專利名稱：：脯氨酸羥化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及為HIF脯氨酸羥化酶抑制劑的具體的雜芳香N-取代的甘氨酸衍生物，以及由此具有在治療受益于抑制此酶的疾病，例如貧血癥中的用途。
背景技術(shù)：
：當(dāng)紅血球出現(xiàn)降低或異常時，其導(dǎo)致血液中氧含量減低，從而貧血癥發(fā)生。貧血癥通常出現(xiàn)在癌癥患者，特別是那些接受化療的患者中。貧血癥通?？稍谥心暌陨先巳?，患有腎病的患者，以及與慢性病相關(guān)的廣泛的疾病中觀察到。通常，貧血癥是由于紅細胞生成素(Epo)生成的降低，從而致使妨礙了紅血球生成(紅血球的成熟)而造成的。Epo生成可通過抑制調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的脯氨酸羥化酶來增加。一種增加紅細胞生成素(Epo)生成的策略為穩(wěn)定并由此增加HIF的轉(zhuǎn)錄活性。在含氧量正常的情況下，HIF-a亞單位(HIF-la、HIF-2a和HIF-3a),通過脯氨酸羥化酶(EGLN1，2,3)對脯氨酸殘基的羥基化作用，被蛋白體快速地降解。脯氨酸羥基化作用使得與HippelLindau(VHL)蛋白(E3泛素連接酶的成分)相互作用。這導(dǎo)致了HIF-a的泛素化作用，以及隨后的降解作用。在含氧量低的情況下，脯氨酸羥化酶抑制活性被抑制，因此HIF-a亞單位被穩(wěn)定，且HIF-響應(yīng)基因，包括Epo被轉(zhuǎn)錄。因此，抑制脯氨酸輕化酶導(dǎo)致HIF-a水平增加，從而增加了Epo的生成。本發(fā)明的化合物提供了一種抑制這些羥化酶，增加Epo生成，從而治療貧血癥的方法。缺血、心肌梗死、中風(fēng)和細胞保護作用也可通過給藥這些化合物來治療。發(fā)明概述18第一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物:OHYR其中R'和R4各自獨立地選自氫、-NR5R6、d.do烷基、C2-C,o鏈烯基、C2-Cl0炔基、C3-Q環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基-C,.do烷基、Cs-C8環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-C,-C,o烷基、CVC8雜環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基-d.C,()烷基、芳基、芳基-C,—C10烷基、雜芳基和雜芳基-CVdo烷基；R2為-NR7R8或-OR9;R3為H或d-Gt烷基；其中115和W各自獨立地選自氫、C廣do烷基、CrC8環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基-Q—Cu)烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基-C,-Qo烷基、芳基、芳基-C,-do烷基、雜芳基、雜芳基-C,.C,()烷基、-C(O)C廣Ct烷基、-C(0)CrC6%烷基、-c(o)c3-c6雜環(huán)烷基、-c(o)芳基、《(0)雜芳基和-8(0)2(:1-(:4烷基，或者，當(dāng)RS和W連接至同一個氮時，RS和116與其相連的氮一起形成任選含有一個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5-或6-或7-元飽和環(huán)，R7和R8各自獨立地選自氫、C,.do烷基、C2.C,o鏈烯基、C2-C,o炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和W為H或陽離子，或C,.do烷基，其為未被取代的或被一個或多個，適宜地為l-6個，適宜地為1-3個獨立地選自下列的取代基所取代C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；X為O或S;和Y為O或S;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或可能的話被一個或多個，適宜地為1-6個，適宜地為1-3個獨立地選自下列的取代基所取代C，,C6烷基、C廣C6卣代烷基、卣素、-OR1G、-nr5r6、氧代基團、氰基、硝基、-c(o)r10、-c(o)or10、-sr10、-s(o)r10、-s(0)2r10、-nr5r6、-conr5r6、-n(r5)c(o)r10、-n(r5)c(o)or10、-oc(o)nr5r6、-n(r5)c(o)nr5r6、-so2nr5r6、-n(r5)so2r10、c2-c,。鏈烯基、C2-c,o炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-q雜環(huán)烷基、芳基、c，-C6烷基-芳基、雜芳基和C,-C6烷基-雜芳基，其中RS和RS與上述定義相同，且R'g選自氫、Q.do烷基、C2-C,o鏈烯基、C2-Qo炔基、《(0)(:1-(:4烷基、-c(o)芳基、-c(o)雜芳基、-c(0)CrC6環(huán)烷基、-c(0)C3-C6雜環(huán)烷基、-s(0)2C,-C4烷基、c3-c8環(huán)烷基、CrCs雜環(huán)烷基、CVCm芳基、芳基-C卜Ch)烷基、雜芳基和雜芳基-C卜Cio坑基;和/或其可藥用鹽或溶劑合物。在本發(fā)明的第二方面，提供式(i)化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，其用于哺乳動物治療，包括人治療，例如治療貧血癥。此治療方法的實例為通過抑制HIF脯氨酸羥化酶來治療受紅細胞生成素(Epo)生成增加影響的貧血癥的方法，其包括以足夠增加Epo生成的量向有此需要的患者給藥單獨或與可藥用一種或多種賦形劑混合的式(I)化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物。在本發(fā)明的第三方面，提供藥物組合物，其包含式(I)化合物，和/或其可藥用鹽或溶劑合物，以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。第四方面，提供式(I)化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于通過抑制HIF脯氨酸羥化酶來治療該酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病如貧血癥，其可通過抑制HIF脯氨酸羥化酶來治療。第五方面，提供共同給藥本發(fā)明式(I)化合物與其它活性成分的方法。發(fā)明詳述為了避免歧義，除非另有說明，術(shù)語"被取代"是指被一個或多個指定基團所取代。在當(dāng)基團可選自很多可選擇的基團的情況下，該選擇的基團可相同或不同。術(shù)語"獨立地"是指當(dāng)多于一個取代基為選自許多可能的取代基時，那些取代基可相同或不同。"有效量"是指由研究人員或臨床醫(yī)師尋求的引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生理或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。此外，術(shù)語"治療有效量，，是指，與還沒有接受此量的患者相比，導(dǎo)致改善的治療、痊愈、預(yù)防或減輕疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥的發(fā)展速度的任何量。在其范圍內(nèi)該術(shù)語也包括有效提高正常生理學(xué)功能的量。在此使用的術(shù)語"烷基"是指具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基，因此例如，在此使用的術(shù)語"d.C4烷基"和"C,.d。烷基"是指分別具有至少1且至多4或10個碳原子的烷基。本發(fā)明中所使用的此類支鏈或直鏈烷基的實例包括，但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基，和后面5個正烷烴的支鏈類似物。當(dāng)使用術(shù)語"鏈烯基，，(或"亞鏈烯基，，)時，其指的是含有指定數(shù)目碳原子和至少1個至多5個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙烯基(或亞乙烯基)和丙烯基(或亞丙烯基)。當(dāng)使用術(shù)語"炔基，，(或"亞炔基")時，其指的是含有指定數(shù)目碳原子和至少1個至多5個碳-碳巻鍵的直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙炔基(或亞乙炔基)和丙炔基(或亞丙炔基)。"鹵代烷基"是指被一個或多個卣素取代基，適宜地1至6個取代基取代的烷基基團。卣代烷基包括三氟曱基。當(dāng)使用"環(huán)烷基"時，其指的是含有指定數(shù)目碳原子的非芳香的、飽和的、環(huán)狀的烴環(huán)。因此，例如，術(shù)語"C3-C8環(huán)烷基"是指具有3-8個碳原子的非芳香的環(huán)狀的烴環(huán)。在本發(fā)明中所用的示例性的"C3-Cs環(huán)烷基"基團包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語"C5-Cs環(huán)烯基"是指具有指定數(shù)目碳原子和至多3個碳-碳雙鍵的非芳香的單環(huán)碳環(huán)。"環(huán)烯基"示例性的包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。當(dāng)使用"C3-Cs雜環(huán)烷基"時，其是指含有指定數(shù)目環(huán)原子的非芳香雜環(huán)，其為飽和的或具有一個或多個不飽和度，且含有一個或多個獨立地選自0、S和N的雜原子。此類環(huán)可任選稠合至一個或多個其它"雜環(huán)"或環(huán)烷基環(huán)上。"雜環(huán)"基團的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷(oxetane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、四氳吹響、吡喃、1，4-二嚅烷、1,3-二嚅烷、哌啶、哌溱、2,4-哌。秦二酮、吡咯烷、咪唑烷、吡哇烷、嗎啉、硫嗎啉、四氫遙喃、四氫謹:吩等。"芳基"是指任選取代的芳香單環(huán)和多碳環(huán)的未稠合的或稠合的基團，且其具有6至14個碳原子以及至少1個符合Hiickel規(guī)則的芳環(huán)。芳基基團21的實例為笨基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等。"雜芳基"是指任選取代的芳香的單環(huán)或多碳環(huán)稠合的環(huán)體系，其中至少1個環(huán)符合Hiickel規(guī)則，且其具有指定數(shù)目的環(huán)原子，以及該環(huán)含有至少1個獨立地選自N、O和S的雜原子。"雜芳基"的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、嚅唑基、異嚅唑基、喏二唑基、氧代-p比啶基(oxo-pyridyl)、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠。秦基、吡漆基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和"l唑基。術(shù)語"任選，，是指隨后描述的一個或多個事件可能或不可能發(fā)生，并且既包括一個或多個事件均發(fā)生，也包括多個事件不發(fā)生。術(shù)語"溶劑合物"指的是由溶質(zhì)和溶劑形成的可變的化學(xué)計量的絡(luò)合物。用于本發(fā)明目的的此類溶劑不可干擾溶質(zhì)的生物活性。合適的溶劑的實例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑為可藥用溶劑。合適的可藥用溶劑的實例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑為水。此處，術(shù)語"可藥用鹽"指的是保留主題化合物所需的生理活性并顯示最小的不需要的毒性作用的鹽。這些可藥用鹽可以在化合物的最后分離和純化期間原位制備，或通過單獨地將以其游離酸或游離堿的形式的純化的化合物分別與合適的堿或酸反應(yīng)來制備。此處使用的術(shù)語"共同給藥(co-administering)"及其衍生詞是指或者同時給藥，或者以任何分開的依次給藥的方式給藥如在此描述的抑制脯氨酸羥化酶化合物，以及一種或多種用于治療造血系統(tǒng)的疾病，特別是貧血的其它的活性成分，包括EPO或其衍生物。在此使用的術(shù)語一種或多種其它的活性成分包括任何化合物或治療劑，當(dāng)給藥至有治療造血系統(tǒng)的疾病，特別是貧血的需要的患者時，其是已知的或顯示出有利性能，或者任何已知當(dāng)與抑制脯氨酸羥化酶的化合物組合使用時有用的化合物。優(yōu)選，如果不是同時給藥，該化合物以彼此接近的時間給藥。此外，化合物是否在同一劑型中給藥也沒有關(guān)系，例如一個化合物可以局部給藥，另一個化合物可以口服給藥。在某些實施方案中，根據(jù)式I的化合物可含有足以形成鹽的酸性官能團。代表性的鹽包括可藥用金屬鹽如鈉、鉀、鋰、4丐、鎂、鋁和鋅鹽；可藥用金屬陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅的碳酸鹽和碳酸氫鹽；可藥用有機伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羥基烷基胺，如曱胺、乙胺、2-羥基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和環(huán)己基胺。在某些實施方案中，根據(jù)式(I)的化合物可含有堿性官能團，并因此通過用合適的酸處理能夠形成可藥用酸加成鹽。合適的酸包括可藥用無機酸和可藥用有機酸。代表性的可藥用酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫澳酸鹽、硝酸鹽、曱硝酸鹽(methylnitrate)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、鄰乙酰氧基苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、扁桃酸鹽、丹寧酸鹽、曱酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、依托酸鹽(estolate)、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽。特別優(yōu)選的式(I)化合物為下述化合物，其中X為O;Y為O;R)和R4各自獨立地選自氫、d-do烷基、C2-C,o鏈烯基、C2.C,。炔基、C3-Q環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-Ct.CK)烷基、Cs-C8環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-C，-do烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、C3-Q雜環(huán)烷基-C,—Cu)烷基、芳基、芳基-C,.do烷基、雜芳基和雜芳基-C,.C,。烷基；R2為-NR7R8或-OR9;R為H或d.Q烷基；其中R7和R8各自獨立地選自氫、C,.Qo烷基、C2.do鏈烯基、C2.C,o炔基、C3-Cg環(huán)烷基、CrCs雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和W為H或陽離子，或d.Q。烷基，其為未被取代的或被一個或多個，適宜地為1-6個，適宜地為l-3個獨立地選自下列的取代基所取代CrC6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或可能的話被一個或多個，適宜地為1-6個，適宜地為l-3個獨立地選自下列的取代基所取代C,-C6烷基、C,-C6卣代烷基、卣素、-OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(0)R10、-N(R5)C(0)OR10、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1Q、Crdo鏈烯基、C2-C,。炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、芳基、C,-C6烷基-芳基、雜芳基和C,-Q烷基-雜芳基，其中115和W如上所定義，且R"選自氫、C,-C,o烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C,o炔基、-C(0)CrC4烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(0)CrC6環(huán)烷基、-<:(0)(33-(:6雜環(huán)烷基、-8(0)2<:1-(:4烷基、<33-<:8環(huán)烷基、CrCs雜環(huán)烷基、C6-C,4芳基、芳基-Q、d()烷基、雜芳基和雜芳基-Q.C,。烷基；和/或其可藥用鹽或溶劑合物。其它優(yōu)選的式(I)化合物為下述化合物，其中X為0;Y為0;R'和R4各自獨立地選自氫、Q.do烷基、C2.C,。鏈烯基、C2-CiQ炔基、C3-Cg環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基-CbC,o烷基、CrQ環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-d-d。烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、CrC8雜環(huán)烷基-C,-Cuj烷基、芳基、芳基-d-C,o烷基、雜芳基和雜芳基-C,.do烷基；R、-OR9;R3為H或d.C4烷基；W為H或陽離子，或CLQo烷基，其為未被取代的或被一個或多個，適宜地為1-6個，適宜地為l-3個獨立地選自下列的取代基所取代CrC6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；其中R1、R2、R3、R4、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或可能的話被一個或多個，適宜地為l-6個，適宜地為1-3個獨立地選自下列的取代基所取代C,-Q烷基、Q-C6卣代烷基、卣素、-0R1Q、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(0)R'。、-N(R5)C(0)OR1D、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1()、C2誦C,。鏈烯基、C2-C,o炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、C,-Q烷基-芳基、雜芳基和C,-C6烷基-雜芳基，其中RS和RS如上所定義，且R'。選自氫、C,.C,。烷基、C2.C1024鏈烯基、C2-do炔基、-(:(0)(:-(:4烷基、-c(o)芳基、-c(o)雜芳基、-c(o)c3-c6環(huán)烷基、-c(o)CrC6雜環(huán)烷基、-8(0)2(:1-(:4烷基、(:3《8環(huán)烷基、<:3-(:8雜環(huán)烷基、(VC,4芳基、芳基-d.do烷基、雜芳基和雜芳基-d.C,o烷基；和/或其可藥用鹽或溶劑合物。特別優(yōu)選的為下述式(I)化合物，其中X為O;Y為0;R'和R4各自獨立地選自氫、C,-Cu)烷基、C2—Cu)鏈烯基、C2-do炔基、C3-Cs環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基-C,.d。烷基、C5-Q環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-C,-C，o烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基-C,.d。烷基、芳基、芳基-C,.C,Q烷基、雜芳基和雜芳基-C,.C,o烷基；R2為-OR9;R為H;119為H或陽離子;其中R1、R2、R3、R4的任一碳原子或雜原子為未被取代的或可能的話被一個或多個，適宜地為l-6個，適宜地為1-3個獨立地選自下列的取代基所取代d-C6烷基、CrC6卣代烷基、卣素、-OR1G、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R1。、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-NfR^CCCOR10、-N(R5)C(0)ORl()、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1g、C2-C，。鏈烯基、C2-do炔基、CrC6環(huán)烷基、CrC6雜環(huán)烷基、芳基、Q-C6烷基-芳基、雜芳基和Q-C6烷基-雜芳基，其中RS和W如上所定義，且R^選自氫、C,.C,Q烷基、C2.C10鏈烯基、C2.do炔基、-C(0)C廣C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(0)C3-C6環(huán)烷基、-c(o)cvc6雜環(huán)烷基、-8(0)2<:1-(:4烷基、cvc8環(huán)烷基、(:3-<:8雜環(huán)烷基、C6-C,4芳基、芳基-d.do烷基、雜芳基和雜芳基-d.do烷基；和/或其可藥用鹽或溶劑合物。此處示例性的列舉本發(fā)明中有用的具體化合物AM[l-(4-氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[1_{[2，4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；iV-([l-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；vV-((6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-[3-(三氟曱基)苯基]-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；^{[6-幾基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq[6-羥基-2,4-二氧代-l-苯基-3-(苯基曱基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；琴[(1-(1,1-二曱基乙基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)笨基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AM[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(2-吡啶基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[6-羥基-l-(2-硝基苯基)-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq[l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[1-[(3-氰基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AT—[(6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq[l-[(3，4-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[6-羥基-1-{[3-(曱氧基)苯基]曱基}-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[l-[(2,6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；#-{[6-羥基-1-曱基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；7V-[(U-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨26酸；Aq[l-己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；AM[l-乙基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；|{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-丙基-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[l-丁基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；AH[6-羥基-2,4-二氧代-l-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1{[3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-1-(1-曱基乙基)-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(l-環(huán)己基-3-([4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；AM[6-羥基-l,3-雙(l-曱基乙基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[3-[(2-溴苯基)曱基]-l-(l,l-二曱基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1[(1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；^-[(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；A4(l-(2-溴苯基)-3-([4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氬-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；1[(1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；iV-([6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,([3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，2，3，4-四氬-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM:(l-環(huán)己基-6-羥基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AM[3-([4-(U-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l-(3-吡啶基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；^-({1-環(huán)己基-3-[(2-氟苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AKP-[(2-氯笨基)曱基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-(0-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-[(5，5,8，8-四曱基-5,6,7，8-四氫-2-萘基)曱基]-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；1({1-環(huán)己基-3-[(2，4-二曱基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,({1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-[(2,4，6-三氟苯基)曱基]-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,[(1-環(huán)己基-6-羥基-3-{[4-(1-曱基乙基)苯基]曱基}-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AKO-環(huán)己基-3-[(2-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；iV-(U-環(huán)己基-3-[(4-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AH(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-[(2,4,6-三曱基苯基)曱基]-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AM[l-環(huán)己基-3-(2-環(huán)己基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；^-[(3-{[3，5-雙(曱氧基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq[l-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基曱基)-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1({1-環(huán)己基-6-羥基-3-[(4-曱基苯基)曱基]-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧28啶基}羰基)甘氨酸；^_{[3_(4_聯(lián)苯基曱基)_1_環(huán)己基_6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；|[(3-{[4-(1,3-苯并^唑-2-基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氬-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；,({3-[2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7\4(1,3-雙{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；iV-([l-環(huán)己基-6-羥基-3-(4-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[4-(1,1-二曱基乙基)環(huán)己基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-苯基-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氬-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；Aq[l-環(huán)己基-3-(環(huán)己基曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(3-環(huán)庚基-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；7\4(3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-三環(huán)[3.3丄13'7]癸-1-基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；iV-({l-[(lR,2R，4S)陽二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氬-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(3-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)丙基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(l-環(huán)丁基-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)戊基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AM[6-羥基-l，3-雙(3-曱基丁基)-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；Aq(6-羥基-l,3-雙([2-(曱氧基)苯基]曱基卜2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AHU,3-雙[(2-氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；Aq(l,3-二己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氬-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-甲基環(huán)己基)-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基)-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq(l-環(huán)己基-3-己基-6-輕基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(l，3-二環(huán)庚基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(l，3-二環(huán)戊基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq[l-環(huán)己基-3-(2，3-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；4-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氫-1(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；1{[1-環(huán)己基-3-(4-乙基環(huán)己基)-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；順式_4-[3-環(huán)己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氬-l(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(l-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；3-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2，6-二氧代-3,6-二氫-1(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；30,{[1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-3-{2-[4-(曱氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；7\4{1-環(huán)己基-6-羥基-3-[2-(4-曱基苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-3-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；從({3-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,({3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-1-(1-萘基)-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-1-(4,4-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(2,3-二氟苯基)甲基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯；A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸；6-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸；6-[5-{[(羧基曱基)氨基]硫羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸；AHU-環(huán)己基-3-[(3,4-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；反式-4-(曱氧基)環(huán)己基]-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；』V-({1-[l，1'-聯(lián)(環(huán)己烷)-4-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氬-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；|{[6-羥基-2,4-二氧代-1,3-雙(1-丙基丁基)-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；7V-((3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[3-(曱氧基)苯基]-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(4-苯基環(huán)己基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(3，4-二氟苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；1({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[4-(曱氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；|{[3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AL(p—(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l-[4-(2-噻吩基)苯基]-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羧基)甘氨酸；iV-([l，3-雙(l-乙基丙基)-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；A4(6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,[(1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq(l,3-二丁基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A^[l，3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq[6-羥基-l,3-雙(2-曱基丙基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；AKP-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[3-(5-曱基-l,2,4-p惡二唑-3-基)苯基]-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[4-(2-曱基-l,3-p塞唑-4-基)笨基]-2,4-二氧32代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(4-哌啶基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1({3-(2-環(huán)丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[1，3-雙(1,1-二曱基丙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；琴{[3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1-(1-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-3-哌啶基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq[l-(l-乙?；?3-哌啶基)-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1[(1-環(huán)己基-3-{[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]曱基}-6_羥基-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；iV-(P-[(2-溴苯基)曱基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；^-({1-環(huán)己基-3-[(2，6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；1[(3-{[2-溴-5-(曱氧基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(3-([2,4-雙(三氟曱基)苯基]曱基)-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；,({3-[(2-溴-5-氟苯基)曱基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4(3-([2-溴-4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；AH{1-環(huán)己基-6-羥基-3-[(2-曱基苯基)曱基]-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AH[l-環(huán)己基-3-(l,l-二曱基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；和7V-([l，3-雙(2,6-二氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸。制備式(I)化合物的方法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。示例性說明，制備式(I)化合物的方法其中X、Y、R1、R2、113和114的定義與對于式(1)的上述定義相同，該方法包括將式A化合物OHR4\N^VC02Et人上x、、R'A其中R'和R"的定義與式(I)中的這些基團的定義相同，用甘氨酸和合適的堿(如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)，于合適的溶劑(如乙醇)中，在常規(guī)的熱條件下(thermalcondition)或通過纟效波輻射來處理，得到式(I)化合物，其中Y為0,R2為-OH,和R3為H;或者制備式(I)化合物的方法，其中X、Y、R1、R2、P和W的定義與對于式(I)的上述定義相同，該方法包括將式B化合物OHYRR'B其中X、Y、R1、R2、RS和R"與式(I)中的這些基團的定義相同，用堿(如氫氧化鈉)，于合適的溶劑(如含水乙醇)中，在合適的溫度(如室溫)下處理，得到式(I)化合物，其中R"為-OH;34或者制備式(I)化合物的方法，其中X、Y、R1、R2、W的定義與對于式(I)的上述定義相同，且R"為哌啶基，該方法包括將式C化合物OHYR其中X、Y、R"和W與式(I)中的這些基團的定義相同，用?；噭?如乙酸酐)，于合適的溶劑(如乙酸)中，在合適的溫度(如130。C)下處理，得到式(I)化合物,其中R2為-OH,和R4為?；哙せ?；對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解的是，式(I)化合物可以存在一個或多個互變異構(gòu)形式，如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>此處描述的化合物的所有的互變異構(gòu)形式，包括其混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通常，此處示例性的化合物已經(jīng)基于式(IA)的互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)確定了名稱。應(yīng)當(dāng)理解的是，任何對于本發(fā)明的命名的化合物的引用都混合物。式(I)化合物可以以結(jié)晶或非結(jié)晶形式制備，如果為結(jié)晶形式，可任選被溶劑化，例如為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量的溶劑(例如水.)的化合物。此處描述的某些化合物可能含有一個或多個手性原子，或者可能以兩個對映異構(gòu)體存在。下面所要求保護的化合物包括對映異構(gòu)體的混合物，以及純的對映異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)富含的混合物。也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的有式(I)表示的或下面要求保護的化合物的單個異構(gòu)體，以及其完全或部分平衡的混合物。本發(fā)明也包括所要求包括的化合物的單個異構(gòu)體，其為與其中一個或多個手性中心反轉(zhuǎn)的異構(gòu)體的混合物的形式。當(dāng)存在不同的異構(gòu)體形式時，它們彼此之間可通過常規(guī)方法分離或拆分，或任何給定的異構(gòu)體可通過常規(guī)合成方法或通過立體定向合成或不對稱合成來得到。對于在治療中使用，式(I)化合物，和其鹽、溶劑合物等作為純制劑給藥也是可能的，亦即，不含其它載體，但更常規(guī)的實踐是活性成分與載體或稀釋劑配制而存在。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)化合物和鹽，溶劑合物等，以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。該式(I)化合物和其鹽、溶劑合物等如上所描述。該一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑必須是在與制劑的其它成分相容的意義上是可接受的，并且對其受試者無害。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供制備藥物制劑的方法，該方法包括將式(I)化合物、或其鹽、溶劑合物等與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。對于本領(lǐng)域中技術(shù)人員會理解的是，式(I)化合物的某些保護的衍生物，其可在最終的脫保護階段得到，其可以如此不具有藥理學(xué)活性，但是在確定的情況下，其可口服給藥或腸胃外給藥，然后在體內(nèi)代謝形成為藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。因此，此類衍生物可稱為"前藥"。此外，本發(fā)明的某些化合物可作為本發(fā)明其它化合物的前藥。本發(fā)明化合物的所有保護的衍生物和前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域中技術(shù)人員還可以理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為"前體-基團(pro-moieties)"的某些基團可以置于合適的官能團(functionalities)上，當(dāng)此類官能團存在于本發(fā)明的化合物內(nèi)時。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的前藥包括S旨、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基曱酸酯、唑(azo)-化合物、磷酰胺、糖苦、醚、縮醛和縮酮。藥物組合物可以以每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位計型存在。此類單位劑量可含有，例如，0.5mg至1g，優(yōu)選1mg至700mg，更優(yōu)選5mg至100mg的式(I)化合物，其取決于正在治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、體重和情況，或藥物組合物可以以每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑型存在。優(yōu)選的單位劑量組合物為那些含有如上所述的日劑量或亞劑量的活性成分，或其合適的分數(shù)的活性成分的組合物。此外，此類藥物組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中任何已知的方法制備。藥物組合物可適于通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻內(nèi)、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道內(nèi)或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或透皮)途徑給藥。此類組合物可通過藥學(xué)領(lǐng)域中任何已知的方法來制備，例如通過將式(I)化合物與一種或多種載體或賦形劑一起混合。適于口服給藥的藥物組合物可以以分離的單位存在，如膠嚢或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫狀物(ediblefoams)或甜點(whips);或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。膠嚢可通過制備如上所述的粉末混合物并填充至成型的明膠殼中來制備。可以將助流劑和潤滑劑如膠體氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加至粉末混合物中，然后進行填充操作。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸釣或碳酸鈉，從而當(dāng)攝取膠嚢時以改善藥物的可利用率。此外，當(dāng)需要或必須時，也可以將合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到該混合物中。合適的粘結(jié)劑包括淀粉、凝膠、天然糖如葡萄糖或卩-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃胞膠等。片劑例如通過制備粉末混合物、造?；蝾A(yù)壓片、加入潤滑劑和崩解劑，以及壓制成片來制備。粉末混合物通過將適宜粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合，以及任選與粘結(jié)劑如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液延遲劑如石蠟，吸收力口速劑(resorptionaccelerator)如季鹽和/或吸收劑(absorptionagent)如月彭潤土、高嶺土或磷酸氬釣混合。該粉末混合物可使用片劑成型模具通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來造粒。然后將經(jīng)潤滑的混合物壓制成片。本發(fā)明的化合物也可與自由流動的惰性載體混合，并直接壓片而不用通過造?；蝾A(yù)壓片步驟。也可提供由蟲膠隔離層，糖或聚合材料的包衣，和石蠟的拋光層組成的透明或不透明保護包衣?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以區(qū)別不同的單位劑量?？诜后w如溶液、糖漿和酏劑可以以單位劑型制備，從而使得給定量含有預(yù)定量的式(I)化合物。糖漿可通過將化合物溶于合適的調(diào)味水溶液來制備，而酏劑可通過使用無毒的醇性溶媒來制備。懸浮液可通過將化合物分散在無毒的溶媒來配制。也可加入助溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇醚、防腐劑、調(diào)味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它的人工甜味劑等。當(dāng)需要時，用于口服給藥的計量單位的藥物組合物可以為微膠嚢。該制劑也可例如通過包衣或?qū)㈩w粒物質(zhì)包埋入聚合物、蠟等中來制備以達到延長或持續(xù)釋放。適于直腸給藥的藥物組合物可以作為栓劑或灌腸劑存在。適于陰道內(nèi)給藥藥物組合物可以作為陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑存在。適于腸胃外給藥的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得組合物與預(yù)期的受試者的血液等滲的溶解物；以及水性和非水性無菌懸浮液，其包含懸浮助劑和增稠劑。該藥物組合物可以存在于單劑量或多計量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可在冷凍干燥(凍干)條件下儲存，僅需要在使用前即刻加入無菌液體載體，例如注射用水。即配(extemporaneous)注射液和懸浮液可從無菌粉末、微粒和片劑來制備。應(yīng)當(dāng)理解的是，除了上面特別提到的成分，該藥物組合物可包括考慮到所涉及的制劑的類型在本領(lǐng)域中常規(guī)的其它試劑，例如那些適于口服給藥制劑可包括調(diào)味劑。本發(fā)明化合物的治療有效量的取決與許多因素，其包括，例如，預(yù)期受試者的年齡和體重，需要治療的精確病癥和其嚴(yán)重度，制劑的性質(zhì)，和給藥途徑，并且最終由主治醫(yī)師決定其量。然而，用于治療貧血癥的式(I)化合物的有效量通常為0.001-100mg/kg受試者體重/天，適宜地為0.01-10mg/kg體重/天。對于70kg的成年哺乳動物，每天的實際用量適宜地為7-700mg,并且該量可以每天單個劑量遞送或以每天多個(如2、3、4、5或6)小劑量遞送，這樣使得總的每日劑量是相同的。有效量的鹽或溶劑合物等，可以按照有效量的式(I)化合物本身的比例來確定?？梢韵胂蟮綄τ谏厦嫣岬降钠渌“Y的治療類似的劑量也會是合適的。定義CDI-羰基二-咪唑DBU-1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIAD-偶氮二羧酸二異丙基酯DMA-N，N-二曱基乙酰胺DMF-N,N-二曱基曱酰胺DMSO-二曱基亞砜HPLC-高壓液相色譜LC/MS-液相色譜/質(zhì)譜NMR-核》茲共振rt-室溫TFA-三氟乙酸THF-四氬吹喃化學(xué)背景明，任何前面所定義的變量仍然具有前面的定義。示例性的一般合成方法在下面闡明，然后如在實施例中給出制備的本發(fā)明的具體化合物。通式(I)化合物可以通過下面合成方案中部分闡明的有機合成領(lǐng)域中已知的方法來制備。在下面描述的所有的方案中，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)根據(jù)化學(xué)一般原理需要時，對于敏感性或活性基團，可以使用保護基團?？梢愿鶕?jù)有機合成的標(biāo)準(zhǔn)方法使用保護基團(T.W.GreenandP.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。這些基團在化合物合成的4壬何適宜的階段，使用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法來除去。方法的選擇以及反應(yīng)條件和它們執(zhí)行的順序應(yīng)當(dāng)與式(I)化合物的制備相一致。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認識到立體中心是否存在于式(I)化合物中。因此，本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體，并且不僅包括外消旋化合物，也包括單個對映異構(gòu)體。39當(dāng)需要單個對映異構(gòu)體的化合物時，其可以通過立體定向合成或通過拆分最終產(chǎn)物或任何適宜的中間體來獲得。最終產(chǎn)物、中將體或起始原料的拆分可以通過本領(lǐng)域中已知的任何合適的方法來實現(xiàn)。參見，例如，StereochemistryofOrganicCompoundsbyE.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)。制備的示例性方法方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>a)1.NaH，THF,室溫2.R'NCO，60°C;b)1.NaH,THF或二喝烷，室溫2.R4NCX,力口熱；c)H2NCH2C02H,DBU,EtOH,160°C,微波。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>a)R'NH2，CH2C12或R'NHz.HCl,堿，CH2C12;b)CH2(C(0)C1)2,CH2C12,回流或CH2(C02Et)2,NaOEt,MeO(CH2)2OH,回流或1.Et02CCH2COCl，CHC13,70°C2.DBU，CHC13,70。C;c)1.YCNCH2C02Et,，EtPr、N,CHC13或CH2C122.NaOH水溶液，EtOH,室溫。方案3(對于R^R4)a)OCNCH2C02Et，EtPr'2N,CHC13或CH2C12;b)1,R!Hal，Na/K2C03,DMF或DMA,100°C或R'Hal，pol-BEMP,DMF,120°C,微波2.NaOH水溶液，MeOH或EtOH,室溫。方案a)1.CH2(C02H)2,THF,0。C-室溫2.EtOH,回流；b)1.OCNCH2C02Et,EtPr'2N,CH2C1:2.NaOH水溶液，EtOH,室溫。方案6a)1.鄰苯二曱酰亞胺，DIAD,PPh3,THF2.(NH2)2,EtOH，回流。a)CDI,DMF,70°C或八s,EtOAc，室溫方案4R乂OHOCO,Et、NH,、NH如方案2Ho41方案7a)Ac20,AcOH,130。C。實驗實施例1AM[l-(4-氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸la){[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯在氬氣氛和室溫下，將丙二酸二乙基酯(1.52mL,10.0mmoles)于無水四氫呋喃(20mL)中的溶液加至氫化鈉的懸浮液(60。/。懸浮液，于礦物油中，500mg，12.5mmoles)中。攪拌15分鐘后，加入異氰酸千基酯溶液(1.33mL,10.0mmoles)，并將該混合物在60°C下加熱3小時。將該混合物冷卻，用l摩爾濃度的鹽酸小心地酸化，并將四氫呋喃蒸發(fā)。將該混合物用水稀釋，并用氯仿萃取2次。合并的萃取液用鹽水洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.2g,40%。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.20(t,J=7.20Hz，6H)4.11-4.20(m,4H)4.33(d,J=6.06Hz，2H)4.56(s，1H)7.24(s，1H)7.25-7.36(m，5H)8,74(t,J=5.68Hz，1H)。1b)1-(4-氯苯基)-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酉;在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(293mg,1.0mmoles)加至氫化鈉(60。/。懸浮液，于礦物油中，100mg,2.5mmoles)于無水四氫呋喃(50mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異氰酸4-氯苯基酯，并將該混合物加熱回流2小時，冷卻，用l摩爾濃度的鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)快速層析(己烷-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(225mg,56%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm1.06(t，J=7.07Hz,3H)3'45(q，J=7.07Hz，2H)5.00(s,2H)7.25-7.28(m,1H)7.30-7.37(m,6H)7.53(d，J=8.59Hz，2H)。lc)AM[l-(4-氯苯基)-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將l-(4-氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(225mg,0.56mmoles)，DBU(200mg,1.31mmoles)和甘氨酸(100mg:1.33mmoles)于乙醇(IOmL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160。C下加熱l小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，溶于氯仿中，并用l摩爾濃度的鹽酸洗滌。蒸發(fā)殘余物，并通過制備型HPLC分離(10-80%乙腈-水-0.1%TFA)，得到標(biāo)題化合物(25mg,10%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm4.13(d,J=5.81Hz,2H)5.03(s,2H)7.24-7.29(m，1H)7.31-7.38(m,4H)7.42(d，J=8.34Hz，2H)7.52-7.58(m,2H)10.07(s，1H)13.1l(s,1H)。1{[1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸2a)1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯實施例243在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(820mg,2.8mmoles)加至氫化鈉(60。/。懸浮液，于礦物油中，280mg,7.0mmoles)于無水四氫呋喃(50mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異氰酸2，4-二甲氧基芐基酯(l.OmL,6.0mmoles)，并將該混合物加熱回流3小時，冷卻，用1摩爾濃度的鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)快速層析(30。/。曱醇的二氯曱烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(480mg,39%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)SppmU5(t,J=6.69Hz,3H)3.71(s，3H)3.78(s，3H)4.09(q,J=5.05Hz,1H)4.81(s,2H)4.92(s,2H)6.40-6.59(m,3H)6.62一7.26(m,5H)。2b)1{[1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧咬羧酸乙基酯(110mg,0.25mmoles)，DBU(76mg，0.5mmoles)和甘氨酸(38mg，0.5mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160。C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物用l摩爾濃度的鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(10-80%乙腈-水-0.1%丁？八)純化，得到標(biāo)題化合物(50mg，42%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm3.71-3.81(m,6H)4,13(d,J=5.31Hz，2H)4.92(s,2H)5.03(s，2H)6.39-6.49(m，1H)6.56(s，1H)6.81(d，J=8.08Hz，1H)7.24-7.36(m，5H)10.10(s，1H)13.10(s,1H)。實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>^-{[1-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸3a)1-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(400mg,1.36mmoles)加至氪化鈉(60。/o懸浮液，于礦物油中，200mg,5.0mmoles)于無水二嚅烷(15mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異硫氰酸4-氯苯基酯(340mg，2.0mmoles)，并將密封于耐壓燒瓶(pressureflask)中的混合物于微波反應(yīng)器中在100。C下加熱1小時。將該混合物溶于二氯曱烷中，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并干燥。經(jīng)快速層析(己烷-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(85mg,20%)。1HNMR(400MHz，DMS0-4)Sppm1.18(t,J=7.20Hz,3H)4.01-4.06(q，J=7,20Hz，2H)4,89(s，2H)7.10(d,J=8.59Hz,2H)7,26-7.31(m，5H)7.39(d,風(fēng)59Hz,2H)。3b)7^-{[1-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將l-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(85mg，0.21mmoles)，DBU(90mg，0.6mmoles)和甘氨酸(60mg,0.8mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160°C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物用1摩爾濃度的鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過制備型HPLC(10-80%乙腈-水-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(23mg，24%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm4.14(d，J=5.81Hz,2H)5.67(s，2H)7.24(t,J=6.95Hz,1H)7.297.40(m，7H)7.54(d，J=8.59Hz,2H)lO.lO(s,1H)13.1l(s,1H)。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>A4(6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-[3-(三氟曱基)苯基]-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸4a)6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-[3-(三氟曱基)苯基]-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(200mg,0.68mmoles)加至氬化鈉(60o/o懸浮液，于礦物油中，100mg,2.5mmoles)于無水二"惡烷(5mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異氰酸3-三氟曱基苯基酯(140uL,1.02mmoles),并將密封于耐壓燒瓶中的混合物于微波反應(yīng)器中在100。C下加熱40分鐘。將該混合物溶于二氯曱烷中，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并干燥。將該混合物蒸發(fā)，并用乙醇共沸。將該殘余物在乙醚中調(diào)漿，得到標(biāo)題化合物(l10mg，37%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.10(t,J=6.95Hz,3H)3.39(q,J=6.99Hz,2H)4.89—4'94(m，2H)7.18-7.23(m,2H)7.24-7.31(m,3H)7.44-7.55(m,2H)7.59-7.69(m,2H)。4b)AK(6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-[3-(三氟曱基)苯基]-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-[3-(三氟曱基)苯基]-1,2，3,4-四氫-5-嘧咬羧酸乙基酯(110mg,0.25mmoles),DBU(IOOmg，0.6mmoles)和甘氨酸(40mg，0.5mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160。C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物用l摩爾濃度的鹽酸稀釋，并用二氯曱烷萃取2次。通過制備型HPLC(10-80%乙腈-水-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(15mg,13%)。1H畫R(400MHz,DMSO-d6)5ppm3.79(d,J=5.05Hz,2H)4.97(s，2H)7.19-7,30(m,5H)7.46-7.57(m,2H)7,60-7.71(m,2H)8.27(s,1H)9.60(s，1H)。實施例546叢{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸5a)6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯將1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(260mg，0.59mmoles)于硫酸(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物攪拌3小時。將該混合物倒至冰上并收集固體。將水溶液調(diào)節(jié)至pH為3，并用乙酸乙酯萃取3次。將該萃取液干燥，蒸發(fā)，并與所收集的固體合并。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(106mg,62%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppmL28(t,J=7.07Hz，3H)4.14(q,J=7.16Hz，2H)5.09(s,1H)5.14(s，1H)7.25-7.37(m,3H)7.42-7.52(m，2H)10.22(s，1H)15.53(s,1H)。5b)1{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氳-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(100mg，0.34mmoles)，DBU(106mg,0.7mmoles)和甘氨酸(52mg，0.7mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160。C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，并用l摩爾濃度的鹽酸洗滌。通過制備型HPLC(10-80%乙腈-水-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(15mg,14%)。1HNMR(400MHz，DMS0陽4)5ppm4,11(s,2H)4.95(s，2H)7.23-7.35(m,5H)9.84(s，1H)12.09(s,1H)。,{[6-羥基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸6a)6-羥基-2,4-二氧代-l-苯基-3-(苯基甲基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙實施例6基酯在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(420mg,1.43mmoles)加至氪化鈉(60。/。懸浮液，于礦物油中，220mg，5.5mmoles)于無水二"惡烷(10mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異氰酸苯基酯(240uL,2.21mmoles)，并將密封于耐壓燒瓶中的混合物于微波反應(yīng)器中在110。C下加熱1小時。將該混合物溶于二氯曱烷中，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)至硅膠上。經(jīng)快速層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(300mg，57。/。)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm1.15(t,J=7.07Hz,3H)3.99-4.07(q，J=7.07Hz,2H)4.94(s,1H)7.08-7.13(m,2H)7.21(ddd,J=8.46,4.42，4.29Hz,1H)7.26-7.33(m,5H)7.37(t,J=7.45Hz,2H)。6b)Aq[6-羥基-2,4-二氧代-l-苯基-3-(苯基曱基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將6-羥基-2,4-二氧代-l-苯基-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(300mg,0.82mmoles)，DBU(150mg，1,0mmoles)和甘氨酸(120mg，1,6mmoles)于乙醇(15mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在160。C下加熱l小時。將該反應(yīng)混合物過濾，并將濾液用二氯曱烷稀釋，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌。水溶液用二氯曱烷萃取，并將合并的萃取液干燥，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(50mg,15%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm3.81(s,2H)4.99(s,2H)7.14(d,J=7.33Hz,2H)7.19-7,23(m，1H)7.25-7.34(m,5H)7.39(t，J=7.45Hz，2H)9,84(s,1H)。1[(1-(1,1-二曱基乙基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸實施例7487a)HU-二曱基乙基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]甲基}-2，4,6(17/，3//，5//)-嘧啶三酮將異氰酸叔丁基酯(571uL,5.0mmoles)和4-叔丁基芐基胺(880uL,5.0mmoles)于無水二氯曱烷中的混合物攪拌1小時。加入丙二酰二氯(Dichloromalonate)(486uL，5.0mmoles)，并將該混合物加熱回流1小時。混合物用1N鹽酸洗滌，并蒸發(fā)至硅膠上。經(jīng)快速層析(10-35%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.3g，79%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力Sppm1.32(s,9H)L63(s，9H)3.60(s,2H)4.99(s,2H)7.37(d,J=2.78Hz,4H)。7b)1[(1-(1，1-二曱基乙基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯將l-(l，l-二曱基乙基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4，6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(1.3g,3.93mmoles)和二異丙基乙基胺(1.36mL,7.86mmoles)—起于無水氯仿(25mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(ethylisocynatoacetate)(335uL，3.93mmoles)處理。將該混合物攪拌3小時，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.8g，定量)。1HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm1.32(t,J=7.07Hz,3H)L71(s,9H)L73(s，9H)4,28-4.34(m,2H)5.03陽5.07(m，2H)7.33-7.39(m，4H)10.21-10.30(m，1H)。7c)A4(l-(l，l-二曱基乙基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將A4(l-(U-二曱基乙基)-3-U4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(1.8g,3.9mmoles)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(6.0mL)于乙醇(5.0mL)中的混合物攪拌過夜。反應(yīng)不完全；因此加入6摩爾濃度的氫氧化鈉。2小時后，將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。標(biāo)題化合物通過從冷的己烷中結(jié)晶得到(700mg，41%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm1.25(s,9H)1.65(s，9H)4.1l(d,J=5.81Hz，2H)4.93(s,2H)7.20(d,J=8.59Hz，2H)7.34(d,J=8.34Hz,2H)10.06(t,J=5.56Hz,1H)13.06(s，1H)。實施例8A/"([6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(2-吡啶基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸8a)2-異氰酸基吡咬(isocyanatopyridine)在室溫和氬氣下，將2-吡咬曱酸(1.0g，8.0mmoles)于曱苯(25mL)中攪拌，并用二苯基膦酰疊氮化物(diphenylphosphorylazide)(2.0mL，9.3mmoles)處理。滴加三乙胺(1.34mL，9.6mmoles)，攪拌30分鐘，然后加熱至80°C，持續(xù)2小時。將該混合物冷卻，收集固體，用少量乙酸乙酯、己烷洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(750mg，78%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.62(dd,J=4.93，1.14Hz,1H)，8.44(d,J=6,32Hz,1H),8.04(td,J=7.71，2.02Hz,1H)，7.91(ddd,J=8.84，6.95，1.64Hz,1H)，7.55(s,1H),7.51-7.55(m，1H),7.17(d，J=8.84Hz，1H),7.00(td,J=6.95，1.26Hz，1H)。8b)6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-(2-吡啶基)-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯將2-異氰酸基吡啶(265mg，2.2mmoles)加至氫化鈉(200mg，5mmoles)和{[(苯基曱基)氨基]叛基}丙二酸二乙基酯(實施例la,425mg,1.45mmoles)于無水二嗜、烷(10mL)中的懸浮液中。將該混合物于微波反應(yīng)器中在110°C下加熱1小時，冷卻，溶于二氯曱烷中，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(乙酸乙酯-10%曱醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(90mg,12%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm8.93(dd，J=7.20，1.39Hz,1H),8.11-8.26(m,1H),7.19-7.45(m,7H),4,78-5.01(m，2H)，4.15(q,J=7.24Hz,2H),1.24(t，J=7.07Hz,3H)。8c)7V-{[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-(2-吡啶基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將AM[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(2-吡啶基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸(90mg,0.24mmoles)，甘氨酸(90mg,1.2mg)和DBU(150mg,1.0mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物于微波反應(yīng)器中在170。C下加熱1小時。通過制備型HPLC(乙腈-0.1。/。TFA的水溶液，20-100%)純化，得到標(biāo)題化合物(17mg,18%)。1HNMR(楊MHz,DMSO-^)5ppm13.13(s，1H),10.07(s,1H)，8.58(dd,J=4.93,1.14Hz，1H),8.01(td,J=7.71,1.77Hz，1H)，7.49-7.58(m,2H),7.26-7.36(m,6H)，5.02(s，2H)，4.15(d,J=5.81Hz,2H)。iV-([6-羥基-l-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸9a)6-羥基-l-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯在氬氣下，將{[(苯基曱基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(420mg,1.43mmoles)力。至氫化鈉(60。/。懸浮液，于礦物油中，220mg,5.5mmoles)于無水二^惡烷(10mL)中的懸浮液中，并攪拌10分鐘。加入異氰酸2-硝基苯基酯(360mg，2.20mmoles)，并將密封于耐壓燒瓶中的混合物于微波反應(yīng)器中在110。C下加熱1小時。將該混合物溶于二氯曱烷中，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)至硅膠上。經(jīng)快速層析(己烷至0.5%曱酸的乙酸乙酯溶液)，得到標(biāo)題化合物(59mg，7%)。1H麗R(400MHz,DMSO-^)5ppm8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s，1H),7.47(s,1H),7.08-7,38(m，5H),4.77-5.16(m,2H)，4.12(q,J=5.31Hz,2H),0.97-1.31(m，3H)。實施例99b)A^-{[6-羥基-2，4-二氧代-l-苯基-3-(苯基甲基)-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將6-羥基-l-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶羧酸乙基酯(59mg，0.14mmoles),DBU(80mg,0.52mmoles)和甘氨酸(40mg，0.53mmoles)于乙醇(3mL)中的混合物密封于燒瓶中，并于微波反應(yīng)器中在170°C下加熱1小時。將該反應(yīng)混合物傾倒入1摩爾濃度的鹽酸中，并用二氯甲烷(x2)萃取，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌。通過制備型HPLC(10-80%乙腈-水-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(17mg,28%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.14(br.s"1H)，IO.O爭.s"1H),8.25(dd，J=8.21，U4Hz,1H),7.93(dt，J=7.71,1.26Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),5.06(s,2H),4.14(d,J=5.56Hz,2H)。實施例10AM[l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將含氫化鈉(60%懸浮液，于油中，46mg,1.15mmoles)的二嗝烷(3mL)溶液的微波管用{[(苯基甲基)氨基]羰基}-丙二酸二乙基酯(實施例la，100mg，0.34mmoles)處理，并攪拌直到氣體停止放出。加入異氰酸環(huán)己基酯(90uL,0.7mmoles)，并將該混合物于微波反應(yīng)器中在100°C下加熱30分鐘。加入甘氨酸(48mg,0.65mmoles)和DBU(4滴)，將試管再密封，并于微波反應(yīng)器中在160°C下加熱1小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用二氯曱烷(x3)萃取。合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，得到標(biāo)題化合物(IOmg,7%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm10.12(t，J=5.18Hz，1H)，7.23-7.34(m,6H),4.99(s,2H)，4.65(t,J=11.62Hz,1H),4.10(d,J=5.81Hz，2H),2,21-2.32(m，2H),1.78(d,J=12.63Hz,2H),L62(s,3H)，1.22-1.33(m,3H),1.06-1.17(m,1H)。K[i-[(3-氰基苯基)曱基]-6-羥基-2,4畫二氧代-3-(苯基曱基)-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸11a)7V-([6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸乙基酯在氬氣下，將異氰酰乙酸乙酯(2.24mL,20mmoles)滴加至l-(苯基曱基)-2,4，6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮(4.4g，20mmoles)和乙基二異丙基胺(6.9mL,40mmoles)于二氯曱烷(120mL)中的溶液中，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將固體在乙醚中調(diào)漿，收集，用乙醚和己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(5.1g，73。/。)。lHNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm12.13(br.s.，1H),9.84(br.s.,1H),7.13畫7.48(m,5H)，4.95(s,2H)，4.17(d，2H)，4.15(q，2H),1.21(t,J=7.20Hz,3H)。lib)Aq[l-[(3-氰基苯基)曱基]-6-羥基_2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯在氬氣下，將1{[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(350mg,1.0mmoles),3-氰基溴芐(250mg,1.22mmoles)和碳酸鈉(300mg,2.9mmoles)于二曱基曱酰胺(5.0mL)中的混合物在100°C下攪拌2小時。將該混合物冷卻，傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA，20-100%)純化，得到標(biāo)題化合物(300mg,65%)。1HNMR(400MHz，DMSO-4)5ppm10.12(t,J=5.81Hz,1H),7.79(s,1H)，7.71-7.76(m,1H)，實施例11537.66(d，J=8.34Hz,1H)，7.54(t,J=7.83Hz，1H),7.32(d,J=4.29Hz,4H),7.23-7.29(m,1H),5.07(s，2H)，5.03(s,2H)，4.22(d,J=6.06Hz，2H),4.15(q,J=7.07Hz,2H),1.21(t,J=7.20Hz,3H)。11c)^-{[1-[(3-氰基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3,4-四氬-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將Aq[l-[(3-氰基苯基)曱基]醫(yī)6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(280mg,0.6mmoles)溶于曱醇(5mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(4mL)處理，并攪拌3小時。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，并從乙醇-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(50mg，20%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm13.1l(s，1H)，10.1l(s,1H)，7.79(s,1H),7.74(d,J=7.58Hz，1H),7.66(d，J=8.34Hz,1H),7.55(t,J=7.71Hz，1H),7.29-7.35(m,4H)，7.23-7.29(m，1H),5.07(s,2H),5.03(s,2H)，4.14(d，J=5.81Hz，2H)。實施例12A4(6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸在氬氣下，將A^[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3，4-四氬-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸乙基酯(實施例11a,356mg，1.03mmoles),4-三氟曱基溴千(175uL，1.13mmoles)和碳酸鈉(330mg,3.1mmoles)于二曱基曱酰胺(6.0mL)中的混合物在100°C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻，傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該酯通過在乙醇(3mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3mL)的混合物中攪拌3小時來水解。將該混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，并從乙醇-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg，30%)。1HNMR(400MHz，DMS0-4)Sppm13.12(s，1H)，10.12(t,J=5.56Hz,1H),7.69(d,J=8.08Hz，2H)，7.53(d，J=8.08Hz，2H)，7.24-7.35(m，5H),5.11(s,2H)，5.03(s，2H)，4.14(d,J=5.81Hz,2H)。AT-([i-[(3,4-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將iV-([6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(實施例11a，357mg,1.03mmoles),3，4-二氯溴芐(193uL,1.13mmoles)和碳酸鈉(330mg,3.1mmoles)于二曱基曱酰胺(6.0mL)中的混合物在100°C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻，傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該酯通過在乙醇(3mL)和l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3mL)的混合物中攪拌3小時來水解。將該混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，并從乙醇—水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(50mg,10%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.13(s,1H)，10.1l(t,J=5,68Hz,1H),7.59(dd,J=5.18,3.16Hz,2H)，7.24-7.34(m，6H),5.01(s，2H),5.02(s，2H),4.14(d，J=5.81Hz,2H)。實施例13實施例1455|{[6-羥基-1-{[3-(曱氧基)苯基]曱基}-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將Aq[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酉旨(實施例11a，369mg，1.06mmoles),3-曱氧基溴芐(163uL,1.17mmoles)和碳酸鈉(330mg，3.1mmoles)于二曱基曱酰胺(6.0mL)中的混合物在100。C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻，傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該酯通過在乙醇(3mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3mL)的混合物中攪拌3小時來水解。將該混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，并從乙醇—水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(50mg，11%)。1HNMR(400MHz,DMSOO5ppm13.10(br.s.,1H)，10.12(t，1H)，7.14-7.47(m,6H)，6.69-6.97(m，3H),5.00(s，2H),5.03(s，2H)，4.13(d,J=5.56Hz,2H)，3.71(s,3H)。AM[l-[(2，6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將AH[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(實施例11a，388mg,1.12mmoles)，2,6-二氯溴千(295uL,1.23mmoles)和碳酸鈉(330mg，3.1mmoles)于二曱基曱酰胺(6,0mL)中的混合物在100。C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻，傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該酯通過在乙醇(3mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3mL)的混合物中攪拌3小時來水解。將該混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA,20-100%)純化，并從乙醇—水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60mg,11%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm13.12(br.s.，1H),10.02(br.s.，1H),7.42(d,2H)，7.22-實施例157.35(m,6H),5.30(s，2H),5.01(s,2H),4.12(d,J=5.81Hz,2H)。實施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>AM[6-羥基-l-曱基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸在氬氣下，將AM[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(295mg,0,85mmoles)，碘曱烷(62uL,1.0mmoles)和碳酸鈉(320mg,3.0mmoles)于二曱基曱酰胺(5.0mL)中的混合物在100°C下攪拌2.5小時。將該混合物冷卻，傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該酯通過在乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(4mL)的混合物中攪拌4小時來水解。將該混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA，20-100%)純化，并從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(80mg，28%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm13.1l(br.s"1H)，10.09(br.s.,1H)，7.28-7.36(m，4H),7.19-7.29(m,1H),5.01(s,2H)，4.14(d,J=5.81Hz,2H),3,21(s,3H)。實施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>,{[1-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸17a)N-環(huán)己基-N'-(2-環(huán)丙基乙基)脲在氬氣和室溫下，將異氰酸環(huán)己基酯(564uL，4.7mmoles)加至環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(537mg,4.4mmoles)和三乙胺(615uL,4.4mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液中。將該混合物攪拌l小時，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。使用己烷研磨，得到固體(550mg，59%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm4.55(br,s.,1H)，3.47-3.59(m，1H),3.27(t,J=6.95Hz,2H),1.95(dd,J=12.63,3.54Hz，2H),1.67畫1.79(m,2H),1.58隱1.67(m，1H)，1.43(q，J=6.99Hz，2H),1.30-1.40(m,2H),1.07-1.24(m,3H),0.63-0.77(m,1H),0.44-0.51(m，2H)，0.05-0.12(m,2H)。17b)1-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-2，4,6(1//,3//,5/7)-嘧啶三酮在氬氣下，將丙二酰二氯(250uL，2.57mmoles)滴加至N-環(huán)己基-N'-(2-環(huán)丙基乙基)脲(500mg，2.38mmoles)于二氯曱烷中的溶液中。將該混合物攪拌過夜，然后加熱回流2小時。經(jīng)快速層析(己烷至20%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(230mg,35%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力5ppm4.57-4.71(m,1H),3.94國4.04(m,2H)，3.60-3.68(m，2H),2,20-2.36(m,2H),1.86(d，J=13.39Hz，2H),1.60-1.73(m，3H)，1.45-1.60(m,2H),1.29-1.44(m,2H),1.15-1,29(m,1H)，0.62-0.77(m,1H),0.40-0.51(m,2H),-0.00-0.12(m,2H)。17c)AM[l-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-2，4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(225mg，0.8mmoles)和二異丙基乙基胺(280uL，1.6mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用2-異氰酰乙酸乙酯(91uL,0.81mmoles)處理，并攪拌1小時?；旌衔镉名}酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(3mL)中，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液處理，并攪拌3小時。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，分離，用鹽水洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。固體殘余物從乙醚-己烷中再沉淀出來，得到標(biāo)題化合物(190mg，63%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.07(br.s,1H),10.14(t,J=5.81Hz，1H),4.64(s,1H)，4.12(d,J=5.81Hz,2H),3.87陽3.92(m,2H),2.22-2.34(m,2H),1.79(d,J=13.14Hz,2H),1.61(t，58J=12.13Hz，3H),1.45(q,J=7.16Hz，2H)，1.23-1.33(m,2H)，1.08-U8(m,1H),0.62-0.70(m，1H)，0.35-0.40(m，2H),-0.04-O.OO(m,2H)。A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸方法118.1a)1,3-二環(huán)己基-2,4，6(1/7，3//,5/7)-嘧啶三酮在氬氣下，將二環(huán)己基脲(3.0g，13.39mmoles)于氯仿(80mL)中攪拌，并滴加丙二酰二氯(1.3mL,13.39mmoles)于氯仿(20mL)中的溶液來處理。將該混合物在50。C下加熱4小時，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)至硅膠上。經(jīng)快速層析(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(2.13g,55%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c6)Sppm4.46(tt,J-12.13,3.54Hz，2H),3.69(s,2H)，2.15(qd，J=12.46，3.28Hz,4H)，1.77(d,J=13,14Hz,4H)，1.59(t,J=12.76Hz:6H),1.26(q，J=12.97Hz,4H),1.04陽1.16(m,2H)。18.1b)A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基J,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將異氰酰乙酸乙酯(802uL，7.15mmoles)加至1,3-二環(huán)己基-2,4,6(1仏3//,5//)-嘧啶三酮(2.1g,7.15mmoles)和二異丙基乙基胺(2.47mL,14.3mmoles)于二氯曱烷(lOOmL)中的混合物中，并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，并用1.0摩爾濃度的氬氧化鈉(5mL)處理。將該混合物攪拌72小時，酸化并萃取至乙酸乙酯中。還剩余一些酯，因此將該溶液蒸發(fā)，并將殘余物在加熱下溶于1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液中，并攪拌2小時。將該混合物用1MHCl酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干實施例18燥并蒸發(fā)以形成固體，將其在乙醚和己烷的混合物中調(diào)漿，收集，用相同的溶劑混合物洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.86g，66。/。)。lHNMR(400MHz,DMSO-4)5ppm13.07(br.s"1H),10.19(t,J=5.31Hz,1H),4.63(t，J=10.99Hz,2H)，4.12(d，J=5.56Hz,2H),2.27(q,J=11.71Hz,4H)，1.79(d,J=12.88Hz，4H),1.50-1.69(m,6H),1.28(q,J=12.97Hz,4H)，U2(q,J=12.72Hz,2H)。方法218.2a)1,3-二環(huán)己基-2,4,6(177，3仏5//)-嘧啶三酮經(jīng)~30分鐘的時間，將N,N-二環(huán)己基石灰二亞胺(254g;1.23mol.)于無水THF(700mL)中的溶液滴加至丙二酸(64.1g;0,616mol.)于無水THF(300mL)中的冷卻的(O。C)溶液中。攪拌該混合物，并溫?zé)嶂潦覝兀掷m(xù)2小時。(1小時后，混合物隨著沉淀變得非常粘稠，因此再加入無水THF(500mL)以利于攪動)。將該混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，得到黃色固體，將其立即在乙醇(lL)中調(diào)漿，并加熱至回流的溫度。然后將該混合物冷卻至室溫，然后過濾，固體用冷的乙醇(250mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(129.4g;72%),為無色固體。lHNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.03-U8(m,2H)1.18-1.34(m，4H)1.59(t,J=13,14Hz,6H)l'76(d,J=12.88Hz,4H)2.04-2.24(m，4H)3.69(s，2H)4.35-4.54(m,2H)。182b)A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯將1,3-二環(huán)己基-2，4,6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮(120.0g;0.41mol.)和二異丙基乙基胺(105.8g;0.82mol.)于二氯曱烷(lL)中的溶液攪拌，并滴加異氰酰乙酸乙酯(53.0g;0.41mol.)于二氯曱烷(500mL)中的溶液來處理，然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物通過滴加6M鹽酸水溶液(500mL)來處理，干燥分離的有機層，并蒸發(fā)。將得到的固體在己烷(500mL)中調(diào)漿，并加熱至回流的溫度。然后將該混合物冷卻，并過濾，得到A4(l，3-二環(huán)己基_6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(159.1g;92%)，為米黃色粉末。lH薩R(楊固z,氯仿-力5ppm1.24(s,2H)1.37(s,7H)1.52-1.76(m，6H)1.78-L94(m,4H)2.25-2.48(m,4H)4.17(d，J=5.81Hz,2H)4'28(q,J=7.24Hz,2H)4.74(s，2H)10.37(t，J=4.67Hz,1H)。18.2c)A4(l，3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將攪拌的7V-[(l，3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(159.0g;0.377mol.)于乙醇(1.5L)中的懸浮液通過滴加6M氳氧化鈉水溶液(250mL)來處理，并在室溫下攪拌3小時。然后將該溶液通過滴加6M鹽酸水溶液(300mL)酸化，用水(1L)稀釋，然后過濾。將該粗的固體在水(2L)中調(diào)漿，然后劇烈攪拌，并在35。C下加熱1小時，過濾并干燥。然后將該固體物質(zhì)(~138g)從冰乙酸(1.5L)中結(jié)晶(趁熱過濾以除去少量不溶物質(zhì))。收集通過冷卻結(jié)晶出的固體，并用冷的冰乙酸(3x100mL)洗滌，得到A4(l，3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氬-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸(116.2g;78%)，為無色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppml.ll(d,J=12.88Hz，2H)1.27(q,J=12.80Hz，4H)1.62(s，6H)1.70-1.90(m，J=12.88Hz，4H)2.11-2.44(m,4H)4.11(d,J=5.81Hz，2H)4.45-4.77(m，2H)10.19(t,J=5.81Hz，1H)13.08(s,1H)。AM[l-己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸19a)N-己基-N'-(苯基曱基)脲將異氰酸正己基酯(620uL，4.24mmoles)加至芐胺鹽酸鹽(610mg,4.24mmoles)和二異丙基乙基胺(735uL,4.24mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液中。將該混合物攪拌l小時，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(993mg,91%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm7.18-7.45(m,5H),4.37(s,2H)，3.15(t,J=7.20Hz,2H)，1.42-1.53(m,2H),1.23-1.36(m,6H),實施例190.84-0.94(m,3H)。19b)1-己基-3-(苯基曱基)-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮將丙二酰二氯(411uL,4.2mmoles)加至N-己基-N'-(苯基曱基)脲(900mg，3.8mmoles)于二氯曱烷(25mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-15%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(480mg，42。/。)。1HNMR(400MHz，氯仿-力5ppm7.46(dd，J=7,83，1.52Hz,2H),7.28-7.41(m,3H),5,07(s,2H),3.82-3.91(m，2H)，3,70(s，2H),1.52-L66(m,2H),1.19-1.38(m，6H)，0.79-0.97(m,3H)。19c)7V-([l-己基-6-羥基J，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-己基-3-(苯基曱基)-2,4,6(1//,3//,5/7)-嘧啶三酮(470mg，1.55mmoles):二異丙基乙基胺(280uL，1.6mmoles)和2-異氰酰乙酸乙酯(132uL，1.55mmoles)于氯仿(10mL)中的混合物攪拌3小時。將該混合物用鹽酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(15mL)中，用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液處理，并攪拌4小時。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配。水溶液用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。由乙醚-己烷中得到固體，并從曱苯-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(280mg,46%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.1l(s，1H),10.10(s,1H)，7.24-7.34(m，5H),5.01(s，2H),4.13(d,J=5.81Hz，2H),3.77-3.86(m,2H),1.54(d,J=6.82Hz，2H),1.26(s，6H),0.81-0.89(m,3H)。實施例20K[l-乙基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸20a)1-乙基-3-(苯基曱基)-2,4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮將丙二酰二氯(411uL，4.2mmoles)加至N-乙基-N'-(苯基曱基)脲(685mg,3.84mmoles)于二氯曱烷(25mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流1小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(390mg,42。/。)。lHNMR(400MHz，氯仿-力5ppm7.41-7.49(m，2H),7.25-7.34(m，3H),5.03(s，2H),3.92(q,J=7.07Hz,21-1)，3.64(s,2H),l,20(t，J=7.07Hz，3H)。20b)iV-([l-乙基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將1-乙基-3-(苯基曱基)-2,4，6(1//,3//，577)-嘧啶三酮(390mg,1.58mmoles)和二異丙基乙基胺(546uL，3.16mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(135uL,1.58mmoles)處理，并攪拌2小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(IOmL)中，用l摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(5mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有機溶液并蒸發(fā)。從曱醇-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(350mg,64%)。1HNMR(400MHz，DMSO-a6)5ppm13.12(br.s,1H),lO.lO(s,1H)，7.24-7.35(m,5H)，5.01(s，2H)，4.14(d,J=5.56Hz,2H),3.87(q,J=6.99Hz,2H),1.14(t，J=6.95Hz,3H)。AM[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-丙基-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基實施例21甘氨酸21a)1-(苯基曱基)-3-丙基-2,4,6(1//，3//，5//>嘧啶三酮將丙二酰二氯(427uL,4.4mmoles)加至N-(苯基曱基)-N'-丙基脲(778mg,4.04mmoles)于二氯曱烷(25mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流1小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(730mg，70。/。)。lHNMR(400MHz,氯仿-力5ppm7.46(dd,J=8.08,1.52Hz，2H),7.29-7.38(m，3H),5.07(s,2H),3.79隱3.87(m，2H)，3.69(s，2H),1.57-1.69(m,2H),0.94(t,J=7.45Hz,3H)。21b)iV-{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-丙基-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基〗羰基}甘氨酸在氬氣下，將1-(苯基曱基)-3-丙基-2，4，6(1^3//,5//)-嘧啶三酮(730mg，2.8mmoles)和二異丙基乙基胺(970uL,5.6mmoles)于氯仿(12mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(239uL，2.8mmoles)處理，并攪拌2小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，千燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(5mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有機溶液并蒸發(fā)。從乙醇-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(800mg，71%)。1HNMR(400MHz,DMS0-c4)5ppm13.1l(s,1H),10.1l(s,1H)，7.24-7.34(m,5H),5.01(s，2H),4.13(d，J=5.81Hz,2H)，3.75-3.84(m,2H)，1,52-1.63(m，2H)，0.86(t，J=7.45Hz,3H)。iV-([l-丁基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>22a)1-丁基-3-(苯基曱基)-2，4，6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮實施例22將丙二酰二氯(497uL,5.1mmoles)加至正丁基-N'-(苯基曱基)脲(959mg，4.65mmoles)于二氯曱烷(25mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(0-15%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(676mg，53。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm7.29-7.35(m，4H),7.20-7.28(m,1H)，4.92(s,2H),3.82(s，2H),3.71(t，2H),1.48(tt,2H)，1.28(tq，J=7.49,7.33Hz，2H),0.88(t，J=7.33Hz，3H)。22b)^-{[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-丙基-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將1-丁基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1//，37/,577)-嘧啶三酮(676mg,2.46mmoles)和二異丙基乙基胺(826uL，4.93mmoles)于氯仿(12mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(211uL，2.46mmoles)處理，并攪拌3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(7mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有機溶液并蒸發(fā)。從乙醇-水中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(580mg，63%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.10(s,1H)，10.11(s,1H),7.24-7.35(m,5H),5.01(s,2H),4.13(d，J=5.81Hz,2H),3.79-3.87(m,2H)，1.54(dq,J=7.58,7.41Hz，2H),1.29(dq,J=14,97，7.39Hz,2H),0.89(t，J=7.45Hz，3H)。iV-([6-羥基-2，4-二氧代-l-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸23a)N-(2-苯基乙基)-N'-(苯基曱基)脲在氬氣下，將異氰酸苯乙基酯(612uL，4.42mmoles)加至攪拌的千胺鹽酸實施例2365鹽(635mg,4.42mmoles)和二異丙基胺(766uL,4.42mmoles)于氯仿中的溶液中，并攪拌1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(l.Og，89%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm7.20-7.41(m，8H),7.18(d，J=6.82Hz，2H)，4.34(s,1H)，3.47(t,J=6,82Hz,2H),2.82(t,J=6.95Hz，2H)。23b)1-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)_2,4，6(1//,3//,57/)-嘧啶三酮將丙二酰二氯(546uL,5.6mmoles)加至N-(2-苯基乙基)-N'-(苯基曱基)脲(1.0g，3.93mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-25%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(930mg，73%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm7.43(dd，J=7.96，1.64Hz,2H),7.14-7.40(m，8H)，5.06(s，2H)，4.08-4.17(m,2H),3.64(s，2H),2.87-2,97(m,2H)。23c)1{[6-羥基-2，4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將1-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)-2,4,6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮(930mg，2.89mmoles)和二異丙基乙基胺(l.OmL,5.78mmoles)于氯仿(15mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(250uL，2.89mmoles)處理，并攪拌3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(IOmL)中，用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(10mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，千燥有機溶液，并蒸發(fā)至形成固體。將該固體在乙醚中調(diào)漿，收集，用乙醚和己烷洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(580mg,47%)。1H雨R(楊MHz,DMSO-c/6)5ppm13.11(br.s.，1H)，lO.lO(br.s"1H),7.08-7,44(m,10H)，5.00(s,2H),4.14(d，J=5.81Hz,2H)，3.98-4,10(m,2H)，2.87(t，2H)。實施例24661{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-1-(1-曱基乙基)-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸24a)1-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-3-(1-曱基乙基)-2，4，6(1//,3//,5//)-嗜，定三酮將4-叔丁基節(jié)基胺(704uL，4.0mmoles)和異氰酸異丙基酯(392uL，4.0mmoles)于氯仿(10mL)中的混合物攪4半1小時。加入丙二酰二氯(388uL,4.0mmoles)，并將該混合物在45。C下加熱1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析純化(10-25%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(385mg,30%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力Sppm7.34-7.43(m，4H),5.03-5.09(m，1H)，5.03(s,2H),3.66(s,2H),1.45(d,J=7.07Hz,6H)，1.32(s,9H)。24b)1{[3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-l-(l-曱基乙基)-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氬氣下，將1-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]甲基}-3-(1-甲基乙基)-2,4，6(1//,3仔，5//)-嘧啶三酮(385mg,1.21mmoles)和二異丙基乙基胺(418uL，2.42mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(103uL，1.21mmoles)處理，并攪拌3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，千燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(8mL)處理，并攪拌3小時。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有機溶液并蒸發(fā)。通過在己烷加少量乙醚中研磨來獲得固體，收集，用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(338mg，67%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.09(br.s，1H)，10.12(br.s,1H),7.34(d,J=8.34Hz,2H)，7.22(d,風(fēng)59Hz，2H),5.06(ddd,J=13.52，6,69,6,57Hz，1H),4.96(s，2H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H),1.41(d,J=7.07Hz，6H)，1.25(s,9H)。實施例25^-[(1-環(huán)己基-3-{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸25a)1-環(huán)己基-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2，4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮將4-叔丁基千基胺(880uL，5.0mmoles)和異氰酸環(huán)己基酯(638uL,5.0mmoles)于二氯曱烷(40mL)中的混合物攪拌1小時。加入丙二酰二氯(388uL,4.0mmoles),并將該混合物輕微回流加熱1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析純化(10-25%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.23g,69%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm7.33-7.43(m,4H),5.02(s，2H),4.56-4.70(m，1H),3.65(s，2H),2.20-2.35(m,2H)，1.85(d,J=13.39Hz,2H),1.65(t,J=16.42Hz，3H),1.20-1.43(m，11H)。25b)1[(1-環(huán)己基-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸在氬氣下，將1-環(huán)己基-3-{[4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基}-2，4，6(1//，3//,5^)-嘧啶三酮(1.23g,3.45mmoles)和二異丙基乙基胺(1.2mL,6.9mmoles)于氯仿(20mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(295uL,3.45mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(8mL)中，用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(8mL)處理，并攪拌3小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。固體從乙醇-水中獲得，得到標(biāo)題化合物(1.3g，820/。)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm13.10(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H),7,34(d,J=8.34Hz,2H)，7.22(d,J=8.34Hz，2H)，4.95(s,2H),4.65(t,J=11.75Hz:1H)，4.13(d，J=5.81Hz,2H),2.14-2.37(m,2H),1.79(d，J=12.63Hz,2H),l,62(d,J=11.62Hz,3H),1.19-1.37(m,UH),1.04-L19(m，1H)。實施例26|{[6-羥基-1,3-雙(1-曱基乙基)-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸26a)1,3-雙(1-曱基乙基)-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮將異丙基胺(520uL,6.11mmoles)于二氯曱烷(25mL)中的溶液在氮氣下攪拌，用在二氯曱烷(25mL)中的異氰酸異丙基酯(600uL，6.11mmoles)處理，并攪拌1小時。加入丙二酰二氯(593uL,6.11mmoles)，并將該混合物在輕微回流下加熱1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析純化(10-30%乙酸乙酉旨-己烷)，得到標(biāo)題化合物(900mg，69%)。1H麗R(400MHz，氯仿誦力5ppm5,04(dt,J=13.89，6.95Hz，2H)，3.61(s，2H),1.45(d，J=7.07Hz,12H)。26b),{[6-羥基-1,3-雙(1-曱基乙基)-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸在氮氣下，將1，3-雙(1-甲基乙基)-2,4,6(1//，3//,5^)-嘧啶三酮(900mg，4.24mmoles)和二異丙基乙基胺(1.47mL,8.48mmoles)于氯仿(15mL)中的溶液用異氰酰乙酸乙酯(362uL,4.24mmoles)處理，并攪拌4小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(6mL)中，用1摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(8mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成固體，其從乙醚-己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(925mg,69%)。1HNMR(400MHz，DMSO-4)5ppm13.06(s，1H),10.14(t，J=5.81Hz,1H)，4.98-5.09(m,2H),4.12(d,J=5.81Hz,2H),1.39(d,J=6.82Hz，12H)。69實施例27iV-([3-[(2-溴苯基)曱基]-l-(l,l-二曱基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3，4畫四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸27a)1-[(2-溴苯基)曱基]-3-(1,1-二曱基乙基)-2，4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮將異氰酸叔丁基酯(571uL,5.0mmoles)加至2-溴千基胺鹽酸鹽(1.112g，5.0mmoles)和二異丙基乙基胺(864uL，5.0mmoles)于氯仿(50mL)中的溶液中，并將該混合物攪拌1小時。加入丙二酰二氯(486uL,5.0mmoles)，并將該混合物在50°C下攪拌1小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-35%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(500mg,28%)。1HNMR(權(quán)MHz,氯仿-力Sppm7.59(dd,J=8.08,1.26Hz，1H),7.26-7.32(m,1H),7.12-7.19(m,1H),6.99(dd，J=7.58，1.52Hz，1H),5.12(s,2H)，3.72(s,2H),1.63(s,9H)。27b)iV-([3-[(2-溴苯基)曱基]-l-(l，l-二曱基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫_5_嘧咬基]羰基}甘氨酸將1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(1,1-二曱基乙基)-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(500mg,1.41mmoles)和二異丙基乙基胺(490uL,2.82mmoles)—起于無水氯仿(15mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(121uL,1.41mmoles)處理。將該混合物攪拌3小時，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5.0mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(6.0mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。通過從乙醇-水中結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(390mg,61%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.08(s，1H)，10.05(s,1H),7.65(dd，J=8,08，1.01Hz,1H),7.34(t，J=6.95Hz,1H),7.22(td,J=7,71,1.52Hz,1H)，7.03(d,J=6.57Hz，1H)，4.96(s,2H),4.12(d,J=5.81Hz，2H),1.66(s，970<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實施例28iV-[(l-(2,6-二氯苯基)-3-([4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸28a)1-(2,6-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4,6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮在氬氣下，將異氰酸2,6-二氯苯基酯(1.47g，7.82mmoles)和4-叔丁基芐基胺(1.38g,7.82mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物攪拌l小時。加入丙二酰二氯(760uL,7.82mmoles)，并將該混合物在40°C下加熱1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-25%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(2,2g，67%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力5ppm7.50(dJ=1.26Hz,1H),7.48(d,J=0.51Hz,2H),7.35-7.41(m，5H)，5.11(s，2H),3.92(s,2H),1.33(s,9H)。28b)A4(l-(2,6-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1-(2,6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4,6(1仏3//,5//)-嘧咬三酮(2.3g,5.48mmoles)和二異丙基乙基胺(1.9mL,10.97mmoles)—起于無水氯仿(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(469uL,5.48mmoles)處理。將該混合物攪拌過夜，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，千燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷)，得到純的酯，將其溶于乙醇(10mL)中，并用6摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(5.0mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。通過從乙醇-水中結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物(1.8g,63%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13,20(s，1H)，10,08(s,1H)，7.67畫7.74(m,2H)，7.54-7.61(m,1H)，7.37(d,J=8.34Hz，2H)，7.22(d，J=8.59Hz，2H),5.06(s，2H)，4.15(d,J=5.56Hz,2H)，1.26(s,9H)。Aq(l-(2,4-二氯苯基)-3-([4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸29a)1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)笨基]曱基}-2，4,6(1//,3//，5/7)-嘧啶三酮在氬氣下，將異氰酸2,4-二氯苯基酯(1.43g,7.6mmoles)和4-叔丁基芐基胺(1.34ml,7.6mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的混合物攪拌1小時。加入丙二酰二氯(739uL，7.6mmoles),并將該混合物在40°C下加熱1小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-25%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(2,6g,82%)。lHNMR(400MHz,氯仿-力5ppm7.58(d,J=2.27Hz,1H)，7.35-7.43(m，5H),7.21(d，J=8.59Hz,1H),5.10-5.17(m，1H),5.01-5.07(m，1H),3.89(d,J=5.81Hz,2H),1.33(s，9H)。291)^[(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1-(2,4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2，4,6(1//,3//,5//)-嘧咬三酮(2.57g，6.13mmoles)和二異丙基乙基胺(2.12mL,12.26mmoles)—起于無水氯仿(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(524uL，6.13mmoles)處理。將該混合物攪拌過夜，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)實施例29快速層析(二氯曱烷)，得到純的酯，將其溶于乙醇(10mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(5.0mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。通過用己烷研磨獲得標(biāo)題化合物，為固體(680mg，51。/。)。lHNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm7.87(d，J=2.27Hz,1H)，7.56-7.68(m,2H),7.62(none,2H),7.36(d,2H),7.26(d,J=8.59Hz,2H),5.02(d，J=2.27Hz,2H)，4.15(d,J=5.81Hz，2H)，1.26(s,9H)。1[(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸30a)1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2，4,6(1//,3//,5//)-嘧咬三酮在氬氣下，將異氰酸2-溴苯基酯(1.11g，5.6mmoles)和4-叔丁基芐基胺(1.0ml，5.6mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的混合物攪拌2小時。加入丙二酰二氯(739uL,7.6mmoles)，并將該混合物在40°C下加熱3小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-35%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.75g，72%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm7.74(dd,J=7.96,1.39Hz,1H),7.47(td，J=7.71,1,52Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.35-7.40(m,3H),7.28(dd,J=7.83,1.77Hz,1H)，5.11■5,18(m,1H),5.02-5.09(m,1H)，3.90(d,J=6.57Hz，2H)，1.33(s,9H)。30b)A4(l-(2-溴苯基)-3-([4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸實施例3073將1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4，6(1//,3//，5^)-嘧咬三酮(1.7g,3.96mmoles)和二異丙基乙基胺(1.37mL，7,92mmoles)—起于無水二氯曱烷(20mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(338uL,3.96mmoles)處理。將該混合物攪拌4小時，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(6.0mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)至泡沫。通過用己烷研磨并靜置過夜獲得標(biāo)題化合物，為固體(1.3mg，62%)。1HNMR(400MHz,DMSO-《)5ppm13.14(s，1H),10.09(s,1H),7.80(dd，J=8.08，1,26Hz,1H),7.55-7.61(m，1H),7.53(td，J=7.58，1.26Hz，1H),7.43(td，J=7.58,1.77Hz,1H),7.33-7,40(m,2H)，7.24-7.3l(m，2H)，4.98-5.08(m,2H),4.15(d,J=5.81Hz，2H),1.26(s,9H)。#-[(1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸31a)1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4,6(1//,3//,5/7>嘧。定三酮在氬氣下，將異氰酸2-聯(lián)苯基酯(858uL，5.0mmoles)和4-叔丁基芐基胺(881uL,5.0mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物攪拌過夜。加入丙二酰二氯(486uL,5.0mmoles),并將該混合物在40°C下加熱3小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-35°/。乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(l.86g，87%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^4)5ppm實施例31747.48-7.57(m，2H)，7.44(dd，J=7.07，2.02Hz,1H),7.30-7.41(m，4H),7.26(d，J=8.34Hz,2H),7.13(d，J=6.82Hz，2H)，6.89(d,J=8.08Hz,2H),4.74-4.85(m,2H),3.92(s，2H),1.28(s,9H)。31b)1[(1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]甲基}-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧咬三酮(1.8g,4.22mmoles)和二異丙基乙基胺(730uL,4.22mmoles)—起于無水二氯曱烷(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(474uL,4.22mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)和6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)處理，并攪拌24小時。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。通過用在己烷中的少量的二氯曱烷研磨獲得標(biāo)題化合物，為固體(1.3mg，58%)。1HNMR(400MHz,DMSO-t/6)5ppm13.09(br.s，1H)，lO.Ol(t,J=5.68Hz,1H),7.49-7.58(m，2H),7.41-7.47(m,1H)，7.26-7.37(m,5H),7.15(d,J=6.57Hz，2H),6.89(d,J=8.08Hz,2H),4.89(s，2H),4.11(d,J=5.81Hz,2H),1.28(s,9H)。AM[6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸32a)1-(苯基曱基)-3-(四氫-211-吡喃-4-基)-2，4,6(1//,3//,5//)嘧啶三酮在惰性氣氛下，將四氫-2H-吡喃-4-基胺(400mg,3.96mmoles)和異氰酸千基酯(490uL,3.96mmoles)于氯仿(40mL)中的混合攪拌4小時。加入丙二實施例32酰二氯(388uL,4.0mmoles),并將該混合物在50°C下加熱3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-40%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(980mg，82%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm7.23-7.35(m,5H),4.91(s,2H),4.69-4,79(m，J=12.06,12.06,3.92,3.79Hz，1H),3.91(dd,J=11.12，4.29Hz,2H),3.82(s,2H),3.33(t，J=11.12Hz,2H)，2.41(qd,J=12.38，4.55Hz,2H),1.49(dd，J=12.00,2.15Hz，2H)。32b)Aq[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-(苯基曱基)-3-(四氫-2^1-吡喃-4-基)-2,4，6(1//,3仏5//)嘧啶三酮(970mg,3.21mmoles)和二異丙基乙基胺(l.llmL,6.42mmoles)—起于無水二氯甲烷(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(360uL,3.21mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(15mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)和6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)處理，并攪拌4小時。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)至形成固體。固體用乙醚研磨，收集，用少量的乙醚和己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(1,05g,81%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.11(br.s,1H),10.15(t,J=4.93Hz,1H)，7.24-7.35(m,5H),5.00(s,2H),4.86-4.96(m，J=11.91,11.91,3.85,3.66Hz,1H)，4.14(d,J=5.81Hz，2H),3.93(dd,J=1U2,4.04Hz,2H),3.37(d，J=11.37Hz，2H),3.32(s,1H)，2.53-2.59(m，1H),1.55(dJ=10.36Hz，2H)。,([3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l，2，3，4-四氫-5-實施例33嘧啶基]羰基}甘氨酸33a)1-環(huán)己基-3-(四氫-211-吡喃-4-基)-2,4,6(1//，3仏5//)-嘧啶三酮在惰性氣氛下，將四氫-2H-吡喃-4-基胺(400mg，3.96mmoles)和異氰酸環(huán)己基酯(505uL，3.96mmoles)于氯仿(40mL)中的混合物攪拌4小時。加入丙二酰二氯(388uL,4.0mmoles)，并將該混合物在50°C下加熱3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-35%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(900mg，77%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm4.72(tt,J=12.09,3.95Hz，1H),4.42-4.51(m,J=12.16,12,16,3.60,3,41Hz，1H)，3.91(dd，J=11.12，4.29Hz,2H)，3.70(s,2H),3.33(t，J=10.99Hz,3H),2.42(qd,J二12.38，4.80Hz，2H)，2.15(qd，J=12.51,3.41Hz，2H),1.77(d，J=13.14Hz,2H)，1.55一1.65(m，3H),1.48(dd，J=11.87，2.27Hz,2H),1.21-1.32(m,2H),1.12(tt,J=12.85，3.06Hz,1H)。33b)iV-([3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l-(四氫JH-吡喃-4-基)-l，2,:M-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-環(huán)己基-3-(四氬-211-吡喃-4-基)-2,4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(900mg，3.06mmoles)和二異丙基乙基胺(1.06mL，6.12mmoles)—起于無水二氯曱烷(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(360uL,3.21mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(15mL)中，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)和6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)處理，并攪拌4小時。將該混合物在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)至固體。固體用乙醚研磨，收集，用少量的乙醚和己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(570mg，47%)。1HNMR(400固z，DMSO-^)5ppm13.10(br.s，1H)，10.19(t,J=5.56Hz,1H),4.83-4.94(m，1H),4.63(t,J=11.49Hz，1H),4.13(d,J=5.81Hz,2H),3.93(dd,J=ll,12,4.04Hz，2H),3.30-3.37(m,2H),2.56(m,2H),2.21-2,33(m,2H),1.79(d,J=12.88Hz,2H),1.61(s,3H),1.52(d，J=10.61Hz,2H)，1.28(q,J=12.97Hz，2H),1.11-1.18(m，1H)。實施例341{[3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧咬基]羰基}甘氨酸34a)1-{[4-(U-二曱基乙基)苯基]甲基}-3-(2-噻吩基)-2,4,6(1//,3//,5//)-嘧咬三酮在惰性氣氛下，將異氰酸2-噻吩基酯(970mg，7.76mmoles)和4-叔丁基千基胺(1.38mL,7.76mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的混合物攪拌2小時。加入丙二酰二氯(754uL，7,76mmoles)(隨著添加變?yōu)楹稚?，并將該混合物加熱回流1.5小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(10-35%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(274mg,10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm7.57(dd，J=5.56，1.52Hz，1H)，7.27-7.36(m,4H),7.04(dd,J=5.43,3.66Hz,1H),6.96(dd,J=3.66,1.39Hz，1H)，4.90(s,2H),3.94(s,2H),1.26(s,9H)。34b)A4[3-([4-(l，l-二甲基乙基)苯基]曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-3-(2-噻吩基)-2,4，6(1//,3//,5//)-嘧咬三酮(270mg,0.66mmoles)和二異丙基乙基胺(228uL,1.32mmoles)—起于無水氯仿(5mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(56.4uL，0.66mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌2次，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.5mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯和l摩爾濃度的鹽酸之間分配，用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，并蒸發(fā)，溶于乙醚中，并與脫色活性炭一起加熱。將該混合物過濾，并蒸發(fā)至形成泡沫。將固體用己烷研磨并收集。經(jīng)制備型HPLC(10-100。/。乙腈-水-0.1%TFA)，得到標(biāo)題化合物(120mg，40%)。1HNMR(400MHz,DMSO-5ppm13.15(br.s,1H),10.09(br.s，1H),7.60(dd，J=5.05，1.77Hz，1H),7.32-7.38(m,2H)，7.26-7.31(m,2H),7.04-787.10(m,2H)，4.98(s，2H)，4.12-4.19(m,2H),1,26(s,9H)。實施例35AKU-環(huán)己基-6-羥基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基)甘氨酸35a)1-環(huán)己基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2,4，6(1//,3//,5^)-嘧啶三酮在惰性氣氛下，將異氰酸環(huán)己基酯(638mg,5.0mmoles)和3-嗎啉代丙基胺(730mL,5.0mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物攪拌3小時。加入丙二酰二氯(486uL,5.0mmoles),并將該混合物加熱回流3小時。混合物用水、碳酸氫鈉溶液洗滌，并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(0-5%曱醇-二氯曱烷)，得到標(biāo)題化合物(785mg,47%)。35b)1({1-環(huán)己基-6-羥基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-環(huán)己基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2,4,6(1//,3//,5/7)-嘧啶三酮(785mg,2.32mmoles)和二異丙基乙基胺(805uL，4.65mmoles)—起于無水二氯曱烷(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(260uL,2.32mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)和6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)處理，并攪拌2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯(x3)萃取，用鹽水洗滌有機溶液，并蒸發(fā)。殘余物通過制備型HPLC(10-70%乙腈-水-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題化合物(卯mg,9%)。1HNMR(400MHz,DMS0-c4)Sppm13.16(br.s.，1H),10.15(br.s.，1H)，4.64(t，J=11.62Hz，1H),4.15(d，J=3.28Hz，2H),3.88(t,J=6.44Hz,6H),2.86-793.31(br.m,6H),2.18-2.39(m，2H)，1.90-2.05(m，2H),1.88-2.05(m,2H)1.80(d,J=12.88Hz,2H)，l,63(s，3H)，1.21-1.38(m,2H)，1.03-L20(m,1H)。實施例36vV-([3-([4-(l，l-二曱基乙基)苯基]曱基卜6-羥基-2,4-二氧代-l-(3-吡啶基)-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸36a)1-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-3-(3』比啶基)-2,4，6(1/7，3//,5//)-嘧。定三酮將吡咬3-異氰酸酯(622mg,5.18mmoles)和4-叔丁基千基胺(912uL,5.18mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物攪拌過夜。該脲通過快速層析(乙酸乙酯)純化，在惰性氣氛下，溶于曱氧基乙醇(10mL)中，用丙二酸二乙基酯(l.OmL，6.58mmoles)和乙醇鈉(1.0mL，21摩爾濃度的乙醇溶液)處理，并加熱回流24小時。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌。將該有機溶液蒸發(fā)，并通過快速層析(10-100%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(340mg，19%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.62(dd，J=4.80，1.52Hz，1H),8.48(d，J=2.02Hz，1H),7.75(d,J-8.08Hz,1H)，7.57(dd,J=8.21,4.93Hz，1H),7.29-7.36(m,4H),3.55(s，2H)，1.26(s,9H)。36b)1{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1-(3-吡啶基)-1,2，3,4-四氫_5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-3-(3-吡啶基)-2，4，6(1//,3//，5//)-嘧咬三酮(340mg,0.96mmoles)和二異丙基乙基胺(334uL,1.93mmoles)—起于無水氯仿(25mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(108uL,0.96mmoles)處理。將該混合物在氬氣下攪拌過夜，用l摩爾濃度的鹽酸和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(2.0mL)和6摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(2.0mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸稀釋，并用乙酸乙酯(x2)萃取，用鹽水洗滌有機溶液，并蒸發(fā)。將該固體殘余物在熱乙醇中調(diào)漿，收集并從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(IOOmg，23%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm13.1l(s，1H):10.09(s，1H),8.62(dd,J=4.67，1.39Hz,1H)，8.58(s，1H),7.86(d,J=7.83Hz,1H),7.55(dd，J=8.08，4.80Hz,1H),7.28-7.37(m，4H),5.00(s,2H),4.11-4.19(m,2H)，1.26(s,9H)。實施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>iV-(U-環(huán)己基-3-[(2-氟苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基)甘氨酸37a)Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯將在二氯曱烷(80mL)中的異氰酰乙酸乙酯(9.7mL,86.32mmoles)滴加至攪拌的1-環(huán)己基嘧啶三酮(16.5g，78.5mmoles)和二異丙基乙基胺(27.2mL，157mmoles)于二氯曱烷(120mL)中的溶液中。將該混合物攪拌3小時，加入l摩爾濃度的鹽酸，使得標(biāo)題化合物沉淀。收集固體，并用l摩爾濃度的鹽酸洗滌。將該固體在乙醚中調(diào)漿，收集，用乙醚和己烷洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(23g，86%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1L92(br.s.，1H),9.91(br.s.，1H),4.57(s,1H),4.15(q，J=6.99Hz,4H),2.26(d,J=11.62Hz，2H),1.78(d，J=12,63Hz,2H)，1.50-1.68(m，3H),1.17-1.36(m,5H)，l.ll(q,J=13.05Hz，1H)。37b){1-環(huán)己基-3-[(2-氟苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(740mg,5,35mmoles)和2畫氟溴卡(380mg,2.0mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(163mg,39%)。1HNMR(400MHz,DMSO-t/6)Sppm13.09(br.s,1H),10.13(br.s，1H),7.28-7.34(m,1H)，7.12-7.22(m，3H),5.05(s，2H),4.64(t,J=12.13Hz,1H),4.10-4.16(m,2H),2.26(qd,J=12.38，2.78Hz,2H),l,78(d,J=12.88Hz,2H)，1.63(s,3H)，1.28(q，J=12.88Hz,2H)，1.06-1.17(m,1H)。1({3-[(2-氯苯基)曱基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將7V-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(740mg,5.35mmoles)和2-氯溴千(300mg,1.5mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和l摩爾濃度實施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>的氫氧化鈉溶液(1.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(193mg，44%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.11(br.s，1H),10.13(br.s，1H),7.45-7.50(m,1H),7,26-7.32(m，2H),7.05-7,09(m,1H)，5.05(s,2H),4.65(t,J=11.87Hz,1H),4.13(d,J=5.56Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),1.79(d，J=13.14Hz,2H),1.59-1.69(m,3H),1.28(q,J=12.97Hz,2H),1.06-1.16(m,1H)。實施例39^-({1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-[(5,5，8,8-四曱基-5，6,7,8-四氫-2-萘基)曱基]-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末石灰酸鉀(740mg,5.35mmoles)和6-(溴曱基)—l，l,4，4-四曱基-l,2，3,4-四氫萘(250mg,0.89mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氮氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(156mg,35%)。1HNMR(400MHz,DMSO陽^)5ppm13.07(br.s.,1H),7.24(dd，J=4.80,3.28Hz,2H),6.98(dd,J=8.21,1.39Hz,1H)，4.93(s,2H),4,66(t，J=ll,87Hz,1H)，4.13(d,J=5.56Hz,2H)，2.19-2,36(m,2H),1.79(dJ=12.63Hz,2H)，L62(s,7H),1.01-1.37(m,15H)。83實施例40AKU-環(huán)己基-3-[(2,4-二曱基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles),粉末碳酸鉀(740mg,5.35mmoles)和2,4-二曱基渙節(jié)(400mg,2.0mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(173mg,40。/c))。1HNMR(400MHz,DMSO陽^)5ppm13.10(br.s.，1H),10.15(br.s.,1H),2,31(s，3H),2.18-2.29(m,5H),1.78(d,J=13.14Hz,2H),1.62(d,J=10.36Hz,3H),1.28(q,J=12.72Hz,2H)，1.12(t,J=12.88Hz，1H)。實施例41,({1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-[(2,4，6-三氟苯基)曱基]-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將,[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(740mg,5.35mmoles)和2,4,6-三氟溴卡(337mg,1.5mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100。C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(240mg,53。/0)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.06(br.s,1H),10.08(br.s,1H),7.11-7.19(m，2H)，5.06(s,2H)，4.61(t，J=12,00Hz,1H),4.12(d,J=5.81Hz,2H),2.19-2.30(m，J=12.25,12.25，12.13,2.53Hz,2H)，1.78(d,J=12.88Hz，2H)，1.59(t,J=13,01Hz,3H)，1.28(q,J=12.88Hz，2H),1.06-L17(m,1H)。1[(1-環(huán)己基-6-羥基-3-{[4-(1-曱基乙基)苯基]曱基}-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(l.Og，7.24mmoles)和4-異丙基氯芐(250mg，1.5mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和l摩爾濃度實施例42的氫氧化鈉溶液(1.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙S旨(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(161mg，36%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.10(s,1H)，10.14(s,1H),7.16-7.24(m,4H),4.95(s，2H)，4.64(t,J=11.37Hz,1H),4.13(d,J=5.56Hz,2H)，2.79-2.90(m,J=6.86,6.86，6.86,6.86,6.86，6.86Hz，1H)，2.20-2.32(m,2H),1.78(d,J=12.88Hz，2H)，1.62(d,J=l1.12Hz，3H),1.22-1.34(m,2H),1.09畫1.20(m，7H)。琴({1-環(huán)己基-3-[(2-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(680mg,2.0mmoles),粉末碳酸鉀(2.0g,14.46mmoles)以及2-乙基氯千和4-乙基氯卡的混合物(464mg,3.0mmoles)于二曱基乙酰胺(8.0mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過制備型HPLC(80%乙腈-水-0.1Q/。TFA)分離，得到a)A4U-環(huán)己基-3-[(2-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(IOOmg，U。/o)和b)AKO-環(huán)己基-3-[(4-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(300mg,33%)。將產(chǎn)物a)溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氳氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(58mg，62%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.00(br.s.,1H),實施例438610.15(br.s"1H)，7.14-7.23(m,2H)，7.07-7.15(m，1H),6.88(d,J=7.58Hz，1H),5.03(s,2H),4.65(t，J=ll,75Hz,1H),4.13(d，J=5.56Hz,2H)，2.72(q，J=7.49Hz，2H)，2.17-2.35(m,2H),1.78(d，J=12.63Hz，2H),1.56畫1.69(m,3H),1.23-1.35(m，2H),1.20(t,J=7.58Hz,3H),1.04-L17(m，1H)。實施例44,({1-環(huán)己基-3-[(4-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將^-({1-環(huán)己基-3-[(4-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(產(chǎn)物b，來自實施例43)溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(195mg,69。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-t/6)Sppm13.13(br.s.,1H)，10.15(s，1H)，7.18-7.24(m，2H),7.13-7.18(m，2H),4.95(s，2H),4.64(t,J=11.62Hz，1H),4.13(d，J=5.81Hz,2H)，2.56(q,J=7.58Hz，2H),2.20-2.31(m,2H),1.78(d,J=12.13Hz，2H),1.61(d,J=10.36Hz,3H)，1.28(q,J=12.72Hz,2H)，1.06-1.17(m,4H)。實施例4587環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-[(2，4,6-三曱基苯基)曱基]-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(l.Og,7.24mmoles)和2,4，6-三曱基氯千(339mg,1.5mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(61mg,13%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.07(s,1H)，10.07(s,1H),6.77(s,2H),4.99(s,2H)，4.59(t,J=12.00Hz,1H),4.08-4.14(m,2H),2.21-2,29(m,8H)，2.14-2.20(m,4H)，1.77(d，J=12.63Hz，2H)，1.52-1.64(m,3H),1.27(q，J=12.88Hz，2H),1.05-U7(m，1H)。AA-([l-環(huán)己基-3-(2-環(huán)己基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(l.Og,7.24mmoles)和2-環(huán)己基乙基溴(287mg,1.5mmoles)于二曱基乙酰胺(8mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將實施例46該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從曱苯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg,42%)。1HNMR(400MHz，DMSO畫^)5ppm10.15(br,s"J=5.43，5.43Hz,1H)，4.63(t,J=11.62Hz,1H)，4.07-4.19(m，2H),3.72-3.88(m,2H)，2.18-2.36(m，2H),1.50-1.87(m,10H),1.35匿1.47(m，2H)，1.04-1.35(m,7H),0.91(q,J=11.62Hz，2H)。,[(3-{[3,5-雙(曱氧基)苯基]曱基}-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(1.5g,11mmoles)和3，5-二曱氧基溴千(300mg,1.3mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100。C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將該有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從曱苯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(190mg,41%)。lHNMR(400MHz,DMSO畫^)5ppm13.1l(s,1H),10.15(s,1H)，6.40(s,3H),4.92(s,2H)，4.64(t,J=11.87Hz,1H),4.09-4.17(m,2H),3.70(s,6H),實施例47892.26(s,2H)，1.78(d,J=12.63Hz，2H)，1.62(d,J=11.62Hz,3H),1.28(q,J=13.05Hz，2H)，1.06-U7(m，1H)。,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基曱基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將A4(3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(100mg,0.29mmoles),2-溴甲基萘(195mg，0.88mmoles)和聚合物負載的2-叔丁基亞氨基-2-二乙胺-l,3-二曱基-全氫-l，3,2-二氮雜磷雜苯(diazaphosphorine)(pol-BEMP，0.88mmoles)于DMF(3mL)中的混合物于微波合成儀中在120°C下加熱20分鐘。冷卻后，將該混合物過濾，固體用二氯曱烷(3X3mL)洗滌。將合并的萃取液蒸發(fā)，并通過快速層析(乙酸乙S旨-己烷)純化，得到所需的中間體酯。將該粗酯溶于乙醇(4mL)和1MNaOH水溶液(1mL)中，并將該溶液攪拌2小時，然后通過添加1MHC1水溶液來中和。收集固體，用水(3X4mL)洗滌，并在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(77mg,29%)。1H麗R(400MHz,CDC13)5ppm1.13-1.42(m，4H)1.56-1.72(m，3H)1.77-1.90(m,2H)2.26麗2.44(m,2H)4.24(dd,J=2.2，5.7Hz,2H)4.64-4.84(m,1H)5.24(s，2H)7.40-7.50(m，2H)7.55(dt,J=2.1,8.3Hz,1H)7.75-7.90(m，4H)10.21-10.34(m,1H)。實施例49實施例481-環(huán)己基-6-羥基-3-[(4-曱基苯基)曱基]-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例48中描述的步驟，使用4-曱基溴千替代2-溴曱基萘，制備標(biāo)題化合物，27%產(chǎn)率(67mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.10-1.43(m,4H)1.52-1.72(m,3H)1.76-L93(m,2H)2.20-2.43(m,5H)4.22(dd,J=3.4，5.7Hz,2H)4.64-4.82(m,1H)5.04(s,2H)7.06-7.16(m，2H)7.29-7.36(m，2H)10.15-10,36(m,1H)。實施例50AM[3-(4-聯(lián)苯基曱基)-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例48中描述的步驟，使用4-溴曱基聯(lián)苯替代2-溴曱基萘，制備標(biāo)題化合物，17%產(chǎn)率(48mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.13-1.45(m，3H)1.55-1.75(m,3H)1.76-L91(m,2H)2.24-2'46(m，2H)4.23(dd，J=3.4,5.7Hz,2H)4.62-4.92(m，1H)5,12(s，2H)5.42-5.97(m,2H)7.29-7.38(m,1H)7.38-7.46(m，2H)7.46-7.61(m，6H)10.14-10.42(m，1H)。實施例5191A4(3-([4-(l,3-苯并P惡唑-l基)苯基]曱基卜l-環(huán)己基-6-羥基-2+二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例48中描述的步驟，使用2-[4-(溴曱基)苯基]-l,3-苯并哺唑替代2-溴曱基萘，制備標(biāo)題化合物，10%產(chǎn)率(30mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.11-1.42(m，3H)1.57-1.72(m，3H)1.74-1.91(m,2H)2.27-2.43(m,2H)4.16(dd,J=3.4,5.7Hz，2H)4.67-4,95(m,3H)5.09-5.23(m,2H)7.32陽7.42(m，3H)7.53-7.62(m，3H)7.74-7.79(m,1H)8.18-8.27(m,1H)10.22-10.42(m，1H)。,({3—[2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例48中描述的步驟，使用2-渙-4，-苯基苯乙酮(2-bromo-4，-phenylacetophenone)替代2-溴曱基萘，制備標(biāo)題化合物，8%產(chǎn)率(24mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.11-1.27(m,1H)1.27-1.43(m,2H)1.59-1.78(m，3H)1.78-1.20(m，2H)2.252.43(m,2H)4.15-4.31(m,2H)4.62-4.87(m,1H)5.36-5.42(m，2H)7.39-7.45(m，1H)7.45-7.53(m,2H)7.61陽7.67(m,2H)7.69-7.76(m，2H)8.08(d,J=8.3Hz，2H)10.07-10.42(m,1H)。實施例52實施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>//-[(1,3-雙{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸53a)7V,-雙{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}脲在氮氣和室溫下，將雙光氣(725uL，6.0mmoles)加至4-叔丁基芐基胺(880uL，5.0mmoles)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中。固體沉淀出來，然后將該混合物加熱至70°C直到固體溶解。攪拌1小時后，加入4-叔丁基千基胺(880uL，5.0mmoles)，并將混合物攪拌2小時。加入二異丙基乙基胺(l.OmL,5.75uL)，并將該混合物攪拌l小時，用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成油狀物，其靜置過夜固化，得到標(biāo)題化合物(710mg，40%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c^)5ppm7.30-7.38(m，4H),7.17(d,J=8.34Hz,4H),6'34(t，J=5.94Hz,2H)，4.18(d,J=5.81Hz,4H)，L27(s，18H)。53b)1,3-雙{[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2,4,6(1H,3/f,5/^-嘧啶三酮將丙二酰二氯(195uL,2.0mmoles)加至攪拌的iV，AT雙([4-(l，l-二甲基乙基)笨基]甲基}脲于二氯甲烷(80mL)中的溶液中，并將該混合物加熱回流2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(700mg,84%)。NMR(400MHz，DMSO-A)5ppm7.29-7,35(m,4H)，7.21-7.29(m，4H),4.87(s,4H)，3.86-3.93(s，2H)，1.25(s，18H)。53c)1[(1，3-雙{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1,3-雙{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]甲基}-2，4,6(1//，3//,5//>嘧啶三酮(700mg,1.66mmoles)和二異丙基乙基胺(574uL,3.32mmoles)的混合物于二氯曱烷(50mL)中攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(202uL,1.8mmoles)處理。將該混合物攪拌5小時，然后溫?zé)嶂镣耆磻?yīng)。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，蒸發(fā)，溶于乙醇-6摩爾濃度的氫氧化鈉溶液中，攪拌并輕微溫?zé)嶂镣耆?。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。將該萃取液蒸發(fā)，固體從乙醇水溶液中獲得，得到標(biāo)題化合物(700mg,81%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm9.67(s，1H),7.24-7.30(m,4H),7.16(d，J=8.59Hz，4H),4.94(s，4H)，3.42(d,J=4.04Hz,2H),l,25(s，18H)。實施例54,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(4-曱基環(huán)己基)-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將異氰酸環(huán)己基酯(1252mg，10mmoles)于二氯曱烷(20mL)中的溶液滴加至4-曱基環(huán)己基胺(l132mg,10mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)溶劑，并將該殘余物溶于含有丙二酰氯(malonylchloride)(10mmol)的二氯曱烷(10mL)中。將該混合物于微波合成儀(80。C/20分鐘)中加熱。蒸發(fā)所有的揮發(fā)物，并將殘余物溶于含有異氰酰乙酸乙酯(10mmol)的氯仿(10mL)中，然后將該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速層析(乙酸乙酯-己烷)純化，得到中間體酯。將該酯溶于乙醇(4mL)和1MNaOH水溶液(lmL)的混合物中。將該溶液攪拌2小時，并通過添加1MHC1水溶液來中和。收集固體，用水(3X4mL)洗滌，并在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(443mg,11%)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.85-0.96(m,2H)1.10-U3(m，3H)U6-1.50(m,6H)，1.53-1.72(m,6H)1.73-1.89(m，3H)2.25-2.47(m,3H)2.50-2.66(m,1H)4.01-4.08(m,1H)4.23(d,J=5.8Hz，1H)4,60-4.82(m,2H)10.25陽10.36(m，1H)。實施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>AHU-環(huán)己基-3-[4-(U-二曱基乙基)環(huán)己基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用4-叔丁基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，21%產(chǎn)率(931mg)。lHNMR(400MHz，CDCl3)5ppm0.77-0.94(m,13H)1.03-1.45(m,6H)1.45-1.77(m，5H)1.77-1.97(m，3H)2.18-2.48(m,3H)4.01-4.10(m，1H)4.24(d,J=5,6Hz，1H)4.58-4.82(m，2H)10.26-10,36(m,1H)。實施例56A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-苯基-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用苯胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，5。/o產(chǎn)率(198mg)。lHNMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.02-1.46(m,5H)1.54-1.78(m,3H)1.78-1.98(m,2H)2.26-2.47(m，2H)4.21(dd，J=5.8,19Hz，2H)4.69-4.87(m,1H)7.16-7.3l(m，2H)7.40-7.46(m，3H)10.06-10.42(m,1H)。實施例57,({1-環(huán)己基-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用4-叔丁基苯胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，7。/。產(chǎn)率(321mg)。lHNMR(400MHz,CDCl3)5ppm1.09-1.24(m，1H)1.26-1.43(m,13H)1.58-1.77(m,3H)1.78-1.91(m,2H)2.27-2.49(m，2H)4.22(dd,J=14.7，20.2Hz，2H)4.68-4.88(m,1H)7.16(dd,J=8.6,14.4Hz,2H)7.51(dd，J=14.4Hz,2H)10.10-10.42(m，1H)。實施例58,{[1-環(huán)己基-3-(環(huán)己基曱基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)己基曱基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，22%產(chǎn)率(442mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm0.85-Ul(m,2H)1.11-l,28(m，5H)1.28-1,48(m，2H)1.55-L79(m,10H)1.79-1.91(m,2H)2.35(dq，J=3.0,12.4Hz,2H)3.76(d,J=1.4,7.2Hz,2H)4.24(dd，J=3.0，7.2Hz,2H)4.65■4.83(m，1H)10,17-10.33(m,1H)。實施例5996Aq(3-環(huán)庚基-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)庚基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，29%產(chǎn)率(583mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.03-1.19(m,2H)1.19-1.34(m，3H)1,34陽1.84(m,14H)2.14-2.36(m,4H)3.17(s,1H)4.06(d，J=5.6Hz,2H)4.56-4.71(m,1H)4.73-楊(m,1H)10.11-10.23(m，1H)。^[(3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-1-基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用l-金剛烷胺(admantanamine)鹽酸鹽替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，3%產(chǎn)率(66mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.12-1.43(m,4H)1.54-1.88(m,12H)2.03-2.20(m,3H)2.23-2.28(m,2H)2.45-2.57(m,6H)4.21(d，J=5.8Hz,2H)4.50-4'70(m，1H)10.16-10.31(m,1H)。實施例60實施例6197AK{1-[(1R,2R,4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用夕卜2-氨基降莰烷(norbornane)替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，30%產(chǎn)率(604mg)。1HNMR(400MHz,DMSO陽^)5ppm0.96-1.34(m，9H)1.35-1.67(m，6H)1.67-1.84(m,3H)2.20-2.36(m,4H)4.01(d,J=5.6Hz,2H)4.55-4.72(m,2H)10.11-10.20(m，1FI)。,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(3-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用3-曱基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，41%產(chǎn)率(836mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm0.89(d，J=6.6Hz，3H)0.97匿1.48(m,8H)1.491.67(m，6H)1.69-1.86(m,3H)2.08-2.37(m,4H)4.06(d,J=5.6Hz，2H)4.55-4.76(m，2H)10.12-10.26(m，1H)。實施例62實施例63A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)丙基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)丙基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，20%產(chǎn)率(351mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.95—1.08(m，1H)，1.12-1.28(m，4H),1.29—1.42(m,1H),1.57-1.80(m，6H),1.80—1.89(m,1H),2.28—2.42(m,2H)，3.76(d,J=7.1Hz,2H),4.24(dd,J=5.6，3.5Hz,2H),4.66—4.82(m,1H),10.21—10.3l(m,1H)。實施例64A4(l-環(huán)丁基-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)丁基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，23%產(chǎn)率(424mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)5ppmU4-1.46(m,4H)1.56-1.98(m,7H)2.14-2.46(m,4H)2.80-3.00(m,2H)4.24(d,J=5.6Hz，2H)4.58-4.83(m,1H)5.08-5.33(m，2H)10.22-10.32(m，1H)。實施例65A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)戊基-6-羥基-2,4-二氧代4,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸方法165.1—般按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)戊基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，19%產(chǎn)率(357mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.14-l-45(m，4H)1.52-1.73(m，5H)1.75-2.00(m,7H)2.00-2.16(m，2H)2.24-2.43(m,2H)4.24(dd,J=1.3，5.8Hz,2H)4.64-4.82(m，1H)5.11-5.38(m,1H)10.23-10.35(m,1H)。方法265.2a)1-環(huán)己基-3-環(huán)戊基-2,4,6(1//,3//，5//>嘧啶三酮在氬氣下，將于二氯曱烷(500mL)中的異氰酸環(huán)己基酯(14.7g,117.34mmoles)用環(huán)戊基胺(11.58mL,117.34mmoles)于二氯曱烷(300mL)中的溶液處理，并攪拌過夜，得到稠的脲的懸浮液。加入于二氯曱烷(200mL)中的丙二酰二氯(12.55mL,129mmoles)，并將該混合物輕孩i回流加熱3.5小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇中結(jié)晶，并將液體經(jīng)快速層析(己烷至乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(18.9g，58%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm4.96-5.12(m，1H),4.46(tt，J=12.13,3.54Hz,1H),3.69(s，2H),2.15(ddd,2H),1.67-2.00(m，8H)，1.41-1.66(m,5H)，1.27(m,2H),l.ll(m，1H)。65.2b)A4(l-環(huán)己基-3-環(huán)戊基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將異氰酰乙酸乙酯(8.33mL,74.3mmoles)加至l-環(huán)己基-3-環(huán)戊基-2,4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮(18.8g,67.54mmoles)和二異丙基乙基胺(23.53mL，135.08mmoles)于二氯甲烷(800mL)中的混合物中，并攪拌2小時。加入來自于前一批的反應(yīng)混合物(大約25%量)。將合并的反應(yīng)混合物用2摩爾濃度的鹽酸(2x1.0L)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(200mL)中，并用3.0摩爾濃度的氫氧化鈉(100mL)處理。將該混合物攪拌2小時。加入乙酸乙酯(500mL),并將該混合物用6摩爾濃度的鹽酸(200mL)酸化，加入水(500mL),并分離各層。水層用乙酸乙酯(500mL)萃取，有機溶液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌。將干燥有機溶液并蒸發(fā)至形成固體殘余物，其從乙酸(300mL)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(15.5g，49%)。Mp222-224。C。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.08(s，1H),10.17(t,J=5.43Hz，1H),5,08-5.33(m,1H),4.63(t,J=12.25Hz，1H),4.12(d，J=5.81Hz，2H),2.18陽2.36(m,2H)，1.93-2.06(m，2H),1.69-1.91(m,6H),1.46-1.68(m,5H)，1.28(q,J=12.88Hz,2H),1.12(q，J=13.05Hz，1H)。,{[6-羥基-1，3-雙(3-曱基丁基)-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸66a)A^V"-雙(3-甲基丁基)脲將異戊基胺(1.4mL,12mmoles)加至[l，3]氧雜硫雜環(huán)戊烯并(oxathiolo)[4,5-b]吡咬-2-酮(765mg，5.0mmoles)于乙酸乙酯(15mL)中的溶液中。將該混合物攪拌2小時，收集固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(l.lg，91%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm4.86(br.s，2H)，3.20(td,J=7.33,5.81Hz,4H),1.61-1.72(m，J=13.39,6.69,6.69，6.69，6.69Hz，2H)，1.40-1.48(m，4H)，0.93(d,J=6.57Hz，12H)。66b),3-雙(3-甲基丁基)-2，4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮實施例66將乙基丙二酰氯(ethylmalonylchloride)(768uL,6.0mmoles)加至MiV1-雙(3-曱基丁基)脲(1.1g,5.5mmoles)于氯仿(70mL)中的溶液中，并將該混令物在70°C下攪拌2小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到3-((3-曱基丁基){[(3-曱基丁基)氨基]羰基}氨基)-3-氧代丙酸乙基酯。將該中間體溶于乙醇(30mL)，DBU(900uL，6mmoles)中，并加熱至70°C，持續(xù)5分鐘。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.2g，81%)。1HNMR(400MHz，DMSO-c/6)5ppm3.65-3.78(m,3H),1.56(dt,J=20.02,13.33,6.57Hz,1H),1.32-l'44(m,2H)，0.90(d，J=6.57Hz,6H)。66c)-{[6-羥基-1,3-雙(3-曱基丁基)-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1，3-雙(3-曱基丁基)-2，4，6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(1.2g,4.47mmoles)和二異丙基乙基胺(1.56mL,8.94mmoles)于二氯曱烷(30mL)中的混合物攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(501uL,4.47mmoles)處理。將該混合物攪拌5小時，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，蒸發(fā)，溶于乙醇-6摩爾濃度的氫氧化鈉中，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙S旨(x2)中。將該萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，千燥并蒸發(fā)。從乙酸中重結(jié)晶標(biāo)題化合物(430mg，26%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.09(br.s，1H),10.1l(s,1H)，4.09-4.16(m,2H)，3.77-3.86(m，4H),1.51-1.62(dt,J=13.29,6.59,6.59,6.59，6.59Hz，2H)，1.42(q，JN7.07Hz，4H)，0.91(d，J=6.57Hz，12H)。實施例671[(6-羥基-1，3-雙{[2-(曱氧基)苯基]曱基}-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸10267a)1，3-雙{[2-(曱氧基)苯基]曱基}-2,4，6(1//，3//，577)-嘧啶三酮將異氰酸2-曱氧基芐基酯(923uL,6.0mmoles)加至2-曱氧基芐基胺(775uL,6.0mmoles)于氯仿(100mL)中的溶液中，并將該混合物攪拌1小時。加入乙基丙二酰氯(768uL，6.0mmoles),并將該混合物加熱至70°C，持續(xù)2小時。加入DBU(1.0mL),并將該混合物再加熱1小時。將該混合物冷卻，并用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過在乙醚中研磨得到標(biāo)題化合物，為固體(1.65g，751HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm7.22(t,2H)，7.15(d，J=7.58Hz，2H),6.98(d,J=7.58Hz,2H)，6.86(t,2H)，4.88(s,4H),3.81(s,6H),3.79-3.80(s,2H)。67b)1[(6-羥基-1,3-雙{[2-(曱氧基)苯基]曱基}-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1，3-雙{[2-(曱氧基)苯基]曱基}-2，4，6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(1.64g,4.45mmoles)和二異丙基乙基胺(1.56mL,8.94mmoles)于二氯曱烷(30mL)中的混合物攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(500uL,4.45mmoles)處理。將該混合物攪拌5小時，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，蒸發(fā)，溶于乙醇-6摩爾濃度的氫氧化鈉中，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。將該萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸中重結(jié)晶標(biāo)題化合物(1.0g，48%)。1H畫R(400MHz,DMSO-^)Sppm12.51(br.s.，1H)，10.1l(t，J=4.93Hz，1H),7.20-7.28(m，2H),7.00(d,J=7.83Hz,2H),6.86-6.96(m,4H),5.00(s，4H),4.10-4.18(m，2H),3.82(s，6H)。AH{1,3-雙[(2-氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸實施例6810368a)1,3-雙[(2-氯苯基)曱基]-2,4,6(1//,3仏5/^)-嘧啶三酮將異氰酸2-氯芐基酯(875uL,6.0mmoles)加至2-氯芐基胺(725uL，6.0mmoles)于氯仿(100mL)中的溶液中，并將該混合物攪拌1小時。加入乙基丙二酰氯(768uL,6.0mmoles),并將該混合物加熱至70°C,持續(xù)2小時。加入DBU(1.0mL),并將該混合物再加熱1小時。將該混合物冷卻并用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成油狀物(2.0g,88%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm7.45-7.49(m,2H),7.40-7.45(m，2H),7.28-7.32(m，4H),4.98(s,4H)，4.02(s，2H)。68b)7V-(U，3-雙[(2-氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1，3-雙[(2-氯苯基)曱基]-2,4，6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮(2.0g，5.3mmoles)和二異丙基乙基胺(1.85mL,10.6mmoles)于二氯甲烷(35mL)中的混合物攪拌，并用異氰酰乙酸乙酯(594uL，5.3mmoles)處理。將該混合物攪拌5小時，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，蒸發(fā)，溶于乙醇-6摩爾濃度的氫氧化鈉中，并攪拌過夜。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。將該萃取液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸中重結(jié)晶標(biāo)題化合物(1.59g，62%)。1HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm13.06(br.s.，1H),10.13(s,1H),7.41-7.60(m，2H),7.30(dd，J=5.81,3.28Hz,4H),7.21(dd,J=5.31,3.79Hz，2H),5.09(s，4H)，4.15(s，2H)。實施例69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>,[(1，3-二己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將異氰酸己基酯(728uL,5.0mmoles)加至正己基胺(660uL，5.0mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的溶液中，并將該混合物攪拌l小時。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles),并將該混合物加熱至輕微回流1小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯曱烷(50mL)和二異丙基乙基胺(1.73mL,10mmoles)中，并將該混合物用異氰酰乙酸乙酯(561uL,5.0mmoles)處理。攪拌過夜后，將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，千燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌l小時，酸化，并萃取至乙酸乙酯中。用1摩爾濃度的鹽酸洗滌有才幾溶液，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在己烷中調(diào)漿，得到標(biāo)題化合物(890mg,45%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm13.10(br.s,1H),lO.lO(t，J=4.80Hz，1H),4.13(d,J=5.81Hz，2H),3.75-3.84(m，4H)，1.53(s4H),1.26(s,12H),0.82-0.90(m,6H)。,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用2-曱基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，19。/。產(chǎn)率(390mg)。lHNMR(400MHz,CDCl3)Sppm0.68-0.84(m，3H)1.14-1.43(m，8H)1.53-1.76(m，5H)1.76-1.90(m,4H)2.14-2.43(m,3H)4.18-4.27(m,2H)4.38-4.54(m,1H)4.62-4.87(m,2H)10.21-10,43(m,1H)。實施例70實施例71Aq[l-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基)-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用2-氨基萘替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，0.6%產(chǎn)率(12.9mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.04-1.19(m,1H)1.27-1.46(m,2H)1.57-1.93(m,6H)2.26-2.48(m，2H)4.06-4.21(m，1H)4.23(d，J=5.6Hz,1H)4.72-4,91(m,1H)7.39(dd,J=1.0，7.3Hz,1H)7.47-7.65(m,4H)7.84-8.03(m，2H)10.21(t，J=5.6Hz,1H)。實施例72A4(l-環(huán)己基-3-己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將異氰酸環(huán)己基酯(635uL,5.0mmoles)加至正己基胺(660uL,5.0mmoles)于二氯曱烷(lOOmL)中的溶液中，并將該混合物攪拌1小時。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并將該混合物加熱至輕孩史回流1小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯曱烷(50mL)和二異丙基乙基胺(1.73mL，10mmoles)中，并將該混合物用異氰酰乙酸乙酯(561uL,5.0mmoles)處理。攪拌過夜后，將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氣化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌l小時，酸化并萃取至乙酸乙酯106中。用l摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)至形成棕色油狀物。將粗物質(zhì)于己烷中在冰箱中放置過夜，得到一些固體。將液體濃縮，并通過制備型HPLC(乙腈-水-0.1%TFA)純化，又得到物質(zhì)，將其與前面獲得的固體合并，并從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(480mg,24。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.09(br.s.,1H),10.15(t,J=5,56Hz,1H)，4.53-4.73(m,1H),4.05-4.18(m，2H)，3.78(t，2H),2.16-2.36(m,2H)，L79(d，J=12.38Hz,2H)，1.42-l,71(m，5H),L26(s,8H),1.03-1.19(m，1H),0.79-0.92(m，3H)。Aq(l,3-二環(huán)庚基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)庚基胺替代4-曱基環(huán)己基胺以及用異氰酸環(huán)庚基酯替代異氰酸環(huán)己基酯，制備標(biāo)題化合物，7%產(chǎn)率(142.6mg)。1H畫R(400MHz,CDC13)5ppm1.19-1.36(m，2H)1.37-1.92(m，17H)2.20-2.42(m，6H)4.15(d，J=5.8Hz，2H)4.69-5.03(m,3H)10.20-10.46(m,lH)。實施例74實施例73107A4(l,3-二環(huán)戊基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸方法1按照實施例54中描述的步驟，使用環(huán)戊基胺替代4-曱基環(huán)己基胺以及用異氰酸環(huán)戊基酯替代異氰酸環(huán)己基酯，制備標(biāo)題化合物，14°/。產(chǎn)率(263mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1,50-1.66(m,4H)1.75誦1.88(m,4H)1.88-2.00(m,4H)2.01-2.16(m,4H)2,56-2.71(m,1H)3.06匿3.27(m,1H)4.14(d,J=5.6Hz,2H)5.12畫5.40(m，2H)10.28畫10.41(m，1H)。實施例75,{[1-環(huán)己基-3-(2,3-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用2,3-二曱基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，5。/。產(chǎn)率(85mg)。LC/MSm/z422(M+H+)。實施例764-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氫-1(2H)-嘧咬基]環(huán)己烷羧酸按照實施例54中描述的步驟，使用4-氨基環(huán)己烷羧酸替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，16%產(chǎn)率(151mg)。LC/MSm/z438(M+H+)。實施例77<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>A^[l-環(huán)己基-3-(4-乙基環(huán)己基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用4-乙基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，20%產(chǎn)率(185mg)。lHNMR(400MHz，CDCl3)Sppm0.85-0.96(m，3H)1,10-1.40(m,8H)1.53-1.72(m,6H)1.73-1.89(m,3H)2.19-2.61(m,3H)3.85-4.04(m,1H)4.09-4.34(m,2H)4.59-4.85(m，2H)5.07-5.32(m,2H)10.30-10.426(m，1H)。順式-4-[3-環(huán)己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氫-l(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸按照實施例54中描述的步驟，使用順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸1替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，9。/。產(chǎn)率(114mg)。LC/MSm/z466(M+H+)。實施例78實施例79oHO入,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(1-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用l-氨基-l-曱基環(huán)己烷替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，18%產(chǎn)率(595mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.97-L18(m，3H)1.19-1.44(m,9H)1.46-1.74(m,5H)1.77-1.99(m,4H)2.22-2.40(m，2H)3.11-3.30(m，2H)4.07-4.37(m,2H)4.50-4.78(m,1H)10.15-10.35(m,1H)。3-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氫-1(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸按照實施例54中描述的步驟，使用3-氨基環(huán)己烷羧酸替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，18。/。產(chǎn)率(184mg)。LC艇Sm/z438(M+H+)。實施例80實施例81A4[l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將A4(3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(300mg，0.88mmoles)，2-溴苯乙酮(350mg，1.76mmoles)和碳酸鉀(243mg，1,76mmoles)于DMF(4mL)中的混合物于微波合成儀中在100°C下加熱15分鐘，然后冷卻并過濾。殘余物用二氯曱烷(3X3mL)洗滌，并將合并的萃取液蒸發(fā)，并通過快速層析(乙酸乙酯-己烷)純化，得到所需的粗產(chǎn)物酯。將該酯溶于乙醇(3mL)和1MNaOH水溶液(lmL)中，并將該溶液攪拌2小時，然后通過添加1MHC1水溶液來中和。收集固體，用水洗滌(3X4mL),并在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(51mg，20%)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.10-1.27(m,1H)1,27-1.45(m,2H)1.58-1.77(m，3H)1.77-1.91(m,2H)2.24-2.43(m,2H)3.56-5'09(brs，2H),4,19-4.26(m,2H)4.62-4.85(m，1H)5.31-5.41(m,2H)7.45-7,55(m,2H)7.58-7.66(m,1H)7.97-8.03(m,2H)10.04-丄0.42(m，1H)。實施例827\4(1-環(huán)己基-6-羥基-3-{2-[4-(曱氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用2-溴-4'-曱氧基苯乙酮替代2-溴苯乙m酮，制備標(biāo)題化合物，48。/。產(chǎn)率(196mg)。LC/MSm/z460(M+H+)。實施例837\4{1-環(huán)己基-6-羥基-3-[2-(4-曱基苯基)-2-氧代乙基]-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用2-溴-4，-曱基苯乙酮替代2-溴苯乙酉同，制備標(biāo)題化合物，61%產(chǎn)率(241mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.10-1.43(m,4H)1.57-1.75(m,4H)1.77-1.90(m,2H)2.21-2'52(m，5H)4.11-4.29(m，2H)4,64-4.85(m,1H)5.26-5.39(m,2H)7.20-7.35(m,2H)7.89(d，J=8.3Hz,2H)10.02-10.41(m,1H)。,{[1-環(huán)己基-3-(3，3-二曱基-2-氧代丁基)-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用l-溴曱基叔丁基酮(pinacolone)替代2-溴苯乙酮，制備標(biāo)題化合物，31。/。產(chǎn)率(114mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.01-1.45(m,5H)1.26(s，9H)1.57-L76(m,3H)1.76-1.91(m,2H)實施例841122.22-2.43(m,2H)4.15-4,30(m，2H)4.62-4.79(m，1H)4.82-4.97(m,2H)9.97-10,39(m,1H)。實施例85,({1-環(huán)己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用2-溴-4，-氟苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制備標(biāo)題化合物，69%產(chǎn)率(275mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.06-1.43(m，5H)1,55-L76(m，3H)1.76-1.93(m，2H)2.23-2.43(m,2H)4.09-4.33(m,2H)4.65-4.84(m,1H)5.28-5.38(m,2H)7.13-7.23(m，2H)7.99-8.08(m,2H)10.01-10.52(m，1H)。實施例86|({3_[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氬-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用2-溴-4，-氰基苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制備標(biāo)題化合物，65。/。產(chǎn)率(259mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.05-1.45(m,5H)1.59-1.77(m,3H)1.77-L91(m，2H)2,21-2.40(m，2H)4.18-4.29(m,2H)4.64-4.83(m,1H)5.29-5.41(m,2H)7.79-7.85(m,2H)8.09(d，J=8.6Hz,2H)9.99-10.45(m，1H)。AHP-[2-(l-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例81中描述的步驟，使用l-(l-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙烷-l-酮替代2-溴苯乙酮，制備標(biāo)題化合物，44%產(chǎn)率(183mg)。1HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.04-1.44(m,5H)1.59-l'77(m，3H)1.77-1.91(m，2H)2.25-2.43(m,2H)4.16-4,28(m,2H)4.65-4.84(m,1H)5.30-5.40(m，2H)7.30-7.38(m，1H)7.46-7.56(m,1H)7.56-7.67(m,2H)7.69-7.78(m,1H)10.02-10.45(m,1H)。,{[3-環(huán)己基-6-羥基-1-(1-萘基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧咬基]羰基}甘氨酸實施例87實施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>按照實施例54中描述的步驟，使用1=氨基萘替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，20%產(chǎn)率(257mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.07-1.43(m,4H)1.56-1.90(m,5H)2.27-2.48(m，2H)4.05-4.19(m，2H)4.23(d，J=5,8Hz,1H)4.71-4.92(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.48-7.61(m,4H)7.87-8.00(m,2H)9.99-10.46(m,1H)。,{[3-環(huán)己基-1-(4，4-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用4,4-二曱基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，3。/。產(chǎn)率(45mg)。lHNMR(400MHz,CDCl3)5ppm0.93(s,3H)1.02(s，3H)1.14-1.53(m，11H)1.56-1.72(m,3H)1.77-1.89(m,2H)2.26-2.43(m，2H)2.45-2.65(m，2H)4,15-4.32(m,2H)4.57-4.84(m,2H)10.20-10.40(m,1H)。實施例90豕({1-環(huán)己基-3-[(2,3-二氟苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸實施例89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(750mg,5.35mmoles)和2，3-二氟溴節(jié)(255uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100。C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(140mg,32%)。1HNMR(400MHz:DMS0-4)5ppm13.10(br.s"1H),lO.ll(br.s.,1H),7.25-7,43(m，1H),7.08-7.23(m,1H)，7.03(t,J=7.07Hz,1H),5.08(s，2H),4.55-4.73(m,1H),4.13(d,J=5.81Hz,2H),2.12-2.35(m，2H),L78(d,J=12.63Hz，2H),1.63(s，3H),1.20-l-38(m,2H)，1.02-1.18(m，1H)。Aq(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氬-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯將1，3-二環(huán)己基-2,4,6(1//，3//,5//>嘧啶三酮(660mg，2.25mmoles),二異丙基乙基胺(780uL，4.5mmoles)和異氰酰乙酸乙酯(340uL,2.75mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物攪拌6小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，千燥并蒸發(fā)。固體殘余物通過快速層析(0-20%乙酸乙酯的己烷溶液)和從乙醇中重結(jié)晶來純化，得到標(biāo)題化合物(250mg,25%)。1HNMR(400MHz，DMSOO5ppm12.57(t,J=5.18Hz,1H)，4.69(t,2H),4.44(d,J=5.31Hz2H),4.17(q,J=7,24Hz,2H),2.25(q，4H),1.79(d,J=12.88Hz,4H)，1.55-1.72(m,6H)，1.24-1.38(m，4H),1.22(t，J=7.07Hz,3H)，1.12(q，J=12.88Hz，2實施例91H)。實施例92A4(l，3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸將1,3-二環(huán)己基-2，4,6(1//，37/，5//)-嘧啶三酮(660mg,2.25mmoles),二異丙基乙基胺(780uL，4.5mmoles)和異硫氰基乙酸乙酯(ethylisothiocyanatoacetate)(340uL，2.75mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。固體殘余物通過快速層析純化(二氯曱烷)，并蒸發(fā)級份，溶于乙醇(5mL，稍微加熱)中，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉(3mL)處理。將該混合物攪拌30分鐘，酸化，得到固體，其從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(135mg,15%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm13.16(s，1H)，12.54(t,J=4.80Hz，1H)，4.69(t，J=12.00Hz,2H)，4,35(d,J=5.05Hz，2H),2.25(q，4H),1.79(d，J=12.38Hz，4H),1.63(d,J=12.38Hz，6H),1.29(q,4H),L13(q,2H)。實施例93OHO6-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸93a)6-(3-環(huán)己基-2,4，6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯117將異氰酰己酸乙酉旨(ethylisocyanatohexanoate)(790mg,4.26mmoles)和環(huán)己基胺(490uL,4.26mmoles)—起于二氯曱烷(100mL)中攪拌2小時。加入丙二酰二氯(414uL，4.26mmoles)，并將該混合物在輕^[敬回流下加熱2小時?；旌衔锿ㄟ^快速層析(二氯曱烷至5%曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(1.07g，71%)。1HNMR(400MHz,氯仿-J)Sppm4.56-4.67(m，1H),4.62(ttJ-12.25,3.79Hz,1H),4.13(q，J=7.24Hz,2H),3.85(t,2H)，2.31(t，2H),2.26(dq，2H),L85(d,J=13.39Hz，2H)，1.57-L73(m,7H),1.29-1.43(m，4H)，1.26(t，J=7.07Hz,3H)，1.06-L24(m,2H)。93b)6-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸將6-(3-環(huán)己基-2A6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯(330mg,0.936mmoles)和二異丙基乙基胺(324uL,1.87mmoles)于氯仿(30mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(126uL,1.12mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉(2mL)處理，并攪拌1小時。將該混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。用l摩爾濃度的鹽酸洗滌有機溶液，干燥并蒸發(fā)。從乙酸中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(160mg,40%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.06(br.s"1H)，12.08(br.s.，1H),10.15(t，J=5.81Hz,1H),4.63(t,J=9,22Hz,1H),4.12(d,J=5.81Hz，2H),3.66-3.87(m,2H),2.26(d,J=ll,37Hz，2H)，2.20(t,J=7.33Hz,2H),1.79(d,J=12.88Hz,2H),1.57-L68(m，3H),1,46-1.57(m，4H),1.21-1.35(m,4H),1.04-1.19(m,1H)。6-[5-{[(羧基曱基)氨基]硫羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫實施例94-1(2H)-嘧啶基]己酸將6-(3-環(huán)己基-2，4,6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯(330mg，0.94mmoles),二異丙基乙基胺(324uL,1.87mmoles)和異硫氰基乙酸乙酯(139uL，1.12mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物攪拌7天。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(己烷-20%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物，為澄清油狀物(250mg,60%)。將該二酯溶于乙醇(3mL)中，并用1摩爾濃度的氫氧化鈉(2mL)處理。將該混合物攪拌過夜，溶于乙酸乙酯中，并用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(160mg,40。/。)。lHNMR(400MHz，DMS0-4)5ppm13.13(brs,1H),12.50(s,1H),12.03(brs，1H),4.71(m,1H),4.35(d，J=5.05Hz，2H),3.84(t，J=7.20Hz,2H),2.10—2.38(m，4H)，1.80(d,J=12.63Hz，2H)，1.42—1.71(m，7H),1.21-1.42(m,4H)，1.01-1.22(m，1H)。^-({1-環(huán)己基-3-[(3，4-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles),粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和3,4-二氯溴千(480uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(154mg，33%)。1HNMR(400MHz:實施例95DMSO-^)Sppm13.11(br.s.，1H),10.12(br.s.，1H)，7.58(dd，J=5.05,3.03Hz，2H)，7.29(dd,J=8.34,2.02Hz，1H),4.97(s,2H),4.62(t,J=12.00Hz,1H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H),2.24(q,2H),1.78(d,J=12.63Hz,2H),1.63(s，3H),1.27(q，J=12.88Hz，2H)，l.ll(q,1H)。實施例96iV-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將7V-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氣代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(270mg,0.80mmol)溶于乙醇(2mL)中，并加入1MNaOH水溶液。將該溶液在室溫下攪拌1小時，然后通過添加1MHC1水溶液來中和。收集得到的固體，用水洗滌，并在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(208mg，84。/。)。LC/MSm/z312(M+H+)。實施例97,({3-環(huán)己基-6-羥基-1-[反式-4-(曱氧基)環(huán)己基]-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用反式-4-(曱氧基)環(huán)己胺鹽酸鹽替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，11。/。產(chǎn)率(541.6mg)。lHNMR(400MHz,120CDC13)Sppm1.12-1.50(m,6H)1.56-1.77(m,6H)1.78-l,90(m，2H)2.09-2.22(m,2H)2.25-2.55(m,4H)3.18-3.31(m,1H)3'37(s，3H)4.22(d,J=5.3Hz，2H)4.62-4.89(m，2H)10,22-10.41(m，1H)。實施例98o7^({1-[1，1'-聯(lián)(環(huán)己烷)-4-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用1，1'-聯(lián)(環(huán)己烷)-4-胺鹽酸鹽替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，19%產(chǎn)率(84mg)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm0.88-L43(m，13H)1.56-1.76(m，11H)1.76-1.91(m,4H)2.26-2.43(m,4H)4.24(d,J=5.8Hz，2H)4.59-4.82(m，2H)10.24-10.38(m，1H)。實施例99^{[6-羥基-2，4-二氧代-1,3-雙(1-丙基丁基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸99a)AyV"-雙(l-丙基丁基)脲將羰基二咪唑(3.0g,18.5mmoles)和4-庚基胺(6.0mL，40mmoles)于二曱基甲酰胺(25mL)中的混合物在70°C下加熱3小時。將該混合物冷卻，并在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間分配。水溶液用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)至得到固體(4.18g，88%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c6)5ppm5.34(d,J=8.59Hz,2H),1.12-1.38(m,16H)，0.85(t,J=6.19Hz，12H)。99b)1,3-雙(1-丙基丁基)-2，4，6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮將于氯仿(70mL)中的iV，-雙(l-丙基丁基)脲(1.87g,7.29mmoles)用丙二酰二氯(851uL,8.75mmoles)處理，并在70°C下加熱3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(己烷-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(660mg，28。/。)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm4.78(s，2H),3.61(s，2H)，1.94-2.04(m，4H),1.58-1.67(m,4H),1.17-1.28(m,8H),0.90(t，J=7.33Hz,12H)。99c)Aq[l,3-雙(l-乙基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1,3-雙(1-乙基丙基)-2,4，6(1/7，3//,5//)-嘧啶三酮(660mg,2.0mmoles)和二異丙基乙基胺(690uL,4.0mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(270uL，2.4mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(4.0mL)處理。將該混合物攪拌72小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物在-10。C下儲存過夜至結(jié)晶。固體產(chǎn)物在己烷中調(diào)漿，收集并用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(310,36%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm13.09(s,1H)，10.19(d，J=21.47Hz，1H)，4.82(s,2H),4.12(d,J=3.54Hz，2H)，2.02(s,4H),1.58(s，4H),U6(s，8H),0.84(t,J=7.33Hz,12H)。實施例100122AKP-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[3-(曱氧基)苯基]-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸100a)1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[3.-(曱氧基)苯基]曱基}-2,4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮將于二氯曱烷(60mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(2.0g,16.44mmoles)用二異丙基乙基胺(2.84mL,16.44mmoles)處理，接著用異氰酸3-曱氧基苯基酯(2.12mL，16.44mmoles)處理。將該混合物攪拌1小時，加入丙二酰二氯(1.92mL,19.73mmoles)，并將該混合物在輕微回流下加熱4小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(己烷至30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，從己烷-乙醚中得到固體形式的標(biāo)題化合物(2.12g，42%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm7.37(t,J=8.21Hz,1H),6.94-7,12(m,1H),6.69-6.88(m,2H),3.86(s,2H),3.78-3.85(m,2H)，3.76(s,3H)，L43(q,J=7.07Hz，2H),0.69(dt,1H),0.29-0.47(m，2H),-0.09-0.12(m，2H)。100b)AK{3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[3-(曱氧基)苯基]-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[3-(曱氧基)苯基]曱基}-2,4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮(2.12g，7.0mmole)和二異丙基乙基胺(2.42mL，14.0mmoles)于二氯曱烷(80mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(942uL，8.4mmoles)處理，并攪拌72小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(6.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(1.0%曱醇-0.1%乙酸的二氯曱烷溶液至3.0%曱醇-0.1%乙酸的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(1.4g,50%)。lHNMR(400MHz,DMSO-4)SppmD.12(br.s,1H),10.04(s，1H),8.35(s,1H),8.32(d,J=8.08Hz,1H),7.76-7.87(m，2H),4.14(d，J=5.56Hz,2H)，3.87-3.97(m，2H)，2.50(s,3H)，1.50(q，123J=7.16Hz,2H),0.66-0.76(m，1H),0.37-0.46(m，2H)，0.05(q，J=4.80Hz，2H)。實施例101,{[3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l-(4-苯基環(huán)己基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸按照實施例54中描述的步驟，使用4-苯基環(huán)己基胺替代4-曱基環(huán)己基胺，制備標(biāo)題化合物，29%產(chǎn)率(173mg)。lHNMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.16-1.44(m，4H)1.56-1.91(m,8H)1,95-2.07(m,3H)2.27-2.43(m，2H)2.51-2.68(m，4H)4.26(d,J=5.6Hz,2H)4.65-4.96(m，2H)7.15-7.25(m,3H)7.27-7.35(m,2H)10.27-10,38(m，1H)。實施例102,({1-環(huán)己基-3-[(3，4-二氟苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將7V-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和3，4-二氟溴爺(256uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙S交乙酯(X2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(138mg,32%)。1HNMR(400MHz:DMSO-，ppm13.11(br.s.,1H),10.12(br.s.，1H)，7.28-7.52(m,2H)，7.05-7,23(m,J=5.43,3.16Hz,1H),4.96(s,2H),4.63(t，J=12.00Hz，1H),4.13(d，J=5.81Hz,2H)，2.25(q,2H)，1.78(d,J=12.88Hz,2H)，1.63(s，3H)，1.28(q,J=12.97Hz,2H),Ul(q，1H)。實施例103AK(3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[4-(曱氧基)苯基]-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸103a)1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-2，4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮將于氯仿(80mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(1.62g,13.32mmoles)用二異丙基乙基胺(2.3mL,13.32mmoles)處理，接著用異氰酸4-曱氧基苯基酯(1.73mL，13.32mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(1.55mL，16.0mmoles),并將該混合物在43°C下加熱4小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(己烷至35%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，從己烷-乙醚中得到固體形式的標(biāo)題化合物(2.2g，54%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm7.13(d，2H),7.00(d,J=9.09Hz,2H)，3.85(s,2H)，3.80-3.84(m,2H)，3.79(s,3H),1.42(q，J=7.07Hz,2H)，0.62-Q.77(m,1H)，0.36-0.44(m,2H),-0.00-0.06(m,2H)。103b)AK(3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[4-(曱氧基)苯基]-2，4-二氧代-1,2,3,4_四氫-5-嘧咬基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-2,4，6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(2.2g，7.27mmole)和二異丙基乙基胺(2.50mL，14.5mmoles)于二氯曱烷(80mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(979uL，8.7mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(5.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(1.0%甲醇-0.1%乙酸的二氯曱烷溶液至3.0%曱醇-0.1%乙酸的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(1.3g,44%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm13.10(s,1H),10.08(s,1H),7.21(d,J=5.31Hz,2H)，6.97-7.04(m，2H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.80(s,3H),1.48(q，J=6.91Hz,2H),0.64-0.74(m,J=15.22，12.25，7.39，5.05Hz，1H),0.41(ddd，J=7.96,5.68，4.04Hz,2H),0.02(td,J=5.18，4.29Hz,2H)。實施例104iV-([3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸104a)l-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(3-硝基苯基)-2，4,6(l/Z，3/f，5^)-嘧啶三酮將于氯仿(80mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(1.62g,13.32mmoles)用二異丙基乙基胺(2.3mL，13.32mmoles)處理，接著用異氰酸3-硝基苯基酯(2.19g,13.32mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(1.55mL，16.0mmoles)，并將該混合物在43°C下加熱4小時。將該混合物用l摩爾濃度的126鹽酸洗滌，并通過快速層析(己烷至50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(1.66g,40%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm8.27-8.36(m，1H),8.22(t,J=2.02Hz，1H),7.80(d，J=8.08Hz，1H)，7.71-7.77(m,1H)，3.90(s，2H)，3.84(t，2H)，1.44(q,J=7.16Hz，2H),0.62-0.80(m,1H),0.31-0.47(m，2H),0.05(q,J=4.80Hz，2H)。104b)7^-{[1-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-3-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧咬基]羰基}甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-(3-硝基苯基)-2,4，6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(1.66g,5.23mmole)和二異丙基乙基胺(1.80mL，10.5mmoles)于二氯曱烷(80mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(704uL，6.27mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(5.0mL)處理。將該混合物攪拌l小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。從乙酸-水中得到固體，其通過在沸騰的氯仿中研磨來純化，得到標(biāo)題化合物(800mg,37%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm13.12(br.s，1H)，10.03(s，1H)，8.35(s,1H),8.32(ddd,J=8.40,1.64,1.33Hz，1H),7.82-7.88(m，1H),7.79(t,J=8.08Hz,1H),4.14(d,J=5.81Hz,2H),3.88隱3.97(m,2H),1.50(q，J=7.16Hz,2H)，0.66-0.76(m，1H)，0.42(ddd，J=7.96,5.68,4.04Hz，2H)，0.05(td,J=5.18,4.29Hz，2H)。實施例105iV-((3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸105a)1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2,4，6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮將于氯仿(50mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(608mg，4.96mmoles)用二異丙基乙基胺(2.1mL，12.0mmoles)處理，接著用2-(4-異氰酸基苯基)噻吩(1.0g，4.96mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(583uL,6.0mmoles),并將該混合物在63°C下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(0-4.0%曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(630mg,36%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm7.75(d,J=8.59Hz，2H),7,61(dd,J=5.05，1,26Hz，1H)，7.57(dd,J=3.54,1.01Hz,1H),7.27(d，J=8.59Hz，2H),7.18(dd，J=5.18，3.66Hz,1H),3.89(s,2H)，3.84(t,2H),1.44(q:2H),0.63-0.76(m,1H),0.37-0.46(m,2H)，0.05(q，J=4.80Hz,2H)。105b)AKP-(2-環(huán)丙基乙基)-l-[4-(2-噻吩基)苯基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2,4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(630mg,1.78mmoles)和二異丙基乙基胺(616uL,2.13mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(239uL,2.13mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至3.5%曱醇-0.1%乙酸)，從二氯曱烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(300mg，37%)。1H麗R(400MHz,DMS0-4)5ppm13.1l(s,1H)，10.07(s，1H),7.75(ddd,J二8.72,2.53,2.15Hz,2H),7.60(ddd，J=9.79,4.36，1.01Hz,2H),7.36(d,J=6.82Hz,2H),7.18(dd,J=5.05，3.54Hz，1H),4.14(d,J=5.81Hz,2H),3.90-3.99(m,2H)，1.50(q,J=7.07Hz，2H),0.65-0.75(m,1H)，0.42(ddd，J=7.96,5.68，4.04Hz,2H),0.03(td,J=5.18,4.29Hz,2H)。實施例106,{[1,3-雙(1-乙基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸106a)iV，-雙(1-乙基丙基)脲將羰基二咪唑(3.0g，18.5mmoles)和3-氨基戊烷(4.66mL,40mmoles)于二曱基曱酰胺(25mL)中的混合物在70°C下加熱3小時。將該混合物冷卻，并分配在乙酸乙酯和l摩爾濃度的鹽酸之間。水溶液用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成固體(3.6g,97%)。1H麗R(400MHz,DMSOO5ppm5.37(s,2H)，l,55(q,J=7.33Hz,4H),U3(s,12H),0,76(t,J=7.45Hz，6H)。106b)1，3-雙(1-乙基丙基)-2，4，6(1//，3i/,5/7)-嘧啶三酮將于氯仿(60mL)中的7V，7V-雙(l-乙基丙基)脲(1.03g,5.15mmoles)用丙二酰二氯(600uL，6.2mmoles)處理，并在70°C下加熱3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，千燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(己烷-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(540mg，39。/。)。1HNMR(400MHz，氯仿-力ppm4.45-4.76(m,2H)，3.66(s,2H),1.91隱2.14(m，4H)，1.55-1.87(m,4H)，0.85(t,J=7.45Hz，12H)。106c)A4[l,3-雙(l-乙基丙基)-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1,3-雙(1-乙基丙基)-2,4，6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮(540mg,2.0mmoles)和二異丙基乙基胺(690uL,4.0mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(270uL,2.4mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(4.0mL)處理。將該混合物攪拌72小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在-10。C下儲存過夜，結(jié)晶。將固體在己烷中調(diào)漿，收集，用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(300mg,40%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)5ppm13.10(br.s，1H),10.20(brs，1H),4,65(br.s，2H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H)，2.02(br.s,4H),L69(br.s,4H)，0.77(t,J=7.33Hz,12H)。129oHOOHHNvNHToiV-[(6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將巴比妥酸(512mg，4mmol)溶于二氯曱烷(3mL)和DMF(5mL)的混合物中。加入N，N-二異丙基乙基胺(2mL)，然后加入異氰酰乙酸乙酯(645mg，5mmol),并將該溶液攪拌過夜。所有的揮發(fā)物蒸發(fā)后，將殘余物重新溶于乙醇(5mL)和1MNaOH水溶液(5mL)的混合物中。在室溫下攪拌1小時后，將此溶液通過添加1MHC1水溶液來中和。收集得到的固體，用水洗滌，并在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(202mg，22。/。)。LC/MSm/z230(M+H+)。實施例1081[(1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和4-三氟曱基溴芐(478uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(176mg,37.5%)。1HNMR(400MHz，DMSO-c/6)Sppm13.10(br.s"1H)，10.13(br.s.,1H)，7.69(d,J=8.08Hz,2H),7.51(d,J=8.08Hz,2H)，5.07(s,2H)，4.64(t,J=12.13Hz,1H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H),2,13-2.32(m,2H),1.78(d,J=12.63Hz，2H),1.50-1.72(m,3H)，1.28(q,2H)，Ul(q，J=13.22Hz，1H)。實施例109A4(l,3-二丁基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸109a)1，3-二丁基-2,4，6(17/，3//,5//)-嘧啶三酮將異氰酸1-丁基酯(2.25ml,20mmoles)和丁基胺(1.98mL，20mmoles)—起于二氯曱烷(IOOmL)中攪拌2小時。加入丙二酰二氯(2.14mL，22mmoles)，并將該混合物在輕微回流下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(己烷-25%乙酸乙酯-己烷)，得到標(biāo)題化合物(1.32g，27%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm3.65畫3.77(m，6H)，1.48(tt,4H),1.28(tq,J=7.49,7,33Hz,4H),0.89(t,JN7.33Hz,6H)。109b)A4(l,3-二丁基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將1，3-二丁基-2，4,6(1//,3//,5//)-嘧啶三酮(1.3gmg,5.5mmoles)和二異丙基乙基胺(1.9mL,11.0mmoles)于二氯曱烷(20mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(673uL，6.0mmoles)處理，并攪拌24小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，千燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氬氣化鈉(3mL)處理，并攪拌2小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸酸131化，并攪拌30分鐘，得到固體，其從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.2g,64%)。1H麗R(400MHz，DMSO-^)Sppm13,10(br.s,，1H),10.1l(t，J=6.19Hz,1H)，4.13(d,J=5.81Hz，2H),3.81(t，4H)，1.43-1.63(m，4H)，1,14-1.41(m,4H),0.89(t,J=7.33Hz,6H)。實施例110,{[1，3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸110a)7V,A^雙(2-環(huán)丙基乙基)脲將環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(5.15g,42.35mmoles),碳酸鈉(4,56g,43mmoles)和羰基二咪唑(2.99g，18.4mmoles)于二曱基曱酰胺(30mL)中的混合物密封于耐壓燒瓶中，并在100。C下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3,28g，79%)。1HNMR(400MHz，DMSO-Sppm5.77(br.s.,2H),3.03(t，J=6.95Hz，4H)，1.25(q,J=7.07Hz,4H)，0.50-0.76(m,2H),0.26-0.48(m，4H),-0.17-0.16(m，4H)。110b)1，3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-2,4,6(177，3//，5//)-嘧啶三酮將丙二酰二氯(2.02mL,20.8mmoles)加至A/;iV"-雙(2-環(huán)丙基乙基)脲(3.26g,16.6mmoles)于二氯曱烷(200mL)中的溶液中，并將該混合物在輕微回流下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，蒸發(fā)，并通過快速層析(己烷—25%乙酸乙酉旨-己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(1.05g，24%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力5ppm3.94(t"4H),3.61(s，2H),1.46(q,4H)，0.55陽0.75(m,2H)，0.33-0.49(m,4H)，-0.04-0.08(m，4H)。110c),{[1，3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1,3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-2，4，6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮(1.05g,3.97mmoles)和二異丙基乙基胺(1.51mL,8.7mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(980uL,8.7mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(4mL)處理，并攪拌2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸酸化，并攪拌30分鐘，得到固體，其從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(l.lg，76%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.09(br.s,1H)，lO.lO(t,J=5.81Hz,1H)，4.13(d，J=5.81Hz,2H),3.86-3.95(m,4H),1.45(q,J=7.07Hz,4H),0.62-0.72(m,J-15.13,12.28，7.33,4.93Hz，2H),0.38(ddd，JK7.96,5.68,4.04Hz，4H)，-O.OO(q，J=4.80Hz,4H)。實施例111|{[6-羥基-1,3-雙(2-曱基丙基)-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸111a)^，-雙(2-曱基丙基)脲將異丁基胺(3.98mL,40mmoles)和羰基二咪唑(3.0g,18.5mmoles)于二曱基曱酰胺(6mL)中的混合物密封于耐壓燒瓶中，并在75°C下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸酸化，并用乙酸乙S旨(x2)萃取。合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.2g,93。/。)。1HNMR(400MHz，DMSO-c/6)Sppm5.79(br.s.，2H)，2.81(d,J=6.82Hz，4H),1.59(dq,J=13.39，6.69Hz，2H)，0.82(d，J=6.82Hz，12H)。111b)1,3-雙(2-曱基丙基)-2,4，6(1//,3/7,5//)-嘧啶三酮將丙二酰二氯(2.2mL,22.3mmoles)加至iV,7V"-雙(2-曱基丙基)脲(3.2g,18.6mmoles)于二氯曱烷(175mL)中的溶液中，并將該混合物在輕微回流下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，蒸發(fā)，并通過快速層析(己烷-25%乙酸乙酯-己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(3.38g，76%)。1HNMR(楊MHz,氯仿-力5ppm3.75(d,J=7.33Hz，4H)，3.70(s,2H),2.07(dq,J=13.89,7.07Hz,2H),0.92(d,J=6.82Hz，12H)。111c)Aq[6-羥基-l，3-雙(2-曱基丙基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1，3-雙(2-甲基丙基)-2，4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(3.3g,13.73mmoles)和二異丙基乙基胺(5.2mL，30mmoles)于二氯曱烷(100mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(3.36mL,30mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成固體，其在己烷中調(diào)漿，并收集。將固體溶于乙醇(10mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(6mL)處理，并攪拌2小時。將該混合物用6摩爾濃度的鹽酸酸化，并用6摩爾濃度的鹽酸稀釋，攪拌30分鐘，得到固體，其從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.15g,67%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.11(br.s，1H),10.13(t,J=5.81Hz,1H),4.13(d，J=5.81Hz，2H)，3.67(d,J-7.33Hz，4H),2.02(dq,J=13.80,6.92Hz,2H)，0.85(d,J=6.82Hz,12H)。實施例1121({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[3-(5-曱基-1,2,4惡二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸112a)l-(2-環(huán)丙基乙基)鄰-(5-曱基-1，2，4-噶二唑-3-基)苯基]-2，4，6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮將于氯仿(50mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(588mg,4.84mmoles)用二異丙基乙基胺(2.1mL,12.0mmoles)處理，接著用3-(3-異氰酸基苯基)-5-曱基-1，2,4惡二唑(973mg，4.84mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(583uL,6.0mmoles),并將該混合物在63°C下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(0-4.0°/。曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(425mg，25%)。1HNMR(400MHz，氯仿-力5ppm8.19(ddd,J=7.96,1.39,1.26Hz,1H),7.95(t,J=1.77Hz,1H),7.64(t,J=8.08Hz,1H),7,36(ddd，J=7.96，2.15,1.01Hz,1H)，4.03-4.09(m，2H)，3.89(s，2H)，2.68(s,3H)，1,54-L57(m,1H),0.67-0.77(m,1H),0.46-0.52(m，2H),O.lO(td，JN5.24,4.42Hz,2H)。112b)1({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[3-(5-曱基-1,2，4-"惡二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[3-(5-曱基-1,2,4-嗜、二唑-3-基)苯基]-2，4,6(1//,3/7，5用-嘧啶三酮(418mg，1.18mmoles)和二異丙基乙基胺(408uL,2.36mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(160uL,1.41mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至3.5%曱醇-0.1%乙酸)，從乙酸-水中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(290mg,54%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.10(br.s,1H),10.06(br.s,1H),8.05(d,J=7,83Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(t，J=7.83Hz,1H),7.55(d，J=7.33Hz，1H),4.14(d,J=5.81Hz,2H),3.88-3.98(m，2H)，2.68(s,3H)，1.50(q,J=7.16Hz,2H),0.66-0.76(m，1H),0.42(ddd，J=7.83，5.68，4.17Hz，2H),-0.01-0,08(m，2H)。實施例113AKP-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[4-(2-曱基-l，3-噻唑-4-基)苯基]-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸113a)1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,4，6(l/7,3^5H)-嘧啶三酮將于氯仿(50mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(620mg,5.1mmoles)用二異丙基乙基胺(2.1mL，12.0mmoles)處理，接著用4-(4-異氰酸基苯基)-2-曱基-1，3-噻唑(1.1g，5.1mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(583uL,6.0mmoles),并將混合物在63。C下加熱2小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(0-7.0%曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(620mg，33%)。1HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm8.03(d，J=8.59Hz,2H),7.39(s,1H)，7.26(d,J=8.84Hz，2H),4.01-4.10(m，2H),3.88(s,2H)，2.81(s,3H),1.58(q,2H)，0.67-(X78(m，1H),0.44-0.50(m,2H),0.06-0.13(m，2H)。113b){3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[4-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-2，4，6(1//,3//，5^)-嘧口定三酮(618mg,1.67mmoles)和二異丙基乙基胺(578uL,3.34mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(224uL,2.0mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至3.5%曱醇-0.1%乙酸)，從乙醚中得到固體的標(biāo)題化合物(210mg,27%)。1H畫R(400MHz,DMSO-c/6)5ppm13.1l(br.s,1H)，10.08(br.s，1H),7.97-8.05(m，3H),7.37(d，J=6.82Hz,2H),4.14(d，J=5.56Hz，2H)，3.88-1363.98(m，2H),2.74(s,3H)，1.50(q,J=7.07Hz，2H),0.65-0.75(m,1H)，0.37-0.46(m,2H),0.03(q,J=4.72Hz,2H)。實施例114yV-([3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l-(4-哌啶基H，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸114a)4-(l,3-二氧代-l,3-二氫-2H-異口引哚-2-基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯將4-羥基-1-哌啶羧酸千基酯(2.0g,8.5mmoles),鄰苯二曱酰亞胺(2.5g,17mmoles),三苯基膦(4.46g,17mmoles)和偶氮二羧酸二異丙基酯(3.345mL,17mmoles)于四氫呋喃(60mL)中的混合物一起攪拌5小時。將該混合物蒸發(fā)至硅膠上，并層析(己烷至60%乙酸乙酯-己烷)。得到的級份靜置結(jié)晶出產(chǎn)物(1.5g，48%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)Sppm7.76-7.94(m,5H),7.37-7.41(m，3H),7.30-7,37(m,1H),4.71-4.83(m，1H),4.18-4.29(m,1H),4.14(d，J二13.64Hz,2H),2.16(dd,2H),1.73(d,J=10.36Hz,2H),1.18(d,J=6.32Hz，2H)。114b)4-氨基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯將4-(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(1.5g,4.11mmoles)和25%的肼水合物(10.0mL)于乙醇(20mL)中的混合物加熱回流30分鐘。將該混合物蒸發(fā)，重新用乙醇稀釋，并再蒸發(fā)至形成固體。將該固體在乙醚中調(diào)漿，收集，用乙醚洗滌，并蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(定量)。lH畫R(400MHz，氯仿-力5ppm7.25-7.45(m,5H)，5.14(s,2H)，4.89-5.07(m,1H),3.18-3.42(m,2H)，2,76-2,95(m,2H),1,74-1.94(m,2H),1.51-1.68(m，2H),1.28(d,J=6.06Hz，2H)。114c)4-(3-環(huán)己基-2,4，6-三氧代-四氬-l(2H)-嘧啶基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯將4-氨基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(700mg,2.98mmoles)和異氰酸環(huán)己基酯(457uL,3.6mmoles)的混合物于氯仿(60mL)中攪拌2小時。加入丙二酰二氯(350uL,3.6mmoles),并將該混合物在50°C下攪拌2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)至硅膠上。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至30%曱醇的二氯曱烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(350mg,80%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm7.24-7.47(m,5H)，5.10(s,2H)，4.61-4.78(m,1H),4.35-4.52(m，1H),4.09(d，J=10.86Hz,2H)，3.70(s,2H),2.85(d，J=26.02Hz，2H),2.20-2,33(m，2H),2.14(dd，1H),L78(d，2H),1.58(d,J=11.12Hz,4H),1.00-1.34(m,5H)。114d)A^[3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l-(4-哌啶基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將4-(3_環(huán)己基-2,4,6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(530mg,1.24mmoles)和二異丙基乙基胺(536uL，3,1mmoles)于氯仿(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(225uL，2.0mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于異丙醇(30mL)中，將該溶液用氬氣除氣，并加入10。/。鈀/碳催化劑(100mg)。將該混合物在50psi的氬氣氛下?lián)u動2小時。將該混合物過濾，蒸發(fā)，并用l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液處理過夜。酸化，并萃取至乙酸乙酯中。經(jīng)制備型HPLC(10至80。/。乙腈-水-0.1。/oTFA)，得到標(biāo)題化合物(120mg，24%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm13.17(s，1H),10.18(s，1H)，8.74(d，J=11.12Hz，1H),8.32-8.40(m,1H),8.29(s,1H)，4.95(t，J=12.63Hz,1H),4.63(t，J=12.63Hz,1H),4.15(d，J=5.81Hz，2H)，3,36(d,J=12.13Hz,2H),3.02(q,J=12.55Hz，2H)，2.61-2.73(m,2H)，2.20-2.31(m，2H)，1.79(d,J=12.38Hz,4H),1.62(s，3H),1.22-1.34(m，2H)，UO(d,J=16.42Hz，1H)。實施例115AK(3-(2-環(huán)丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸115a)1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-吹喃基)苯基]-2,4,6(1//，3//，5/0-嘧啶三酮將于氯仿(50mL)中的環(huán)丙基乙基胺鹽酸鹽(693mg，5.67mmoles)用二異丙基乙基胺(1.04mL,6.0mmoles)處理，接著用2-(4-異氰酸基苯基)呋喃(1.05g,5.67mmoles)處理。將該混合物攪拌2小時，加入丙二酰二氯(665uL,6.84mmoles)，并將該混合物在63。C下加熱2小時。將該混合物用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并通過快速層析(0-3.5%曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(330mg,17°/。)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm7.75(d，J=8.59Hz,2H),7.59-7.63(m,1H),7.55-7.59(m，1H),7.27(d,J=8.59Hz,2H),7.18(dd,J=5.05，3.54Hz，1H),3.88(s,2H),3.84(t，2H)，1.44(q，J=7.33Hz,2H),0.63-0.76(m,1H),0.36-0.44(m,2H)，0,01-0.07(m,2H)。115b)AK(3-(2-環(huán)丙基乙基)-l-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將1-(2-環(huán)丙基乙基)-3-[4-(2-呋喃基)苯基]-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮(330mg，0.976mmoles)和二異丙基乙基胺(337uL,1.95mmoles)于二氯曱烷(80mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(131uL,1.17mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(2.0mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至3.5%曱醇-0.1°/。乙酸)；物質(zhì)仍然不純，再次層析(己烷-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(30mg，7%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm13.10(s,1H):10,08(br.s.,1H)，7,80(s,2H),7.78(s，1H),7.36(d，J=7.33Hz，2H),7.04(d,J=3.28Hz,1H)，6,64(dd,J=3.28,1.77Hz,1H)，4.14(d，J=5.81Hz，2H),3.94(t,1392H),1.50(q,J=6.65Hz，2H),0.63-0.77(m，1H),0.36-0.46(m，2H),-0.01-0.07(m,2H)。實施例116Aq[l,3-雙(l，l-二曱基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸116a)7V，-雙(U-二曱基丙基)脲將叛基二咪唑(3.0g,18.5mmoles)和叔戊基胺(4.7mL,40mmoles)于二曱基曱酰胺(25mL)中的混合物在70°C下加熱3小時。將該混合物冷卻，并分配在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間。水溶液用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，千燥并蒸發(fā)至形成固體(2.9g，78。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm5.37(s,2H)，1.55(q，J=7.33Hz,4H)，L13(s,12H)，0.76(t，J=7.45Hz，6H)。116b)1,3-雙(1,1-二曱基丙基)-2,4,6(1//,3//，5//)-嘧啶三酮將于氯仿(60mL)中的AW-雙(l,l-二曱基丙基)脲(1.6g，8,0mmoles)用丙二酰二氯(935uL,9.6mmoles)處理，并在70°C下加熱3小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(己烷-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(960mg,44。/。)。1HNMR(400MHz，氯仿-力Sppm3.49(s，2H),2.04(q,J=7.41Hz,4H),1.55(s,12H)，0.85(t，J=7,45Hz，6H)。116c),{[1，3-雙(1,1-二曱基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1,3-雙(1,1-二曱基丙基)-2,4，6(1仏3//，5//)-嘧啶三酮(960mg,3.5mmoles)和二異丙基乙基胺(1.21mL,7.0mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(482uL，4.3mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(IOmL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(5.0mL)處理。將該混合物攪拌72小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在-10。C下儲存過夜，結(jié)晶。將該固體在己烷中調(diào)漿，收集，用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(600mg，46%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm12.71(br.s,1H),10.12(t,J=6.06Hz，1H)，4.08(d,J=5,81Hz，2H),2.00扁2.10(m,4H)，1.54(s，12H)，0.79(m,6H)。實施例117AM[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l-(3-哌啶基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸117a)3-(3-環(huán)己基-2,4,6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯將3-氨基哌啶-1-羧酸芐基酯鹽酸鹽(1.51g，5.57mmoles)，二異丙基乙基胺(965uL，5.57mmoles)和異氰酸環(huán)己基酯(708uL，5.57mmoles)于二氯曱烷(60mL)中的混合物一起攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，并將該溶液干燥。加入丙二酰二氯(650uL，6.68mmoles),并將該混合物在輕微回流下加熱4小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，將該溶液干燥并蒸發(fā)。標(biāo)題化合物從乙醚中得到，為固體(1.0g,42%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm7.24-7.47(m,5H),5.09(s,2H),4.35-4.58(m，2H),3.98(d，2H)，3.68(d，J=4.29Hz,2H)，3.35匿3.60(m，1H),2.32(q，1H),2.07-2.21(m,2H)，1,66-1.87(m，5H)，1.53-L65(m,3H),1.36-1.50(m,1H),1.26(q,J=13,05Hz，2H)，1.03-U5(m，1H)。117b)3-[3-環(huán)己基-5-({[2_(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]-1-哌咬羧酸苯基曱基酯將3-(3-環(huán)己基-2，4，6-三氧代-四氫-l(2H)-嘧啶基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(1.0g,3.5mmole)和二異丙基乙基胺(1.2mL,7.0mmoles)于二氯曱烷(60mL)中的混合物用異氰酰乙酸乙酯(450uL，4.0mmoles)處理，并攪拌過夜。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到玻璃狀固體(1.3g，67%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c6)5ppm10,17(br.s.，1H),7.15陽7.51(m,5H),4.93-5.26(m,2H)，4,50-4.79(m,2H),4.17-4.27(m,2H),4.08-4.17(m,2H),3.93-4.07(m,2H),3.51陽3.73(m,1H),2.58-2.85(m，1H),2.33-2.48(m,1H)，2.11-2.34(m，2H),1.68-1.86(m，4H),1.62(d，J=ll,62Hz,3H),1.35-1.53(m,1H),1.24-1.34(m,2H)，1.16-1.26(m,4H),1.02-L18(m，1H)。117c),{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸氫溴酸鹽將3-[3-環(huán)己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羥基-2，4-二氧代-3,4-二氫-l(2H)-嘧啶基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(1.2g，2,15mmoles)在乙酸(30mL)和48。/。氫溴酸(5.0mL)的混合物中攪拌40小時-反應(yīng)未完全。然后將該混合物在60。C下加熱2小時，用水稀釋，并用乙酸乙酯(x5)萃取。將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)，從乙醚-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(160mg,20%)。1H畫R(400MHz,DMSO-5ppm12.84(br.s.,1H)，10.1l(s，1H)，8.86(s,1H)，5.12(s,1H)，4.63(t，J=12.00Hz,1H)，4.09(s，2H),3.66(t，J=l1.37Hz，1H),3.28(d,J=10.61Hz,2H),2.77(t，J=11.12Hz，1H),2.36(dd，J=12.38,3.54Hz，1H),2.22-2.32(m，2H),1.89(d，J=12.63Hz，1H),1.69-1.81(m,4H),1.55-1.67(m,4H)，1.27(q，J=12.88Hz,2H)，1.1l(q,J=12.97Hz，1H)。實施例118Aq[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(1-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-3_哌啶基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將3-[3-環(huán)己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羥基-2,4-二氧代—3，4-二氫-l(2H)-嘧啶基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(100mg,0.18mmoles)溶于乙醇(3.0mL)中，并用6摩爾濃度的氫氧化鈉(1.5mL)處理。將該混合物攪拌2小時，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將該合并的萃取液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)至形成泡沫(80mg,84%)。1HNMR(400MHz,DMS0-4)S，13.1l(s,1H),10.17(s,1H),7.30-7.40(m，5H),5.10(s,2H)，4.57-4.69(m,2H),4.13(d，J=5.81Hz,2H)，3.95-4.05(m,2H),3.64(s，1H),3.37(s，1H)，2.73(s，1H),2.36-2,48(m,1H),2.25(q,JN11.62Hz,2H)，1.70-1.82(m,4H),1.62(d,J=l1.37Hz，3H),1,38-1.50(m,1H),1.21-1.33(m，2H)，1.06-1.18(m，1H)。實施例119,{[1-(1-乙?；?3-哌啶基)-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將iV-([3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l-(3-哌啶基)-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸(500mg,1.26mmoles)于乙酸(5.0mL)和乙酸酐(5.0mL)中的溶液在130。C下加熱2小時。將該混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用l摩爾濃度的鹽酸(x3)洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速層析(二氯曱烷至4%曱醇-0.1%乙酸的二氯曱烷溶液)，并從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(170mg,31%)。1HNMR(糊MHz,DMSO-of6)5ppm13.10(br.s.，1H),10.17(s，1H),4.46-4.73(m,2H)，4.25-4.46(m,1H),4.13(d,J=5.56Hz,2H)，3.67-3.92(m,J=4.55Hz,1H),3.24-3.43(m,1H)，2.94(t，J=12.63Hz，1H),2.34-2.48(m，1H)，2.25(m,2H)，1.97，2.02(2xs,3H)，1.69-1.87(m,4H)，L62(m，3H),1.41-1.57(m,1H),1.19-1.37(m,2H),0.97畫L18(m，1H)。實施例120,[(1-環(huán)己基-3-{[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]甲基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和4-氟-2-三氟曱基溴芐(455mg,1.77mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50°/。乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酉旨(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(184mg,38%)。1H薩R(400MHz,DMSO-c6)5ppm13.10(br.s.，1H)，lO.ll(br.s.，1H),7.67(dd，J=9.09，2.78Hz,1H)，7.45(ddd，J=8.40,2.65Hz,1H),7.29(dd，J=8.59,5.31Hz,1H),5.13(s,2H),4.64(t,J=12,00Hz，1H),4.13(d，J=5.81Hz,2H),2.24(q,2H)1.78(d，J=12.63Hz，2H),1.53-L73(m，3H),1.28(q，J=12.72Hz，2H),l.lO(q，J=12.63Hz,1H)。實施例121A4(3-[(2-溴苯基)曱基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和2-溴溴節(jié)(480mg,1.92mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氪氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg,38%)。1HNMR(400MHz:DMS0-4)Sppm13.11(br.s.,1H),10.12(br.s"1H)，7.65(dd，J=7.96,U4Hz，1H),7.32(ddd,J=7.52,1.14Hz，1H),7.22(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),7.03(dd,J=7.58,1.26Hz,1H)，5.00(s，2H),4.65(t，J=12.13Hz，1H)，4.13(d,J=5.81Hz,2H),2.25(q,2H),1.79(d,J=12.88Hz,2H),1.54-1.72(m,3H),1.28(q,J=13.14Hz,2H),UO(q,J=12.38Hz,1H)。實施例122145AK{1-環(huán)己基-3-[(2,6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將iV-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg,5.35mmoles)和2,6-二氯溴千(440mg,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙醇-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg，32%)。1HNMR(400MHz:DMSO-^)Sppm13.07(br.s.，1H)，9.98(br.s.,1H)，7,43(dd，2H),7.30(dd，1H)，5.26(s,2H),4.60(t,J=12.00Hz，1H),2.14-2.3l(m，2H)，1.77(d,J=12.88Hz,2H),1.47-1.66(m,3H),1.27(q，2H)，l.lO(q，1H)。實施例123,[(3-{[2-溴-5-(曱氧基)苯基]曱基}-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和2-溴-5-曱氧基溴芐(560mg，2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至中1摩爾濃度的鹽酸，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(150mg,29。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm13.04(br.s.,1H),10.12(br.s"1H),7.55(d,J=8.84Hz，1H),6.84(dd，J=8.84,3.03Hz,1H),6.50(d,J=2.78Hz,1H),4.94(s,2H),4.65(t:J=11.75Hz,1H),4.13(d,J=5.81Hz,2H)，3.69(s,3H)，2.25(q,2H)，1.79(d，J=13.14Hz,2H),1.54-1.74(m,3H)，1.28(q，JN12.72Hz，2H),l.lO(q,J=12.88Hz，1H)。實施例124A4(3-([2,4-雙(三氟曱基)苯基]曱基卜l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧吱基)羰基]甘氨酸將,[(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg，5.35mmoles)和2,4-雙(三氟曱基)溴芐(375uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg,34%)。1HNMR(400MHz,DMS0陽4)5ppmn.ll(br.s"1H)，8.06(s,1H),7.98(d,J=8.59Hz,1H)，7.53(d，J=8.34Hz,1H),5.23(s,2H),4.64(t，J=12.00Hz,1H),4.13(d，J=5.56Hz，2H),2,24(q,2H),1.78(d,J=12.63Hz,2H)，1.52-1.73(m，3H)，1.28(q，J=13.05Hz,2H),1.10(q，1H)。實施例125AL(p—[(2-溴-5-氟苯基)曱基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles)，粉末碳酸鉀(750mg,5.35mmoles)和2-溴-5-氟溴千(375uL,2.0mmoles)于二曱基乙酰胺(6mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氬氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。從乙酸-水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(160mg，31%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm13.10(br.s,,1H)，lO.lO(br.s.，1H),7.69(dd,J=8.59，5.31Hz,1H),7.11(ddd，J=8.53，3.16Hz,1H),7.05(dd,J=9.60，2.78Hz,1H)，4.95(s,2H),4.63(t,J=12.38Hz,1H),4.13(d,J=5.81Hz，2H)，2.24(q,2H)，1.79(d,J=13.14Hz,2H),1,52-L74(m,J=27.54,11.62Hz，3H),1.28(q，J=12.88Hz,2H),l.lO(q,J=12.97Hz，1H)。實施例126148|[(3-{[2-溴-4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸將Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles),粉末碳酸鉀(740mg，5.35mmoles)和2-溴-l-(溴曱基)_4-(1,1-二曱基乙基)苯(612mg，2.0mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100。C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至l摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)和l摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(l.OmL)中，并加入6摩爾濃度的氫氧化鈉(1.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用1摩爾濃度的鹽酸洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)制備型HPLC(50-90%乙腈-水-0.1%TFA)，得到標(biāo)題化合物(40mg，7.5%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm13.17(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H),7.59(d,J=1.52Hz,1H),7.33(dd,J=8.08,1.52Hz,1H)，6.92(d，J=8.08Hz,1H),4.96(s,2H)，4.65(t，J=11.75Hz，1H),4.13(d,J=5.56Hz，2H),2.25(q，J=11.54Hz,2H)1.79(d，J=12.13Hz，2H),1.53-1.73(m,3H)，1.20-1.38(m，11H),l.ll(q,1H)。實施例127AK(l-環(huán)己基-6-羥基-3-[(2-曱基苯基)曱基]-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸將iV-[(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氬-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg,1.0mmoles),粉末碳酸鉀(740mg，5.35mmoles)和2-曱基苯(268uL,2.0mmoles)于二曱基曱酰胺(5mL)中的混合物在100°C下劇烈攪拌3小時。將該混合物傾倒至1摩爾濃度的鹽酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機溶液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，并蒸發(fā)。殘余物通過快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，蒸發(fā)所需的級分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩爾濃度的氫氧化鈉溶液(3.0mL)。將該混合物攪拌過夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，將合并的萃取液用l摩爾濃度的鹽酸洗滌，千燥并蒸發(fā)。經(jīng)制備型HPLC(20-90%乙腈-水-0.1。/。TFA)，得到標(biāo)題化合物(12mg,3.0%)。1H麗R(400MHz,DMSO-《)5ppmD.ll(br.s.,1H),10,15(br.s.,1H),7.00-7.29(m,3H),6.89(d,J=6,82Hz,1H),4.96(s，2H)，4.65(t，J=12.25Hz:1H)，4.13(d，J=5.56Hz,2H),2,35(s，3H),2.26(q,2H)，1.78(d,J=12.13Hz,2H)，1.51-1.72(m,3H),l,28(q,2H),l.lO(q,1H)。實施例128<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>,{[1-環(huán)己基-3-(1，1-二曱基丙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸128a)1-環(huán)己基-3-(1,1-二曱基丙基)-2,4，6(li/,3i/，5^)-嘧啶三酮將叔戊基胺(1.18mL，10mmoles)和異氰酸環(huán)己基酯(1.28mL，10mmoles)于氯仿(50mL)中的混合物攪拌過夜。加入丙二酰二氯(1.16mL,12mmoles),并將該混合物在50°C下加熱3小時。將該混合物蒸發(fā)，并經(jīng)快速層析(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(1.9g,68%)。lHNMR(400MHz,氯仿-力Sppm4,54(tt，J=12.25,3.66Hz,1H)，3.56(s,2H),2.23(ddd,J=24.88,12.51,3.54Hz，2H),2.06(q,J=7.58Hz，2H),1.77-1.91(m,2H),1.52-1.72(m,9H)，1.35(qt，J=13.09,3.28,3.16Hz，2H),1.22(qt，J=12.87,12,66,3.28Hz，1H)，0.83(t,J=7.45Hz,3H)。128b),{[1-環(huán)己基-3-(1,1-二曱基丙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氬-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1-環(huán)己基-3-(1,1-二曱基丙基)-2，4,6(1//，3//,5//)-嘧啶三酮(1.9g,6.8mmoles)，二異丙基乙基胺(2.35mL,13.6mmoles)和異氰酰乙酸乙酯(915uL,8.16mmoles)于二氯曱烷(60mL)中的混合物攪拌72小時。將該混合物用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(10mL)中，用6摩爾濃度的氫氧化鈉(5mL)處理，并攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物從少量的乙酸中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(960mg，37%)。1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm13.06(br.s.，1H),10.09(br.s.,1H)，4.54(t,J=1U2Hz,1H),4.10(d,J=5.81Hz，2H),2.22(qd,1H),2.06(q,J=7.33Hz，2H)，1.78(d，J=12.38Hz,2H)，1.46-1.69(m,9H),1.28(q,J=13.05Hz，2H)，Ul(q，J=12.88Hz,1H),0.77(t，J=7.45Hz,3H)。實施例129AT-([l,3-雙(2,6-二氯笨基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸129a)iV,-雙(2，6-二氯苯基)脲將2,6-二氯苯胺(3.47g，21.4mmoles)和羰基二咪唑(3.24g，20mmoles)—起于二曱基曱酰胺(75mL)中加熱4小時。將該混合物冷卻，并分配在乙酸乙酯和1摩爾濃度的鹽酸之間，得到固體。收集固體，并用乙酸乙酯、己烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(940mg,27。/。)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm8.44(s,2H)，7.52(d,J=8.08Hz，4H),7,28-7.35(m,2H)。129b)1,3-雙(2,6-二氯苯基)-2,4,6(1//，3//，5//)-嘧啶三酮將7V，-雙(2，6-二氯苯基)脲(850mg,2.43mmoles)和丙二酰二氯(240uL,2.47mmoles)于氯仿(500mL)中的混合物加熱回流3小時。加入另一等份的丙二酰二氯(240uL,2.47mmoles),并再繼續(xù)加熱2小時。將該混合物過濾，蒸發(fā)，并通過快速層析(二氯甲烷至2%曱醇的二氯曱烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(200mg,20%)。1HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm7.66(d，J=8.08Hz,4H),7.53(t,J=8.08Hz,2H),4.93(br.s，2H)。129c),{[1,3-雙(2，6-二氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸將1,3-雙(2，6-二氯苯基)-2，4,6(1//,3//,577)-嘧啶三酮(200mg，0.478mmoles)，二異丙基乙基胺(210uL，0.96mmoles)和異氰酰乙酸乙酯(126uL,0.574mmoles)于二氯曱烷(50mL)中的混合物攪拌過夜。反應(yīng)非常慢，因此加入另一份二異丙基乙基胺(l.OmL,3.4mmoles)和異氰酰乙酸乙酯(500uL,2.6mmoles)，并將該混合物于微波反應(yīng)器中在120。C下分批加熱(3x20mL)20分鐘。將合并的反應(yīng)混合物用l摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，并蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇(5mL)中，用6摩爾濃度的氫氧化鈉(5mL)處理，并攪拌1小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1摩爾濃度的鹽酸(x2)洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物從少量的乙酸中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(138mg,55%)。1HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm13.25(br.s.，1H),10.1l(t,J=5.68Hz，1H),7.67-7.76(m，4H),7.59(dd,J=8.84,7,58Hz，2H),4.18(d,J=5.56Hz,2H)。生物學(xué)
背景技術(shù)：
：下面的參考文獻給出了關(guān)于目標(biāo)酶，HIF脯氨酸羥化酶，以及通過小分子測量其抑制的方法和材料的信息。M.Hirsila，P.Koivunen,V.Giinzler,K.I.Kivirikko,和J.Myllyharju"CharacterizationoftheHumanProlyl4-HydroxylasesThatModifytheHypoxia-inducibleFactor"JB/o/.CTzem.,2003,27S，30772-30780。152C.Willam，L.G.Nicholls,P.J.Ratcliffe,C.W.Pugh,P,H.Maxwell"Theprolylhydroxylaseenzymesthatactasoxygensensorsregulatingdestructionofhypoxia-induciblefactora"Jdva".7egw/"2004,44,75—92。M.S.Wiesener,J.S.Jiirgensen,C.Rosenberger,C.K.Scholze,J.H.H6rstrup,C.Warnecke，S.Mandriota，I.Bechmann,U.A.Frei,C.W.Pugh,P.J.Ratcliffe,S.Bachmann,P.H.Maxwell,和K.-U.Eckardt"Widespreadhypoxia-inducibleexpressionofHIF-2aindistinctcellpopulationsofdifferentorgans"FAS^B,2003,77,271-273。S.J.Klaus,C.J.Molineaux，T.B.Neff，V.Guenzler-Pukall，I.LansetmoParobok，T.W.Seeley，R.C.Stephenson"Useofhypoxia-induciblefactora(HIFa)stabilizersforenhancingerythropoiesis"PCTInt.Appl.(2004),WO2004108121Al。C.Warnecke,Z.Zaborowska，J.Kurreck,V.A.Erdmann，U.Frei,M.Wiesener,禾口K.-U.Eckardt"Differentiatingthefunctionalroleofhypoxia-induciblefactor(HIF)-laandHIF-2卩(EPAS-1)bytheuseofRNAinterference:erythropoietinisaHIF-2atargetgeneinHep3BandKellycells"FAS^萬人2004,/S，1462-1464。對于EGLN3的表達參見R.K.Bruick和S.L.McKnight"AConservedFamilyofProlyl-4-HydroxylasesThatModifyHIF"Sc/ewce,2001，"《1337-1340。對于HIF2a-CODD的表達參見a)P.Jaakkola，D.R.Mole，Y,M.Tian,M.I.Wilson,J.Gielbert,S.J.Gaskell,A.vonKriegsheim,H.F.Hebestreit,M.Mukhe.rji,C.J.Schofield，P.H.Maxwell,C.W.Pugh,P,J.Ratcliffe"TargetingofHIF-atothevonHippel—LindauUbiquitylationComplexby02-RegulatedProlylHydroxylation"5W置e,2001，，，468-472.WM.Ivan，K.Kondo，H.Yang，W.Kim，J.Valiando,M.Ohh,A.Salic,J.M.Asara,W.S.Lane,W.G.KaelinJr."HIFaTargetedforVHL-MediatedDestructionbyProlineHydroxylation:ImplicationsforO2Sensing"5Wewce,1532001，"2,464-468.對于VHL,延伸蛋白(elonginb)和延伸蛋白c的表達參見A.Pause,S.Lee，R.A.Worrell,D.Y.T,Chen,W.H,Burgess,W.M.Linehan,R.D.Klausner"ThevonHippel-Lindautumor-suppressorgeneproductformsastablecomplexwith人CUL-2,amemberoftheCdc53familyofproteins"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997,94，2156-2161.生物測試EGLN3測試材料將His-MBP曙EGLN3(6HisMBPAttBlEGLN3(l-239))在大腸桿菌(ECo//)中表達，并由淀粉酶親和柱純化。生物素-VBC[6HisSumoCysVHL(2-213)，6HisSumoElonginB(l-118)和6HisSumoElonginC(l-l12)]和His-GB1-HIF2a-CODD(6HisGB1tevHIF2A(467畫572))從大腸桿菌(￡.Co")中表達。方法使用Cy5-標(biāo)記的HIF2aCODD和生物素標(biāo)記的VBC復(fù)合體來確定EGLN3抑制。Cy5CODD底物的EGLN3羥基化作用導(dǎo)致了其被生物素-VBC識別。銪/鏈霉抗生物素蛋白(Eu/SA)螯合物的添加使得Eu接近于產(chǎn)物中的Cy5，使得可通過能量轉(zhuǎn)移來進行檢測。Cy5對Eu放射的比例(LANCERatio)為最終的讀數(shù)，由于該標(biāo)準(zhǔn)化的參數(shù)比僅Cy5放射的變化顯著減小。然后將50nL含抑制劑的DMSO(或DMSO對照)點樣于(stampe)384-孔小體積ComingNBS板中，接著添加2.5pL的酶[50mL緩沖液(50mMHEPES/50mMKC1)+1mL的10mg/mLBSA于緩沖液中的溶液+6.25|_iL的10mg/mLFeCl2水溶液+100|_tL的200mM抗壞血酸水溶液+15.63|iLEGLN3]或?qū)φ誟50mL緩沖液+1mL的10mg/mLBSA于緩沖液中的溶液+6.25nL的10mg/mLFeCl2水溶液+100(iL的200mM抗壞血酸水溶液]。接著培育3分鐘，添加2.5|aL的底物[50mL緩沖液+68.6生物素-VBC+70.4(iLEu(710|ig/mL儲備液)+91.6Cy5CODD+50的20mM2-氧代戊二酸的水溶液+0.3mMCHAPS],并培育30分鐘。將板固定在PerkinElmerViewlux中用于成像。對于劑量響應(yīng)實驗，通過ABASE/XC50使用方程y=a+0力)/(1+(10/^10/^)/\1)對歸一化的數(shù)據(jù)進行擬合，其中a為最小。/?；钚?，b為最大％活性，c為pIC5o，且d為Hill斜率。在此測試中，本文所有的示例性化合物(實施例1至129)已經(jīng)顯示出了體外EGLN3抑制活性，并且其IC5o的范圍為0.8納摩爾濃度至20微摩爾濃度。該范圍代表在提出申請時積累的數(shù)據(jù)。后面的測試ICso數(shù)據(jù)可能顯示變化，這是由于上面給出的所使用方法中試劑、條件和變化所造成的。因此，這些值應(yīng)當(dāng)看做示例性的而非絕對性的。使用ELISA方法測量Hep3B細胞系產(chǎn)生的Epo蛋白將獲自于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)的Hep3B細胞以2xlOA4細胞/孔在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)+10%FBS中接種于96-孔板中。將細胞在37°C/5%CO2/90。/。濕度(標(biāo)準(zhǔn)細胞培養(yǎng)物培育條件)下培育。貼壁過夜后，除去培養(yǎng)基，并用不含血清的含有測試化合物的DMEM或DMSO陰性對照來代替。培育48小時后，收集細胞培養(yǎng)基，并通過ELISA測試以定量Epo蛋白。在使用列于上面的試劑和條件下的Hep3BELISA測試中，在到目前為止測試的示例性化合物中，除了實施例8、9、31、35、39、88、91、93和94,所有的都已經(jīng)顯示出了EC50在0.4微摩爾濃度至100微摩爾濃度的范圍。在Hep3BELISA測試中，實施例8、9、31、35、39、88、91、93和94已經(jīng)顯示出ECso大于100微摩爾濃度，所測試的最大濃度。該范圍代表在提出該申請時積累的數(shù)據(jù)。后面的測試EC5o數(shù)據(jù)可能顯示變化，這是由于上面給出的所使用方法中試劑、條件和變化所造成的。因此，這些值應(yīng)當(dāng)看做示例性的而非絕對性的。當(dāng)在符合按照的治療方案使用時，相信這些化合物可用于如上所述的治療中，并且沒有不可接受的或不需要的作用。前述實施例和測試用于示例性地說明本發(fā)明，而不是對其進行限制。對發(fā)明人所保留的通過參考權(quán)利要求來確定。15權(quán)利要求1.式(I)化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物其中R1和R4各自獨立地選自氫、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C10烷基、C5-C8環(huán)烯基、C5-C8環(huán)烯基-C1-C10烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C10烷基；R2為-NR7R8或-OR9；R3為H或C1-C4烷基；其中R5和R6各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C10烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C10烷基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C3-C6環(huán)烷基、-C(O)C3-C6雜環(huán)烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基和-S(O)2C1-C4烷基，或者，當(dāng)R5和R6連接至同一個氮時，R5和R6與其相連的氮一起形成任選含有一個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5-或6-或7-元飽和環(huán)，R7和R8各自獨立地選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和R9為H或陽離子，或C1-C10烷基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；X為O或S；和Y為O或S；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、-OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、雜芳基和C1-C6烷基-雜芳基，其中R5和R6與上述定義相同且R10選自氫、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)C3-C6環(huán)烷基、-C(O)C3-C6雜環(huán)烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、雜芳基和雜芳基-C1-C10烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，其中X為0;Y為0;R'和R4各自獨立地選自氫、C,.C,o烷基、C2.C。鏈烯基、C2.C,o炔基、CrC8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-d.d。烷基、Cs-Q環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-C,.Qo烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基-d.CK)烷基、芳基、芳基-C,.d。烷基、雜芳基和雜芳基-C卜C,o烷基；R2為-NR7R8或-OR9;R為H或C,.Q烷基；其中R和RS各自獨立地選自氫、d-C,o烷基、C2-C,o鏈烯基、C2-C,o炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和R"為H或陽離子，或C^do烷基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代d-Q烷基、Q-Q鹵代烷基、鹵素、-OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、陽C(O)R10、陽C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(0)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(0)R10、-N(R5)C(0)OR1Q、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1Q、C2-d。鏈烯基、C2-do炔基、OC6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、d-Q烷基-芳基、雜芳基和C,-C6烷基-雜芳基，其中115和116如權(quán)利要求1所定義且R"選自氫、d.Cu)烷基、C2.do鏈烯基、C2.Ci。炔基、-C(0)d-C4烷基、-c(o)芳基、-c(o)雜芳基、-c(o)C3-C6環(huán)烷基、-<:(0)(:3-(:6雜環(huán)烷基、-S(0)2CrC4烷基、CrC8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、C6-C14芳基、芳基-C卜C,o烷基、雜芳基和雜芳基-d.do烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，其中X為0;Y為0;R'和R4各自獨立地選自氫、d.do烷基、C2-do鏈烯基、C2-C,。炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Q環(huán)烷基-Cud()烷基、CrC8環(huán)烯基、C5-C8環(huán)烯基-C卜do烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、CrC8雜環(huán)烷基-CiC,()烷基、芳基、芳基-C,.C,o烷基、雜芳基和雜芳基-C,-d。烷基；112為-0尺9;R3為H或d—C4烷基；!^為H或陽離子，或CLQo烷基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中R1、R2、R3、R4、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代d-C6烷基、d-Q卣代烷基、卣素、-OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、陽C(O)R10、陽C(O)OR10、-SR10、-S(O)R1。、-S(0)2R1()、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(0)R1()、-N(R5)C(O)OR10、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5r6、-S02NR5R6、-N(R5)SO2R10、Crd。鏈烯基、C2-do炔基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、d-C6烷基-芳基、雜芳基和CVC6烷基-雜芳基，其中115和116與權(quán)利要求1中定義相同且R10選自氫、Q.d。烷基、C2.Cu)鏈烯基、C2-d。炔基、-C(O)CrQ烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(0)C3-C6環(huán)烷基、-C(0)C3-C6雜環(huán)烷基、-SCO^d-Cj烷基、CrCs環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、C6-C,4芳基、芳基-Cbd。烷基、雜芳基和雜芳基-C,.d。烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，其沖X為0;Y為0;R'和R4各自獨立地選自氫、d.C,o烷基、C2.C,。鏈烯基、C2-C,o炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Q環(huán)烷基-d-CK)烷基、Cs-Cs環(huán)烯基、CrC8環(huán)烯基-d-do烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基-d.do烷基、芳基、芳基-d.C,o烷基、雜芳基和雜芳基-CLd。烷基；112為-0119;R為H;119為H或陽離子；其中r1、r2、r3、r4的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代d-C6烷基、d-C6卣代烷基、鹵素、-or10、-nr5r6、氧代基團、氰基、硝基、-c(o)r10、-c(o)or10、-sr10、-s(o)r10、-s(0)2r10、-nr5r6、-conr5r6、-n(r5)c(0)r10、-n(r5)c(0)or10、-oc(o)nr5r6、-n(r5)c(0)nr5r6、-S02nr5r6、-n(r5)S02r'。、c2-c1()鏈烯基、C2-c,。炔基、CVC6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、c廣C6烷基-芳基、雜芳基和d-Q烷基-雜芳基，其中115和116與權(quán)利要求1中定義相同且r10選自氫、C,.d。烷基、C2.C，o鏈烯基、C2-d。炔基、-C(0)CrC4烷基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)CrQ環(huán)烷基、-C(O)CrQ雜環(huán)烷基、-SCO^Q-Q烷基、q-C8環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、C6-Cm芳基、芳基-C,.do烷基、雜芳基和雜芳基-C卜do烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，所述化合物選自Aq[l-(4-氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2，3，4-四氬-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[1-{[2,4-雙(曱氧基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[l-(4-氯苯基)-6-羥基-4-氧代-3-(苯基曱基)-2-硫代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-[3-(三氟曱基)苯基]-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；|{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4[6-羥基-2，4-二氧代-l-苯基-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；和7\4(1-(1,1-二曱基乙基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其可藥用鹽或溶劑合物，所述化合物選自A^[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(2-吡啶基)-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[6-羥基-l-(2-硝基苯基)-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；1{[1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；^-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,[(6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AH[l-[(3,4-二氯苯基)甲基]-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1{[6-羥基-1-{[3-(曱氧基)苯基]曱基}-2,4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4[l-[(2，6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[6-羥基-1-曱基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq[l-環(huán)己基-3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；琴{[1-己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1{[1-乙基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基曱基)-1，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-1-丙基-1,2，3，4-四氫_5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AM[l-丁基-6-羥基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基》甘氨酸；AM[6-羥基-2，4-二氧代-l-(2-苯基乙基)-3-(苯基曱基)-l，2，3,4-四氬-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1{[3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基〗曱基}-6-羥基-1-(1-曱基乙基)-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；1[(1-環(huán)己基-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；,{[6-羥基-1，3-雙(1-曱基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4[3-[(2-溴苯基)曱基]-l-(U-二曱基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；7\4(1-(2,6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；1[(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；7\4(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧咬基)羰基]甘氨酸；1[(1-(2-聯(lián)苯基)-3-{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；iV-([6-羥基-2,4-二氧代-3-(苯基曱基)-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；]^{[3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；1{[3-{[4-(1，1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AKO-環(huán)己基-6-羥基-3-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；1{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1-(3-吡啶基>1,2,3,4-四氫-5-嘧咬基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(2-氟苯基)甲基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,({3-[(2-氯苯基)曱基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AKU-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-[(5，5，8，8-四曱基-5，6，7，8-四氬-2-萘基)曱基]-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AKU-環(huán)己基-3-[(2,4-二曱基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,({1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-[(2,4，6-三氟苯基)曱基]-1,2，3，4-四氬-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7\4(1-環(huán)己基-6-羥基-3-{[4-(1-曱基乙基)苯基]曱基}-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(2-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-(0-環(huán)己基-3-[(4-乙基苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；TV-(O-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-[(2,4,6-三曱基苯基)曱基]-l,2,3,4-四氬-5-嘧。定基}羰基)甘氨酸；iV-([l-環(huán)己基-3-(2-環(huán)己基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧p定基]羰基}甘氨酸；7\4(3-{[3,5-雙(曱氧基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AM[l-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基曱基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；{1-環(huán)己基-6-羥基-3-[(4-曱基苯基)曱基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AL([3-(4-聯(lián)苯基曱基)-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；7\4(3-{[4-(1，3-苯并嚅唑-2-基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({3-[2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；#-[(1，3-雙{[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]曱基}-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(4-曱基環(huán)己基)-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[4-(U-二曱基乙基)環(huán)己基]-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；Aq(l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-苯基-l，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[4-(1,1-二曱基乙基)苯基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-([l-環(huán)己基-3-(環(huán)己基曱基)-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(3-環(huán)庚基-l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氬-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；^-[(3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1-三環(huán)[3.3丄13'7]癸-1-基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({1-[(1R,2R,4S)陽二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氫_5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(3-曱基環(huán)己基)-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)丙基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(l-環(huán)丁基-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(3-環(huán)己基-l-環(huán)戊基-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AH[6-羥基-l，3-雙(3-曱基丁基)-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；W-[(6-羥基-1，3-雙{[2-(曱氧基)笨基]甲基}-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AH{1,3-雙[(2-氯苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；1，3-二己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-曱基環(huán)己基)-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-萘基)-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(l-環(huán)己基-3-己基-6-幾基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；iV-[(l，3-二環(huán)庚基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq(l,3-二環(huán)戊基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-3-(2,3-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；4-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2,6-二氧代-3,6-二氫-1(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；A^[l-環(huán)己基-3-(4-乙基環(huán)己基)-6-羥基-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；順式_4-[3-環(huán)己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羥基-2,6-二氧代-3，6-二氫-l(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-3-(1-曱基環(huán)己基)-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；3-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-4-羥基-2，6-二氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基]環(huán)己烷羧酸；,{[1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；A4(l-環(huán)己基-6-羥基-3-(2-[4-(曱氧基)苯基]-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；^-({1-環(huán)己基-6-羥基-3-[2-(4-曱基苯基)-2-氧代乙基]-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AM[l-環(huán)己基-3-(3，3-二曱基-2-氧代丁基)-6-羥基-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AKP-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；iV-((3-[2-(l-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-1-(1-萘基)-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-1-(4,4-二曱基環(huán)己基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(2，3-二氟苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯；Aq(l,3-二環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸；6-[5-{[(羧基曱基)氨基]羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸；6-[5-{[(羧基曱基)氨基]硫羰基}-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-3,4-二氫-1(2H)-嘧啶基]己酸；AK(l-環(huán)己基-3-[(3,4-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4(l-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({3-環(huán)己基-6-羥基-1-[反式-4-(曱氧基)環(huán)己基]-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；]\4{1-[1,1'-聯(lián)(環(huán)己烷)-4-基]-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4[6-羥基-2，4-二氧代-l,3-雙(l-丙基丁基)-l,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；AKP-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[3-(曱氧基)苯基]-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(4-苯基環(huán)己基)-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；,({1-環(huán)己基-3-[(3,4-二氟苯基)曱基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；iV-((3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-l-[4-(曱氧基)苯基]-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；^-{[3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-(3-硝基苯基)-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；琴({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2，4-二氧代-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AH[l,3-雙(l-乙基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基)甘氨酸；A4(6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,[(1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-3-{[4-(三氟曱基)苯基]曱基}-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；A4(l，3-二丁基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；Aq[l，3-雙(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；AH[6-羥基-l,3-雙(2-曱基丙基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸；1({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[3-(5-曱基-1,2,4-嚅二唑-3-基)苯基]-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；]^-({3-(2-環(huán)丙基乙基)-6-羥基-1-[4-(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；AM[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-l-(4-哌啶基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；^-({3-(2-環(huán)丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羥基-2，4-二氧代-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；7V-([l,3-雙(l，l-二曱基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；7V-{[3-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l-(3-哌啶基)-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；琴{[3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1-(1-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-3-哌啶基)-1,2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；^-{[1-(1-乙?；?3-哌啶基)-3-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；Aq(l-環(huán)己基-3-{[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]曱基}-6-羥基-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AKP-[(2-溴苯基)曱基]-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；#-({1-環(huán)己基-3-[(2,6-二氯苯基)曱基]-6-羥基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基)甘氨酸；豕[(3-{[2-溴-5-(曱氧基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,[(3-{[2，4-雙(三氟曱基)苯基]曱基}-1-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；,({3-[(2-溴-5-氟苯基)曱基]-1-環(huán)己基-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；A4(3-([2-溴-4-(l,l-二曱基乙基)苯基]曱基)-l-環(huán)己基-6-羥基-2，4-二氧代-1,2,3，4-四氫-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；AKU-環(huán)己基-6-羥基-3-[(2-曱基苯基)曱基]-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氫-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；,{[1-環(huán)己基-3-(1，1-二曱基丙基)-6-羥基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；和7V-([l，3-雙(2，6-二氯苯基)-6-羥基-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氫-5-嘧啶基]羰基〉甘氨酸。7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。8.治療有此需要的哺乳動物中貧血癥的方法，該方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的的權(quán)利要求1所述的化合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述哺乳動物為人。10.抑制在有此需要的哺乳動物中HIF脯氨酸羥化酶的方法，該方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述哺乳動物為人。12.治療有此需要的哺乳動物中缺血的方法，該方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動物為人。14.治療有此需要的哺乳動物中心肌梗死的方法，該方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動物為人。16.治療有此需要的哺乳動物中造血系統(tǒng)的疾病的方法，該方法包括向該哺乳動物給藥治療有效量的a)權(quán)利要求1所述的化合物；和b)EPO或其衍生物。17.制備含有可藥用栽體或稀釋劑以及有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物與可藥用載體或稀釋劑混合在一起。18.制備式(I)化合物的方法R'和R4各自獨立地選自氫、-NR5R6、d.d。烷基、C2.C,。鏈烯基、C2—C10炔基、C3-Q環(huán)烷基、CrC8環(huán)烷基-d-C,o烷基、Cs-C8環(huán)烯基、Cs-Q環(huán)烯基-C,.do烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、CrC8雜環(huán)烷基-d.Cu)烷基、芳基、芳基-C,.C,o烷基、雜芳基和雜芳基-d.do烷基；R2為-NR7R8或-OR9;R3為H或Q.C4烷基；其中Rs和W各自獨立地選自氫、d-C,o烷基、C3-Q環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基-Q-Qo烷基、CrC8雜環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基-C卜CK)烷基、芳基、芳基-C"d。烷基、雜芳基、雜芳基-d.do烷基、-CO(CrC4烷基)、-CO(C3-CJT、烷基)、-CO(C3-C6雜環(huán)烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)和-S02(C,-C4烷基)，其中或者，當(dāng)W和W連接至同一個氮時，115和W與其相連的氮一起形成任選含有一個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5-或6-或7-元飽和環(huán)，R7和R8各自獨立地選自氫、C,.d。烷基、C2.C,。鏈烯基、C2—C,。炔基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Q雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和W為H或陽離子，或d.C，。烷基，其為未^f皮取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代Q-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；X為O或S;和Y為O或S;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代CrC6烷基、d-C6卣代烷基、卣素、-OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、匿S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(0)OR1Q、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1C)、C2-do鏈烯基、CrC，o炔基、C3-Q環(huán)烷基、03《6雜環(huán)烷基、芳基、C,-C6烷基-芳基、雜芳基和C,-Q烷基-雜芳基，其中115和116與上述定義相同且R'o選自氫、d—d。烷基、C2.C,o鏈烯基、C2—C,o炔基、-CO(Q-C4烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)、-co(C3-C6環(huán)烷基)、-<:0((:3《6雜環(huán)烷基)、-S02(C,-C4烷基)、C3-Q環(huán)烷基、CrQ雜環(huán)烷基、C6-C14芳基、芳基-C,-C,o烷基、雜芳基和雜芳基-C,.C,o烷基；包括在合適的溶劑中，在常規(guī)的熱條件下或通過微波輻射，用甘氨酸和合適的堿處理式A化合物，得到式(I)化合物在式A中，1^和114與式(1)中的那些基團的定義相同。19.制備式(I)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R'和R4各自獨立地選自氫、-NR5R6、d.do烷基、C2—do鏈烯基、C2.C10炔基、C3-Q環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-d.Q。烷基、Cs-C8環(huán)烯基、Cs-C8環(huán)烯基-d.do烷基、CrCs雜環(huán)烷基、CrC8雜環(huán)烷基-C,.C,o烷基、芳基、芳基-C,.C,o烷基、雜芳基和雜芳基-C,.C,。烷基；R2為-NR7R8或-OR9;R3為H或CbC4烷基；其中Rs和W各自獨立地選自氫、C廣do烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-Cs環(huán)烷基-CLdo烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、CrQ雜環(huán)烷基-CLdo烷基、芳基、芳基-Cudo烷基、雜芳基、雜芳基-C,-C,o烷基、-CO(Ci-C4烷基)、-CO(C3-C7烷基)、-CO(C3-C6雜環(huán)烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)和-S02(C,-C4烷基)，或者，當(dāng)115和W連接至同一個氮時，W和116與其相連的氮一起形成任選含有一個選自氮、氧和硫的其它雜原子的5-或6-或7-元飽和環(huán)，R7和R8各自獨立地選自氫、Q.do烷基、C2.C,o鏈烯基、C2.C,o炔基、C3-Q環(huán)烷基、C3-Cs雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和119為H或陽離子，或C"do烷基，其為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；X為O或S;和Y為O或S;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或雜原子為未被取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代Q-C6烷基、d-C6卣代烷基、卣素、陽OR10、-NR5R6、氧代基團、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)Rl0、-N(R5)C(0)OR1()、-OC(0)NR5R6、-N(R5)C(0)NR5R6、-S02NR5R6、-N(R5)S02R1G、C2-d。鏈烯基、C2-C,Q炔基、CVC6環(huán)烷基、CrC6雜環(huán)烷基、芳基、C,-C6烷基-芳基、雜芳基和d-C6烷基-雜芳基，其中115和116與上述定義相同且R^選自氫、C,.do烷基、C2.do鏈烯基、C2.C,o炔基、-CO(C,-d烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)、-CO(C3-C6環(huán)烷基)、-CO(C3-C6雜環(huán)烷基)、-S02(d-C4烷基)、C3-Q環(huán)烷基、CrQ雜環(huán)烷基、。6-<:14芳基、芳基-C,.Ck烷基、雜芳基和雜芳基-d.do烷基；所述方法包括在合適的溶劑中，在合適的溫度下，用堿處理式B化合物，得到式(I)化合物在式B中，R'和R"與式(I)中的那些基團的定義相同。全文摘要本發(fā)明在此涉及式(I)的具體的嘧啶三酮N-取代的甘氨酸衍生物，其為HIF脯氨酸羥化酶的拮抗劑，以及其用于治療受益于抑制此酶的疾病，例如貧血癥。文檔編號C07D487/08GK101505752SQ200780031296公開日2009年8月12日申請日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日發(fā)明者凱文·J·達菲,劉容剛,安東尼·N·肖,杜克·M·菲奇,肯尼思·威戈爾,堅金申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司