il隙l-4+,Y-R"齊^;R"併被s-4i駕Bt翁5:瞎sa)H,b)c,.10;^斛，c)C2-,。S鵬"d)C2.5洚鵬普e)cl.l。臉f^輸鵬；R"-併被^圧淳a-渰^z:薛血a)歐*,b)-cc)-Nod)灘3鵬>e)-O-Y-R,f)-Np^-Y-R\g)-N(o)R。-Y-R\h)-S(or-Y-R",i)，S(0)39Y-R\j)-S(0)3NR。-Y-R\k)-C(O)-Y-R,1)c(o)o-Y-R\m)-c(o)NR,Y,R\n)-C(S)NR。-Y-R\o)cl-5^辦，p)門2-10讓辦/q)門2-10:^:鵬>r)CI,io跌f^縮鵬，s)C3二45f^,-t)門6二4冰鵬>u)3二4^發(fā)^縮鵬fpv)5-14^浙冰辦，^io)-V)^-g離琉勞戰(zhàn)1-4+-￥-1^鵬^勞^;R"掛被突圧望s4渰i擇ga)H,b)-c(o)，c)-C(O)ORZd)c一.一o^粥，e)C2-5讓粥>f)C2-I0洚鵬yg)c-.-o歐f^^辦^h)C3.-4WF縮鵬^i)C6.-4WS^j)3,14^楚J^R。fpR"併逾突圧as4翁^:摔皿a)H,b)6-Y,R7c)-s(or-Y-R。>d)-S(0)30-Y-RJe)-C(O)-Y-R9、f)-C(O)O-Y-R9、g)-C(O)NR'0-Y-R11、h)-C(S)NR"-Y-R11、i)CM0烷基、j)C2-,o烯基、k)C2-m炔基、1)C,-,o鹵代烷基、m)(23-|4環(huán)烷基、n)0>_14芳基、o)3-14元雜環(huán)烷基和p)5-14元雜芳基，其中i)-p)各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-RS基團(tuán)取代；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)卣素、b)-CN、c)-N02、d)氧代基、e)-O-Y-R9、f)-NR10-Y-R11、g)-N(0)R'o-Y-R11、h)-S(0)m-Y-R9、i)-S(0)mO-Y-R9、j)-S(O)mNR'o-Y-R11、k)-C(O)-Y-R9、1)-C(O)O墨Y-R9、m)-C^CONRW-Y-R11、n)匿C(S)NR'o陽(yáng)Y-R11、o)CM0烷基、p)Cwo烯基、q)C2-u)炔基、r)Cwo鹵代烷基、s)<:3_14環(huán)烷基、t)C^4芳基、u)3-14元雜環(huán)烷基和v)5-14元雜芳基，其中o)-v)各自視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R?；鶊F(tuán)取代；R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-C(O)-Cmq院基、c)-C(O)OH、d)-C(0)0-C,—m烷基、e)C卜,o烷基、f)C2-,o烯基、g)C2.,Q炔基、h)CMQ鹵代烷基、i)C^4環(huán)烷基、j)Cw4芳基、k)3-14元雜環(huán)烷基和1)5-14元雜芳基，其中d-m垸基、C2-m烯基、C2_l0炔基、,o鹵代烷基、Cw4環(huán)烷基、C6.,4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R^基團(tuán)取代；1110禾卩R"在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-OH、c)-SH、d)-NH2、e)-NH-C卜10烷基、f).N(Cwo烷基)2、g)-S(OV-Cwo烷基、h)-S(0)2OH、i).S(0)^OC,—,o烷基、j)-C(O)-Cwo垸基、k)-C(O)OH、1)-C(O)-OCwo烷基、m)-C(0)NH2、n)-C(O)NH-C,-,o烷基、o)-C(0)N(CMQ烷基)2、p)-C(S)NH2、q)-C(S)NH-Cmo烷基、r)-C(S)N(CM0烷基)2、S)Cwo垸基、t)Cwo烯基、U)C2-,Q炔基、v)Cwo烷氧基、w)C,-m鹵代垸基、x)Cw4環(huán)垸基、y)C6-"芳基、z)3-14元雜環(huán)烷基和aa)5-14元雜芳基'其中C卜,o烷基、C^。烯基、C2.k)炔基、CMQ烷氧基、C"k)鹵代烷基、Cw4環(huán)烷基、C6-,4芳基、3-14元雜環(huán)垸基和5-14元雜芳基各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R12基團(tuán)取代R"在毎次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CN、c)-N02、d)氧代基、e)-OH、f)-NH2、g)-NH(Cm。院基)、h).N(Cw。烷基)2、i)-SH、j)-S(O)m-C,.,o烷基、k)-S(0)2OH、1)-S(0)m-OCwo烷基、m)-C(0)-Cu。烷基、n)-C(0)OH、o)-C(0)-0C^烷基、p)-C(0)NH2、q)陽(yáng)C(O)NH-C,-u)院基、r)-C(O)N(Cwo烷基)2、s)-C(S)NH2、t)-C(S)NH-CM。烷基、u)-C(S)N(C"k)烷基)2、v)CMQ烷基、w)C2-k)烯基、x)Cwo炔基、y)Cu垸氧基、z)Cu鹵代烷基、aa)Cw4環(huán)烷基、ab)(^6-|4芳基、ac)3-14元雜環(huán)烷基和ad)5-14元雜芳基；且m為0、1或2。32在一些實(shí)施例中，吡啶環(huán)可在氮原子上經(jīng)氧化以提供具有式I'的相應(yīng)N-氧化物:其中R1、W和X如本文中所定義。在一些實(shí)施例中，X可選自-NRS-Y-、-O-Y-和共價(jià)鍵。舉例來(lái)說(shuō)，X可選自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-O-和共價(jià)鍵。在特定實(shí)施例中，X可為-NH-。在某些實(shí)施例中，R'可為C、,4多環(huán)(例如雙環(huán)或二環(huán))芳基或5-14元雜芳基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文(1'所定義。舉例來(lái)說(shuō)，Ri可選自苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、H引唑基、茚基、茚滿基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、萘基、吲哚啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基和四氫蔡基，其屮這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R"基團(tuán)取代，其中Y和W如本文中所定義。在特定實(shí)施例中，R'可為B引哚基或吡咯并吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代，其中Y和W如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，R'可為1H-吲哚-4-基、lH-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基或1H-吲哚-7-基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、Q-4烷基和dv烷氧基的基團(tuán)取代。在其它實(shí)施例中，W可為Cw4環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)垸基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1—4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，W可選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。在一些實(shí)施例中，Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)Cm院基或共價(jià)健，且R"在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為-(CH2)n-NR6-Y-r7或Cm院基，其中n可為O、1、2、3或4，且Y、r6和r7如本文中所定義。33在一些實(shí)施例中，W可選自苯基、<:8-14芳基和5-14元雜芳基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-I^和-0-Y-114的基團(tuán)取代，其中Y和W如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，W可選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、n引哚基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚滿基、茚基、異噻唑基、站嗪基、吡唑基、四氫萘基、異噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基和吡咯基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-R4和-O-Y-R4的基團(tuán)取代，其中Y和R4如本文中所定義。在某些實(shí)施例中，f可為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中D1、D"和DS可獨(dú)立地為H、-丫-114基團(tuán)或-0-丫-114基團(tuán)，其中Y和R"如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，D1、02和D中至少一個(gè)可為-Y-W基團(tuán)或-0-Y-R"基團(tuán)'其中Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)CM烷基或共價(jià)鍵，且R"在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自鹵素、-CN、-N02、-O陽(yáng)Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C,.,o烷基、C,-,o鹵代烷基、(23-|4環(huán)烷基、<:6.14芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中Cmo院基、1()鹵代烷基、Cw4環(huán)烷基、C"4芳基、3-14元雜環(huán)垸基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代'其中Y、R5、R6、R7和R8如本文中所定義。在某些實(shí)施例中，D1、02和DS中至少一個(gè)可為-0-(CH2)n-R"基團(tuán)，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4,且R"在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自F、Cl、Br、-N02、-0-Y-R5、-NR6-Y-R7、S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)NR6-Y-R7、d.,o烷基、C3—14環(huán)烷基、C6—l4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中Cmq院基、Cw4環(huán)烷基、C"4芳基、3-14元雜環(huán)垸基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代'其中Y、R5、R6、R7禾BR8如本文中所定義。在特定實(shí)施例中，D1、D2和D3中至少一個(gè)可為-0-(012)1^1^-丫-117或-0-(012)-3-14元雜環(huán)烷基，其中3-14元雜環(huán)烷基可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代，其中Y、R6、R和R8如本文中所定義，且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施例中，D1、02和D3中至少一個(gè)可為-(CH2)nNR6-Y-R7或-(CH2、-3-14元雜環(huán)烷基，其中3-14元雜環(huán)烷基可視情況經(jīng)1-4個(gè)-y-R8基團(tuán)取代，y、r6、W和rS如本文中所定義，且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在D1、02和D3中至少一個(gè)可為-0-(CH2)nNR6-Y-R7基團(tuán)或-(CH2)nNR6-Y-R7基團(tuán)的實(shí)施例中，-0-(CH2)nNR6-Y-R7基團(tuán)禾B-(CH2)。NR6-Y-R7基團(tuán)可分別為-0-(CH2)nNH-Y-R7或-0-(CH2)nN(CH3)-Y-R7禾口-(CH2)nNH-Y匿R7或-(CHAN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)d—4烷基或共價(jià)鍵，且R卩在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自-0-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-CCCONR'g-Y-R1^Cmo院基、(23_14環(huán)烷基、C6—l4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中d-u)烷基、Cw4環(huán)垸基、C6-,4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R。基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，Cw4環(huán)垸基、C^4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基可選自環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯垸基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R^基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。在D1、02和D3中至少一個(gè)可為-0-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基或-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基的實(shí)施例中，3-14元雜環(huán)烷基可選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基和硫代嗎啉基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代，其中Y和RS如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)CM烷基或共價(jià)鍵，且R8在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為氧代基、-O-Y-R9、-NRW-Y-R11、-S(0)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、C,.u)烷基、C3.,4環(huán)烷基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基'其中Cwo烷基、Cw4環(huán)烷基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R"基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，Cw4環(huán)烷基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)垸基和5-14元雜芳基可選自環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R^基團(tuán)取代'其中Y和R^如本文中所定義?；蛘呋蛲瑫r(shí)，D'、D2禾BD3中至少一個(gè)可選自鹵素、-CN、-N02、-S(O)rY-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、Cwo垸基和Cwo鹵代烷基'其中Y、35R5、Re和W如本文中所定義。在一些實(shí)施例中，D1、02和DS中至少兩個(gè)可為-0-(CH2)n-I^基團(tuán)，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4,且W在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自F、Cl、Br、-N02、-0-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)NR6-Y-R7、CM。烷基、(:3—|4環(huán)烷基、C6—l4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中Cmo院基、C;M4環(huán)烷基、C6-"芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-RS基團(tuán)取代，其中Y、R5、R6、R7和R8如本文中所定義。在某些實(shí)施例中，D、DZ和DS中至少兩個(gè)可獨(dú)立地為-0-CH3基團(tuán)或-0-(CH2VO-Y-R5基團(tuán)，其中Y和W如本文中所定義，且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施例中，D1、02和DS中的兩個(gè)可為-0-CH3基團(tuán)。在其它實(shí)施例中，D1、W和D3中的兩個(gè)可為-0-(CH2VO-Y-R5基團(tuán)或者-0-CH3基團(tuán)禾口-0-(CH2VO-Y-R5基團(tuán)，其中Y和W如本文中所定義，且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施例中，D1、02和D3中至少一個(gè)可為-0-CH3，且D1、02和03中至少一個(gè)可為—0-(CH2)nNR、Y-R基團(tuán)或-0-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基，其中3-14元雜環(huán)烷基可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代，其中Y、R6、117和R8如本文中所定義且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施例中，D1、02和03中的一個(gè)可為其中RS在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自-0-Y-R9、-NR10-Y-R11、(:6-14芳基和5-14元雜芳基'其中C6-,4芳基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R^基團(tuán)取代'其中Y、R9、R1()、R"和1112如本文中所定義，且n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施例中，D1、02和03中至少一個(gè)可為(:6-14芳基或5-14元雜芳基'其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代'其中Y和r8如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，D1、D和D3中至少一個(gè)可選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、妣咯基和噻吩基，其屮這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-rs基團(tuán)取代，其中Y和rS如本文中所定義。在特定實(shí)施例中，Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為C,-4烷棊或共價(jià)鍵'且R8可獨(dú)立選自鹵素、墨CN、-N02、-O-Y-R9、-NR"-Y-R11、-C(O)-Y-R9、-C(0)NR'Q-Y-R11、36-S(0)2-Y-R9、-3(0)^1^-^1111和視情況經(jīng)Cm院基取代的3-14元雜環(huán)烷基，其中Y、R9、R"和R"如本文中所定義。在其它實(shí)施例中，W可為CV,4雙環(huán)芳基或5-14元雜芳基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-丫-尺4基團(tuán)和-0-丫-尺4基團(tuán)的基團(tuán)取代，其中Y和W如本文中所定義。在特定實(shí)施例中，W可選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己垸基和二苯并呋喃基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-((^2)11-114基團(tuán)和-0-(CH2VR、基團(tuán)的基團(tuán)取代，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為0、1、2、3或4，且W在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為-NRe-Y-I^或視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-RS基團(tuán)取代的3-14元雜環(huán)烷基，其中Y、R6、W和r8如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，R4可為-0-(CH2)nNH-Y-R7、-0-(CH2)nN(CH3)-Y-R7、-(CH2)nNH-Y-R7或-(CH2)nN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)C,V烷基或共價(jià)鍵，且R7在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立選自-O-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-C(O)NR'0-Y-R11、C卜,o烷基、C3-,4環(huán)烷基、C^4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中C,—m烷基、Cw4環(huán)烷基、Co-"芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R's基團(tuán)取代，其中Y和R"如本文中所定義。在特定實(shí)施例中，W可為Cw4環(huán)烷基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)垸基或5-14元雜芳基，其選自環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚垸基、二氮雜環(huán)庚垸基、硫代嗎啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R"基團(tuán)取代，其中Y和1112如本文中所定義。或者，W可為-0-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基或-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基，其中3-14元雜環(huán)烷基可選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚垸基、二氮雜環(huán)庚垸基和硫代嗎啉基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-rs基團(tuán)取代，其中Y和r8如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，Y在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為二價(jià)CM烷基或共價(jià)鍵'且RS在每次出現(xiàn)時(shí)可獨(dú)立地為氧代基、-O-Y-R9、-NR10-Y-Rn、-S(0)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、Q-10烷基、Cw4環(huán)烷基、<:6-|4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中Cwo烷基、C3—14環(huán)垸基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基各自可視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R。基團(tuán)取代，其中Y和1112如本文中所定義。舉例來(lái)說(shuō)，W可為Cw4環(huán)烷基、C6-"芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其選自環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R"基團(tuán)取代，其中Y和R^如本文中所定義。本發(fā)明的化合物包括下表1中所呈示的化合物。表l化合物名稱1015-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-n引哚-5-基氨基)煙腈1024-(2,l,3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈1035-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(異喹啉-5-基氨基)煙腈1045-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)煙腈1055-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(5,6，7,8-四氫萘-l-基氨基)煙腈1064-(2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈1074-(2，3-二氫-lH-茚-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈1085-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-6-基氨基)煙腈1095-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)煙腈1105-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-噴哚-5-基嵐基]煙腈1114-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈1125-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)煙腈1135-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1145-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈1155-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1165-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1175-(3'-氨基聯(lián)苯-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)煙腈1185-(4'-氰基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1195-(4'-氨基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈120N-n'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-基)乙酰胺1214-(m-^哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-4-基苯基)煙腈1223'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺1233'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)戊基聯(lián)苯-4-甲酰胺1244-(lH-剛哚-5-基氨基)-5-[3-(lH-吡咯-3-基)苯基]煙腈1255-(2-溴苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈1265-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈1274-(lH』引哚-5-基氨基)-5-(3'-甲基聯(lián)苯-3-基)煙腈1284-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-(4'-甲基聯(lián)苯-3-基)煙腈1295-(2'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)煙腈1305-(3'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1315-(4'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1325-(3'-氰基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1333'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-3-甲酸1343'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸1353'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸1364-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]煙腈1374-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-3-基苯基溯腈38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>化合物名稱1805-{3-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-4-(出-吲哚-5-基氨基)煙腈1815-(3-[2-(苯甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基卜4-(lH』引哚-5-基氨基)煙腈1824-(1^吲哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-甲氧基乙基嵐基]乙氧基}苯基)煙腈1834-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(5-甲基-1,3，4-噻」唑-2-基嵐基]乙氧基}苯基)煙腈1844-(lH-吲哚-5-基氨勒-5-(3-(5-[(4-甲基哌嗪-3-基)甲基]-2-噻吩基l苯基溯腈1854-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-噻吩基]苯基)煙腈1864-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-噻吩基]苯基l煙腈1875-(3-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1885—(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1894-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯基]煙腈1905-(4'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-H引哚-5-基氨基)煙腈1915-(3'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH』引噪-5-基氨基)煙腈1925'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)戊基-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-甲酰胺1935-(2'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1945-[3-(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1955-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈1963'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺197N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺1983'—[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(l-乙基丙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺1993'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-羥基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2003'—[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)B比啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2013'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)丙基聯(lián)苯-4-甲酰胺2023'-[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-環(huán)己基聯(lián)苯-4-甲酰胺2033'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺204N-苯甲基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺2054-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-3-基]煙腈2064-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-[4'-(嗎啉-4-基羰基)聯(lián)苯-3-基]煙腈2074-(出』引哚-5-基氨基)-5-{4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]聯(lián)苯-3-基}煙腈2083'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-環(huán)戊基聯(lián)苯-3-甲酰胺2093'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(4-羥基丁基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2103'—[5-氰基-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(3-羥基丙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2113'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]聯(lián)苯4甲酰胺2123'-[5-氰基—4-(lH-卩引哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2133'—[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2143'-[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺215N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺2163'-[5-氰基—4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(2-羥基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2175-(3,4-二甲氧基苯萄-4-[(7-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]煙腈2185-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈2195-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基嵐基]煙腈'2205-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)煙腈<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>化合物名稱2635-(lH-卩引哚-5-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈2645-(2，3-一.氫-l，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈2654-(lH』引哚-5-基氨基)-5-嘧啶-5-基煙腈2664-(1H-吲哚-5-基氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)煙腈2674-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(2-噻吩基)煙腈2685-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)煙腈2695-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈2705-[3-(羥基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2715-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2724-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}煙腈2735-(5-[(丁基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2745-(5-{[(2-羥基乙基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(1H-吲哚-4-基氨基)煙腈2755-(5-U(3-羥基丙基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2764-(lH-H引哚-4-基氨基)-5-(5-{[(3-甲氧基丙基廣基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2775-(5-U(4-羥基丁基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2785-(5-[(環(huán)丙基氨基)甲基H-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2795-(5-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2804-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯垸-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2814-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2824-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基H-苯并噻吩-2-基)煙腈2834-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2845-(5-([4-(羥基甲基)哌啶-l-基]甲基)-l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2855-[5-(羥基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2865"5-[(苯甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2874-(lH-H引哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-苯基乙基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)煙腈2884-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基H-苯并噻吩-2-基)煙腈2894-(lH-B引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲勒氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基溯腈2904-(出』引哚-4-基氨基)-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2915-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(吡啶-3-基氨基)煙腈2925-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈2935-f4-(二甲基氨基)苯基l-4-(lH-吲唑-6-基氨基)煙腈2945-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(5-羥基-lH-吡唑-3-基)氨基]煙腈2954-(lH-卩引唑-5-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)煙腈2964-(lH-卩引唑-6-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)煙腈2974-[(5-羥基-lH-吡唑-3-基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)煙腈2985-(3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈2994-(lH-卩引哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈3004-(lH』引哚-4-基氨基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}煙腈3015-(3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧苺苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3025—。-[2-(4-羥基哌啶-l-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3035-[3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3044-[(4-甲基-1H-卩引哚-5-基)氨基]-5-[3-(2-噻吩基)苯基]煙腈42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>化合物名稱腈3445-(3-甲氧基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基]乙氧基)苯基)—4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3455-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基卜4-[(4-甲基-1/^引哚-5-基)氨基]煙腈3465-(3-溴苯基)-4-[(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-4-基)氨基]煙腈3474-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-{2-[(3-苯基丙基嵐基]乙氧基}苯基)煙腈3485-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈3495-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-吲哚-4-基)氨基]煙腈3504-[^-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}煙腈3514-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈3525-(l-苯并呋喃-3-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3534-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-苯基乙基嵐基]乙氧基}苯基)煙腈3544-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(2-吡啶-3-基乙基嵐基]乙氧基)苯基)煙腈3554-[(4-甲基-lH』引哚-5-基嵐基]-5-(4-(2-[(3-苯基丙基廣基]乙氧基)苯基)煙腈-3566'-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈3576'-[3-(一.甲基氨基)丙氧基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈3585-(3-羥基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3594-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈360N-((2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-l-苯并噻吩-5-基)甲基)-b-丙氨酰胺3614-(lH』引哚-4-基氨基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈3624-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈3635-{2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3644-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙氧基i苯基)煙腈3655-[3-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH』引哚-4-基氨基)煙腈3665-(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3675-{5-[(苯甲基氨基)甲基H-苯并噻吩-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈3685-{4-[2-(4-'基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3695-[5-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈3705-[5-(l，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3715-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈3725-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3735-(l-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈3745-(4-羥基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3755-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3765-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3775-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈3785-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3795-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈3805-(2，3-二氯苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3815-(4-溴-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈44名稱3825-(5-[(二甲基氨基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-m-(l引哚-5-基)氨基]煙腈3835-(5-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3845-(5-U(3-羥基內(nèi)基)氨基]甲基H-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3855-(5-U(2，3-二羥基丙基)氨基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3865-(5-{[(2，3-二羥基丙基)(甲基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3875-{5-[(環(huán)己基氨基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]煙腈3884-[(4-甲基-1H-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)小苯并呋喃-2-基]煙腈3894-[(4-甲基—lH-剛哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈3904-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(2-吡咯垸-1-基乙基)氨基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)煙腈3914-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(U(l-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基，基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈3925-(5-U4-(羥基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3934-[(4-甲基-lH-卩引哚-5、基)氨基]-5-(5-[(4-吡咯垸-l-基哌啶-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}煙腈3945-[5-(l，4'-聯(lián)哌貼-r-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3954-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-嗎啉-4-基哌啶-l-基)甲基]-卜苯并呋喃-2-基}煙腈3%5-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-l-基l甲基)-l-苯并呋喃-2-皋]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈3974-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈3984-[(4-甲基-lH-P引哚-5-基)氨基]-5-(5-([(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}小苯并呋喃-2-基)煙腈3994-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基)小苯并呋喃-2-基)煙腈4004-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)煙腈4014-[(4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-呋喃基]煙腈4024-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(呃啶-l-基甲基)-2-呋喃基]煙腈4035-[5-(l,4'-聯(lián)哌啶-r-基甲基)-2-呋喃基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈頓4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基}煙腈4054-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基}煙腈4065-(5-[(二乙基氨基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈4075一5-[(二丁基氨基)甲基]-2-呋喃基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈4085-(5-[(苯甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈4094-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)煙腈4104-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-2-呋喃基]煙腈45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>化合物名稱5315-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5324-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲?；?l-苯并呋喃-2-基)煙腈533H斗-(2-氯乙氧基)苯基M-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5344-[(7-氯—4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基l煙腈5354-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-H-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)煙腈5364-[(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基卜l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5375-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈5384-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-U4-(甲基磺?；?哌嗪-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)煙腈5394-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-U-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基l煙腈5404-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈5414-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨蓽]-5-(l，3-噻唑-2-基)煙腈5425-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5434-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l,3-噻唑-4-基)煙腈5445-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)煙腈5455-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-lH』引哚-5-基嵐基]煙腈5465-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-氟-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5474-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈5484-[(2-{4-[(7-氯-4-甲基-lH-剛哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基}-l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5495-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5505-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5515-(5-甲?；?2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基嵐基]煙腈5525-(2-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5535-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基卜4-[(4-甲基-出』引哚-5-基)氨基]煙腈5544—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨棊]-5-{5-[(4-甲皋-4-氧離子哌嗪-1-棊(oxidopiperazin-1-yl))甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈5555-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(l，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5563-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯甲酸5575-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5585-(3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5595-(4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5604-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-苯基煙腈5614-[(4—甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(2-噻吩基)煙腈5624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(3-噻吩基)煙腈5635-(3-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5645-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈5654'—[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2,3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈566l-(4"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基)苯基)-3-環(huán)丙基脲567l-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯基)-3-甲基脲49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>包括6-10個(gè)碳原子)和其雜環(huán)類似物(例如具有3-14個(gè)環(huán)原子，其中的l-3個(gè)可選自氧、氮和硫雜原子)，其中醇?xì)埢砂ㄆ渌〈Ｔ谝恍?shí)施例中，本文中所揭示的化合物的酯可為Cwo垸基酯，諸如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯和己酯；C3-,o環(huán)烷基酯，諸如環(huán)丙酯、環(huán)丙基甲酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯和環(huán)己酯；或芳基酯，諸如苯酯、苯甲酯和甲苯酯。根據(jù)本發(fā)明還提供本文中所揭示的化合物的前藥。如本文中所使用，"前藥"是指^向哺乳動(dòng)物個(gè)體投5時(shí)產(chǎn)牛、牛成或釋放本發(fā)明的化合物的部分。可通過(guò)修飾化合物中所存在的官能團(tuán)以使得所述修飾物自母體化合物(通過(guò)常規(guī)操縱或活體內(nèi))裂解來(lái)制備前藥。前藥的實(shí)例包括如本文中所述的化合物，其含有一個(gè)或一個(gè)以上側(cè)接于化合物的羥基、氨基、巰基或羧基的分子部分且當(dāng)向哺乳動(dòng)物個(gè)體投與時(shí)其在活體內(nèi)裂解分別形成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的實(shí)例可包括本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在特.希古馳(T.Higuchi)和維.斯戴拉(V.Stella),"作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥"("Pro-drugsasNovelDeliverySystems,")'美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)專題研討會(huì)論文集(A.C.S.SymposiumSeries)第14巻中和"藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載劑"(S/o/"eve"z'WeCa/r!'eu/"DrwgDew'g")，愛(ài)德華比羅徹(EdwardB.Roche)編，美國(guó)醫(yī)藥幼、會(huì)禾Q派力卩蒙出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中討論前藥的制備和使用，所述文獻(xiàn)的全部揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中用于所有目的。本發(fā)明還提供醫(yī)藥組合物，其包括至少一種本文中所述的化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。這些載劑的實(shí)例為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知且可根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序制備，諸如雷明頓藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐(尺em!'"gfo".'77^Scie"cecmdPrac"ce0/P/^nnac7)，第20版，阿方索.里'吉那羅(AlfonsoR.Gennaro)，利普考特.威廉姆斯和威利金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins)，巴爾的摩'-4;里蘭州(Baltimore,MD)(2000)中所述的程序，所述文獻(xiàn)的全部揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中用于所有目的。如本文中所使用，"醫(yī)藥學(xué)上可接受"是指從毒理學(xué)角度看，可接受用于醫(yī)藥應(yīng)用中且不與活性成分不利地相互作用的物質(zhì)。因此，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑為那些與配方中的其它成分相容且為生物學(xué)上可接受的載劑。也可向醫(yī)藥組合物中納入補(bǔ)充活性成分。本發(fā)明的化合物可適用丁'治療哺乳動(dòng)物(例如人類)的病理病狀或病癥。如本文中所使用，"治療"是指部分或完全減輕和/或改善病狀和/或其癥狀。因此，本發(fā)明包括向52哺乳動(dòng)物提供醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物以組合或聯(lián)合形式包括本發(fā)明的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)投與或與其它用于治療病理病狀或病癥的治療上有效的化合物或療法組合投與。如本文中所使用，"治療上有效"是指引發(fā)所需生物活性或效應(yīng)的物質(zhì)或量。本發(fā)明還包括本文中所揭示的化合物作為活性治療物質(zhì)用于治療由蛋白激酶(諸如蛋白激酶c(PKC)和其e亞型(PKce))介導(dǎo)的病理病狀或病癥的用途。所述病理病狀或病癥可包括炎癥性疾病和自體免疫疾病，諸如哮喘、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎癥。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供使用本文中所述的化合物治療這些病理病狀和病癥的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包括鑒別患有由蛋白激酶(諸如PKC和PKC。介導(dǎo)的病理病狀或病癥的哺乳動(dòng)物和向所述哺乳動(dòng)物提供有效量的如本文中所述的化合物。在一些實(shí)施例中，所述方法包括向哺乳動(dòng)物投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物以組合或聯(lián)合形式包括本文中所揭示的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明進(jìn)一步包括本文中所揭示的化合物作為活性治療物質(zhì)用丁-預(yù)防和/或抑制以上所列的病理病狀或病癥的用途。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供使用本文中所述的化合物預(yù)防和/或抑制這些病理病狀和病癥的方法。在一些實(shí)施例中，所述方法包括鑒別患有由蛋白激酶(諸如PKC和PKCe)介導(dǎo)的病理病狀或病癥的哺乳動(dòng)物和向所述哺乳動(dòng)物提供有效量的如本文中所述的化合物。在一些實(shí)施例中，所述方法包括向哺乳動(dòng)物投與醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物以組合或聯(lián)合形式包括本文中所揭示的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物口T單獨(dú)或與常規(guī)醫(yī)藥載劑以組合方式經(jīng)口或腸外投與。適用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包裹材料的物質(zhì)?；衔锟梢猿Ｒ?guī)方式、例如以類似丁-已知消炎劑所用方式的方式調(diào)配。含有本文中所揭示的活性化合物的口服配方可包括任何通常使用的口服形式，包括片劑、膠囊、經(jīng)頰形式、含片、口含劑和口服液體、懸浮液或溶液。在散劑中，載劑為細(xì)粉狀固體，其為與細(xì)粉狀活性化合物的混合物。在片劑中，活性化合物可與具有必要的壓縮特性的載劑以合適的比例混合且壓實(shí)為所需形狀和大小。散劑和片劑可含有高達(dá)99%的活件化合物。膠囊可含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑(諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(例如結(jié)晶和微晶纖維素)、53面粉、明膠、樹膠等)的混合物。適用的片劑配方可通過(guò)常規(guī)壓縮、濕式造粒或干式造粒方法制備且利用醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯樹膠(acaciagum)、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、十八十六醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服配方可利用標(biāo)準(zhǔn)延遲配方或延時(shí)釋放配方來(lái)改變活性化合物的吸收?？诜浞竭€可包含于水或果汁中的如本文中所述的化合物，需要時(shí)含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎Ｔ谥苽淙芤?、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和用于吸入傳遞時(shí)可使用液體載劑?？蓪⒈疚闹兴龅幕衔锶芙饣驊腋∮卺t(yī)藥學(xué)上口了接受的液體載劑中，諸如水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載劑可含有其它合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。用丁'經(jīng)口和腸外投與的液體載劑的實(shí)例包括水(尤其含有以上所述的添加劑，例如纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物以及油(例如分餾椰子油和花生油)。就腸外投與來(lái)說(shuō)，載劑可為油性酯，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于腸外投與的無(wú)菌液體形式的組合物中使用無(wú)菌液體載劑。用于加壓組合物的液體載劑可為鹵化烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。作為無(wú)菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可通過(guò)(例如)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無(wú)菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。用于經(jīng)口投與的組合物W'為液體形式或固體形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型，例如呈片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。在所述形式中，醫(yī)藥組合物可再分為含有適當(dāng)量的活性化合物的單位劑量。單位劑型可為包裝組合物，例如含有液體的小包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或藥囊?；蛘撸瑔挝粍┬捅旧砜蔀槟z囊或片劑，或其可為適當(dāng)數(shù)目的呈包裝形式的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg活性化合物至約500mg/kg活性化合物，且可以單次劑量或兩次或兩次以上劑量給予。所述劑量可以任何適用于將活性化合物引入到接受者的血流中的方式投與，包括經(jīng)口、經(jīng)由植入物、腸外(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和經(jīng)皮。所述投藥可使用本發(fā)明的化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)以洗劑、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進(jìn)行。當(dāng)針對(duì)治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥而投S時(shí)，應(yīng)了解有效劑量可視許多因素而變化，諸如所利用的特定化合物、投藥模式和所治療的病狀的嚴(yán)重程度以及與所治療的個(gè)體有關(guān)的多種身體因素。在治療應(yīng)用中，可向已受困于疾病的患者提供本發(fā)明的化合物，其量足以治愈或至少部分改善疾病和其并發(fā)癥的癥狀。治療特定個(gè)體欲使用的劑量通常必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變量包括特定病狀和其狀態(tài)以及患者的體型、年齡和反應(yīng)模式。在一些狀況下，例如肺為靶器官的狀況，可能希望使用裝置直接向患者的氣管投與化合物，所述裝置諸如定劑量吸入器、呼吸操作吸入器、多劑量干粉吸入器、泵、擠壓致動(dòng)霧化噴霧劑分配器、氣霧劑分配器和氣霧劑噴霧器。就通過(guò)鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入投藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物可調(diào)配為液體組合物、固休組合物或氣霧劑組合物。液休組合物可包括(以說(shuō)明方式)一種或一種以上溶解、部分溶解或懸浮于一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑中的本發(fā)明化合物，且可通過(guò)(例如)泵或擠壓致動(dòng)霧化噴霧劑分配器投與。溶劑可為(例如)等張生理食鹽水或抑菌水。固體組合物可為(以說(shuō)明方式)粉末制劑，其包括一種或一種以上與乳糖或其它惰性粉末混合的本發(fā)明化合物'所述粉末制劑可為支氣管內(nèi)使用所接受且可通過(guò)(例如)氣霧劑分配器或破壞或刺破包裹固體組合物的膠囊且傳遞固體組合物以便吸入的裝置投與。氣霧劑組合物可包括(以說(shuō)明方式)一種或一種以上本發(fā)明的化合物、推進(jìn)劑、表面活性劑和共溶劑，且其可通過(guò)(例如)計(jì)量裝置投與。推進(jìn)劑可為氯氟碳化合物(chlorofluorocarbon'CFC)、氫氟烷烴(hydrofluoroalkane，HFA)或生理學(xué)和環(huán)境上可接受的其它推進(jìn)劑。本文中所述的化合物可腸外或腹膜內(nèi)投與。這些活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯的溶液或懸浮液可通過(guò)在水中適當(dāng)?shù)嘏c諸如羥基丙基纖維素的表面活性劑混合來(lái)制備。也可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備分散液。在普通儲(chǔ)藏和使用條件下，這些制劑通常含有防腐劑以抑制微生物生長(zhǎng)。適于注射的醫(yī)藥形式可包括無(wú)菌水性溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌散劑。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述形式為無(wú)菌形式且其粘度允許其流經(jīng)注射器。所述形式在制造和儲(chǔ)藏條件下優(yōu)選是穩(wěn)定的，且可針對(duì)諸如細(xì)菌和真菌的微生物的污染作用進(jìn)行防腐。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。本文中所述的化合物可經(jīng)皮投與，即穿過(guò)身體表面和身體通道的內(nèi)層(包括上皮組織和粘膜組織)投與。所述投藥口J使用本發(fā)明的化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上口]-接受的鹽、水合物和酯)以洗劑、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進(jìn)行。經(jīng)由表皮傳遞活性化合物的局部配方可適用于局部治療炎癥和關(guān)節(jié)炎。經(jīng)皮投藥可通過(guò)使用含有活性化合物和載劑的經(jīng)皮貼片實(shí)現(xiàn)，所述載劑對(duì)活性化合物可呈惰性、對(duì)皮膚可無(wú)毒且可使活性化合物經(jīng)由皮膚傳遞到血流中以便全身性吸收。載劑可采用多種形式，諸如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠劑和封堵裝置。乳膏和軟膏可為粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中且含有活性化合物的吸收性粉末的糊劑也可能是合適的。多種封堵裝置可用于將活性化合物釋放到血流中，諸如覆蓋含有活性化合物目-含有或不含載劑的儲(chǔ)集器或含有活性化合物的基質(zhì)的卡.透膜。其它封堵裝置已在文獻(xiàn)中知曉。本文中所述的化合物可以常規(guī)栓劑形式經(jīng)直腸或陰道投與。栓劑配方口J'由包括口丁可脂、添加或不添加改變栓劑熔點(diǎn)的蠟和甘油的傳統(tǒng)物質(zhì)制備。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。脂質(zhì)配方或納米膠囊可用于活體外或活體內(nèi)將本發(fā)明的化合物引入宿主細(xì)胞中。脂質(zhì)配方和納米膠囊可通過(guò)所屬領(lǐng)域中已知的方法制備。為增加本發(fā)明的化合物的效力，可能希望使化合物與可有效治療目標(biāo)疾病的其它藥劑組合。對(duì)于炎癥性疾病，可與本發(fā)明的活性化合物一起投與可有效治療炎癥性疾病且尤其可有效治療哮喘和關(guān)節(jié)炎的其它活性化合物(即，其它活性成分或藥劑)。所述其它藥劑可與本文中所揭示的化合物同時(shí)或不同時(shí)投與。在整個(gè)說(shuō)明書中，當(dāng)組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時(shí)或當(dāng)方法被描述為具有、包括或包含特定工序時(shí)，預(yù)期本發(fā)明組合物也基本上由所述組分組成或由所述組分組成且本發(fā)明方法也基本上由所述工序組成或由所述工序組成。在本申請(qǐng)案中，當(dāng)要素或組分據(jù)說(shuō)包括在所述要素或組分的清單中和/或選自所述要素或組分的清單中時(shí)，應(yīng)了解要素或組分可為所述要素或組分中的任一個(gè)且可選自由兩個(gè)或兩個(gè)以上所述要素或組分組成的群組。除非另有特定說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)"包括"的使用通常應(yīng)理解為開(kāi)放性和非限制性的。(除非另有特定說(shuō)明，否則本文中單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)(反之亦然)。另外，^在數(shù)值前面使用術(shù)語(yǔ)"約"時(shí)，除非另有特定說(shuō)明，否則本發(fā)明也包括特定數(shù)值本身。應(yīng)了解，只要本發(fā)明仍可操作，步驟的順序或執(zhí)行某些動(dòng)作的順序就不重要。此外，可同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)或兩個(gè)以上步驟或動(dòng)作。如本文中所使用，除非從說(shuō)明書的上下文另有理解或明確局限于化合物的一種特殊形式，即化合物本身或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯，否則"化合物"是指化合物本身和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和酯。如本文中所使用，"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。如本文中所使用，"氧代"是指雙鍵氧(即，=0)。如本文中所使用，"烷基"作為部分或部分的一部分時(shí)是指直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實(shí)施例中，烷基可具有1至IO個(gè)碳原子(例如1至6個(gè)碳原子)。烷基的實(shí)例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。在一些實(shí)施例中，烷基可經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選擇的-Y-r4、-丫-1^或1^|2基團(tuán)取代，其中Y、r4、r8和R"如本文中所述。低碳烷基通常具有至多6個(gè)碳原子，g卩，l至6個(gè)碳原子。低碳垸基的實(shí)例包括甲基、乙基、內(nèi)基(例如正內(nèi)基和異內(nèi)基〉和丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)。如本文中所使用，"烯基"作為部分或部分的一部分時(shí)是指具有一個(gè)或一個(gè)以上碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些實(shí)施例中，烯基可具有2至IO個(gè)碳原子(例如2至6個(gè)碳原子)。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。所述一個(gè)或一個(gè)以上碳碳雙鍵可在內(nèi)部(諸如2-丁烯)或在末端(諸如l-丁烯)。在一些實(shí)施例中，烯基可經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選擇的-Y-R8或R"基團(tuán)取代'其中Y、118和R^如本文中所述。如本文中所使用，"炔基"作為部分或部分的一部分時(shí)是指具有一個(gè)或一個(gè)以上碳碳三鍵的直鏈或支鏈烷基。在一些實(shí)施例中，炔基PJ具有2至IO個(gè)碳原子(例如2至6個(gè)碳原子)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。所述一個(gè)或一個(gè)以上碳碳三鍵可在內(nèi)部(諸如2-丁炔)或在末端(諸如l-丁炔)。在一些實(shí)施例中，炔基可經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選擇的-Y-118或1112基團(tuán)取代，其中Y、W和R。如本文中所述。如本文中所使用，"烷氧基"是指-O-垸基。在一些實(shí)施例中'烷氧基可具有1至10個(gè)碳原子(例如1至6個(gè)碳原子)。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正內(nèi)氧基和異內(nèi)氧基)、叔丁氧基等。如本文中所使用，"垸基硫基"是指-S-烷基。烷基硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如正丙硫基和異丙硫基)、叔丁硫基等。如本文中所使用，"鹵代垸基"是指具有一個(gè)或一個(gè)以上鹵素取代基的垸基。在一些實(shí)施例中，鹵代垸基口T具有1至IO個(gè)碳原子(例如1至6個(gè)碳原子)。鹵代烷基的實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CC13、CHC12、CH2C1、C2C15等。全鹵垸基、即所有氫原子經(jīng)鹵素原子置換的烷基(例如CF3和C2Fs)包括在"鹵代烷基"的定義內(nèi)。如本文中所使用，"環(huán)烷基"是指包括環(huán)化垸基、烯基和炔基的非芳香族碳環(huán)基。環(huán)烷基可為單環(huán)(例如環(huán)己基)或多環(huán)(例如含有稠合、橋聯(lián)和/或螺環(huán)系統(tǒng))，其中碳原子位于環(huán)系統(tǒng)內(nèi)部或外部。環(huán)烷基整體可具有3至14個(gè)環(huán)原子(例如單環(huán)環(huán)烷基可具有3至8個(gè)碳原子且多環(huán)環(huán)烷基可具有7至14個(gè)碳原子)。環(huán)烷棊的仟何合適環(huán)位置都可與確定化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)已基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)已二烯基、環(huán)庚二烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcaryl)、金剛烷基和螺[4.5]癸基以及其同系物、異構(gòu)體等。在一些實(shí)施例中，環(huán)烷基可經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選擇的-Y-R4、-1118或1112基團(tuán)取代，其中Y、R4、R8和R12如本文中所述。舉例來(lái)說(shuō)，環(huán)烷基可包括一個(gè)或一個(gè)以上氧代基的取代。如本文中所使用，"雜原子"是指除碳或氫以外的任何元素的原子且包括(例如)氮、氧、硫、磷和硒。如本文中所使用，"雜環(huán)烷基"是指含有至少1個(gè)可相同或不同的選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且視情況含有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵或三鍵的非芳香族環(huán)烷基。雜環(huán)垸基整體可具有(例如)3至14個(gè)環(huán)原子且含有1至5個(gè)環(huán)雜原子(例如單環(huán)雜環(huán)垸基可具有3至7個(gè)環(huán)原子a多環(huán)雜環(huán)烷基可具有7至14個(gè)環(huán)原子)。雜環(huán)烷基環(huán)中的一個(gè)或一個(gè)以上N或S原子可經(jīng)氧化(例如嗎啉N-氧化物、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物)。在一些實(shí)施例中，雜環(huán)烷基的氮原子可具有取代基，例如-Y-R8基團(tuán)或R^基團(tuán)，其中Y、W和R"如本文中所述。雜環(huán)烷基也可含有一個(gè)或一個(gè)以上氧代基，諸如哌啶酮、噁唑垸酮、嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮、吡啶-2(lH)-酮等。雜環(huán)烷基的實(shí)例尤其包括嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、噁唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪等。在一些實(shí)施例中，雜環(huán)烷基可視情況經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選58擇的-Y-R4、-Y-R8或R'2基團(tuán)取代，其中Y、R4、Rs和R12如本文中所述。如本文中所使用，"芳基"是指芳香族單環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)或兩個(gè)或兩個(gè)以上芳香族烴環(huán)稠合(即，具有共有鍵)在一起或至少一個(gè)芳香族單環(huán)烴環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。芳基在其環(huán)系統(tǒng)中可具有6至14個(gè)碳原子，所述環(huán)系統(tǒng)可包括多個(gè)稠環(huán)。在一些實(shí)施例中，多環(huán)芳基可具有8至14個(gè)碳原子。芳基的任何合適環(huán)位置都町與確定化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。僅具有芳香族碳環(huán)的芳基的實(shí)例包括苯基、1-萘基(雙環(huán))、2-萘基(雙環(huán))、蒽基(三環(huán))、菲基(三環(huán))和類似基團(tuán)。至少一個(gè)芳香族碳環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的多環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例尤其包括環(huán)戊烷苯并衍生物(即，茚滿基，其為5,6-雙環(huán)環(huán)烷基/芳香族環(huán)系統(tǒng))、環(huán)己烷苯并衍生物(即，四氫萘基，其為6,6-雙環(huán)環(huán)烷基/芳香族環(huán)系統(tǒng))、咪唑啉苯并衍生物(即，苯并咪唑啉基，其為5，6-雙環(huán)雜環(huán)烷基/芳香族環(huán)系統(tǒng))和吡喃苯并衍生物(即，色烯基，其為6,6-雙環(huán)雜環(huán)烷基/芳香族環(huán)系統(tǒng))。芳基的其它實(shí)例包括苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、色烷基、吲哚啉基等。在一些實(shí)施例中，芳基視情況含有至多4個(gè)獨(dú)立選擇的R4、-Y-R4、O-Y-R4、-丫-118或1^2基團(tuán)，其中Y、R4、118和R'2如本文中所述。如本文中所使用，"雜芳基"是指含有至少1個(gè)選自氧(0)、氮(N)和硫(S)的環(huán)雜原子的芳香族單環(huán)系統(tǒng)或環(huán)系統(tǒng)中所存在的環(huán)中至少一個(gè)為芳香族且含有至少1個(gè)環(huán)雜原子的多環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)存在超過(guò)1個(gè)環(huán)雜原子時(shí)，其可相同或不同。多環(huán)雜芳基包括兩個(gè)或兩個(gè)以上稠合在一起的雜芳基環(huán)和與一個(gè)或一個(gè)以上芳香族碳環(huán)、非芳香族碳環(huán)和/或非芳香族雜環(huán)烷基環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基環(huán)。雜芳基整體可具有(例如)5至14個(gè)環(huán)原子且含有1-5個(gè)環(huán)雜原子。雜芳基可在任何雜原子或碳原子處與確定化學(xué)結(jié)構(gòu)連接從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜芳基環(huán)通常不含0-0、S-S或S-O鍵。然而，雜芳基中的一個(gè)或一個(gè)以上N或S原子可經(jīng)氧化(例如吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。雜芳基的實(shí)例包括(例如)如下所示的5元單環(huán)和5-6元雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)其中T為O、S、NH、N-Y-R4、N-Y-r8或NR1、且Y、R4、R8和R12如本文中所述。所述雜芳基環(huán)的實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、卩比唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H』引唑基、吲嗪基、異苯并呋喃基、萘啶基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。雜芳基的其它實(shí)例包括4,5,6,7-四氫噴哚基、四氫喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些實(shí)施例中，雜芳基可經(jīng)至多4個(gè)獨(dú)立選自r4、-y-r4、o-y-r4、-y-rs或r^基團(tuán)的取代基取代，其中Y、R4、r8和1112如本文中所述。本發(fā)明的化合物可包括本文中定義為能夠與兩個(gè)其它部分形成共價(jià)鍵的鍵聯(lián)基團(tuán)的"二價(jià)基團(tuán)"。舉例來(lái)說(shuō)，本文中所述的化合物可包括二價(jià)Cmo院基，諸如亞甲基。在本說(shuō)明書中的不同位置，化合物的取代基以群組或范圍揭示。尤其預(yù)期說(shuō)明書包括所述群組和范圍的成員的各個(gè)和每個(gè)個(gè)別子組合。舉例來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)"Cwo烷基"尤其打算個(gè)別地揭示C,、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、d-C,o、d-C9、C,-C8、C廣C7、C廣C6、C廣C5、d-Ct、C,-C3、c「c2、c2-c1()、c2-c9、c2-cs、c2-c7、c2-c6、crc5、c2-c4、c2-c3、c3-cl0、c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-cl0、c4-c9、c4-cs、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-cl0、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、CVC9禾flC9-do垸基。以其它實(shí)例說(shuō)明'術(shù)語(yǔ)"5-14元雜芳基"尤其打算個(gè)別地揭示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9、6-8、6-7、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-14、9-13、9-12、9-11、9-10、10-14、10-13、10-12、10-11、11-14、11-13、11-12、12-14、12-13和13-14個(gè)環(huán)原子的雜芳基；且措辭"視情況經(jīng)l-4個(gè)取代基取代"尤其打算個(gè)別地揭示可包括0、1、2、3、4、0-4、0-3、0-2、0-1、1-4、1-3、1-2、2-4、2-3禾n3-4個(gè)取代基的化學(xué)基團(tuán)。本文中所述的化合物可含有不對(duì)稱原7(也稱為手性中心)，且一些化合物可含有一個(gè)或一個(gè)以上不對(duì)稱原子或中心，因此其可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)休(對(duì)映異構(gòu)體)和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明和本文中所揭示的化合物包括所述光學(xué)異構(gòu)休(對(duì)映異構(gòu)休)和非對(duì)映異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體)，以及外消旋和拆分對(duì)映異構(gòu)純立休異構(gòu)體，以及R^JS立體異構(gòu)體的其它混合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。光學(xué)異構(gòu)體可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員己知的標(biāo)準(zhǔn)程序以純形式獲得，所述標(biāo)準(zhǔn)程序包括非對(duì)映異構(gòu)鹽形成、動(dòng)力學(xué)拆分和不對(duì)稱合成。本發(fā)明還涵蓋含有烯基部分的化合物(例如烯烴和亞胺)的順式和反式異構(gòu)體。還應(yīng)了解本發(fā)明涵蓋所有可能的區(qū)域異構(gòu)體和其混合物，其可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序以純形式獲得，所述程序包括柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜法。在整個(gè)說(shuō)明書中，結(jié)構(gòu)可能以化學(xué)名稱呈示或可能不以化學(xué)名稱呈不。當(dāng)命名出現(xiàn)任何問(wèn)題時(shí)，以結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。本發(fā)明一方面涉及制備本文中所揭示的化合物的方法。本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下流程中所概述的程序由巾—售起始物質(zhì)、文獻(xiàn)中已知的化合物或容易制備的中間體通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)合成方法和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的程序制備。制備有機(jī)分子的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序以及官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和操縱可容易地自相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)或所屬領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)教科書獲得。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件町由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化程序確定。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，出于最優(yōu)化本文中所述化合物的形成的目的，所呈示的合成步驟的性質(zhì)和順序可不同?？筛鶕?jù)所屬領(lǐng)域中已知的任何合適方法監(jiān)測(cè)本文中所述的方法。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如^或l3C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外-可見(jiàn)光)或質(zhì)譜)和/或通過(guò)色譜法(諸如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法)監(jiān)測(cè)產(chǎn)物形成?；衔锏闹苽淇缮婕安煌瘜W(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。對(duì)保護(hù)和去保擴(kuò)的需要和適當(dāng)保護(hù)基的選擇可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。保護(hù)基化學(xué)可見(jiàn)丁'(例如)格林(Greene)等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基(iVo"cn'veSy"f/"")'第四版，約翰威利出版社(Wiley&Sons),2006中，出于所有目的其全部揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。本文中所述的方法的反應(yīng)可在可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地選擇的合適溶劑中進(jìn)行。合適溶劑通常在進(jìn)行反應(yīng)的溫度(即，可在溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)的溫度)下實(shí)質(zhì)上不與反應(yīng)物、中間體和/或產(chǎn)物反應(yīng)。給定反應(yīng)可在單一溶劑中或在超過(guò)一種溶劑的混合物中進(jìn)行。視特定反應(yīng)步驟而定，可選擇特定反應(yīng)步驟的合適溶劑。以下流程1描繪制備式I化合物的中間體的例示性合成路線。流程l(jCH3CN,n-BuLi0i，iiNH3或NH40AcR2、使乙酸酯i通過(guò)與乙腈陰離子反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為3-氧代-丁腈ii，所述乙腈陰離子由乙腈(CH3CN)與強(qiáng)堿(諸如正丁基鋰(n-BuLi))在溶劑(諸如THF)中的反應(yīng)制備而來(lái)。高溫(例如122°C)下氧代-丁腈ii與一-甲基甲酰胺-二甲基縮醛(dimethylformamide-dimethylacetal，DMF-DMA)在溶劑(諸如DMF)屮的反應(yīng)導(dǎo)致形成雙(二甲基氨基亞甲基)中間體iii,使中間體iii通過(guò)4氨(NH3)或乙酸銨(NH4OAC)在回流下在溶劑(諸如乙醇)中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為4-羥基-煙腈iv。羥基吡啶與回流三氯氧磷(POCl3)在存在或不存在催化DMF的情況f反應(yīng)2至6小時(shí)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為4-氯-煙腈v。以下流程2展示制備3-氧代-丁腈ii的替代程序。這一替代程序包括使乙酸vi通過(guò)與氯化劑(諸如亞硫酰氯(SOCl2))反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酰氯，接著與通過(guò)使氰基乙酸叔丁酯勺堿(諸如氫化鈉(NaH))在溶劑(諸如THF)中反應(yīng)而制備的氰基乙酸叔丁酯的陰離子反應(yīng)以得到2-氰基-3-氧代-丁酸叔丁酯vii，vii通過(guò)與酸(諸如三氟乙酸(trifluoroaceticacid，TFA))反應(yīng)而經(jīng)歷酯的去保護(hù)和脫羧作用以得到3-氧代-丁腈ii。流程2TFA762或者，如以下流程3中所示，Pj使通過(guò)3-氧代-丁腈ii與DMF-DMA反應(yīng)所獲得的雙(二甲基胺亞甲基)中間體iii與3，4-二甲氧基苯甲基胺在回流下在溶劑(諸如甲苯)中反應(yīng)以得到1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-甲腈viii。viii與過(guò)量LiCl在回流P0C13中反應(yīng)導(dǎo)致二甲氧基苯甲基被移除且使viii轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-氯-煙腈v。流程3以下流程4描繪制備式I化合物的例示性合成路線。流程4Xa鍵為制備式I化合物(其中X為-NR3-(CH2)n-、-NR3(CO)-、-O-或-S-，其中n=0-10),可使C-5取代4-氯-3-氰基吡啶v與R'XH在以下反應(yīng)條件中的一個(gè)下反應(yīng)1)在諸如乙醇(EtOH)、丙醇、丁醇、2-乙氧基乙醇(EtEtOH)、2-甲氧基乙醇或2-丁氧基乙醇的溶劑中，在60-180。C的卨溫下，視情況在存在吡啶鹽酸鹽(Pyr.HCl)的情況下；2)使用諸如氫化鈉(NaH)的堿金屬堿，在諸如四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑中，在60-120。C的高溫下；3)使用諸如三(二亞芐基)丙酮二鈀(Pd2(dba)3)的鈀催化劑和諸如2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(DavePhos)或二丁基膦的膦配體，在存在諸如磷酸鉀(K3P04)或叔丁醇鉀的堿的情況下，在80-15(TC的高溫下4)使用諸如三乙胺(TEA)、吡啶或二異丙基乙基胺(DIEA)的有機(jī)堿，在諸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或EffitOH的溶劑中，在80-150。C的高溫下；5)使用諸如碳酸銫(Cs2C03)的無(wú)機(jī)堿，在諸如乙腈(CH3CN)或DMF的溶劑中，在80-150'C的高溫下。當(dāng)X為共價(jià)鍵時(shí)，可通過(guò)在溶劑(諸如二甲氧基乙烷(DME)與碳酸氫鈉水溶液(NaHC03水溶液)或碳酸鈉水溶液(Na2C03水溶液)的混合物)中，視情況在存在膦配體(諸如三苯基膦(Ph3P))的情況下，在鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)-鈀(0)[(Ph3P)4Pd]或乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2))介導(dǎo)下，使C-5取代4-氯-3-氰基吡啶v勺式R'B(OH)2的硼酸或式R'B(OR)2的硼酸酯(其中R為烷基(例如低碳烷基))偶合反應(yīng)來(lái)制備式I化合物?；蛘?，可用錫烷I^SnR3(其中R為烷基(例如低碳烷基))處理4-氯-3-氰基吡啶v以得到式I化合物。參考以下流程5，可如以下流程5所述由W經(jīng)離去基(LG)(諸如溴離子(Br)、碘離子(1)、氯離子(Cl)或三氟甲烷磺酸根(OTf))取代的式I化合物(式Ia)制備R2經(jīng)選自芳基、雜芳基、烯基和炔基的R"基團(tuán)取代的其它式I化合物(式Ib)。更具體來(lái)說(shuō)，可通過(guò)在溶劑(諸如DME與NaHC03水溶液或Na2C03水溶液的混合物)中，視情況在存在膦配體(諸如Ph3P)的情況下，在鈀催化劑(例如(Ph3P)4Pd或Pd(OAc)2)介導(dǎo)下，用硼酸(R4B(OH)2)、硼酸酯(R4B(OR)2，其中R為低碳烷基)或有機(jī)錫垸試劑(例如R4SnBu3)處理式Ia化合物來(lái)制備R"為芳基或雜芳基的式Ib化合物。類似地，可通過(guò)在存在鈀催化齊l」(例如(Ph3P)4Pd、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或Pd(OAc)2)的情況下，在溶劑(諸如DMF、NMP、二氧雜環(huán)己烷或DME)中'在存在配體(諸如Ph3P或三鄰甲苯基膦)和堿(例如碳酸鉀(K2C03)或Na2C03)的情況下'視情況添加有機(jī)堿(諸如TEA),用式RtH的烯烴或炔烴或用硼酸或硼酸酯或有機(jī)錫烷試劑處理式Ia化合物來(lái)制備W為烯基或炔基的式Ib化合物。這一偶合反應(yīng)視情況口T使用催化量的流程5LG-Br,I，Cl,或OTfW-芳基、雜芳基、烯基、炔基碘化銅(I)。流程6描繪制備R2與R4為芳基或雜芳基且W進(jìn)一步經(jīng)酰胺取代的其它式I化合物(式Id)的合成路線。流程6可在周圍溫度至50-8(TC的卨溫下，在存在催化劑(例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP))和有機(jī)胺(例如TEA、DIEA或吡啶)的情況下，在溶劑(諸如MeOH或EtOH)中，用式NHR1、11的胺處理式I化合物(其中W經(jīng)芳基或雜芳基取代，所述芳基或雜芳基又經(jīng)羧酸取代)(式Ic)來(lái)提供所述的式Id化合物?？扇缫韵铝鞒?中所描繪，通過(guò)在溶劑(諸如EtOH、DME或DMF)中，視情況在存在Nal或堿(諸如K2C03)的情況下，用式NHR6R7的胺處理W經(jīng)-0-Y-LG取代的式I化合物(式Ie)(其中LG為C1、Br、甲垸磺?；?甲磺酰基、OM)或?qū)妆交酋；?甲苯磺酰基、OT)來(lái)制備I^經(jīng)-0-Y-Nl^I^取代的其它式I化合物(式If)。流程7■NHR6R7LG=CI，Br'OMs,OTs如流程8中所描繪，可通過(guò)在存在還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉(Na(OAc)3BH)或氰基硼氫化鈉)的情況下，在溶劑(諸如二氯甲烷(CH2C12)或THF)中，視情況添加DMF或NMP且優(yōu)選在存在乙酸的情況下，用式HNR6YR7的胺處理W含有醛官能團(tuán)的式I化合物(式Ig)來(lái)制備！^經(jīng)-CH2-NRI^取代的式I化合物(式Ih)。W經(jīng)-CH2-OH取代的式I化合物(式Ii)可以這一還原胺化反應(yīng)的b-副產(chǎn)物形式形成。流程8如流程9中所描繪，可通過(guò)在光延條件(Mitsunobucondition)下用式R5YOH的醇處理W含有羥基官能團(tuán)的式I化合物(式Ij)來(lái)制備I^經(jīng)-OYRS取代的式I化合物(式Ik)。這一反應(yīng)可在存在Ph3P和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯的情況下在諸如THF的溶劑中進(jìn)行。流程9可如以下流程10、流程ll和流程12中所示制備X不為鍵結(jié)的其它式I化合物。流程10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將3-氨基丁-2-烯腈ix于酸(例如HC1水溶液)屮的混合物加熱以得到乙?；译鎥。在高溫下用叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷和DMF-DMA處理乙?；译鎥以得到5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亞甲基]-3-氧代戊-4-烯腈xi，然后在回流下用于EtOH中的乙酸銨處理ix以產(chǎn)生4-羥基煙腈xii。(在文獻(xiàn)布依克曼.法.沃(Broekman，F(xiàn).W.)等人，/ecMd/de;rTraraw;cC/u>m々K"d"Pays-Sas,81:792-796(1%2)中報(bào)導(dǎo)4-羥基煙腈的替代合成)。將4-羥基煙腈xii、碘和NaOH于水中的混合物加熱整夜以得到4-羥基-5-碘煙腈xiii，然后在高溫下用P0Cl3處理xiii以得到4-氯-5-碘煙腈xiv。然后可用R'XH(其中X不為鍵結(jié))(例如R'NH2、RlOH、R'SH等)處理中間休xiv以得到4-取代5-碘-煙腈xv。用硼酸I^B(OH)2、硼酸酯！^B(OR)2或錫烷R2SnR3(其中在各狀況下，R為低碳烷基)進(jìn)一步處理得到式I化合物。或者，可用硼酸I^B(OH)2、硼酸酯I^B(OR)2或錫烷R、nR3(其中在各狀況下，R為低碳烷基)處理中間體xiv,接著與R、H反應(yīng)以提供式I化合物。流程11如流程11中所描繪，在0-50。C的溫度卩用氧化劑、優(yōu)選過(guò)氧化氫在三氟乙酸中處理4-氯-5-碘煙腈xiv以提供4-氯-5-碘-l-氧基-煙腈xiV。在先前所說(shuō)明的條件下添加R、H以提供式xv'化合物。在先前所說(shuō)明的條件下添加硼酸、酯或有機(jī)錫垸以提供式r化合物。流程12如流程12中所示，在諸如DMF的溶劑中用CsF處理式v化合物以提供4-氟類似物xvi。接著在諸如DMSO的溶劑中用R'XH置換4-氟基團(tuán)以提供式I化合物。本發(fā)明的各方面可根據(jù)以下實(shí)例進(jìn)'步得到理解，這些實(shí)例無(wú)論如何不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。更具體來(lái)說(shuō)，以下實(shí)例說(shuō)明可用于制備式I化合物的多種合成路線。實(shí)例中所使用的HPLC條件列舉如下(a):柱普迪奇(Prodigy)ODS3,4.6x150mm，來(lái)自菲羅門(Phenomenex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA));流動(dòng)相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流動(dòng)相B:0.02%于CH3CN中的TFA，20分鐘(min)內(nèi)10-95%B;流率1.0mL/min;柱溫40'C;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;(b):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm,來(lái)自菲羅門(Phenomenex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA));流動(dòng)相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流動(dòng)相B:CH3CN，10-90%B;流率1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;(c):柱普迪奇(Prodigy)ODS3,4.6x150mm,來(lái)自菲羅門(Phenomenex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA));流動(dòng)相A:0.02%于水中的甲酸:流動(dòng)相B:0.02%于乙腈中的甲酸，3分鐘內(nèi)10-95%B，l分鐘內(nèi)95-10呢B;柱溫40°C;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;(d):柱YMCC18,4.6x50mm，5微米，來(lái)自YMC(京都，日本(Kyoto,Japan));流動(dòng)相A:90%水+10%MeOH+0.02%H3P04;流動(dòng)相B:90%MeOH+10%水+0.02%H3P04，2分鐘內(nèi)1-100%B，達(dá)到10分鐘100%B，然后l分鐘內(nèi)100-1%B;(e):柱愛(ài)克斯(Aquasil)C18,2.1x50mm,來(lái)自賽默飛世爾科技公司(ThermoFisherScientific,Inc.)(沃爾瑟姆，馬薩諸塞州(Waltham,MA));于水/甲酸中的CH3CN的5.5分鐘梯度；流率0.8mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;(f):柱艾克斯特拉(Xterra)MSC18，3.5,，2.1x30mm,來(lái)自沃特世公wj(WatersCorp.)(米爾福德，馬薩諸塞州(Milford，MA));于水/甲酸中的CH3CN的5分鐘梯度；流率1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)215腿;(g):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm，來(lái)自菲羅門(Phenomenex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA));于水/TFA中的CH3CN的20分鐘梯度；流率1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;(h):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm,來(lái)自菲羅門(Phenomenex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA)):于水/TFA中的甲醇(MeOH)的20分鐘梯度；流率1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;(i)柱艾克斯伯爵(XBridge)C18，4.6x50mm,來(lái)自沃特世公司(WatersCorp.)(米爾福德，馬薩諸塞州(Milford，MA));于水/甲酸中的CH3CN的5.5分鐘梯度；流率0.8mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm;(j):柱帕蘇特(Pursuit)PFP，4.6x150mm,來(lái)自瓦里安公司(Varian，Inc.)(帕洛阿爾托，加利福尼亞州(PaloAlto，CA));于水/TFA中的CH3CN的20分鐘梯度；流率1.0mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm;和(k):柱愛(ài)克斯(Aquasil)C18，2.1x50mm，來(lái)自賽默飛世爾科技公w](ThermoFisherScientific,Inc.)(沃爾瑟姆，馬薩諸塞州(Waltham，MA));流動(dòng)相A:0.1%于水中的甲酸；流動(dòng)相B:0.1%于CH3CN中的甲酸，2.5分鐘內(nèi)0-100%B;流率0.8mL/min;柱溫40°C;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。實(shí)例h制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈101將3,4-二甲氧基苯基乙酸(50mM)丁-MeOH(100mL)和濃硫酸(濃H2S04，1mL)或濃鹽酸(濃HC1)中的溶液在回流下加熱整夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器和高真空泵上濃縮至干一整夜得到呈油狀物的酯，其直接用于下一步驟中。向l.OL三頸圓底燒瓶中添加50mLTHF且將反應(yīng)混合物冷卻到-78'C。保持溫度在-70。C以下，逐滴添加丁基鋰(BuLi，1.6M，14.4mL，23mmol)。在攪拌和冷卻期間，向燒瓶中逐滴添加于30mLTHF中的乙腈(1.3mL，25mmol)。攪拌2小時(shí)后，向燒瓶中的所得白色膠狀混合物中添加(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.3g,llmmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)，接著在-78'C下添加飽和氯化銨溶液(NH4C1，75mL)。分離有機(jī)層，用硫酸鈉(Na2S04)干燥，過(guò)濾以移除干燥劑并蒸干以得到粗產(chǎn)物。通過(guò)用于己烷中的30-70呢乙酸乙酯(EtOAc)洗脫的硅膠柱色譜法純化這一粗產(chǎn)物，以得到1.8g(75%)呈固化琥珀油狀物形式的4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-丁腈。向4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-丁腈(5.0g，23mmo1)于DMF(12mL)中的溶液中添加二甲基甲酰胺-二甲基縮醛(DMF-DMA，13.5mL,101mmol)，且將溶液在122°C下加熱整夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在高真空下濃縮得到橙紅色固體。將這一固體溶解于EtOH(100mL)中，且添加過(guò)量乙酸銨，且將反應(yīng)混合物在85'C下加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫(r.t.)達(dá)1小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾收集固體并用EtOH(冷)洗滌以得到呈棕色固體狀的5-(3，4-一.甲氧基苯基)-4-羥基煙腈(4.1g，69%)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液，且用0-25免于CH2Cl2中的MeOH經(jīng)硅膠純化殘余物以再得到一定量的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基煙腈。將5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羥基煙腈(4g,15.7mmo1)于三氯氧磷(P0C13，25mL)中的溶液在125'C下加熱1.5小時(shí)，然后冷卻到室溫并傾入冰/3N氫氧化鈉(NaOH)/混合物中。攪拌混合物且分離各層。經(jīng)硫酸鎂(MgS04)干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮以得到69呈棕色固體狀的4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈(3.9g，91%)。將4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈(824mg，3mmol)、5-氨基卩引哚(396mg，3mmo1)和Pyr.HCl(345mg，3mmol)于EtEtOH(25mL)中的混合物在回流下加熱8小時(shí)，冷卻到室溫并濃縮。通過(guò)用0-25%于CH2C12中的MeOH洗脫的硅膠快速柱色譜法純化殘余物以得到977mg(產(chǎn)率88%)黃棕色油狀物，用MeOH/乙醚濕磨所述油狀物以得到525mg(47%)呈黃棕色固體狀的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈101。MS371.2(M+H)，HPLC保留時(shí)間1.70min(a)。根據(jù)與關(guān)于制備化合物101所述的程序類似的程序和在最后步驟中使用適當(dāng)胺，制備表2中的化合物?；衔锘衔锩QHPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值1024-(2，l,3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈3901035-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(異喹啉-5-基氨基)煙腈1.50|a)3831045-(3,4-二甲氧基苯基)-4-贈(zèng)啉-5-基氨基)煙腈1.61(a)3831055-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(5，6,7,8-四氫萘-I-基氨基)煙腈2.06(a)3861064-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈1.75(a)3901074-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈2.03(a)3721085-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-6-基氨基)煙腈1.65(a)3711095-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈1.62(a)3711105-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈2.15(a)3851114-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈2.01(a)376.11125-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)煙腈2.22(a)382.1實(shí)例2:制備5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈113根據(jù)與關(guān)于制備4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈所述的程序(實(shí)例l)類似的程序，由3-溴苯基乙酸制備5-(3-溴苯基)-4-氯煙腈。然后使用兩種方法制備5-(3-溴苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)煙腈113。方法A:根據(jù)與關(guān)于制備化合物101所述的程序(實(shí)例1)類似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-氯煙腈制備標(biāo)題化合物且通過(guò)用0-25%于CH2Cl2中的MeOH洗脫的硅膠快速柱色譜法加以純化。MS:389.0(M+H)，HPLC保留時(shí)間:1.92min(a)。方法B:將5-(3-溴苯基)-4-氯煙腈(4.42g'15mmol)、5-氨基吲哚(1.99g，15mmol)于EtEtOH(44mL)中的溶液在回流下加熱12小時(shí)，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHC03水溶液中，于是粗產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾后者且將粗固體溶解于CH2Cl2中，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮并通過(guò)用1:1EtOAc/己垸洗脫的快速硅膠色譜法來(lái)純化以得到4.2g(產(chǎn)率72呢)呈泡沫黃色固體狀的標(biāo)題化合物。MS:389.0(M+H)，HPLC保留時(shí)間1.92min(a)。實(shí)例3:制備5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈114根據(jù)與實(shí)例2方法B中所述的程序類似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-氯煙腈和4-氨基吲哚制備5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈。MS:389.2(M+H)。實(shí)例4:制備5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈115根據(jù)與關(guān)于制備4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈所述的程序(實(shí)例1)類似的程序，由2-溴苯棊乙酸制備5-(2-溴苯基)-4-氯煙腈。根據(jù)與關(guān)于制備化合物113所述的程序(實(shí)例2，方法B)類似的程序，由5-(2-溴苯基)-4-氯煙腈制備5-(2-溴苯基)-4-UH-吲哚-5-基氨基)煙腈U5。MS:389.0(M+H)。實(shí)例5:制備5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈116根據(jù)與關(guān)于制備4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈所述的程序(實(shí)例l)類似的程序，由4-溴苯基乙酸制備5-(4-溴苯基)-4-氯煙腈。根據(jù)與關(guān)于制備化合物113所述的程序(實(shí)例2，方法B)類似的程序，由5-(4-溴苯基)-4-氯煙腈制備5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈U6。MS:389.0(M+H)。實(shí)例6:制備5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基〗煙腈478根據(jù)與關(guān)于制備化合物113所述的程序(方法B)類似的程序，制備5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈。HPLC保留時(shí)間8.0min(g);熔點(diǎn)范圍208-21CTC;且HRMS:429.19278。實(shí)例7:制備5-(3'-氨基聯(lián)苯-3.基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈117將5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈113(39mg，O.lmmol)、(Ph3P)4Pd(2.3mg，0.002mmol)和2MNa2CO;(水溶液(0.1mL)于DME(2mL)中的混合物通過(guò)鼓氮5分鐘來(lái)脫氣，然后添加3-氨基苯基硼酸(17mg，O.llmmol)，且將混合物在回流下加熱12小時(shí)。冷卻到室溫后，過(guò)濾混合物，且將濾液經(jīng)制備型HPLC純化以得到5-(3'-氨基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)煙腈117。MS:402(M+H)，HPLC保留時(shí)間1.72min(a)。根據(jù)與關(guān)于制備化合物117所述的程序類似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)煙腈113、5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈114、5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈115或5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈116和適當(dāng)硼酸合成表3中的化合物118-150。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>(分解)實(shí)例8:制備4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)煙腈151將3-硝基苯基乙酸(9.5g，52mmo1)和亞硫酰氯(20mL)在室溫下攪拌整夜，然后蒸干。在獨(dú)立的燒瓶中，將NaH(60%于油中的分散液，5.5g，1.4mmol)懸浮于THF(100mL)中，且將混合物冷卻到O'C且添加氰基乙酸叔丁酯(8.8g，62mmo1)。15分鐘后，逐滴添加上述3-硝基苯基乙酰氯于THF中的溶液。使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌4小時(shí)，通過(guò)添加鹽水中止反應(yīng)并用EtOAc(2x200mL)萃取。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥并濃縮。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。向2-氰基-4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(9.5g,31mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，且將溶液在回流下加熱2小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。由快速硅膠色譜法純化殘余物以得到4.0g4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁腈(經(jīng)2個(gè)步驟，37%)。根據(jù)與關(guān)于制備化合物101所述的程序(實(shí)例1)類似的程序，使4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁腈轉(zhuǎn)化為4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)-煙腈151。MS:356(M+H)，HPLC保留時(shí)間2.50min(a)。實(shí)例9:制備N-(3.[5-氰基-4-(lH-吲哚.5-基氨基)卩比啶.3-基]苯基)乙酰胺152向4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)煙腈151(9mg，0.025mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加肼(20pL)和阮尼鎳(Raney-Nickel)(2-5mg)。將混合物攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，且將濾液濃縮以得到粗還原產(chǎn)物，然后將產(chǎn)物溶解于CH2Ch(lmL)和吡啶(20pL)中，且添加乙酰氯(20|_iL)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，且由制備型HPLC純化殘余物以得到標(biāo)題化合物(4mg)。MS:366.0(M+H),HPLC保留時(shí)間1.61min(a)。實(shí)例10:制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[4.甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈153向3-羥基-4-甲氧基苯基乙酸(24.8g，136mmo1)于200mLMeOH中的攪拌溶液中添加lmLH2S04，且將反應(yīng)混合物在回流下加熱整夜。通過(guò)真空蒸發(fā)移除甲醇，且將殘余物傾入飽和NaHC03溶液中并用EtOAc(3x150mL)萃取。然后用鹽水洗滌組合有機(jī)萃取物，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮以得到23.9g(產(chǎn)率90%)呈黃色油狀物的3-羥基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯。向3-羥基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯(5.0g，25.5mmo1)、四丁基碘化銨(TBAI,0.941g,2.5mmo1)和2-溴乙基甲基醚(4.6mL,50.9mmo1)于150mL丙酮中的攪拌溶液中添加CS2C03(17.4g，53.4mmol)。將混合物在回流下攪拌21.5小時(shí)。濃縮混合物且將殘余物在水與EtOAc之間分溶。將組合有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾且在真空下濃縮以得到8.15g橙色油狀物，通過(guò)用10-50%于己垸中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化所述油狀物以得到5.33g(產(chǎn)率82%)呈淡黃色油狀物的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯。向250mL三頸圓底燒瓶中添加10mL無(wú)水THF并冷卻至U-78。C。添加正丁基鋰(2.5M于己烷中，8.06mL，12.9mmo1)，且將混合物攪拌5分鐘。在-78'C下，逐滴添加于5mL無(wú)水THF中的無(wú)水CH3CN(0.696mL，13.3mmol)。攪拌1小時(shí)后，向所得白色膠狀混合物中逐滴添加于10mL無(wú)水THF中的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯(l.lOg,4.3mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)，接著在-78。C下添加飽和NH4C1溶液。使溶液升溫至室溫，用100mL水稀釋并用EtOAc(3x100mL)萃取。將組合有機(jī)物用鹽水洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)用梯度30-60%于己烷中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物以得到769mg(產(chǎn)率68%)呈無(wú)色油狀物的4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈。向4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈(9.91g，34.5mmol)于20mL無(wú)水DMF中的攪拌溶液中添加DMF-DMA(20.2mL,152mmol)。將所得混合物在100°C下加熱15小時(shí)并在真+:下濃縮。將粗物質(zhì)與3，4-二甲氧基苯甲基胺(0.687mL，41.4mmol)在20mL無(wú)水甲苯中混合，巨將混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在真空下濃縮并通過(guò)用梯度50-100%EtOAc/己烷洗脫的快速硅膠色譜法純化以得到8.5g(產(chǎn)率55%)呈黃色/橙色泡沫狀的l-(3，4-二甲氧基苯甲基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-甲腈。將l-(3，4-二甲氧基苯甲基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-l，4-二氫-卩比啶-3匿甲月青(300mg，0.666mmol)和氯化鋰(LiCl，254mg，6mmol)于2.5mLPOCl3中的溶液在回流下加熱2.5小時(shí)。通過(guò)在真空下蒸發(fā)移除過(guò)量POCl3，然后與甲苯共蒸發(fā)。將殘余物溶解于100mL乙酸乙酯中并用冰冷1N氫氧化鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，且用異丙醇濕磨所得間體以得到166mg(產(chǎn)率78%)呈灰A色固體狀的4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-煙腈。向4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-煙腈(100mg，0.313mmol)、4-氨基噴哚(62mg,0.47mmol)、DavePhos(37mg，0.094mmol)和K3P04(99.8mg'0.47mmol)于4mL無(wú)水乙二醇二甲醚中的攪拌溶液中添加Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)。將混合物加熱到90。C達(dá)2小時(shí)，然后冷卻，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，在真空下濃縮并通過(guò)用乙醚/己烷濕磨結(jié)晶以得到42.5mg(產(chǎn)率33%)呈棕褐色固體狀的標(biāo)題化合物153。MS:415.1(M+H)，HPLC保留時(shí)間7.70min(b)。根據(jù)與關(guān)于制備化合物153所述的程序類似的程序且使用適當(dāng)胺制備表4中的化合物。表4化合物化合物名稱HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值1544-(lH-噴哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧770(b)415.275<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實(shí)例11:制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈159根據(jù)與關(guān)于制備實(shí)例9的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯所述的程序類似的程序，由4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯制備[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸乙酯。然后根據(jù)與關(guān)于制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-煙腈153所述的程序(實(shí)例9)類似的程序，制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈159。MS:415.2(M+H),HPLC保留時(shí)間:7.9mm(b)。根據(jù)關(guān)于制備化合物153所述的程序由4-氯-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈制備表5中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實(shí)例12:制備4-(lH-噴哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈164根據(jù)與實(shí)例9中所述的程序類似的程序，由3-羥基苯基乙酸制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈164。MS:385.2(M+H)，HPLC保留時(shí)間7.10min(b)。實(shí)例13:制備5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-煙腈165向3-羥基苯基乙酸甲酯(22.6g，136mmol)和對(duì)甲苯磺酸2-氯乙酯(40g,171mmol)于900mL丙酮中的攪拌溶液中添加Cs2C03(88.8g，272mmol)，且將混合物在回流下加熱3小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)用0-7%于己烷中的EtOAc的梯度洗脫的快速硅膠色譜法純化殘余物以得到28.9g(產(chǎn)率卯％)呈無(wú)色油狀物的[3-(2-氯乙氧基)苯基]-乙酸甲酯。向1.0L三頸圓底燒瓶中添加150mL無(wú)水THF并冷卻到-78。C。逐滴添加正丁基鋰(2.5M于己烷中，52.5mL,131mmol)。接著，在攪拌和冷卻期間，向燒瓶中逐滴添加存于150mL無(wú)水THF中的無(wú)水CH3CN(7.2mL，138mmol)。攪拌1小時(shí)后，向燒瓶中的所得白色膠狀混合物中逐滴添加存于20mL無(wú)水THF中的[3-(2-氯乙氧基)苯基]乙酸甲酯(15g,66mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)，接著在-78'C下添加MeOH:乙酸(AcOH)的4:1混合物。用500mL水稀釋溶液并用EtOAc(4x150mL)萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮。通過(guò)用甲苯真空濃縮移除殘余AcOH。使殘余物通過(guò)用CH2Cl2洗脫的硅膠以得到16.0g(產(chǎn)率99%)呈灰白色固體狀的4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈。向4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈(16.0g,67.0mmol)于100mL無(wú)水DMF中的攪拌溶液中添加DMF-DMA(19.7mL，148mmo1)禾QTEA(9.4mL，67.0mmo1)，且將溶液在10(TC下加熱2.5小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，且將殘余物溶解于CH2C12中，通過(guò)Magnesol⑧并濃縮。然后將粗物質(zhì)與3,4-二甲氧基苯甲基胺(llmL，74mmo1)在回流下在100mL無(wú)水甲苯中攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，在真空下濃縮并通過(guò)用EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化以得到U.8g(產(chǎn)率41%)呈灰白色固體狀的5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫-P比啶-3-甲腈。將5-[3-(2-氯乙氧基)-苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫-卩比啶-3-甲腈(2.5g，5.9mmo1)和LiCl(2.3g，53mmol)于22mLP0C13中的溶液在回流下加熱2.5小時(shí)。通過(guò)真空濃縮移除過(guò)量P0C13。將殘余物溶解于100mLCH2Cl2中并用冰冷3NNaOH洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥、過(guò)濾、在真+:下濃縮并通過(guò)用30%存于己烷中的EtOAc洗脫的快速硅膠色譜法純化以得到1.3g(產(chǎn)率75%)呈灰白色固體狀的4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]煙腈。向4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-煙腈(200mg，0.68mmol)、4-氨基吲哚(135mg，1mmol)、DavePhos(80mg，0.20mmo1)禾卩K3P04(216mg,1mmol)于4mL無(wú)水乙二醇二甲醚中的攪拌溶液中添加Pd2(dba)3(62mg，0.07mmol)。將混合物在9(TC下加熱2小時(shí)，然后冷卻，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，在真空下濃縮并通過(guò)用5-50%于CH2Cl2中的MeOH的梯度洗脫的快速硅膠色譜法純化以得到155mg(產(chǎn)率59%)呈.棕褐色固體狀的5-[3-(2-77氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-煙腈165。MS:389.1(M+H)，HPLC保留時(shí)間:9.60min(a)。根據(jù)與關(guān)于制備化合物165所述的程序類似的程序，由4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基煙腈制備表6中的化合物166和167。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實(shí)例14:制備4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氧基]-苯基卜煙腈168方法A:將5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-煙腈165(100mg,0.26mmol)和N-甲基哌嗪(262mg，2.6mmol)于2.5mLEtOH中的攪拌溶液加熱到105°C達(dá)7小時(shí)。冷卻反應(yīng)，將其傾入25mL水中并冷卻到0°C。過(guò)濾固體并在真空下在50°C下干燥整夜以得到40mg(產(chǎn)率34%)呈棕色固體狀的標(biāo)題化合物。方法B:將5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-煙腈165(150mg,0.39mmol)、N-甲基哌嗪(390mg，3.9mmol)禾卩Nal(催化量)于DME(2.0mL)中的混合物在回流下加熱整夜。將反應(yīng)混合物在飽和NaHC03與CH2Cl2之間分溶。經(jīng)Na2S04干燥組合有機(jī)物，濃縮并通過(guò)用2-15%于CH2C12中的MeOH的梯度洗脫的快速硅膠色譜法純化以得到141mg(產(chǎn)率79%)呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物。根據(jù)與關(guān)于制備化合物168的方法A中所述的程序類似的程序，由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-卩引哚-4-基氨基)煙腈165制備表7中的化合物169-171;由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-6-基氨基)煙腈166制備化合物172和173;且由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-噴哚-5-基氨基)煙腈167制備化合物174和175。根據(jù)與關(guān)于制備化合物168的方法B中所述的程序類似的程序，由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈167制備表7中的化合物176至177。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>(分解)實(shí)例16:制備4-(111-噴哚-5-基氨基)-5-(3-{5-[(4.甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩基}苯基)煙腈184向經(jīng)冰水浴冷卻的于CH2C12(5mL)和NMP(0.5mL)中的5-[3-(5-甲?；?2-噻吩基)苯基]-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)煙腈150(100mg，0.238mmol)中添加Na(OAc)3BH(264mg，1.2mmo1)和N-甲基哌嗪(133pL,1.2mmo1)。將所得混合物在室溫下攪拌整夜并在CH2C12SNaHC03水溶液之間分溶。將組合有機(jī)物經(jīng)Na2S04F燥，濃縮并通過(guò)用10%MeOH/CH2C!2洗脫的制備型TLC純化以得到63mg(產(chǎn)率53%)呈淡黃色同體狀的標(biāo)題化合物。MS:505.2(M+H);熔點(diǎn)范圍120-123°C。根據(jù)與關(guān)于制備化合物184所述的程序類似的程序，由5-[3-(5-甲?；?2-噻吩基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈150制備表10中的化合物185-187。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)例20:制備3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺196向3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)妣啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸134(40mg，0.09mmol)和BOP(41mg,0.09mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺于MeOH中的溶液(2M，47pL，0.09mmo1)，接著添加TEA(19|nL，0.14mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將粗反應(yīng)混合物溶解于二甲亞砜(DMSO,1mL)中并由反相HPLC純化以得到16mg3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺196(39%)。MS:444.2(M+H);HPLC保留時(shí)間2.10min(a)。使用類似于上述程序的程序由3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸134制備表12中的化合物197-214。類似地，使用類似于上述程序的程序由3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)口比啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸135制備表12中的化合物215和216。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>化合物化合物名稱HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值丁基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2103'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)口比啶-3-基]-N-(3-羥基丙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2.03(a)488.22113'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]聯(lián)苯-4-甲酰胺487.22123'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺217(a)521.22133'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺2.15(a)521.22143'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基灘苯-4-甲酰胺2.12W521.1215N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺2.26(a)486.22163'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-羥基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺1.99(a)474.2實(shí)例21:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基虔基〗煙腈217根據(jù)與關(guān)于制備化合物U3所述的程序(實(shí)例2，方法B)類似的程序，由4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈和5-氨基-7-甲基吲哚制備標(biāo)題化合物。MS:385.3(M+H)。實(shí)例22:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-S-基)氨基]煙腈218根據(jù)與關(guān)于制備化合物113所述的程序(實(shí)例2，方法B)類似的程序，由4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈和5-氨基-4-甲基吲哚制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈218。MS:385.2(M+H);熔點(diǎn)范圍130-133°C。實(shí)例23:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基)氨基]煙腈219根據(jù)與關(guān)于制備化合物U3所述的程序(實(shí)例2，方法B)類似的程序，由4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈和(lH-吲哚-5-基)-甲基胺制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基)氨基]煙腈219。MS:385.1;熔點(diǎn)范圍224-226°C(分解)。實(shí)例24:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)煙腈220將4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈(120mg,0.44mmo1)、5-羥基吲哚(71mg，0.53mmol)禾QK2C03(91mg,0.66mmo1)于CH3CN(4.0mL)中的混合物在80。C下加熱4小時(shí)。冷卻到室溫后，用水(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用含有MeOH的乙醚洗滌以得到121mg(74%)呈棕褐色固體狀的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)煙腈220。MS:372.2;熔點(diǎn)范圍192-194。C。實(shí)例25:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基)煙腈221將4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈(120mg,0.44mmo1)、MI哚-5-硼酸(77mg,0.48mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)和飽和NaHC03水溶液(3mL)于DME(4.0mL)中的混合物在回流下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水與EtOAc之間分溶。將組合有機(jī)物經(jīng)Na2S04干燥并濃縮以得到棕色漿液，通過(guò)用3呢MeOH/CH2Cl2洗脫的制備型薄層色譜法純化所述漿液以得到94mg(61%)呈灰白色固體狀的5-(3,4-一.甲氧基苯基)-4-(lH-口引哚-5-基)煙腈221。MS:356.2(M+H);熔點(diǎn)范圍215-217°C。實(shí)例26:制備5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈222將3-氨基丁-3-烯腈(100g，1.22mol)和濃HC1(125mL)于水(125mL)中的混合物在8(TC下加熱2小時(shí)，冷卻到室溫并過(guò)濾以移除固體。用EtOAc萃取濾液，fi將組合萃取物經(jīng)Na2S04干燥并濃縮以得到半固體殘余物，真空蒸餾所述半固體殘余物以得到77.4g(76%)乙酰基乙腈(73-77°C/3-5mmHg)。將乙?；译?41g，493mmol)、叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲垸(86g，493mmol)和DMF-DMA(263mL，1.97mol)的混合物在10(TC下加熱整夜并蒸發(fā)以移除揮發(fā)物。用己院/乙醚(1:1)濕磨殘余物，且通過(guò)過(guò)濾收集固體并用己烷/乙醚(1:1)和最少量EtOAc洗滌以得到64.3g(67%)早.淡黃色固體狀的5-(二甲基氨基)-2-[(一.甲基氨基)亞甲基]-3-氧代戊-4-烯腈，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。將5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亞甲基]-3-氧代戊-4-烯腈(64.3g，333mmol)和乙酸銨U26g,1.66mol)于EtOH(1.8L)中的混合物在回流下加熱60小時(shí)并濃縮以移除溶劑。將所得半固體殘余物用EtOAc稀釋，過(guò)濾并用EtOAc洗滌，接著用CH2C12洗滌。蒸發(fā)濾液使體積減小。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀固體，用EtOAc和最少量EtOH洗滌。重復(fù)蒸發(fā)和結(jié)晶過(guò)程以從母液獲得更多固體產(chǎn)物。組合灰白色固體提供20.9g4-羥基煙腈(53%);熔點(diǎn)范圍234-236°C?；蛘?，可根據(jù)布依克曼'法'沃(Broekman，RW.)等人'尺ecwe〃d"rravfl"xC7u'm!々we5t/"/^w-fias，81:792-796(1962)中所述的方法合成4-羥基煙腈。將4-羥基煙腈(45.7g，381mmo1)、碘(96.6g,381mmol)和NaOH(19.8g，825mmol)于水(600mL)中的混合物在85'C下加熱整夜，冷卻到室溫并用水稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用水洗滌以得到57.5g(61%)呈棕褐色同體狀的4-羥基-5-碘煙腈。Mp>245°C。將4-羥基-5-碘煙腈(57.5g,234mmo1)與P0C13(200mL)的混合物在IO(TC下加熱2小時(shí)，冷卻到室溫并蒸發(fā)以移除過(guò)量POCl3。將殘余物在冰水浴中冷卻，用10NNaOH<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>色譜法純化以得到115mg(65%)呈淺黃色固體狀的5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(1H-吲哚-4-基氨基)煙腈224。MS:424.2(M+H);HPLC保留時(shí)間2.1min(a)。根據(jù)與關(guān)于制備5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈224所述的程序類似的程序，制備表14中的化合物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>化合物化合物名稱熔點(diǎn)范圍(C)HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]+觀察值冊(cè)MS[M+H]+觀察值4365-(5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-l-基]甲基}-2-呋喃)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A0.280")455.0N/A4375-{5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基慮基]煙腈N/A0.407")455.0N/A4494-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)煙腈N/A0.314(t)437.0■4504-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]煙腈N/A0.298(t)408.0N/A4514-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]煙腈N/A0.381(t)424.0N/A4525-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A0.263")381.9N/A4544-[(4-甲基-1^吲哚-5-基)氨基]-5-{3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)煙腈N/A0.355(t)437.0N/A4554-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]煙腈N/A0.320(t)概ON/A4564-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]煙腈N/A0.425")424.0N/A4575-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-11^-吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A0.678(t)382.0N/A4595-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A5.0(g)455.4455.235014614-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并呋喃-2-基]煙腈212-2146.9(g)N/A462.229674865-{5-[(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈174-176(分解)5.9(g)481.4481.269684875-{5-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈170-172(分解)72(g)462.3462.159135214-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}煙腈171-17210.7(h)N/A493.21682實(shí)例28:制備5-(4-([(2S).2-氨基-3.苯基丙基]氧基譯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈226根據(jù)與實(shí)例25中所述的程序類似的程序，由5-碘-4-[(lH-吲哚-4-基)氨基]煙腈制備5-(4-羥基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈225。MS:327.1(M+H);熔點(diǎn)范圍235-237°C。經(jīng)由注射器經(jīng)6分鐘向5-(4-羥基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈225(100mg，0.31mmol)、(lS)-l-苯甲基-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.31mmol)和Ph3P(97mg，0.37mmol)于THF(2.0mL)中的懸浮液中添加偶氮二甲酸二乙酯(64mg，0.37mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌21小時(shí)并用濃HC1(約200mg)處理。在60'C下加熱1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在飽和NaHC03與CH2Cl2之間分溶。將組合有機(jī)物經(jīng)Na2S04干燥，濃縮并由快速硅膠柱色譜法(用4呢MeOH/CH2Cl2洗脫)純化以得到42mg(30%)呈白色固體狀的5-(4-U(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基l苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基灘腈226。MS:460.4(M+H);熔點(diǎn)范圍83-85°C。根據(jù)與關(guān)于制備5-(4-U(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基)苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈226所述的程序類似的程序，制備5-(4-U(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基l苯基)-4-(lH-口引哚-4-基氨基)煙腈458。HPLC保留時(shí)間:6.2min(g);MS:460.2(M+H);熔點(diǎn)95-96°C;和HRMS:460.21519。實(shí)例29:制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基傻基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈228和5-[5-(羥基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈229根據(jù)與實(shí)例25中所述的程序類似的程序，由5-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈制備5-(5-甲?；?l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈227。MS:409.2(M+H);熔點(diǎn)范圍185-187°C。分?jǐn)?shù)份向5-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈227(40mg,0.098mmol)、哌啶(10mg，0.12mmo1)和乙酸(7.0mg,0.12mmo1)于EtOH(mL)中的攪拌混合物中添加氰基硼氫化鈉(8.0mg，0.13mmo1)。將所得混合物在室溫下攪拌整夜并用CH2Cl2(30mL)稀釋。添加硅膠和碳酸氫鉀(20mg)，且濃縮混合物以得到固體殘余物，由快速硅膠柱色譜法(用3%于CH2Cl2中的MeOH洗脫)純化所述固休殘余物以得到26mg(57%)呈灰白色固體狀的4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈228(MS:478.3(M+H);熔點(diǎn)范圍180-182°C;HPLC保留時(shí)間7.1min)和7mg(18%)呈灰白色固體狀的5-[5-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-2-基〗-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]煙腈229(MS:411.3(M+H);熔點(diǎn)范圍174-175°C，HPLC保留時(shí)間:8.6min(a))。根據(jù)與關(guān)于制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈228所述的程序類似的程序，制備以下化合物4-〖(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-2-噻吩基}煙腈464。HPLC保留時(shí)間4.9min(g);MS:443.4(M+H);熔點(diǎn)255°C(分解)；和HRMS:443.20223;94和4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}煙腈468。HPLC保留時(shí)間5.2min(g);MS:427.3(M+H);熔點(diǎn)245°C(分解)；和HRMS:427.22449。實(shí)例30:制備4-氯-5-碘-l-氧基-煙腈向4-氯-5-碘-煙腈(529mg，2.0mmol)于TFA(5mL)中的溶液中添加H2O2(30wt%于H20中，5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜，加熱到5(TC達(dá)8小時(shí)并濃縮。向殘余物中添加飽和NaHC03水溶液U0mL)，接著用EtOAc/THF萃取。組合有機(jī)層，用H20洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。由快速色譜法(CH2C12-THF=10:1)純化殘余物以得到202mg(36%)呈淺黃色固體狀的4-氯-5-碘-l-氧基-煙腈。實(shí)例31:制備4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基傳基]煙腈將4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙月青(2.0g，7.3mmo1)溶解于DMF(70mL)中并用CsF(2.2g，14.6mmo1)處理。將所得溶液在8(TC下加熱2小時(shí)后，再添加CsF(1g,7mmo1)且繼續(xù)加熱整夜。由色譜法(EtOAc/Hex)純化粗產(chǎn)物以得到300mg4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈。實(shí)例32:制備5-氨基-6-甲基吲哚用碘和硫酸銀處理3-甲基-4-硝基苯胺以得到2-碘-5-甲基-4-硝基苯胺。在典型蘇諾加蘇羅(Sonogashira)條件下用2-(三甲基硅烷基)乙炔處理硝基苯胺以得到5-甲基-4-硝基-2-[(三甲基硅垸基)乙炔基]苯胺，在水性甲醇溶液中用堿處理其以得到2-乙炔基-5-甲基-4-硝基苯胺。高溫下的后續(xù)堿誘導(dǎo)環(huán)化得到5-硝基-6-甲基吲哚，在高壓氫化條件下處理其以提供5-氨基-6-甲基吲哚。實(shí)例33:制備5-氨基-4-氟吲哚用于冰乙酸中的濃H2S04和發(fā)煙HN03處理由4-氟吲哚制備(參見(jiàn)例如EP0645385A1)的l-(4-氟-2,3-二氫-吲哚-l-基)-乙酮以得到1-(4-氟-5-硝基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮。用于水性乙醇中的Na2S將乙酰基去保護(hù)以提供4-氟-5-硝基-2，3-二氫-lH-吲哚，用2,3-二氰基-5,6-二氯-對(duì)苯醌(DDQ)處理其以提供4-氟-5-硝基吲哚。后續(xù)經(jīng)Pd/C氫化得到5-氨基-4-氟吲哚。實(shí)例34:制備5-氨基-4-甲氧基吲哚用于CH3OH中的克萊森堿(Claisen'salkali)處理1-(4-氟-5-硝基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮以得到4-甲氧基-5-硝基-2，3-二氫-lH-吲哚，用DDQ處理所得產(chǎn)物，接著經(jīng)Pd/C氫化以產(chǎn)生5-氨基-4-甲氧基吲哚。95實(shí)例35:制備5-氨基-2，4-二甲基噴哚向2-甲基-5-硝基吲哚中添加MeMgBr，接著經(jīng)Pd/C氫化以提供5-氨基-2，4-二甲基噴哚。實(shí)例36:制備5-氨基-4-乙基吲哚向5-硝基吲哚中添加EtMgBr，接著經(jīng)Pd/C氫化以提供5-氨基-4-乙基吲哚。實(shí)例37:制備5-氨基-7-氯-4-甲基吲哚在存在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的情況下在CH2Ch中用乙酸酐處理5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺以提供N-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺，使所得產(chǎn)物與乙烯基溴化鎂在-4(TC至室溫下反應(yīng)以得到N-(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)乙酰胺。通過(guò)在回流溫度下在水性HC1溶液中加熱將乙?；ケＷo(hù)以提供5-氨基-7-氯-4-甲基吲哚。實(shí)例38:制備基2-氯-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基硼酸二異丙酯在光延條件下使4-溴-3-氯苯酚與l-甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪反應(yīng)以提供l-[2-(4-溴-3-氯苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。在O'C下在存在硼酸三異丙酯的情況下使l-[2-(4-溴-3-氯苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪與n-BuLi反應(yīng)以在升溫至室溫后得到2-氯-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基硼酸二異丙酯。實(shí)例39:制備三丁基(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)錫烷在17(TC下用2，4，5-三甲基吡啶和Lil處理5-甲氧基苯并呋喃以提供苯并呋喃-5-醇，使所得產(chǎn)物與對(duì)甲苯磺酸2-氯乙酯和CS2C03反應(yīng)以得到5-(2-氯乙氧基)-l-苯并呋喃。用n-BuLi處理5-(2-氯乙氧基)-l-苯并呋喃達(dá)16小時(shí)，接著在-5(TC下添加二丁基氯化錫，在升溫至室溫后得到.二丁基(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)錫烷。實(shí)例40:制備4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸二異丙酯使4-溴苯酚與對(duì)甲苯磺酸2-氯丙酯和CS2C03反應(yīng)以得到l-溴-4-(3-氯丙氧基)苯。在O'C下在存在硼酸三異丙酯的情況下用n-BuLi處理l-溴-4-(3-氯丙氧基)苯，在升溫至室溫后得到4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸二異丙酯。實(shí)例41:制備4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基硼酸二異丙酯在50。C下使4-溴-2-甲氧基苯酚勺對(duì)甲苯磺酸2-氯乙酯和CS2C03反應(yīng)4小時(shí)以得到1-溴-4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯。在O'C下在存在硼酸三異丙酯的情況下用n-BuLi處理l-溴-4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯，在升溫至室溫后得到4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基硼酸一.異丙酯。實(shí)例42:制備4-((4-(三丁基錫烷基)吡啶.2.基)甲基)嗎啉用碘化鈉(50.00g，335.82mmol)和氫碘酸(12ml，57%)處理于2-丁酮(100ml)中的4-氯-2-甲基吡啶(10.00g，78.74mmol)，且將所得混合物在回流溫度下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，目-在減壓下移除溶劑。將殘余物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。經(jīng)MgS04干燥有機(jī)層并濃縮以得到深棕色漿液，由柱色譜法(25%于己烷中的乙酸乙酯)純化所述漿液以得到呈橙色漿液狀的4-碘-2-甲基吡啶，其稍后結(jié)晶為紅色固體(12.3g,產(chǎn)率71%)。在氮?dú)庀掠肗BS(9.75g，54.78mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(550mg，2.27mmol)處理于無(wú)水四氯化碳(200ml)中的4-碘-2-甲基吡啶(10.00g，45.66mmol)，且將所得混合物在回流下加熱24小時(shí)。冷卻到室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，且用一.氯甲烷洗滌固體并與濾液組合。濃縮組合有機(jī)溶液以得到粗產(chǎn)物，由柱色譜法(20%于己烷中的乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物以得到呈黃色尚體狀的2-(溴甲基)-4-碘吡啶(4.00g)。用嗎啉(1.00g,11.48mmol)和碘化鈉(13mg，0.09mmol)處理于l，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的2-(溴甲基)-4-碘吡啶(500mg，1.68mmo1)，目.將所得溶液在90'C下加熱5小時(shí)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物在二氯甲垸與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。經(jīng)MgS04下燥有機(jī)層并濃縮以得到呈棕色固體狀的4-[(4-碘-2-吡啶基)甲基]嗎啉(315mg，產(chǎn)率62%)。在0。C下用n-BuLi和三丁基氯化錫處理4-[(4-碘-2-吡啶基)甲基]嗎啉以提供4-((4-(三丁基錫烷基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉。實(shí)例43:制備2-(3，4-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊烷步驟l:制備1,2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯在80。C下將鄰苯二酚(4.75g，43mmo1)、2-溴-l-甲氧基乙烷(15g，108mmo1)和碳酸鉀(18g，129mmo1)在200mLDMF中攪拌整夜。將懸浮液在水與EtOAc之間分溶。用水洗滌有機(jī)層4次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮以得到9.9g1，2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯。步驟2:制備4-溴-l,2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯在室溫下將1,2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯(8.1g，31.9mmo1)和N-溴丁二酰亞胺(6.2g，35mmol)在50mLDMF中攪拌整夜。用200mLEtOAc稀釋反應(yīng)物，并用1NNaOH和水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮以得到9.7g(92%)4-溴-l，2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯。步驟3:2-(3,4-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-U,2-二氧硼戊烷97將4-溴-l，2-雙(2-甲氧基乙氧基)苯(4g，12mmo1)、雙(頻哪醇根基)」硼(3.5g，13.8mmol)、KOAc(3.5g，36mmo1)禾卩Pd(dppf)2Cl2(490mg，0.6mmo1)在50mLDMSO中混合，且將所得懸浮液在8(TC下加熱整夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)物并用水洗滌4次。濃縮有機(jī)層以提供粗產(chǎn)物，由硅膠色譜法(EtOAc/Hex)純化所述粗產(chǎn)物以得到4.8g2-(3，4-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷。實(shí)例44:制備2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊垸在0-5。C下向4-(4,4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧雜環(huán)己硼垸-2-基)苯酚(1g，4.5mmol)、2-甲氧基乙醇(450mg,5.9mmol和三苯基膦(1,6g，5.9mmol)于THF(35mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml，5.9mmo1，40%于甲苯中)。在室溫下攪拌所得混合物18小時(shí)并在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。由快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，5呢至20呢)純化殘余物以提供989mg(79呢)呈白色固體狀的2-[4-(2-甲氧基乙氧基傳基]-4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊烷。根據(jù)類似于上述程序的程序制備以下硼酸酯2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷、2-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基1,3,2-二氧硼戊烷和2-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-4,4，5，5-四甲基-l，3，2-一氧硼戊垸。實(shí)例45:制備l-苯并呋喃-5-甲醛在氮?dú)庀略?15'C至-20'C下向l-苯并呋喃-5-甲腈(5.0g，34.9mmo1)于CH2CI2中的溶液中添加DIBAL-H(41.9mL，41.9mmol，1M/庚烷)，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在-15'C以下，且將反應(yīng)混合物在-15'C至-2(TC下再攪拌IO分鐘。然后經(jīng)由逐滴添加2NHC1水溶液中上反應(yīng)混合物的反應(yīng)，同時(shí)維持溫度在室溫以下。分離有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉T燥并濃縮以得到4.0g(78%)呈黃色油狀物的l-苯并呋喃-5-甲醛。實(shí)例46:制備2-(三丁基錫烷基)-l-苯并呋喃-5-甲醛在0。C下在氮?dú)庀孪騈-甲基哌嗪(0.75g,7.5mmo1)于己烷(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(3mL，7.43mmol，2.5M/己烷)，且將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌40分鐘。在0。C下向反應(yīng)混合物逐滴添加l-苯并呋喃-5-甲醛(1.0g，6.8mmo1)且將所得混合物在0。C下攪拌15分鐘。添加四甲基乙二胺(TMEDA)(1.7g，14.96mmol)后，在O'C下向反應(yīng)混合物中逐滴添加n-BuLi溶液(6.0mL，14.86mmol，2.5M/己烷)，且使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌總計(jì)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0'C且添加THF(30mL)后，將反應(yīng)混合物冷卻到-50。C，逐滴添加三丁基氯化錫(4.87g，14.96mmol)，目.將反應(yīng)混合物在-50'C下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌5-6小時(shí)。用飽和NaHC03水溶液中止反應(yīng)混合物的反應(yīng)并萃取于乙醚中。經(jīng)硫酸鈉千燥有機(jī)層并濃縮，且由柱色譜法(乙酸乙酯/己垸，2%)純化粗產(chǎn)物以得到1.0g(34%)呈黃色油狀物的2-(三丁棊錫烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛。實(shí)例47:制備5-(哌啶-l-基甲基)苯并呋喃-2-基硼酸二甲酯在標(biāo)準(zhǔn)還原胺化方案下用哌啶和三乙酰氧基硼氫化鈉處理l-苯并呋喃-5-甲醛以提供l-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶。在低溫下用丁基鋰和硼酸三甲酯處理l-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶以提供5-(哌啶-l-基甲基)苯并呋喃-2-基硼酸二甲酯。實(shí)例48:制備5-(5-甲?；?l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5.基)氨基]煙腈465將5-碘—4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(2.5g，6.7mmo1)、2-(」丁基錫烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛(4.35g,lOmmol)和四(二苯基膦)鈀(O)(0.38g，0.34mmo1)于DMF(25mL)中的混合物在12(TC下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在乙酸乙酯勺水之間分溶，產(chǎn)生懸浮液。通過(guò)過(guò)濾移除不溶性物質(zhì)，且用乙酸乙酯徹底洗滌殘余物。用水洗滌有機(jī)層(來(lái)自濾液)兩次并用鹽水洗條，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，巨由柱色譜法(乙酸乙酯/己烷1:1)純化殘余物以得到2.0g(76%)呈黃色固體狀的5-(5-甲?；?l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]煙腈。HPLC保留時(shí)間10.7min(h);MS:393.2(M+H);熔點(diǎn)235-237°C;和HRMS:393.13484。根據(jù)與關(guān)于制備5-(5-甲?；?1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈465所述的程序類似的程序，制備表15中的化合物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實(shí)例49:制備4-[(4-甲基-lH-嗎l哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}煙腈462在室溫下在氮?dú)庀孪?-(5-甲?；?1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(800mg，2.04mmol)于CH2C12(40mL)與NMP(5mL)的混合物中的溶液中添加N-甲基哌嗪(613mg，6.12mmo1)，接著添加冰乙酸(674mg，11.22mmol),且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(2.38g，11.22mmol),且將反應(yīng)在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在CH2Ch與1NHC1水溶液之間分溶。用CH2Cl2洗滌水層，且用1NNaOH水溶液處理，于是固體沉淀。收集固體并溶解TCH2Ch中。用水洗滌溶液三次并用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，目.由柱色譜法(MeOH/CH2Cl2，6%至7.5%)純化殘余物以得到560mg(58%)呈黃色固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}煙腈。HPLC保留時(shí)間5.9min(e);熔點(diǎn)范圍162-165°C(分解)；和HRMS:477.24093。實(shí)例50:制備5-(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]煙腈392和5-[5-(羥基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈481制備5-(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈392的替代程序描述如下(比較實(shí)例27)。在室溫下在氮?dú)庀孪?-(5-甲?；?1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-噴哚—5-基)氨基]煙腈(200mg，0.51mmol)于CH2C12(10mL)與NMP(1mL)的混合物中的懸浮液中添加4-(羥基甲基)哌啶(176mg,1.53mmo1)，接著添加冰乙酸(153mg,2.55mmo1),且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。在O'C下分?jǐn)?shù)份添加二.乙酰氧基硼氫化鈉(540mg，2.55mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物在CH2C12與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶，且用CH2Cl2萃取水層。用水和鹽水洗滌組合有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。由快速柱色譜法(MeOH/CH2Cl2，3%至20%)純化殘余物以得到128mg(51%)罕.黃色固體狀的5-(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-l-基]甲基)-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈392和23.8mg呈黃色固體狀的5-[5-(羥基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈481?；衔?92:HPLC保留時(shí)間6.4min(g);熔點(diǎn)范圍196-199°C;和HRMS:395.15023?；衔?81:HPLC保留時(shí)間:8.9min(g);MS:395.3(M+H);熔點(diǎn)范圍232-234°C;和HRMS:395.15023。根據(jù)與關(guān)于制備5-(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈392和5-[5-(羥基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈481所述的程序類似的程序，制備表16中的化合物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>嗪-l-甲酸叔丁酯(63mg，O.llmmol)于10呢三氟乙酸/CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，在真空下濃縮，且由制備型HPLC(柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm，來(lái)自菲羅門(Phe誦enex)(托蘭斯，加利福尼亞州(Torrance,CA));流動(dòng)相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流動(dòng)相B:0.02%于CH3CN中的TFA，25分鐘(min)內(nèi)10-95%B:流率1.0mL/min;柱溫4(TC;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm和215nm)純化殘余物以提供46mg(50%)呈橙色固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪小基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈540的三氟乙酸鹽。HPLC保留時(shí)間5.8min(e);MS:463.3(M+H);熔點(diǎn)113-115°C;禾I]HRMS:463.2234。實(shí)例52:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]煙腈530將5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氯煙腈(120mg,0.44mmo1)和4-甲基-7-氨基吲哚(77.8mg,0.52mmo1)于乙醇(2.5mL)中的溶液在回流溫度下加熱24小時(shí)并冷卻到室溫。用NH40H水溶液處理反應(yīng)混合物并在真空下濃縮，且由快速柱色譜法(乙酸乙酯/CH2Cl2，5%至25%)純化殘余物以提供48mg(29呢)呈灰白色固體狀的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]煙腈530。HPLC保留時(shí)間:9.0min(g);MS:385.3(M+H);和HRMS:385.1659。根據(jù)與關(guān)于制備5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]煙腈530所述的程序類似的程序，制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)煙腈544。HPLC保留時(shí)間8.6min⑨;HRMS:371.1498;熔點(diǎn)范圍205-207°C。實(shí)例53:制備5-(2-甲?；?l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈537將5-碘-4[(4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]煙腈(250mg，0.67mmo1)、l-甲基-5-(二丁基錫烷基)-1H-咪唑-2-甲醛(參見(jiàn)例如美國(guó)專利第6,521,618號(hào))(401mg,1.0mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(24mg,0.034mmol)和三乙胺(74.9mg，0.74mmol)于二氧雜環(huán)己烷(6mL)中的混合物在回流溫度下加熱22小時(shí)，冷卻到室溫并在真空下濃縮。將殘余物懸浮于CH2C12中并過(guò)濾，且用CH2Cl2洗滌固體。在真空下濃縮組合濾液和洗滌液，且由柱色譜法(乙酸乙酯/CH2Cl2,20%至90%;MeOH/乙酸乙酯，5%)純化殘余物以提供103mg(43%)呈暗黃色固體狀的5-(2-甲?；?l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1}1』引哚-5-基)氨基]煙腈537。MS:355.2(M+H);熔點(diǎn)范圍200-202°C;禾flHRMS:357.1458。根據(jù)與關(guān)于制備5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈537所述的程序類似的程序，制備表17中的化合物。表17化合物化合物名稱熔點(diǎn)范圍(C)HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值HRMS[M+H]觀察值5425-(1-甲基-1H-咪唑-2-皋)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈239-24142(g)329.2329.15105645-(1-甲基-1^咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-^吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A4.4(g)329.3N/A5654'-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈N/A8.1(g)326.3N/A實(shí)例54:制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基].5-(l，3-噻唑-2-基)煙腈541將5-碘-4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(120mg，0.32mmol)、2-(三丁基錫綜基)-1，3-噻唑(340mg，0.91mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(28mg,0.04mmol)和三乙胺(36mg，0.35mmo1)于二氧雜環(huán)己烷(4mL)中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。在關(guān)于制備5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈541所述的處理和純化程序后，獲得4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻哞-2-基)煙腈。HPLC保留時(shí)間:10.1min(g);MS:332.2(M+H);熔點(diǎn)范圍245-247°C;和HRMS:332.0964。根據(jù)與關(guān)于制備5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈541所述的程序類似的程序，制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻唑-4-基)煙腈543。HPLC保留時(shí)間7.7min(g),MS:332.2(M+H);熔點(diǎn)范圍245-247°C;和HRMS:332.0966。實(shí)例55:制備5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈482將5-碘-4[(4-甲基-lH-剛哚-5-基)氨基]煙腈(100mg,0.27mmol)、2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷(98mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(16mg，0.014mmol)于DME(6mL)和飽和NaHC03水溶液(4mL)中的混合物在95'C下加熱3小時(shí)，冷卻到室溫并用水處理。過(guò)濾沉淀，用水洗滌，在真空下干燥并由快速柱色譜法(MeOH/CH2Cl2,2%至4%)純化以提供75mg(70%)呈棕褐色固體狀的5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈。HPLC保留時(shí)間8.2min(g);MS:399.3(M+H);熔點(diǎn)范圍208-210°C;禾卩HRMS:399.18056。實(shí)例56:制備5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈483將5-碘-4[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]煙腈(100mg，0.27mmol)、2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷(98mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(16mg，0.014mmol)于DME(6mL)和飽和NaHC03水溶液(4mL)中的混合物在95'C下加熱2小時(shí)，冷卻到室溫并在二氯甲垸與水之間分溶。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下濃縮，fl.由快速柱色譜法(MeOH/CH2Cl2，1%至5%)純化殘余物以提供71mg(66%)呈棕褐色固體狀的5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈。HPLC保留時(shí)間8.3min(g);MS:399.3(M+H):熔點(diǎn)范圍158-160°C:禾口HRMS:399.18291。根據(jù)與關(guān)于制備5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基虔基]煙腈483所述的程序類似的程序，制備5-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈4卯和5-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈501?；衔?90:HPLC保留時(shí)間11.1min(g);MS:431.3(M+H);熔點(diǎn)157-159。C;和HRMS:431,16279;且化合物501:HPLC保留時(shí)間11.2min(g);MS:431.3(M+H);熔點(diǎn)151-153°C:禾口HRMS:431.16345。實(shí)例57:制備4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{5.[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}煙腈503在-78。C下向l-[4-溴-2-呋喃基)甲基]-4-甲基哌嗪(參見(jiàn)例如醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志M"CAem.)，42,7868,(2006))(145mg，0.56mmo1)和硼酸三異丙酯(132mg，0.16mL'0.7mmo1)于THF中的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.3ml，0.76mmol,2.5M/己烷)，且將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌3小時(shí)并在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。添加數(shù)滴水，且在真空下濃縮混合物。向殘余物中添加5-碘-4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(100mg，0.27mmol)、[1,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵〗二氯鈀(II)-CH2Cl2((dppf)2PdCl2，12mg'0.014mmol)、DME(6mL)和飽和Na2C03水溶液(4mL),且將所得混合物在85。C下加熱1.5小時(shí)并冷卻到室溫。將混合物在二氯甲烷與水之間分溶，且經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下濃縮。由快速柱色譜法(MeOH/CH2Cl2,5%至20%)純化殘余物以提供68mg(57%)呈淡棕褐色固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-呋喃基)煙腈。HPLC保留時(shí)間4.8min(g);熔點(diǎn)129°C(分解)；禾PHRMS:427.22597。實(shí)例58:制備4-[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)煙腈532在氮?dú)鈿夥障孪?-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘煙腈"05mg，1mmol)于DMF(7mL)中的攪拌溶液中添加2-(二丁基錫烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛(609mg，1.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(110mg，0.1mmol)，將反應(yīng)混合物在110。C下加熱1.5小時(shí)并冷卻到室溫且向所得混合物中添加乙酸乙酯。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，且由快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化殘余物以得到呈黃色固體狀的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲?；?l-苯并呋喃-2-基)煙腈(351mg，82%)。HPLC保留時(shí)間:12.4min(g);和MS:427.3(M+H)。實(shí)例59:制備4-[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪.1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈529向4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲?；?1-苯并呋喃-2-基)煙腈(106mg，0.25mmo1)于THF(3mL)禾BEtOH(lmL)中的攪拌溶液中添加1-甲基哌嗪(75mg，0.75mmo1)和乙酸(75mg,1.2mmo1),且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加^乙酰氧基硼氫化鈉(159mg,0.75mmol)，且將溶液在室溫下攪拌整夜并濃縮。添加1NHC1水溶液且用乙酸乙酯萃取水相，通過(guò)添加碳酸鈉堿化到pH值為10，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌組合有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮以得到呈黃色固體狀的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈(68mg，53%)。HPLC保留時(shí)間:7.0min(g):和MS:511.5(M+H)。實(shí)例60:制備4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基卜l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5站向4-[(7-氯-4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-甲?；?l-苯并呋喃-2-基)煙腈(200mg，0.47mmol)于THF(5mL)和EtOH(2mL)中的攪拌溶液中添加1-哌嗪甲酸叔丁酯(262mg，1.41mmo1)和乙酸(54mg，0.9mmo1)，且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(398mg，1.88mmol),且將所得溶液在室溫下攪拌整夜。濃縮反應(yīng)物后，添加乙酸乙酯；且用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。由快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化殘余物以得到呈黃色固體狀的4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯(203mg，73%)。HPLC保留時(shí)間9.5min(g);MS:597.4(M+H):禾QHRMS:597.2378。實(shí)例61:制備4-[(7-氯-4-甲基-lH-噴哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈547將4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-ti引哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基"l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯(176mg，0.29mmo1)于CH2C12(4mL)和二氟乙酸(2mL)中105的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)并濃縮以便以定量產(chǎn)率提供呈黃色固體狀的4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈(182mg)。HPLC保留時(shí)間6.5min(g);MS:497.3(M+H);禾BHRMS:497.1851。實(shí)例62:制備5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-哼l哚-5-基)氨基]煙腈531在氮?dú)鈿夥障孪?-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘煙腈(122mg，0.3mmol)于DMF(4mL)中的攪拌溶液中添加2-苯并呋喃硼酸(162mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(34mg，0.03mmo1)，且將反應(yīng)混合物在60'C下加熱整夜。將溶液冷卻到室溫后，添加乙酸乙酯，且用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。由快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化殘余物以得到5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]煙腈(18mg，15%)。HPLC保留時(shí)間13.4min(g);MS:399.3(M+H);且HRMS:399.1009。實(shí)例63:制備5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4.甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈533在氮?dú)鈿夥障孪?-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘煙腈(534mg,1.3mmo1)丁-DME(30mL)中的攪拌溶液中添加4-(2-氯乙氧基)苯基硼酸二異丙酯(754mg，2.6mmol)、碳酸鈉溶液(2.7mL，2M溶液，5.4mmo1)和四(二苯基膦)鈀(O)(150mg，0.15mmol)，且將反應(yīng)混合物在80。C下加熱6小時(shí)并冷卻到室溫。添加乙酸乙酯，且用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。由快速柱色譜法(乙酸乙酯/己垸)純化殘余物以得到呈黃色固體狀的5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]煙腈(482mg,84%)。HPLC保留時(shí)間:10.7min(g);和MS:437.2(M+H)。實(shí)例64:制備4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基}煙腈535將5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(144mg，0.3mmol)禾Q1-甲基哌嗪(330mg，3.3mmol)丁-DME(3mL)中的溶液在ll(TC下攪拌48小時(shí)。濃縮溶液后，添加1NHC1且用乙酸乙酯萃取水相，通過(guò)添加碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為10，并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌組合有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂卜燥并濃縮以得到呈黃色閨體狀的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基}煙腈(140mg，產(chǎn)率847。)。HPLC保留時(shí)間5.1min(g);MS:501.3(M+H);和HRMS:501.2159。實(shí)例65:制備4.[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}煙腈534在密封管中將5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈(144mg，0.3mmol)禾口二甲胺(1.7mL，2.0M于THF中的溶液，3.4mmol)于DME(3mL)中的溶液在U0'C下攪拌48小時(shí)并冷卻到室溫。濃縮所得溶液后，添加1NHC1水溶液，且用乙酸乙酯萃取水相，且通過(guò)添加碳酸鈉調(diào)節(jié)水溶液的pH值為IO并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌組合有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮以得到呈黃色固體狀的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}煙腈(109mg，74%)。HPLC保留時(shí)間5.1min(g);MS:446.3(M+H);和HRMS:446.1743。實(shí)例66:制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}煙腈439將4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈(74mg，0.27mmol)、2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙胺(58mg，0.40mmo1)和三乙胺(40mg，0.40mmo1)于3mLDMF中的混合物在60°C下加熱整夜，冷卻到室溫并濃縮至干。將殘余物溶解于3mLDMSO中，過(guò)濾并由制備型HPLC純化以得到呈三氟乙酸鹽的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]氨基V煙腈(67mg)。HPLC保留時(shí)間1.24min(k);MS:382.2(M+H)。根據(jù)與關(guān)于制備5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}煙腈439所述的程序類似的程序，制備表18中的化合物。表18化合物化合物名稱HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值4405-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}煙腈1.24w396.24464-[(順-4-氨基環(huán)己基)氨基]-5-(3，4-—甲氧基苯基)煙腈1.27w353.24475-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}煙腈1.3(k)381.24485-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}煙腈1.25w367.25244-[(反-4-氨基環(huán)己基嵐基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈5.4(h)353.2;實(shí)例67:制備4-({[反-4-(氨基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈441將4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈(0.27mmol，74mg)、反-(4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol，97mg)和三乙胺(0.40mmol,40mg)于3mLDMF中的溶液在60'C下加熱整夜，冷卻到室溫并濃縮至干。向殘余物中添加二氯甲烷(2mL)與三氟乙酸(2mL)的混合物，且在室溫下靜置l小時(shí)后，將溶液濃縮至干，再溶解于1073mLDMS0中，過(guò)濾并由制備型HPLC純化以得到呈三氟乙酸鹽的4-({[反-4-(氨基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈(92mg)。HPLC保留時(shí)間1.33min^和MS:381.2(M+H)。根據(jù)與關(guān)于制備4-({[反-4-(氨基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈441所述的稈序類似的程序，制備表19中的化合物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>實(shí)例68:制備4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5.基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈522將4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(參見(jiàn)例如四面體快報(bào)(7Vm^^/ra")，45(11)，2317-2319(2004))(0.30mmol，51mg)和4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙月青(0.23mmol，60mg)于2mLDMSO中的混合物加熱到100'C達(dá)整夜。由制備型HPLC，接著由硅膠色譜法(CH2Cl2/MeOH)純化產(chǎn)物以得到4-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3，4-二甲氧棊苯*)煙腈(23mg)。HPLC保留時(shí)間7.9min⑧和MS:406.2(M+H)禾UH認(rèn)S:406.10747。根據(jù)與關(guān)于制備4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈522所述的程序類似的程序，制備4-[(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-[3-甲氧基—4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈492。HPLC保留時(shí)間:8.5min②和HRMS:450.13144。根據(jù)上述流程中所概述的程序和/或由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序制備表20中的其它化合物。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>110化合物化合物名稱HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值熔點(diǎn)范圍(1C)2724-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-[(丙-2-炔-l-基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}煙腈2，434.2N/A2735-{5-[(丁基氨基)甲基苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.3(c)452.3N/A2745-(5-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)煙腈2.1(c)440.2N/A2755-(5-{[(3-羥基丙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.1("454.3N/A2764-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(3-甲氧基丙基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)煙腈2.2(c)468.3N/A2775-(5-{[(4-羥基丁基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(11^-吲哚-4-基氨基)煙腈2.2(c)468.3N/A2785-{5-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.2,c)436.2N/A2795-(5-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.3(c)450.3N/A2804-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2.2W450.3N/A2814-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2.2(c)466.3N/A2824-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(2-嗎啉-4-基乙基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2.1(c)509.3N/A2834-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈2.3(c)464.3N/A2845-(5-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.2(c)494.3N/A2855-[5-(羥基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-4-(1//-吲哚-4-基氨基)煙腈3.0(c)397.2N/A2865-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈2.4(c)486.3N/A2874-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-苯基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2.5(c'500.3N/A2884-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)煙腈2.3(c)487.3N/A2894-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2.2(c)487.3N/A2904-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基嵐基]甲棊}-1-苯并噻吩-2-基)煙腈2.2'c)487.3N/A2915-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(批啶-3-基氨基)煙腈2.1(d)316.1N/A2925-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈2.4(d)355.4N/A<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>化合物化合物名稱HPLC保留時(shí)間(min)離子m/e[M+H]觀察值熔點(diǎn)范圍('C)3554-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(3-苯基丙基)氨基]乙氧基}苯基)煙腈N/A502.3115-1173566'-[3-(二甲基氨基兩氧基]-4-(lH』引哚-4-基氨基)-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈N/A413.2120-1223576'-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-[(4-甲基-11^-吲哚-5-基嵐基]-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈N/A427.2125-1273585-(3-羥基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基灘腈N/A325.2[M-H]268-2703594-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈5.4(a)465.1N/A360N-({2-[5-氰基-4-(1H-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-5-基}甲基)-b-丙氨酰胺5.6(a)467.3N/A3614-(1H-吲哚-4-基氨基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基嵐基]-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈N/A440.4148-1503624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基嵐基]-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈N/A445.4173-1753635-{2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}—4—[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈5.2(a)446.2N/A3644-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙氧基}苯基)煙腈N/A527.471-743655-[3-(2-{[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈N/A508.4100-1043665-(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}苯基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)煙腈N/A460.290-923675-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈"7.9(a)N/A145-1473685-{4-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙氧基〗苯基}—4—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈5.70(a)N/A158-1603695-[5-(1,3-一.氧雜環(huán)己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈N/A437.2225-227(分解)3705-[5-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-出-吲哚-5-基)氨基]煙腈N/A451.2231-233(分解)3715_(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]煙腈14.3(a)389.2N/A3725-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-噴哚-5-基)氨基]煙腈N/A433.3>2453735-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈10.0(a)352.2190-1923745-(4-羥基苯基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]煙腈6.5(a)341.2240(分解)3755-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-B引哚8.8(a)389.2N/A<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實(shí)例69:藥理學(xué)測(cè)試本發(fā)明的代表性化合物在數(shù)種標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試程序中的評(píng)估表明所述化合物為PKce抑制劑?；跇?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試程序中所示的活性，因此本發(fā)明的化合物可用作消炎劑。抑制PKCe的活性激酶域(kinasedomain,KD)的放射性激酶檢定這一檢定是基于利用放射性標(biāo)記ATP(ATP丫P33)用激酶使生物素標(biāo)記底物磷酸化。底物為具有生物素-FARKGSLRQ-C(0)NH2序列的生物素標(biāo)記肽。酶為全長(zhǎng)PKC6的純化重組活性激酶域(氨基酸362-706)。檢定緩沖液由100mMHepes(pH7.5)、2mMMgCI2、20mMp-甘油磷酸酯和0.008呢曲通X(TritonX)100組成。在檢定緩沖液中制備ATP、ATPyP33(珀金埃爾默(PerkinElmer))、DTT和酶的反應(yīng)混合物并添加到96孔聚丙烯板中。將化合物(在獨(dú)立的96孔聚丙烯板中以DMSO稀釋)添加到反應(yīng)混合物中并在室溫下培育。培育_后，向反應(yīng)混合物屮添加肽底物以起始酶促反應(yīng)。通過(guò)添加停止溶液(100mMEDTA、0.2%曲通X100和20mMNaHP04)使反應(yīng)終止，且將反應(yīng)物從檢定板轉(zhuǎn)移到經(jīng)洗滌的抗生蛋白鏈菌素涂布的96孔閃爍板(scintiplate)(珀金埃爾默(PerkinElmer))中。將閃爍板在室溫下培育，以含有0.1%曲通X100的PBS洗滌，并在1450麥克羅貝塔曲路(MicrobetaTrilux)(華萊士(Wallac)，版本2.60)中計(jì)數(shù)。以每分鐘修正計(jì)數(shù)(correctedcountsperminute，CCPM)記錄各孔的計(jì)數(shù)。認(rèn)為所述計(jì)數(shù)經(jīng)修正，因?yàn)槠涓鶕?jù)P33歸一化方案予以調(diào)整，這一方案修正儀器檢測(cè)器之間的效率和背景差異(軟件版本4.40.01)。抑制全長(zhǎng)(FL)PKCe抑制劑的放射性激酶檢定這一檢定不同于上述檢定之處在于所使用的酶為純化重組全長(zhǎng)PKC6(潘維拉(Panvera),P2996)。PKCeIMAP檢定所使用的材料包括以下材料人類PKCe全長(zhǎng)酶(潘維拉(Panvera)，目錄號(hào)P2996);底物肽5FAM-RFARKGSLRQKNV-0H(分子儀器公司(MolecularDevices),RP7032);ATP(西格瑪(Sigma)，目錄號(hào)A2383);DTT(皮爾斯(Pierce),20291);5x激酶反應(yīng)緩沖液(分子儀器公司(MolecularDevices),R7209);5x結(jié)合緩沖液A(分子儀器公司(MolecularDevices),R7282)、5x結(jié)合緩沖液B(分子儀器公司(MolecularDevices),R7209);IMAP珠粒(分子儀器公司(MolecularDevices),R7284);和384孔板(康寧科思達(dá)(CorningCostar)，3710)。通過(guò)稀釋5x儲(chǔ)備反應(yīng)緩沖液并添加DTT以獲得3.0mM的濃度米制備反應(yīng)緩沖液。通過(guò)稀釋5x結(jié)合緩沖液A制備結(jié)合緩沖液。使用含有2xATP(12^M)和2x肽(200nm)的反應(yīng)緩沖液的90%稀釋液制備混合溶液母液。以DMSO稀釋化合物直到IC50測(cè)量的最大濃度的20倍。向384孔板的第1列中添加用于各IC50曲線的27pl混合溶液母液'且向各孔中添加3pl于DMSO中的20x化合物?；衔锏淖罱K濃度為2x和10%DMSO。向其余的混合物母液中添加DMSO以使?jié)舛仍黾拥?0%。向除第2列以外的板的其余孔中添加10含有10%DMSO的混合物母液。從第1列轉(zhuǎn)移20pi到第2列。從第2列開(kāi)始以2:1比率連續(xù)稀釋化合物。在反應(yīng)緩沖液中制備2x(2nM)PKC0溶液。向各孔中添加10piPKC6溶液以實(shí)現(xiàn)如下最終濃度PKCe-1nM;ATP-6肽-100nM;DMSO-5%。將樣品在室溫下培育25分鐘。通過(guò)于lx結(jié)合緩沖液中稀釋珠粒直到800:1來(lái)制備結(jié)合試劑。向各孔中添加50pi結(jié)合試劑并培育20分鐘。使用因維森2100(Envision2100)(珀金埃爾默生命科學(xué)(PerkinElmerLifeSciences))測(cè)量FP。使用無(wú)ATP的孔和無(wú)酶的孔作為對(duì)照。所得結(jié)果概述于下表21中。當(dāng)測(cè)試一個(gè)或一個(gè)以上樣品時(shí)，所爭(zhēng)示的數(shù)據(jù)代表平均值。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>化合物ICS0FKC9IMAP(,IC50PKC6FL(,ICS0PKC8KD(HM)3170.02N/AN/A3180.01脆N/A3190.06N/AN/A3200.03N/A隱3220.02N/AN/A3230.02N/A鹿340.02N/AN/A3250.06N/AN/A3260.19N/AN/A3270.12N/AN/A3280.02N/AN/A3298.21N/AN/A3300.13N/AN/A3320.008N/AN/A3340.03N/AN/A3350.01隱N/A3360.2N/AN/A3370.1N/AN/A3380細(xì)N/AN/A3390.01N/AN/A3400扁嵐N/八3410.003N/AN/A3420.001N/AN/A3430.01隱N/A3440.008N/AN/A3450.007N/AN/A3460.54N/AN/A3470.004N/AN/A3480.004N/AN/A3490.13N/AN/A3500細(xì)N/A磁3510.02隱N/A3520.02N/A跳3530扁N/A跳3540細(xì)N/AN/A<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>在不脫離本發(fā)明的精神和本質(zhì)特征的情況下'所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)能想到本文中所述內(nèi)容的變化、修改和其它實(shí)施。因此，本發(fā)明的范圍不是由前述說(shuō)明性描述所限定，而是由以下申請(qǐng)專利范圍所限定，且希望申請(qǐng)專利范圍的等效含義和范圍內(nèi)的所有變化涵蓋在本發(fā)明中。權(quán)利要求1.一種式I或式I′化合物或或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中X選自a)-NR3-Y-、b)-O-Y-、c)-S(O)m-Y-、d)-S(O)mNR3-Y-、e)-NR3S(O)m-Y-、f)-C(O)NR3-Y-、g)-C(S)NR3-Y-、h)-NR3C(O)-Y-、i)-NR3C(S)-Y-、j)-C(O)O-Y-、k)-OC(O)-Y-和1)共價(jià)鍵；Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)二價(jià)C1-10烷基、b)二價(jià)C2-10烯基、c)二價(jià)C2-10炔基、d)二價(jià)C1-10鹵代烷基和e)共價(jià)鍵；R1選自a)C1-10烷基、b)C3-14環(huán)烷基、c)3-14元雜環(huán)烷基、d)C8-14多環(huán)芳基和e)5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R4取代；R2為C6-14芳基或5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-R4或-O-Y-R4的基團(tuán)取代；R3選自a)H、b)C1-10烷基、c)C2-10烯基、d)C2-10炔基和e)C1-10鹵代烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-O-Y-R5、f)-NR6-Y-R7、g)-N(O)R6-Y-R7、h)-S(O)m-Y-R5、i)-S(O)mO-Y-R5、j)-S(O)mNR6-Y-R7、k)-C(O)-Y-R5、1)C(O)O-Y-R5、m)-C(O)NR6-Y-R7、n)-C(S)NR6-Y-R7、o)C1-10烷基、p)C2-10烯基、q)C2-10炔基、r)C1-10鹵代烷基、s)C3-14環(huán)烷基、t)C6-14芳基、u)3-14元雜環(huán)烷基和v)5-14元雜芳基，其中o)-v)各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-C(O)R9、c)-C(O)OR9、d)C1-10烷基、e)C2-10烯基、f)C2-10炔基、g)C1-10鹵代烷基、h)C3-14環(huán)烷基、i)C6-14芳基、j)3-14元雜環(huán)烷基和k)5-14元雜芳基，其中d)-k)各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代；R6和R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-O-Y-R9、c)-S(O)m-Y-R9、d)-S(O)mO-Y-R9、e)-C(O)-Y-R9、f)-C(O)O-Y-R9、g)-C(O)NR10-Y-R11、h)-C(S)NR10-Y-R11、i)C1-10烷基、j)C2-10烯基、k)C2-10炔基、1)C1-10鹵代烷基、m)C3-14環(huán)烷基、n)C6-14芳基、o)3-14元雜環(huán)烷基和p)5-14元雜芳基，其中i)-p)各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-O-Y-R9、f)-NR10-Y-R11、g)-N(O)R10-Y-R11、h)-S(O)m-Y-R9、i)-S(O)mO-Y-R9、j)-S(O)mNR10-Y-R11、k)-C(O)-Y-R9、l)-C(O)O-Y-R9、m)-C(O)NR10-Y-R11、n)-C(S)NR10-Y-R11、o)C1-10烷基、p)C2-10烯基、q)C2-10炔基、r)C1-10鹵代烷基、s)C3-14環(huán)烷基、t)C6-14芳基、u)3-14元雜環(huán)烷基和v)5-14元雜芳基，其中o)-v)各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R12基團(tuán)取代；R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-C(O)-C1-10烷基、c)-C(O)OH、d)-C(O)O-C1-10烷基、e)C1-10烷基、f)C2-10烯基、g)C2-10炔基、h)C1-10鹵代烷基、i)C3-14環(huán)烷基、j)C6-14芳基、k)3-14元雜環(huán)烷基和1)5-14元雜芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10鹵代烷基、所述C3-14環(huán)烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元雜環(huán)烷基和所述5-14元雜芳基各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R12基團(tuán)取代；R10和R11在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)H、b)-OH、c)-SH、d)-NH2、e)-NH-C1-10烷基、f)-N(C1-10烷基)2、g)-S(O)m-C1-10烷基、h)-S(O)2OH、i)-S(O)m-OC1-10烷基、j)-C(O)-C1-10烷基、k)-C(O)OH、1)-C(O)-OC1-10烷基、m)-C(O)NH2、n)-C(O)NH-C1-10烷基、o)-C(O)N(C1-10烷基)2、p)-C(S)NH2、q)-C(S)NH-C1-10烷基、r)-C(S)N(C1-10烷基)2、s)C1-10烷基、t)C2-10烯基、u)C2-10炔基、v)C1-10烷氧基、w)C1-10鹵代烷基、x)C3-14環(huán)烷基、y)C6-14芳基、z)3-14元雜環(huán)烷基和aa)5-14元雜芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10烷氧基、所述C1-10鹵代烷基、所述C3-14環(huán)烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元雜環(huán)烷基和所述5-14元雜芳基各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R12基團(tuán)取代；R12在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)鹵素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-OH、f)-NH2、g)-NH(C1-10烷基)、h)-N(C1-10烷基)2、i)-SH、j)-S(O)m-C1-10烷基、k)-S(O)2OH、l)-S(O)m-OC1-10烷基、m)-C(O)-C1-10烷基、n)-C(O)OH、o)-C(O)-OC1-10烷基、p)-C(O)NH2、q)-C(O)NH-C1-10烷基、r)-C(O)N(C1-10烷基)2、s)-C(S)NH2、t)-C(S)NH-C1-10烷基、u)-C(S)N(C1-10烷基)2、v)C1-10烷基、w)C2-10烯基、x)C2-10炔基、y)C1-10烷氧基、z)C1-10鹵代烷基、aa)C3-14環(huán)烷基、ab)C6-14芳基、ac)3-14元雜環(huán)烷基和ad)5-14元雜芳基；且m為0、1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中X選自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-0-和共價(jià)鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中R1為C^4多環(huán)芳基或5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中W選自苯并咪唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻一.唑基、苯并噻吵基、苯并異噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[c]噻吩基、苯并二唑基、W唑基、茚基、茚滿基、剛哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、萘基、噴哚啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基和四氫萘基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中R'為卩引哚基或吡咯并吡啶基，其各自視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中R1為lH-吲哚-4-基、lH-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基或1H-吲哚-7-基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C,V烷基和C,.4烷氧基的基團(tuán)取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中R'為C3—M環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中R'選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-W基團(tuán)取代。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中W選自苯基、C8—,4芳基和5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-R4和-O-Y-R4的基團(tuán)取代。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中112為其中D1、02和DM蟲立地為H、-Y-I^基團(tuán)或-0-Y-I^基團(tuán)。11根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中D1、02和03中至少一個(gè)為-Y-W基團(tuán)或-0-Y-I^基團(tuán)，其中Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為二價(jià)C,—4垸基或共價(jià)鍵，且W在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、-N02、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C",o烷基、C卜,o鹵代烷基、<:3-|4環(huán)烷基、Cw4芳基、3-14元雜環(huán)烷基和5-14元雜芳基，其中所述CMo烷基、所述C,.m鹵代垸基、所述Cw4環(huán)烷基、所述C6—|4芳基、所述3-14元雜環(huán)烷基和所述5-14元雜芳基各自視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中所述-Y-R4基團(tuán)和所述-O-Y-R4基團(tuán)選自-0-(CH2)nNR6-Y-R7、-(CH2)nNR6-Y-R7、-0-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基和-(CH2)n-3-14元雜環(huán)烷基，其中所述3-14元雜環(huán)烷基各自視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-R8基團(tuán)取代且n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中所述-0-(0^2)[1-3-14元雜環(huán)烷基和所述-(<:112)11-3-14元雜環(huán)烷基的3-14元雜環(huán)垸基選自吡咯垸基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)庚垸基、二氮雜環(huán)庚垸基和硫代嗎啉基。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中所述-Y-R4基團(tuán)和所述-0-Y-R4基團(tuán)為其中RS在每次岀現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-0-Y-R、-NR10-Y-RU、C6.m芳基和5-14元雜芳基，其中所述C6_l4芳基和所述5-14元雜芳基視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R'2基團(tuán)取代且n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中D1、D2和D3中至少一個(gè)選自鹵素、-CN、-N02、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C,.,o烷基和Cw。齒代烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中D1、DZ和DS中至少一個(gè)為C^4芳基或5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-RS基團(tuán)取代。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上R」-接受的鹽、水合物或酯，其中D1、02和03中至少一個(gè)選自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)-Y-RS基團(tuán)取代，Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為CM烷基或共價(jià)鍵，且RS在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-CN、-N02、-O-Y-R9、.NR'0-Y-R11、-C(O)-Y-R9、.C(0)NR，Y-R11、-S(0)2-Y-R9、-S(O)2NR10-Y-R"和視情況經(jīng)CM烷基取代的3-14元雜環(huán)烷基。18.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中112為(:8-|4雙環(huán)芳基或5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-R4和-O-Y-R4的基團(tuán)取代。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中W選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、H引哚基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚滿基、茚基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、四氫萘基、異噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基和吡咯基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)l-4個(gè)獨(dú)立選自-(CH2)n-R"和-0-(CH2)n-R"的基團(tuán)取代，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4，且I^在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-NR、Y-I^或視情況經(jīng)-Y-R8基團(tuán)取代的3-14元雜環(huán)垸基。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(異喹啉-5-基氨基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(5，6，7，8-四氫萘-l-基氨基)煙腈，4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈，4-(2，3-二氫-lH-茚-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-n引哚-6-基氨基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)煙腈，5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(3'-氨基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(4'-氰基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(4'-氨基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，N-(3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-基}乙酰胺，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-4-基苯基)煙腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺,3'-[5-氰基-4-(lH-B引哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)戊基聯(lián)苯-4-甲酰胺，4-(IH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(lH-吡咯-3-棊)苯基]煙腈，5-(2-溴苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，4-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-(3'-甲基聯(lián)苯-3-基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4'-甲基聯(lián)苯-3-基)煙腈，5-(2'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(3'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(4'-氯聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(3'-氰基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-3-甲酸，3'陽(yáng)[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)妣啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酸，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-嘧啶-2-基苯基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]煙腈，5-[3-(5-乙?；?2-噻吩基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(3-噻吩基)苯基]煙腈，5-[3-(3-呋喃基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(2'-氯聯(lián)苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(3'-氯聯(lián)苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(4'-氯聯(lián)苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[2-(3-噻吩基)苯基]煙腈，4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]煙腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]-N-環(huán)戊基聯(lián)苯-4-甲酰胺，4-(lH-剛哚-4-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-棊羰基)聯(lián)苯-3-基]煙腈，5-[3-(5-甲?；?2-噻吩基沐基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)煙腈，N-U-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)妣啶-3-基]苯基}乙酰胺，4-(lH-fl引哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基傳基]煙腈，4-(lH-卩引哚-6-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基腐基]煙腈，4-(lH-l，2,3-苯并三唑-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(lH-卩引哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(lH』引哚-6-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，4-(1,3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-(m-n引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]煙腈，5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-6-基氨基)煙腈，5-[3-(2-氯乙氧基傳基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-4-4-4-4-4-4陽(yáng)4-5-5-5-4-4-謹(jǐn)4-4陽(yáng)4-4-5陽(yáng)5-5隱3'-1H-卩引哚-4-基氨基)-5-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}煙腈，1H』引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]煙腈，lH』引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈，1H』引噪4-基氨基)-5-[3-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]煙腈，m-B引哚-6-基氨基)-5-[3-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)苯基]煙腈，lH-卩引哚-6-基氨基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)苯基]煙腈，lH-n引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈，3-口-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-(3-(2-[(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基]乙氧基l苯基)煙腈，3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基M-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，3-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，3-[2-沐甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，1H-卩引哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-甲氧基乙基嵐基]乙氧基}苯基)煙腈，lH-B引哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-口-[(5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)氨基]乙氧基:>煙腈，lH-fl引哚-5-基氨基)-5-(3-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-2-噻吩基l苯基)煙腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-n-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-噻吩基]苯基)煙腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-卩-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-噻吩基]苯基)煙腈，3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，3-溴-4—甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基灘腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯基]煙腈，:4'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，-氰基-4-(11-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]->1-環(huán)戊基-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-甲酰胺，:2'-氯-6-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，.(苯甲氧基沐基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基灘腈，-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺，N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(l-乙基丙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基卜N-(2-羥基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-環(huán)丙基聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)己基聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-吡咯垸-l-基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，N-苯甲基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-3-基]煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4'-(嗎啉-4-基羰基)聯(lián)苯-3-基]煙腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4'-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]聯(lián)苯-3-基l煙腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-環(huán)戊基聯(lián)苯-3-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基卜N-(4-羥基丁基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(3-羥基丙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-n引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)聯(lián)苯-4_甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)批啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基卜N-(2-羥基乙基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基嵐基]煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基)煙腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(5-甲?；?l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-15-[(二甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基H-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-(4-羥基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>1H-B引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯垸-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈，1H』引噪-4-基氨基)-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈，1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)煙iH-卩引噪—4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并噻吩-2-基]煙腈，5-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲基卜1-苯并噻吩-2-基)-4-(1//-吲哚-4-基氨基)煙5-(羥基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-[(苯甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，1H』引噪—4-基氨基)-5-(5-{[(2—苯基乙基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)煙腈，1H,哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基W-苯并噻吩-2-基灘腈，m』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)煙腈，m』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基l-l-苯并噻吩-2-基)煙腈，:4-(二甲基氨基)苯基]-4-(吡啶-3-基氨基)煙腈，:4-(二甲基氨基傳基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈，4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-6-基氨基)煙腈，4陽(yáng)(二甲基氨基傳基]-4-[(5-羥基-lH-吡唑-3-基)氨基]煙腈，lH-H引唑-5-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)煙腈，1H』引唑-6-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)煙腈，(5-羥基-lH-吡唑-3-基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)煙腈，3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，lH-剛哚-4-基氨基)-5-4-甲氧基-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]煙腈，1H-卩引哚-4-基氨基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}煙腈，3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，3-[2-(4-羥基哌啶-l-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，:3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，:(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(2-噻吩基)苯基]煙腈，,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-乙基-lH』引哚-5-基)氨基]煙腈，-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>4-N-胺，4-4-4-腈，基)煙腈，5煙腈5-lH,哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]煙腈，:(2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-l-苯并噻吩-5-基)甲基)-b-丙氨酰lH-卩引哚-4-基氨基)-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基嵐基]-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，:(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，lH-吲哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]乙氧基}苯基)煙3-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨1腈，3-([(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基)苯基)-4-(1H-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(l，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]煙腈，:4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈':1-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-剛唑-5-基氨基)煙腈，:4-羥基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，:2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，3-甲氧基-4-(2-哌淀-l-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]3—甲氧基—4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)煙腈，，3-二氯苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，-溴-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈,;-[(二甲基氨基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-S-基)氨基]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-2-呋喃基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-呋喃基]煙腈，5-[5-(l，4'-聯(lián)哌啶-r-基甲基)-2-呋喃基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)甲基]-2-呋喃基r煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5M5-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基)煙腈，5-(5-[(二乙基氨基)甲基]-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(5-[(二丁基氨基)甲基]-2-呋喃基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-fl引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(3-苯基丙基)氨基]甲基)-2-呋喃基)煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-2-呋喃基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(硫代嗎啉-4-基甲基)-2-呋喃基]煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]煙腈'5-(4-卩-[(2-羥基乙基)氨基]乙氧基)苯基)^-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'5-(4-口-[(3-羥基丙基)氨基]乙氧基)苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'5-(4-口-[(2-乙氧基乙基)氨基]乙氧基i苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'5-[4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]煙腈，5-(4-[2-(苯甲基氨基)乙氧基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-(2-[(l-甲基哌啶-4-基)氨基]乙氧基l苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙氧基)苯基]煙腈，5-(4-(2-[4-(羥基甲基)哌啶小基]乙氧基l苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(4-吡咯垸-1-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-嗎啉-4-基哌啶-l-基)乙氧基]苯基)煙腈，5-(4-[2-(4-乙基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-{4-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚垸-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(4-(2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基]乙氧基l苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[4-(2-(4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-卜基)乙氧基)苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[4-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-口引哚-5-基)氨基]-5-M-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基f煙腈，4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]-5-(M2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基l苯基)煙腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙氧基}苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙氧基}苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜5-H-[2-(4-苯基哌啶-l-基)乙氧基]苯基)煙腈，5-(5-([4-(二甲基氨基)哌啶-l-基]甲基卜2-呋喃基)-4-[(4-甲基-m-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-{5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)甲基卜2-呋喃基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-5-(5-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-l-苯并呋喃-2-基}煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基l煙腈，5—(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}煙腈，4-({[反-4-虔基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈，4-{[(反-4-氨基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈，4-({[順-3-潔基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-哌啶-4-基乙基)氨基]煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]煙腈，4-[(順-4-氨基環(huán)己基)氨基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)煙腈,4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-[4-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(嗎琳-4-基甲基)苯基]煙腈，5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2'-(嗎啉-4-基甲基)-3，4'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-n-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氮基]-5-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]煙腈，5-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(4-{[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基i苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)煙腈，5-(2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并呋喃-2-基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基l煙腈，5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-[(4-甲棊-lH-吲哚-5-棊)氨基]煙腈'4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩基}煙腈，5-(5-甲?；”讲⑦秽?2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'5.(3-甲基-1—苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜3，4'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}煙腈，2L氯-4-[(4-甲基-lH-fl引哚-5-基)氨基]-3,4'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，5-{2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1//-吲哚-5-基)氨基]煙腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基慮基]-5-(3-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁氧基]苯基)煙腈，4-[(4-甲棊-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-呋喃基}煙腈,4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]煙腈，5-(4-[2-(4-羥基哌啶-l-基)乙氧基]苯基卜4-[(6-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5"4-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-嗎啉-4-基-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-哌啶-l-基-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-啼啶-5-基煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-哌啶-l-基嘧啶-5-基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)煙腈，4陽(yáng)[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(2-吡咯垸-1-基嘧啶-5-基)煙腈，5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(1-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(5-甲?；?3-噻吩基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(4-甲?；?2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-噻吩基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-噴哚-5-基)氨基]-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}煙腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基虔基]-5"5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基)煙腈，4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈'4-[(反-4-氨基環(huán)己基嵐基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈'h丁基-3—(4"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]B比啶-3-基}苯基)脲，(4M5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)氨基甲酸甲酯，(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]妣啶-3-基卜S-氟苯基)氨基甲酸苯甲酯'(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}-2-氟苯基)氨基甲酸4-甲氧基苯甲酯，4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]煙腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)煙腈，5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(7-氯-4-甲基-m-吲哚-5-基嵐基卜5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}煙腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-14-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l煙腈，4-[(2-i5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l-l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯，5-(2-甲?；?1-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-U-甲基-2-[(4-甲基哌嗪小基)甲基]-lH-咪唑-5-基}煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-tl引哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻唑-2-基)煙腈，5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(l,3-噻唑-4-基)煙腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-氟-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈，4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基卜1-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(2-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(5-甲?；?2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-{2-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-1//-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(5-[(4-乙基哌嗪-l-基)甲基H-苯并呋喃-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基-4-氧離子哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}煙腈，5-(3，4-一.甲氧基苯基)-4-[(1，4-一-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，3-i5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]批啶-3-基)苯甲酸，5-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-苯基煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-噻吩基灘腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(3-噻吩基)煙腈，5-(3-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4'-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，1-(4-15-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基l苯基)-3-環(huán)丙基脲，l-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯基)-3-甲基脲，3-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)-l,l-二甲基脲'N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)嗎啉-4-甲酰胺，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-硝基苯基)煙腈，5-(4-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(3-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(2-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺，N-(2-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，N-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-m-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺'4-{5-氰基-4-[(4-甲基-出-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺，4-[(t甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l-萘基)煙腈，4-[^-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-萘基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(lH-吡唑-4-基)煙腈，5-(1-苯并噻吩-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(l-甲基-lH-吲哚-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，5-(lH-吲哚-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]煙腈，5-(lH-吲哚-6-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-喹啉-3-基煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-喹啉-8-基煙腈，5-(卜苯并呋喃-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5-(喹琳-5-基)煙腈，5-(二苯并[b，d]噻吩-3-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，5-(lH-n引哚-4-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)煙腈，4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基H-苯并呋喃-2-基J煙腈，4-[(2,4-二甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5H6-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}煙腈，4-[(4-甲基-lH-剛哚-5-基)氨基卜5-[6-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]煙腈，4-[(4-甲棊-lH』引哚-5-基)氨基]-5-{4-[(哌嗪-1-基)申基]苯基}煙腈，4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-i4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基V煙腈，4-(2,4-二甲基-lH』引哚-5-基氨基)-5-(3-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l煙腈，5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基卜4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]煙腈，4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-14-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)煙腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l煙腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-2'-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)-3，4'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-(4-甲基-lH-卩引哚-5-基氨基)-2'-((哌嗪-l-基)甲基)-3,4'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基:-5-(嗎啉基甲基)-2,3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-5-((哌嗪-l-基)甲基)-2,3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-6-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-6-(嗎啉基甲基)-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-1H-吲哚-5-基氨基〕-6-((哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-(嗎啉基甲基)-2,3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-((哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-聯(lián)吡啶-5'-甲腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-((4-屮基哌嗪-1-基)甲基)-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-((哌嗪-l-基)甲基)-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-(嗎啉基甲基)-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基"H-吲哚-5—基氨基)-6'-((哌嗪-l-基)甲基)-3，3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-6'-(嗎啉基甲基)-3,3'-聯(lián)吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-噴哚-5-基氨基)-5陽(yáng)(:3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)煙腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5-:4-(哌嗪-l-基甲基)苯基)煙腈，4-({[順-4-(氨基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)煙腈，和5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)煙腈l-氧化物。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述化合物呈對(duì)映異構(gòu)體形式。22.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。23.—種治療或抑制哺乳動(dòng)物的由蛋白激酶介導(dǎo)的病理病狀或病癥的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述蛋白激酶為蛋白激酶C。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中所述病理病狀或病癥為選自哮喘、結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎癥的炎癥性疾病或自體免疫疾病。26.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其用作藥物。27.—種根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯的用途，其用于制備供治療或抑制哺乳動(dòng)物的由蛋白激酶介導(dǎo)的病理病狀或病癥的藥物。全文摘要本發(fā)明提供式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯，其中X選自a)-NR³-Y-、b)-O-Y-、c)-S(O)_m-Y-、d)-S(O)_mNR³-Y-、e)-NR³S(O)_m-Y、f)-C(O)NR³-Y-、g)-C(S)NR³-Y-、h)-NR³C(O)-Y-、i)-NR³C(S)-Y-、j)-C(O)O-Y-、k)-OC(O)-Y-和I)共價(jià)鍵；Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自a)二價(jià)C_1-10烷基、b)二價(jià)C_2-10烯基、c)二價(jià)C_2-10炔基、d)二價(jià)C_1-10鹵代烷基和e)共價(jià)鍵；R¹選自a)C_1-10烷基、b)C_3-14環(huán)烷基、c)3-14元雜環(huán)烷基、d)C_8-14多環(huán)芳基和e)5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)1-4個(gè)-Y-R⁴取代；R²為C_6-14芳基或5-14元雜芳基，其中各基團(tuán)視情況經(jīng)1-4個(gè)獨(dú)立選自-Y-R⁴或-O-Y-R⁴的基團(tuán)取代。本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，和通過(guò)向包括人類的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的一種或一種以上式I化合物治療自體免疫和炎癥性疾病的方法。文檔編號(hào)C07D213/85GK101466678SQ200780021687公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月13日優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日發(fā)明者亞農(nóng)·丹尼爾·王,勞倫斯·內(nèi)森·湯米,川·S·牛,德里克·塞西爾·科爾,武必琪,瑪格達(dá)·阿瑟蘭,瓊·陳,艾倫·維斯納,阿瑪諾斯·沙斯特里·普拉沙德,魯塞爾·杜申,黛安娜·哈里斯·博斯謝利,黛安娜·瑪麗·約瑟夫-麥卡錫申請(qǐng)人:惠氏公司