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                                人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及其使用方法
                            
      
                            
      文檔序號：3540043閱讀：445來源：國知局
      
                            
                        
      
                        
      
                        
      
                            專利名稱：人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及其使用方法
      
技術(shù)領(lǐng)域：
        本發(fā)明涉及能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑從而調(diào)節(jié)血管生成的化合物。本發(fā)明還涉及含有所述人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物，以及調(diào)節(jié)血管生成的方法。
      
 
      
背景技術(shù)：
        血管生成——從已存在的脈管系統(tǒng)中形成新的血管——在諸多生理及病理過程中發(fā)揮重要作用(Nguyen，L.L.et al.，Int.Rev.Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一個(gè)由襯在血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞及其周圍環(huán)境之間的交流介導(dǎo)的復(fù)雜過程。在血管生成的早期階段，組織及腫瘤細(xì)胞對環(huán)境刺激例如缺氧發(fā)生響應(yīng)而產(chǎn)生并分泌前血管生成(pro-angiogenic)生長因子。這些因子擴(kuò)散至附近的內(nèi)皮細(xì)胞并刺激能導(dǎo)致蛋白酶產(chǎn)生和分泌的受體，所述蛋白酶能降解周圍的細(xì)胞外基質(zhì)。被活化的內(nèi)皮細(xì)胞開始遷移并增殖進(jìn)入周圍組織中，向這些生長因子的來源增殖(Bussolino，F(xiàn).，Trends Biochem.Sci.，22，251-256，(1997))。然后內(nèi)皮細(xì)胞停止增殖并分化為管狀結(jié)構(gòu)，這是形成穩(wěn)定的、成熟的血管的第一步。接著，周圍內(nèi)皮細(xì)胞，例如周皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，在達(dá)到血管成熟的另一步驟中被補(bǔ)充到新形成的血管中。
      
 血管生成通過自發(fā)的前血管生成因子和抗血管生成因子的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和血管生成素(angiopoeitin)代表許多潛在的前血管生成生長因子中的幾種。這些配體結(jié)合至它們各自的位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體上，對促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖的信號進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)。盡管許多調(diào)節(jié)因子已被識別出，但是該過程的分子機(jī)制仍不完全明了。
      
 存在許多由永久不可調(diào)節(jié)或不適當(dāng)調(diào)節(jié)的血管生成帶來的病癥。在這類病癥中，不可調(diào)節(jié)或不適當(dāng)調(diào)節(jié)的血管生成可導(dǎo)致特定疾病或使已有的病理癥狀惡化。例如，眼部新血管形成是最常見的失明的原因，并且是約20種眼睛疾病的病理基礎(chǔ)。在某些先前存在的病癥例如關(guān)節(jié)炎中，新形成的毛細(xì)血管會侵入關(guān)節(jié)并破壞軟骨。在糖尿病中，在視網(wǎng)膜中形成的新的毛細(xì)血管會侵入玻璃體液，造成出血和失明。實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移也與血管生成有關(guān)(Folkman et al.，＂Tumor Angiogenesis，＂Chapter 10，206-32，in The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn et al.，eds.，W.B.Saunders，(1995))。已表明，增大至直徑大于2mm的腫瘤必須獲得它們自己的血液供給，并通過誘導(dǎo)新毛細(xì)血管的生長而實(shí)現(xiàn)。這些新血管嵌入腫瘤中之后，它們?yōu)槟[瘤生長提供必需的營養(yǎng)物和生長因子，并為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)和轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)位點(diǎn)處例如肝臟、肺或骨提供了途徑(Weidner，New Eng.J.Med.，324，1，1-8(1991))。當(dāng)用作荷瘤(tumor-bearing)動物的藥物時(shí)，血管生成的天然抑制劑可以防止小腫瘤的生長(O′Reilly et al.，Cell，79，315-28(1994))。在一些治療方案中，這類抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致甚至在停止治療之后腫瘤的消退和休眠(O′Reilly et al.，Cell，88，277-85(1997))。而且，向某些腫瘤供應(yīng)血管生成抑制劑可增強(qiáng)它們對其他療法的響應(yīng)(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57，920-25(1994))。
      
 雖然許多病癥是由永久性不可調(diào)節(jié)或不適當(dāng)調(diào)節(jié)的血管生成引起的，但是一些病癥可通過增加血管生成而進(jìn)行治療。組織的生長和修復(fù)即為發(fā)生細(xì)胞增生和血管生成的生物事件。因此傷口修復(fù)的一個(gè)重要方面是通過血管生成使受損組織的血管再形成。
      
 慢性、非愈合性傷口是老年人群中病狀延長的主要原因。在發(fā)展成嚴(yán)重的、非愈合性皮膚潰瘍的臥床不起或糖尿病患者中尤為如此。在許多所述情形下，延遲愈合是由于持續(xù)壓迫或血管阻塞而導(dǎo)致的不充足的血液供應(yīng)的結(jié)果。由于小動脈的動脈粥樣硬化或靜脈阻塞而引起的較差的毛細(xì)血管循環(huán)促使不能修復(fù)受損組織。這類組織經(jīng)常被其繁殖不受軀體的先天防御體系干預(yù)的微生物感染，所述軀體需要良好地血管化的組織來有效消除致病微生物。因此，大多數(shù)治療性干預(yù)集中于使缺血性組織恢復(fù)血液流，從而使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和免疫因子到達(dá)傷口部位。
      
 大血管中的動脈粥樣硬化病變可導(dǎo)致組織局部缺血，所述組織局部缺血可通過調(diào)節(jié)血管使之生長到受感染的組織上而加以改善。例如，冠狀動脈中的粥樣硬化病變可導(dǎo)致咽峽炎和心肌梗塞，如果可以通過刺激側(cè)支動脈的生長而恢復(fù)血液流通，則可以預(yù)防所述疾病。類似地，供應(yīng)腿部的大動脈中的粥樣硬化病變可導(dǎo)致骨骼肌的局部缺血，這會限制移動并且在一些情況下需要截肢，這也可通過用血管生成治療來改善血液流通進(jìn)行預(yù)防。
      
 其他疾病例如糖尿病和高血壓的特征在于小血管例如小動脈和毛細(xì)血管的數(shù)目和密度的減少。這些小血管對輸送氧和營養(yǎng)物質(zhì)而言是重要的。所述血管數(shù)目和密度的減少會導(dǎo)致高血壓和糖尿病的不利后果，包括跛行、缺血性潰瘍、急進(jìn)型高血壓和腎衰竭。這些常見病癥和許多其他略不常見的小病例如伯格病可通過使用血管生成療法增加小血管的數(shù)目和密度加以改善。
      
 已建議的調(diào)節(jié)血管生成的一種方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑來治療患者(Kruegar et al.，EMBO J.，9，(1990))，因此，為滿足該需要而制備了本發(fā)明的該化合物。
      
 
      

      發(fā)明內(nèi)容
      
   本發(fā)明的化合物是一類新的可調(diào)節(jié)人血管生成的化合物。
      
 本發(fā)明還涉及藥物組分及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥物組合物，所述組合物包括   a)有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物；和   b)一種賦形劑等。
      
 本發(fā)明還涉及控制血管生成的方法，從而為受血管生成影響的疾病提供治療，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的化合物給藥至患者。
      
 對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，所述及其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)可通過閱讀以下詳細(xì)描述和所附的權(quán)利要求書明顯看出。本文中所有的百分比、比率和份數(shù)均以重量計(jì)，除非另有指明。所有溫度均為攝氏度(℃)，除非另有指明。所有引用的文獻(xiàn)均屬相關(guān)領(lǐng)域，通過引用納入本文；對任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)解釋為承認(rèn)其為與本發(fā)明相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。
      
 
      
具體實(shí)施例方式 在本說明書和所附的權(quán)利要求書中，將涉及多個(gè)術(shù)語，所述術(shù)語將被定義為具有以下含義   “藥學(xué)上可接受的”意指一種物質(zhì)其不為生物學(xué)上或其他方面所不希望的，即該材料可與相關(guān)活性化合物一起給藥于某一個(gè)體而不會引起臨床上不可接受的生物效應(yīng)或與含有其的藥物組合物中任一其他組分以一種有害方式相互作用。
      
 本申請的說明書及權(quán)利要求書全文中，詞語“包括”及該詞語的其他形式，例如動名詞形式和第三人稱單數(shù)形式，意指包括但不限于，并且不意欲排除例如其他添加劑、組分、整體或步驟。
      
 說明書和所附權(quán)利要求書中所用單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)個(gè)指示物，除非文中另有明確指出。因此，例如提及“一種組合物”時(shí)，包括兩種或多種所述組合物的混合物。
      
 “任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括該事件或情況發(fā)生的情形和其不發(fā)生的情形。
      
 文中范圍可表述為從“約”一個(gè)特定值和/或至“約”另一特定值。，當(dāng)表述為這樣一個(gè)范圍時(shí)，另一方面包括從該特定值和/或至該另一特定值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞“約”將數(shù)值表述為近似值時(shí)，應(yīng)理解為特定值形成另一方面。還應(yīng)理解的是，每個(gè)范圍的端值不論是與另一個(gè)端值相關(guān)，還是與另一個(gè)端值無關(guān)，均是有意義的。還應(yīng)理解的是，本文公開了多個(gè)數(shù)值，并且每一個(gè)數(shù)值除其本身外本文也公開“約”該特定值。例如，如果數(shù)值“10”被公開，則“約10”也被公開。還應(yīng)理解的是，當(dāng)一個(gè)數(shù)值被公開時(shí)，則“小于或等于該數(shù)值”、“大于或等于該數(shù)值”及數(shù)值之間可能的范圍也被公開，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所恰當(dāng)理解的。例如，如果數(shù)值“10”被公開，則“小于或等于10”以及“大于或等于10”也被公開。還應(yīng)理解的是，整篇申請中，數(shù)據(jù)以多種不同的形式提供，并且該數(shù)據(jù)表示終點(diǎn)和起點(diǎn)及各數(shù)據(jù)點(diǎn)任意結(jié)合的范圍。例如，如果一個(gè)特定數(shù)據(jù)點(diǎn)“10”和一個(gè)特定數(shù)據(jù)點(diǎn)“15”被公開，則應(yīng)理解為大于、大于或等于、小于、小于或等于及等于10和15，以及10和15之間的范圍也被公開。還應(yīng)理解為兩個(gè)具體單元之間的每個(gè)單元也被公開。例如，如果10和15被公開，則11、12、13和14也被公開。
      
 本文所述術(shù)語“有機(jī)單元”指的是含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的基團(tuán)或部分，并且其形成其中一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一部分。例如，文中他處涉及的許多取代基為有機(jī)單元。為了使它們在本文公開的化合物和/或鹽中存在的情況下有效地起作用，有機(jī)單元通常應(yīng)該具有有限大小和/或分子量的可變范圍，以便提供所希望的與靶酶的結(jié)合、溶解度、生物吸收特性。例如，有機(jī)單元可具有例如1-26個(gè)碳原子、1-18個(gè)碳原子、1-12個(gè)碳原子、1-8個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子。有機(jī)單元通常具有與該有機(jī)單元中的至少一些碳原子鍵合的氫，并且可任選地含有在被取代的有機(jī)化合物中常見的雜原子，例如氧、氮、硫等，或無機(jī)原子例如鹵素、磷等。不含無機(jī)原子的有機(jī)基團(tuán)的一個(gè)實(shí)例為5，6，7，8-四氫-2-萘基基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)有機(jī)基團(tuán)可含有鍵合至其上或其中的1-10個(gè)無機(jī)雜原子，包括鹵素、氧、硫、氮、磷等。有機(jī)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、被單取代的氨基、被二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、碳酰烷氧基、烷基酰胺基、被取代的烷基酰胺基、二烷基酰胺基、被取代的二烷基酰胺基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；⒘虼榛⒘虼u代烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基團(tuán)或被取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中所述術(shù)語在本文別處進(jìn)行定義。含有雜原子的有機(jī)基團(tuán)的幾個(gè)非限制性實(shí)例包括烷氧基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、乙酰氧基基團(tuán)、二甲基氨基基團(tuán)等。
      
 被取代的和未被取代的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烷基單元包括以下非限制性實(shí)例甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)等；而被取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羥乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧基丙基(C3)、2，3-二羥基環(huán)丁基(C4)等。
      
 被取代的和未被取代的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烯基包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱為2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱為2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直鏈或支鏈的烯基的非限制性實(shí)例包括2-氯乙烯基(C2)、4-羥基丁烯-1-基(C4)、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
      
 被取代的和未被取代的直鏈或支鏈的炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也稱為炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直鏈或支鏈的炔基的非限制性實(shí)例包括5-羥基-5-甲基己-3炔基(C7)、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羥基-5-乙基庚-3炔基(C9)等。
      
 本文所用被取代的和未被取代的“烷氧基”表示具有通式-OR100的單元，其中R100為上文定義的烷基、烯基或炔基單元，例如甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基。
      
 本文所用被取代的和未被取代的“鹵代烷基”表示氫原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基單元，例如三氟甲基、1，2-二氯乙基和3，3，3-三氟丙基。
      
 本文所用術(shù)語“芳基”表示含有至少一個(gè)具有共軛的芳香族六元環(huán)的苯環(huán)的環(huán)狀有機(jī)單元，其非限制性實(shí)例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)。芳基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子可被另外的有機(jī)或無機(jī)基團(tuán)取代。被取代的芳基環(huán)的非限制性的實(shí)例包括4-氟苯基(C6)、2-羥基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羥基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基萘-1-基(C10)。
      
 術(shù)語“雜芳基”表示含有一個(gè)五元或六元共軛芳環(huán)并且環(huán)中至少一個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或硫的雜原子的有機(jī)單元。該雜芳基環(huán)可含有一個(gè)單環(huán)，例如具有5或6個(gè)原子并且其中至少一個(gè)環(huán)原子為不限于氮、氧或硫的雜原子的環(huán)，例如吡啶環(huán)、呋喃環(huán)或噻吩環(huán)?！半s芳基”也可為稠合的多環(huán)雜芳環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)并且該芳環(huán)中的至少一個(gè)原子為雜原子，所述雜原子包括氮、氧或硫。
      
 以下為本發(fā)明的雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)例     
      
     
      
和  
      
      術(shù)語“雜環(huán)”表示具有3-10個(gè)原子并且其中至少一個(gè)環(huán)原子為不限于氮、氧或硫的雜原子的環(huán)體系。所述環(huán)可以為單環(huán)、稠環(huán)或雙環(huán)。雜環(huán)的非限制性實(shí)例包括     
      
     
      
和  
      
      所有的上述雜芳基環(huán)或雜環(huán)的氫原子可如本文進(jìn)一步所述的任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
      
 在本公開內(nèi)容中說明書的通篇描述中，拼寫為“thiophene-2-yl(噻吩-2-基)和thiophene-3-yl(噻吩-3-基)”的術(shù)語用于描述分別具有下式的雜芳基單元     
      
      而在本發(fā)明化合物的命名中，這些部分的化學(xué)名稱通常分別拼寫為“thiophen-2-yl(噻吩-2-基)和thiophen-3-yl(噻吩-3-基)”。本文中，當(dāng)這些環(huán)被描述為構(gòu)成本發(fā)明化合物的單元或部分時(shí)，使用術(shù)語“thiophene-2-yl和thiophene-3-yl”，僅是為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明白本文提及的是何種環(huán)。
      
 術(shù)語“被取代的”在整篇說明書中使用。術(shù)語“被取代的”在本文中被定義為“非環(huán)狀或環(huán)狀的烴基部分中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被下文定義的一個(gè)取代基或幾個(gè)取代基替代”。所述取代基對氫原子進(jìn)行取代時(shí)，能一次替代烴基部分的一個(gè)氫原子、兩個(gè)氫原子或三個(gè)氫原子。此外，所述取代基可替代兩個(gè)相鄰碳上的兩個(gè)氫原子從而形成所述取代基、新的部分或單元。例如僅需要替代一個(gè)氫原子的取代單元包括鹵素、羥基等。替代兩個(gè)氫原子的包括羰基、肟基等。替代相鄰碳原子上的兩個(gè)氫原子的包括環(huán)氧等。替代三個(gè)氫原子的包括氰基等。在整篇說明書中使用術(shù)語被取代的來表明烴基部分——尤其是芳環(huán)、烷基鏈——中一個(gè)或多個(gè)氫原子可被一個(gè)取代基替代。當(dāng)一個(gè)部分被描述為“被取代的”時(shí)，可替代任意數(shù)目的氫原子。例如，4-羥基苯基是一個(gè)“被取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是一個(gè)“被取代的C8烷基單元”，3-胍基丙基是一個(gè)“被取代的C3烷基單元”，2-羧基吡啶基是一個(gè)“被取代的雜芳基單元”。
      
 以下為可取代烴基或其他單元上的氫原子的單元的非限制性實(shí)例   i)C1-C12直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環(huán)丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱為2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱為2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也稱為炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環(huán)丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)；   ii)被取代的或未被取代的C6或C10芳基；例如苯基、萘基(本文中也稱為萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；   iii)如本文所述的被取代的或未被取代的C1-C9雜環(huán)；   iv)如下文所述的被取代的或未被取代的C1-C9雜芳基環(huán)；   v)-(CR13aR13b)zOR12；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；   vi)-(CR13aR13b)zC(O)R12；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；   vii)-(CR13aR13b)zC(O)OR12；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；   viii)-(CR13aR13b)zC(O)N(R12)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；   ix)-(CR13aR13b)zN(R12)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)；   x)鹵素；-F、-Cl、-Br和-I；   xi)-(CR13aR13b)zCN；   xii)-(CR13aR13b)zNO2；   xiii)-CHjXk；其中X為鹵素，j為0-2，j+k＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；   xiv)-(CR13aR13b)zSR12；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；   xv)-(CR13aR13b)zSO2R12；-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和   xiii)-(CR13aR13b)zSO3R12；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；   其中每一個(gè)R12獨(dú)立地為氫、被取代的或未被取代的C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、苯基、芐基；或者兩個(gè)R12單元可連接在一起形成一個(gè)含3-7個(gè)原子的環(huán)；R13a和R13b各自獨(dú)立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基；下標(biāo)p為0-4。
      
 本發(fā)明中，術(shù)語“化合物”、“類似物”和“組分”同等地代表本文所述的被公開的化學(xué)實(shí)體，包括所有的對映體、非對映體、鹽等，并且術(shù)語“化合物”、“類似物”和“組分”在本申請通篇中可互換使用。
      
 本發(fā)明針對幾種未滿足的醫(yī)學(xué)需求，尤其是   1)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)其中血管生成增加的失調(diào)、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法；   2)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)失調(diào)、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法；和   3)提供有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)其中血管生成減少的失調(diào)、疾病、不適或病癥中的血管生成的方法。
      
 這些及其他未滿足的醫(yī)學(xué)需求通過本發(fā)明的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑得以解決，所述抑制劑能夠調(diào)節(jié)血管生成從而用作治療人體內(nèi)或疾病治療中的血管生成增加或減少的方法，所述疾病由人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)的不充分調(diào)節(jié)引起。
      
 本文公開的化合物包括所有藥學(xué)上可接受的鹽形式，例如，堿性基團(tuán)的鹽，尤其是胺的鹽，以及酸性基團(tuán)的鹽，尤其是氨基磺酸鹽和羧酸鹽。以下為可與堿性基團(tuán)形成鹽的陰離子的非限制性實(shí)例氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、丁二酸根、酒石酸根、富馬酸根、檸檬酸根等。以下為可形成酸性基團(tuán)的鹽的陽離子的非限制性實(shí)例鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鉍離子等。
      
 本發(fā)明的化合物具有式(I)     
      
      其中具有氨基單元的碳原子具有(S)立體化學(xué)，如該式中所標(biāo)明。
      
 R為一個(gè)被取代的或未被取代的具有下式的噻唑基單元     
      
     
      
或  
      
      R4、R5和R6為可獨(dú)立地選自多種無機(jī)取代基單元(氫、羥基、氨基、鹵素等)或有機(jī)取代基單元例如烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基等的取代基，其中所述取代基單元可任選地具有1-12個(gè)碳原子，或1-10個(gè)碳原子，或1-6個(gè)碳原子。
      
 式(I)化合物的一個(gè)實(shí)例，R單元指的是具有下式的噻唑-2-基單元     
      
      其中R4和R5各自獨(dú)立地選自   i)氫；   ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；   iii)被取代的或未被取代的苯基；   iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或者   R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)。
      
 式(I)化合物的一個(gè)實(shí)例包括具有下式的R單元     
      
      其中R5為氫，并且R4為一個(gè)選自以下基團(tuán)的單元甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)、1-甲基丁基(C5)、2-甲基丁基(C5)、3-甲基丁基(C5)、環(huán)丙基(C5)、正己基(C6)、4-甲基戊基(C6)和環(huán)己基(C6)。
      
 式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)例，R單元包括這樣的單元其中R4為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的單元；并且R5為選自甲基(C1)或乙基(C2)的單元。R的該方面的非限制性實(shí)例包括4，5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4，5-二乙基噻唑-2-基。
      
 式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)例，R單元包括這樣的單元其中R5為氫并且R4為一個(gè)被取代的烷基單元，所述取代基選自   i)鹵素-F、-Cl、-Br和-I；   ii)-N(R11)2；和   iii)-OR11；   其中每一個(gè)R11獨(dú)立地為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
      
 可為R單元上氫的取代基的單元的非限制性實(shí)例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
      
 含有R單元的單元的其他非限制性實(shí)例包括2，2-二氟環(huán)丙基、2-甲氧基環(huán)己基和4-氯環(huán)己基。
      
 式(I)化合物的又一個(gè)實(shí)例，R單元包括其中R5為氫并且R4為苯基或被取代的苯基的單元，其中R4單元的非限制性實(shí)例包括苯基、3，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3，4-二氯苯基，當(dāng)將所述基團(tuán)并入R的定義中時(shí)，得到以下R單元4-苯基噻唑-2-基、3，4-二甲基苯基噻唑-2-基、4-叔丁基苯基噻唑-2-基、4-環(huán)丙基苯基噻唑-2-基、4-二乙基氨基苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)苯基噻唑-2-基、4-甲氧基苯基噻唑-2-基、4-(二氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、3-氯苯基、4-氯苯基噻唑-2-基和3，4-二氯苯基噻唑-2-基。
      
 式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)例包括其中R4選自氫、甲基、乙基、正丙基和異丙基并且R5為苯基或被取代的苯基的R單元。根據(jù)第一類R單元的第五方面，R單元的一個(gè)非限制性實(shí)例包括4-甲基-5-苯基噻唑-2-基和4-乙基-5-苯基噻唑-2-基。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括其中R5為氫并且R4為一個(gè)被取代的或未被取代的選自1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基的雜芳基單元的R單元。
      
 式(I)化合物的另一非限制性實(shí)例包括其中R4為被取代的或未被取代的噻吩-2-基例如噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基的R單元。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括其中R4為被取代的或未被取代的噻吩-3-基例如噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基和5-甲基噻吩-3-基的R單元。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括其中R4和R5連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)的R單元。第一類R單元的第六方面的非限制性實(shí)例包括5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基和4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括為下式的噻唑-4-基單元的R單元     
      
      其中R6為選自以下的單元   i)氫；   ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；   iii)被取代的或未被取代的具有5-10個(gè)環(huán)原子的苯基環(huán)；或者   iv)被取代的或未被取代的具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基。
      
 式(I)化合物的一個(gè)實(shí)例包括其中R6為氫的R單元。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括其中R6為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的R單元。R的該方面的非限制性實(shí)例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(異丙基)噻唑-4-基。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括其中R6為被取代的或未被取代的苯基的R單元，所述被取代的或未被取代的苯基的非限制性實(shí)例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括其中R6為被取代的或未被取代的雜芳基的R單元，所述被取代的或未被取代的雜芳基的非限制性實(shí)例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括其中R6為具有下式的單元的R單元     
      
      其中R7為被取代的或未被取代的C1-C4烷基和被取代的或未被取代的苯基，R6的非限制性實(shí)例包括4-氯苯磺?；谆褪宥』酋；谆?。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括其中R6為選自被取代的或未被取代的吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的單元的R單元，R6的非限制性實(shí)例包括吡嗪-2-基和(2-甲基)吡啶-5-基。
      
 R1單元   R1單元的一個(gè)實(shí)例包括其中R1為氫的化合物。其中R1為氫的本發(fā)明的化合物具有下式     
      
      并且因此該類化合物不含有第二個(gè)手性中心。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括具有第二個(gè)手性中心并且具有例如下式以及式中所標(biāo)明的立體化學(xué)的R1單元     
      
     
      
或  
      
      (S)，(S)-非對映體  (S)，(R)-非對映體   所公開的化合物可以是單一的非對映體或其混合物，并且可由配制者以下述任意方式獲得   i)以(S)，(S)和(S)，(R)非對映體的混合物形式，并以混合物形式用于調(diào)節(jié)血管生成；   ii)以(S)，(S)和(S)，(R)非對映體的混合物形式，然后將該混合物在用于調(diào)節(jié)血管生成之前分離成單一的非對映體；或者   iii)直接以單一的(S)，(S)或(S)，(R)非對映體形式制備，該方法在下文進(jìn)一步描述。
      
 式(I)化合物的一個(gè)實(shí)例包括為芐基的R1單元，其非限制性實(shí)例包括4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸、4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸、4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸和4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸，以及下文所述其他化合物。
      
 式(I)化合物的另一個(gè)實(shí)例包括為被取代的芐基的R1單元，其非限制性實(shí)例包括4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(4-羥基苯基)丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苯基)丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸和4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-(4-甲基苯基)丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括為苯基的R1單元，其非限制性實(shí)例包括4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸、4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸和4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-2-苯基乙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸。
      
 式(I)化合物的再一實(shí)例包括為C1-C4直鏈或支鏈的烷基的R1單元，其非限制性實(shí)例包括4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸、4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸和4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸，以及下文所述其他化合物。
      
 R2為選自以下的單元   i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或者   ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基。
      
 R2的一個(gè)實(shí)例包括C1-C6直鏈或支鏈的具有下式的烷氧基單元   -OR8   其中R8為選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)或正己基(C6)的C1-C6直鏈或支鏈的烷基單元。
      
 式(I)化合物的另一實(shí)例包括為選自以下基團(tuán)的C1-C6直鏈或支鏈的烷基的R2單元，所述R2單元選自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)或正己基(C6)。
      
 R3為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
      
 R3的一個(gè)實(shí)例包括其中R3為氫的化合物。
      
 R3的另一個(gè)實(shí)例包括其中R3為甲基的化合物。
      
 R3的再一個(gè)實(shí)例包括其中R3選自乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)和叔丁基(C4)的化合物。
      
 為嚴(yán)格地以非限制性方式描述制備本文未進(jìn)行明確示例的式(I)范圍內(nèi)亞屬化合物的合成策略的供選方案之目的，可將式(I)化合物分成幾種類別。這種主觀分類不意味著本文所述的任何化合物或組分的生物效能的任何增加或降低。
      
 本發(fā)明公開的類別I的第一個(gè)方面涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻唑-2-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表I中進(jìn)一步描述。
      
 表I   序號R R1   1  噻唑-2-基  (S)-芐基   2   4-甲基噻唑-2-基   (S)-芐基   3   4-乙基噻唑-2-基   (S)-芐基   4   4-丙基噻唑-2-基   (S)-芐基   5   4-異丙基噻唑-2-基 (S)-芐基   6   4-環(huán)丙基噻唑-2-基 (S)-芐基   7   4-丁基噻唑-2-基   (S)-芐基   8   4-叔丁基噻唑-2-基 (S)-芐基   9   4-環(huán)己基噻唑-2-基 (S)-芐基   10  4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基 (S)-芐基   11  4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基 (S)-芐基   12  4-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基  (S)-芐基   13  4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基   (S)-芐基   14  4-(羧酸乙酯)噻唑-2-基 (S)-芐基   15  4，5-二甲基噻唑-2-基  (S)-芐基   16  4-甲基-5-乙基噻唑-2-基(S)-芐基   17  4-苯基噻唑-2-基   (S)-芐基   18  4-(4-氯苯基)噻唑-2-基 (S)-芐基   19  4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基  (S)-芐基   20  4-甲基-5-苯基噻唑-2-基(S)-芐基   21  4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基(S)-芐基   22  4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基(S)-芐基   23  4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基(S)-芐基   24  5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基 (S)-芐基   25  4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基   (S)-芐基   本發(fā)明的類別I的第一個(gè)方面中包含的   化合物可通過方案I中概述的過程進(jìn)行制備，并在下文實(shí)施例1中有描述。
      
 方案I     
      
      試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl、NMM、DMF；0℃，20min。
      
 (ii)NH3；0℃，30min。
      
   
      
      試劑和條件(b)Lawesson試劑，THF；室溫，3h。
      
   
      
      試劑和條件(c)CH3CN；回流，3h。
      
   
      
      試劑和條件(d)Boc-Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF；室溫，18h。
      
   
      
      試劑和條件(e)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，2h。
      
 實(shí)施例1   4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(5)   [1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯(1)的制備向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基嗎啉(1.1mL，9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(1.25mL，9.65mmol)。將該混合物在0℃攪拌20分鐘，之后在0℃向該反應(yīng)混合物中通入NH3(g)30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物并將剩余物溶解在EtOAc中，接連用5％檸檬酸、水、5％ NaHCO3、水和鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮，得到一種剩余物，將該剩余物與EtOAc/石油醚的混合物一起研磨，得到2.2g(74％)白色固態(tài)所需產(chǎn)物。
      
 [2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲?；一鵠氨基甲酸叔丁酯(2)的制備向[1-(S)-氨基甲?；?2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯1(0.400g，1.29mmol)的THF(10mL)溶液中添加Lawesson試劑(0.262g.0.65mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)并濃縮得到一種剩余物，將該剩余物用硅膠純化從而得到0.350g(83％)所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.11-3.30(m，1H)，1.21(s，9H)。
      
 1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺(3)的制備將[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲?；一鵠-氨基甲酸叔丁酯2(0.245g，0.753mmol)、1-溴-2-丁酮(0.125g，0.828mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并向該溶液中添加乙醚，并通過過濾除去形成的沉淀物。將該固體在真空下干燥，從而得到0.242g(90％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。ESI+MS 278(M+1)。
      
 {1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(4)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺的氫溴化物3(0.393g，1.1mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.220g，0.828mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.127g，0.828mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.159g，0.828mmol)，接著添加二異丙胺(0.204g，1.58mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到0.345g所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MSESI+525(M+1)。
      
 4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(5)的制備將{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯4(0.345g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將該混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。通過CELITETM床過濾反應(yīng)混合物并減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.314g)進(jìn)行處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(50mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法進(jìn)行純化，得到0.222g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H(CD3OD)δ 7.50-6.72(m，10H)，5.44-5.42(d，1H，J＝6.0Hz)，4.34(s，1H)，3.34-2.79(m，4H)，2.83-2.76(q，2H，J＝7.2Hz)，1.40(s，9H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
 本發(fā)明的最終化合物也可離解為游離酸。該過程的一個(gè)非限制性實(shí)例在下文實(shí)施例4中有描述。
      
 以下為本發(fā)明公開的類別I的第一方面中包含的化合物的非限制性實(shí)例。
      
   
      
      4-{(S)}-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.22-7.02(m，10H)，5.39(s，1H)，4.34(s，1H)，3.24-2.68(m，6H)，1.37(s，9H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
   
      
      {1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲?；鵠-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.22(m，9H)，5.45(s，1H)，3.01-3.26(m，2H)，2.60-2.88(m，4H)，2.33(s，3H)，1.30(s，9H)。
      
   
      
      {1-[1-(5-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲?；鵠-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.00-7.23(m，7H)，6.89(s，1H)，5.28(q，J＝7.5Hz，1H)，4.33(t，J＝6.6Hz，1H)，3.09-3.26(m，2H)，3.34(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，1.38(s，9H)。
      
 本發(fā)明的類別I的第二個(gè)方面涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻唑-4-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表II中進(jìn)一步被描述。
      
 表II   序號  R R1   26 噻唑-4-基   (S)-芐基   27 2-甲基噻唑-4-基 (S)-芐基   28 2-乙基噻唑-4-基 (S)-芐基   29 2-丙基噻唑-4-基 (S)-芐基   30 2-異丙基噻唑-4-基   (S)-芐基   31 2-環(huán)丙基噻唑-4-基   (S)-芐基   32 2-丁基噻唑-4-基 (S)-芐基   33 2-叔丁基噻唑-4-基   (S)-芐基   34 2-環(huán)己基噻唑-4-基   (S)-芐基   35 2-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基   (S)-芐基   36 2-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基   (S)-芐基   37 2-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-4-基(S)-芐基   38 2-苯基噻唑-4-基 (S)-芐基   39 2-(4-氯苯基)噻唑-4-基   (S)-芐基   40 2-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基(S)-芐基   41 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基  (S)-芐基   42 2-(噻吩-3-基)噻唑-4-基  (S)-芐基   43 2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基  (S)-芐基   44 2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基(S)-芐基   45 2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基(S)-芐基   46 2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基  (S)-芐基   47 2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基  (S)-芐基   48 2-[(2-甲基)吡啶-5-基]噻唑-4-基  (S)-芐基   49 2-(4-氯苯磺?；谆?噻唑-4-基   (S)-芐基   50 2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基   (S)-芐基   本發(fā)明的類別I的第二方面中含有的化合物可通過方案II中概述的和下文實(shí)施例2中描述的過程來制備。
      
 方案II     
      
      試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。
      
 (ii)CH2N2；室溫，3h。
      
   
      
      試劑和條件(b)48％ HBr，THF；0℃，1.5h。
      
   
      
      試劑和條件(c)(i)硫代苯甲酰胺，CH3CN；回流，2h。(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。
      
   
      
      試劑和條件(d)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，12h。
      
 實(shí)施例2   4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)   (S)-[3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)的制備向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(0.57mL，4.4mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘并過濾。濾液用0℃的重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在真空下濃縮。將得到的剩余物溶解在EtOAc中，并用水和鹽水依次洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并濃縮。將該剩余物用硅膠純化(己烷/EtOAc 2:1)，得到1.1g(82％的產(chǎn)率)淺黃色固態(tài)所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。
      
 (S)-叔丁基-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧基丁-2-基氨基甲酸酯(7)的制備向0℃的(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基芐基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴添加48％HBr(0.14mL，1.25mmol)水溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后在0℃用飽和的Na2CO3使反應(yīng)停止。用EtOAc(3 x 25mL)萃取混合物并將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到0.400g產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可在下一步驟中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。
      
 叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(8)的制備將硫代苯甲酰胺(0.117g，0.85mmol)和(S)-叔丁基-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧基丁-2-基氨基甲酸酯7(0.300g，0.77mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加乙醚以使中間體2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-苯基噻唑-2-基)乙胺沉淀，該沉淀物通過過濾以氫溴酸鹽的形式分離出。將該氫溴酸鹽與二異丙基乙基胺(0.42mL，2.31mmol)、1-羥基苯并三唑(0.118g，0.79mmol)和(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.212g，0.80mmol)一起溶解在DMF(3mL)中。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到0.395g(90％的產(chǎn)率)所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS ESI+573(M+1)。
      
 4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)的制備將叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯8(0.360g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并將該混合物在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過CELITETM床進(jìn)行過濾并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.296g)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌5分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(10mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.050g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.00-7.23(m，7H)，6.89(s，1H)，5.28(q，J＝7.5Hz，1H)，4.33(t，J＝6.6Hz，1H)，3.09-3.26(m，2H)，3.34(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.2和8.4Hz，1H)，1.38(s，9H)。
      
 本發(fā)明公開的類別II的第一方面涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻唑-2-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表III中進(jìn)行進(jìn)一步描述。
      
 表III   序號   R  R1   51 噻唑-2-基 (S)-芐基   52 4-甲基噻唑-2-基   (S)-芐基   53 4-乙基噻唑-2-基   (S)-芐基   54 4-丙基噻唑-2-基   (S)-芐基   55 4-異丙基噻唑-2-基 (S)-芐基   56 4-環(huán)丙基噻唑-2-基 (S)-芐基   57 4-丁基噻唑-2-基   (S)-芐基   58 4-叔丁基噻唑-2-基 (S)-芐基   59 4-環(huán)己基噻唑-2-基 (S)-芐基   60 4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基 (S)-芐基   61 4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基 (S)-芐基   62 4-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基  (S)-芐基   63 4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基   (S)-芐基   64 4-(羧酸乙酯)噻唑-2-基 (S)-芐基   65 4，5-二甲基噻唑-2-基  (S)-芐基   66 4-甲基-5-乙基噻唑-2-基(S)-芐基   67 4-苯基噻唑-2-基   (S)-芐基   68 4-(4-氯苯基)噻唑-2-基 (S)-芐基   69 4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基  (S)-芐基   704-甲基-5-苯基噻唑-2-基(S)-芐基   714-(噻吩-2-基)噻唑-2-基(S)-芐基   724-(噻吩-3-基)噻唑-2-基(S)-芐基   734-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基(S)-芐基   745，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基 (S)-芐基   754，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基   (S)-芐基   本發(fā)明的類別II的第一個(gè)方面中含有的化合物可通過方案III中概述的和下文實(shí)施例3中描述的過程來制備。
      
 方案III     
      
      試劑和條件(a)(i)4M HCl，二噁烷；室溫，1h；(ii)氯甲酸甲酯，吡啶，CHCl3，0℃至室溫，48h。
      
   
      
      試劑和條件(b)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，4h。
      
 實(shí)施例3   4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(11)   甲基-(S)-1-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基]-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(10)的制備將叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基-苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯8(0.460mg，0.881mmol)溶解在4M的氯化氫的1，4-二噁烷(4mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并在減壓下除去溶劑。將得到的粗胺溶解在CHCI3(8mL)中并添加吡啶(1mL)。將溫度冷卻至0℃并逐滴添加氯甲酸甲酯(0.083g，0.881mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。添加水，將溶液攪拌15分鐘，然后用CHCI3萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用1NHCl、5％ NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并過濾。真空下除去溶劑，得到0.297g所需產(chǎn)物。
      
 4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(11)的制備將甲基-(S)-1-[(S)-1-(4-乙基-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基]-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯10(0.297g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將該混合物在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。通過CELITETM床過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.196g)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(25mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法用硅膠純化，得到0.172g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H(CD3OD)δ 7.26-7.00(m，10H)，5.39(t，1H，J＝5.7Hz)，4.38(t，1H，J＝5.7Hz)，3.62(s，3H)，3.34-2.75(m，6H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
 以下為本發(fā)明公開的類別II的第一方面的非限制性實(shí)例。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.78-7.75(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.30-7.02(m，9H)，5.49-5.43(m，1H)，4.39(t，1H，J＝8.1Hz)，3.56(s，3H)，3.51-2.71(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.52-8.49(m，1H)，7.20-6.99(m，10H)，5.37(bs，1H)，4.36(bs，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.32-3.22(m，1H)，3.11-3.01(m，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.42(s，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.51-8.49(m，1H)，7.22-6.99(m，10H)，5.39(t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.4，9.0Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.59-3.48(m，1H)，3.27(dd，J＝13.5，6.3Hz，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.81-2.71(m，3H)，1.81-1.68(m，2H)，0.985(t，J＝7.5Hz，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.23-7.19(m，5H)，7.10-6.98(m，5H)，5.42-5.38(m，1H)，4.37(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.48(bs，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.13-3.07(m，2H)，2.77(dd，J＝13.5，9.3Hz，1H)，1.36(s，9H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-環(huán)丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.13-6.91(m，10H)，6.81(s，1H)，5.23(t，1H，J＝7.8Hz)，4.24(t，1H，J＝8.4Hz)，3.50(s，3H)，3.12-2.66(m，4H)，1.94(t，1H，J＝5.1Hz)，0.84-0.73(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-環(huán)己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.21-6.97(m，10H)，5.45-5.25(m，1H)，5.42-5.36(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.03-4.35(m，1H)，3.63(s，2H)，3.60-3.49(m，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.95(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，2.82-2.72(m，2H)，2.07-1.77(m，3H)，1.56-1.31(m，10H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.03(m，9H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36(t，J＝7.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H)，3.07-2.99(m，2H)，2.77(dd，J＝13.5，8.4Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.00(m，9H)，5.31(bs，1H)，4.37(bs，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.28-2.64(m，6H)，2.34(d，J＝5.4Hz，3H)，1.37-1.20(m，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.40(d，J＝11.1Hz，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.12-7.00(m，5H)，5.41(dd，J＝8.4，5.1Hz，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.77-3.52(m，5H)，3.33-3.23(m，1H)，3.15-3.02(m，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.82-2.70(m，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.23-7.03(m，10H)，5.46-5.34(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，3.63(s，2H)，3.62-3.35(m，1H)，3.34-3.24(m，1H)，3.17-2.99(m，4H)，2.82-2.74(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[4-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.28-7.00(m，10H)，5.42-5.37(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，3.60(s，2H)，3.61-3.52(m，1H)，3.35-3.23(m，1H)，3.04-2.91(m，2H)，2.78-2.68(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(甲氧基-甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.55(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.21-7.05(m，9H)，5.41(bs，1H)，4.53(s，2H)，4.37(bs，1H)，3.62(s，2H)，3.59-3.46(m，1H)，3.41(s，3H)，3.28-3.22(m，1H)，3.13-3.00(m，3H)，2.80-2.72(m，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.25(s，1H)，7.20-7.07(m，10H)，5.40(dd，J＝7.5Hz，1H)，4.45-4.36(m，3H)，3.63(s，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，2.79(dd，J＝13.5，8.4Hz，1H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(5-苯基噻唑-2-基))乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47-7.36(m，3H)，7.19-7.10(m，10H)，5.42-5.40(m，1H)，4.41(t，J＝7.2，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.16-2.77(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.50-7.38(m，4H)，7.21-7.11(m，10H)，5.45-5.35(m，1H)，5.42-4.37(m，1H)，3.63-3.50(m，3H)，3.34-3.29(m，3H)，3.15-3.03(m，2H)，2.84-2.74(m，3H)，1.31-1.21(m，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.21-7.11(m，10H)，5.47(d，J＝7.2Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，3.63(s，2H)，3.62-3.51(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.70(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.19-7.10(m，9H)，5.50-5.45(m，1H)，4.41(t，J＝6.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.62-3.51(m，1H)，3.41-3.33(m，1H)，3.20-3.04(m，2H)，2.81(dd，J＝13.8，9.0Hz，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.94-7.92(d，2H，J＝7.3Hz)，7.65(s，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.22-7.10(m，9H)，5.46(t，1H，J＝6.8Hz)，4.39(m，1H)，3.62(s，3H)，3.36-2.79(m，6H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.51(m，2H)，7.39(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.20-7.08(m，10H)，5.50-5.40(m，1H)，4.39(t，J＝8.1Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.50(bs，1H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18-3.04(m，2H)，2.80(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.14(d，J＝25.2Hz，10H)，5.46-5.43(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，3.62(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.19-3.04(m，4H)，2.84-2.75(m，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.45-8.56(m，1H)，7.01-7.25(m，9H)，7.03(s，1H)，5.40-5.5.0(m，1H)，3.48-3.65(m，3H)，3.36(dd，J＝14.4和6.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.4和6.0Hz，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.75-2.86(m，3H)，2.572.64(m，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.46(bs，1H)，7.16-7.05(m，9H)，5.31(bs，1H)，4.35(bs，1H)，3.61(s，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)，2.92-2.74(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.21-7.08(m，9H)，5.45-5.25(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.63(s，2H)，3.64-3.34(m，1H)，3.33-3.20(m，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.75(bs，5H)，1.90(bs，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.23-7.10(m，9H)，7.00-6.97(m，1H)，5.43-5.40(m，1H)，5.39(t，J＝14.7Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.60-3.51(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.17-3.03(m，2H)，2.80(dd，J＝14.1，8.4Hz，1H)。
      
 另外提及的類別II的第一方面涉及其中R2含有-OCH2CH3(乙氧基)的化合物；以下為它的非限制性實(shí)例。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.22-7.00(m，10H)，5.39(t，1H，J＝6.0Hz)，4.37(t，1H，J＝6.1Hz)，4.08-4.00(q，2H，J＝7.1Hz)，3.25-2.74(m，6H)，1.30(t，3H，。J＝7.5Hz)，1.20(t，3H，J＝6.9Hz)。
      
 本發(fā)明的類別II的第二個(gè)方面涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻唑-4-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表IV中進(jìn)行進(jìn)一步描述。
      
 表IV   序號 R R1   76 噻唑-4-基  (S)-芐基   77 2-甲基噻唑-4-基(S)-芐基   78 2-乙基噻唑-4-基(S)-芐基   79 2-丙基噻唑-4-基(S)-芐基   80 2-異丙基噻唑-4-基  (S)-芐基   81 2-環(huán)丙基噻唑-4-基  (S)-芐基   82 2-丁基噻唑-4-基(S)-芐基   83 2-叔丁基噻唑-4-基  (S)-芐基   84 2-環(huán)己基噻唑-4-基  (S)-芐基   85 2-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基  (S)-芐基   86 2-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基  (S)-芐基   87 2-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-4-基   (S)-芐基   88 2-苯基噻唑-4-基(S)-芐基   89 2-(4-氯苯基)噻唑-4-基  (S)-芐基   90 2-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基   (S)-芐基   91 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基 (S)-芐基   92 2-(噻吩-3-基)噻唑-4-基 (S)-芐基   93 2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基 (S)-芐基   94 2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基   (S)-芐基   95 2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基   (S)-芐基   96 2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基 (S)-芐基   97 2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基 (S)-芐基   98 2-[(2-甲基)吡啶-5-基]噻唑-4-基 (S)-芐基   99 2-(4-氯苯磺?；谆?噻唑-4-基  (S)-芐基   1002-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基  (S)-芐基   本發(fā)明的類別II的第二個(gè)方面中包括的化合物可通過方案IV概述的過程和下文實(shí)施例4中描述的過程來制備。
      
 方案IV     
      
      試劑和條件(a)(i)丙基硫代酰胺，CH3CN；回流，2h。(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。
      
   
      
      試劑和條件(b)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，18h。
      
 實(shí)施例4   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(13)   甲基(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(12)的制備將丙基硫代酰胺(69mg，0.78mmol)和(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧基丁-2-基氨基甲酸酯7(0.300g，0.77mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加乙醚以使中間體2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)乙基胺沉淀，該沉淀物通過過濾以氫溴酸鹽的形式分離出。將該氫溴酸鹽與二異丙基乙基胺(0.38mL，2.13mmol)、1-羥基苯并三唑(107mg，0.71mmol)和(S)-(2-甲氧基羰基-氨基)-3-苯基丙酸(175mg，0.78mmol)一起溶解在DMF(8mL)中。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到0.300g(81％的產(chǎn)率)所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS ESI+MS 483(M+1)。
      
 4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸銨鹽(13)的制備將叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯12(0.300g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將該混合物在氫氣氛下攪拌18小時(shí)。通過CELITETM床過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(223mg，1.40mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(12mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到25mg銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.14-7.24(m，6H)，6.97-7.0(m，4H)，6.62(s，1H)，5.10-5.30(m，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.14(dd，J＝13.5和6.3Hz，1H)，2.93-3.07(m，5H)，2.81(dd，J＝13.5和6.3HZ，1H)，1.39(t，J＝7.8Hz，3H)。
      
 本發(fā)明方法的另一過程中，化合物13以及本發(fā)明的其他類似物，可通過采用下文所述過程以游離酸的形式分離出。
      
   
      
      試劑和條件(a)H2:Pd/C，MeOH；室溫，40h。
      
   
      
      試劑和條件(b)SO3-吡啶，CH3CN；加熱，45min。
      
 實(shí)施例4a   4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸[游離酸的形式](13)   {1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯(12a)的制備在帕爾氫化容器中裝入叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基胺基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯12(18.05g，37.4mmol，1.0當(dāng)量)和固態(tài)的Pd/C(10％的負(fù)載在C上的Pd，50％濕度，Degussa型E101 NE/W，2.68g，15重量％)。添加MeOH(270mL，15mL/g)從而得到一種懸浮液。將該容器放在帕爾氫化裝置上。用N2(3 x 20psi)對該容器進(jìn)行充入/真空排氣過程至呈惰性，接著用H2(3 x 40psi)進(jìn)行相同的過程。使容器中充滿H2并在40psiH2下?lián)u動約40h。將容器排空并用N2(5 x 20psi)吹掃。過濾該試樣并通過HPLC進(jìn)行分析，以確保完全轉(zhuǎn)化。使該懸浮液通過塞里塑料襯墊進(jìn)行過濾以除去催化劑，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該均相黃色濾液，得到16.06g(95％的產(chǎn)率)褐色固態(tài)所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可使用。
      
 4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(13)的制備在100mL RBF中裝入{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯——在上文所述步驟中制備的12a(10.36g，22.9mmol，1.0當(dāng)量)。添加乙腈(50mL，5mL/g)，并將該黃色懸浮液在室溫下攪拌。在另一個(gè)500mL 3頸RBF中裝入SO3·吡啶(5.13g，32.2mmol，1.4當(dāng)量)和乙腈(50mL 5mL/g)，并將該白色懸浮液在室溫下攪拌。將這兩份懸浮液溫和地加熱直至含{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯的反應(yīng)溶液變成橘紅色(對于該實(shí)施例通常為約44℃)。將該含溶液的物質(zhì)一次性倒入35℃的攪拌著的SO3·吡啶的懸浮液中。使得到的不透明混合物(39℃)在劇烈攪拌下緩慢冷卻至室溫。攪拌45min之后，通過HPLC確定反應(yīng)進(jìn)行完全。向該橙色懸浮液中添加H2O(200mL，20mL/g)，從而得到一種具有約2.4的pH的桔黃色均相溶液。在12分鐘內(nèi)緩慢添加濃H3PO4以使pH降至約1.4。在pH調(diào)節(jié)過程中，形成灰白色沉淀物，將該溶液在室溫下攪拌1h。過濾該懸浮液并用濾液洗滌濾餅。將濾餅在過濾器上進(jìn)行空氣干燥過夜，得到10.89g(89％的產(chǎn)率)褐色固態(tài)所需產(chǎn)物。
      
 以下為本發(fā)明的類別II的第二方面的其他非限制性實(shí)例。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，5H)，6.97-7.10(m，4H)，6.61(s，1H)，5.00-5.24(m，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.11-3.19(s，1H)，2.92-3.04(s，2H)，2.81(dd，J＝13.5和8.1Hz，1H)，2.75(s，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.16-7.29(m，5H)，7.02-7.12(m，4H)，6.83(s，1H)，5.10-5.35(m，1H)，3.52-3.67(m，3H)，3.18-3.25(m，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82-2.95(m，2H)，2.65(s，3H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(2-異丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.16(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22-7.13(m，3H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(s，1H)，5.19(t，1H，J＝7.2Hz)，4.36(t，1H，J＝7.8Hz)，3.63(s，3H)，3.08(1H，ABX中的A，J＝3.6，14.5Hz)，2.99(1H，ABX中的B，J＝7.2，13.8Hz)，2.85-2.78(m，1H)，1.41(d，6H，J＝6.9Hz)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.15-7.02(m，5H)，6.96-6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86-6.83(d，2H，J＝8.3Hz)，6.39(s，IH)，5.01(t，1H，J＝5.0Hz)，4.22(t，1H，J＝7.4Hz)，3.51(s，3H)，2.98-2.69(m，2H)，2.22-2.21(m，1H)，1.06-1.02(m，2H)，0.92-0.88(m，2H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺?；?甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.96-7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.83-7.80(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44-7.34(m，5H)，7.29-7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14-7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(s，1H)，5.31(t，1H，J＝6.8Hz)，5.22-5.15(m，2H)，4.55(t，1H，J＝7.3Hz)，3.84(s，3H)，3.20-2.96(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.40-7.30(m，5H)，7.21-7.10(m，4H)，7.02(s，1H)，5.37(t，1H，J＝6.9Hz)，5.01-4.98(m，2H)，4.51(t，1H，J＝7.1Hz)，3.77(s，3H)，3.34-2.91(m，4H)，1.58(s，9H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.96-7.99(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.13-7.38(m，6H)，6.92-6.95(m，4H)，5.11-5.16(m，1H)，4.32-4.35(m，1H)，3.51(s，3H)，3.39-3.40(m，2H)，3.09-3.19(m，1H)，2.92-3.02(m，2H)，2.75(dd，J＝10.5Hz和9.9Hz，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.61-7.56(m，2H)，7.25-7.01(m，10H)，6.75(s，1H)，5.24-5.21(q，1H，J＝I.2Hz)，4.38(t，1H，J＝7.2Hz)，3.60(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.87-2.80(m，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.78-7.76(d，1H，J＝5.4Hz)，7.36-7.14(m，10H)，7.03(s，1H)，5.39(t，1H，J＝6.9Hz)，4.54(t，1H，J＝7.3Hz)，3.80(s，3H)，3.39-2.98(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.38(d，1H，J＝5.1Hz)，7.15-6.93(m，10H)，6.73(s，1H)，5.17(t，1H，J＝6.9Hz)，4.31(t，1H，J＝7.3Hz)，3.57(s，3H)，3.18-3.11(m，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.80-2.73(m，1H)，2.46(s，3H)。
      
   
      
      4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.54-7.46(m，1H)，7.02-6.79(m，10H)，6.55-6.51(m，1H)，6.44-6.41(m，1H)，5.02-5.00(q，1H，J＝6.4Hz)，4.16-4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，3.43(s，3H)，2.96-2.58(m，4H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，6.99-7.21(m，8H)，5.18-5.30(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，3.64(s，3H)，3.20(dd，J＝14.1和6.6Hz，1H)，2.98-3.08(m，2H)，2.84(dd，J＝14.1和6.6Hz，1H)，2.78(s，3H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 9.34(s，1H)，8.65(s，2H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-5.16(m.9H)，5.30(q，J＝7.2Hz，1H)，4.41(t，J＝7.2Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.23(dd，J＝13.8和6.9Hz，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.85(dd，J＝13.8和6.9Hz，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.90(s，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.39-7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，7.07-6.88(m，9H)，6.79(s，1H)，5.17(t，1H，J＝7.0Hz)，4.29(t，1H，J＝7.4Hz)，3.54(s，3H)，3.10-2.73(m，4H)，2.53(s，3H)。
      
 本發(fā)明的類別III涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻唑-2-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表V中進(jìn)行進(jìn)一步描述。
      
 表V   序號 R  R1   101   噻唑-2-基   (S)-芐基   102   4-甲基噻唑-2-基 (S)-芐基   103   4-乙基噻唑-2-基 (S)-芐基   104   4-丙基噻唑-2-基 (S)-芐基   105   4-異丙基噻唑-2-基   (S)-芐基   106   4-環(huán)丙基噻唑-2-基   (S)-芐基   107   4-丁基噻唑-2-基 (S)-芐基   108   4-叔丁基噻唑-2-基   (S)-芐基   109   4-環(huán)己基噻唑-2-基   (S)-芐基   110   4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基   (S)-芐基   111   4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基   (S)-芐基   112   4-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基(S)-芐基   113   4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基 (S)-芐基   114   4-(羧酸乙酯)噻唑-2-基   (S)-芐基   115   4，5-二甲基噻唑-2-基(S)-芐基   116   4-甲基-5-乙基噻唑-2-基  (S)-芐基   117   4-苯基噻唑-2-基 (S)-芐基   118   4-(4-氯苯基)噻唑-2-基   (S)-芐基   119   4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基(S)-芐基   120   4-甲基-5-苯基噻唑-2-基  (S)-芐基   121   4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基  (S)-芐基   122   4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基  (S)-芐基   123   4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基  (S)-芐基   124   5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基   (S)-芐基   125   4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基 (S)-芐基   本發(fā)明的類別III中包括的化合物可通過方案V中概述的和下文實(shí)施例5中描述的過程來制備。
      
 方案V     
      
      試劑和條件(a)Ac-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。
      
   
      
      試劑和條件(b)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。
      
 實(shí)施例5   4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(15)   (S)-2-乙酰胺基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.343g，0.957mmol)、N-乙?；?L-苯基丙氨酸(0.218g)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.161g)、二異丙基乙胺(0.26g)的DMF(10mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.201g)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用1N HCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，得到0.313g(70％的產(chǎn)率)所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS ESI+467(M+1)。
      
 4-((S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(15)的制備將(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺14(0.313g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并將該混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過CELITETM床進(jìn)行過濾并在減壓下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.320g)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(30mL)。然后濃縮該混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，從而得到0.215g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H(CD3OD)δ 7.23-6.98(m，10H)，5.37(t，1H)，4.64(t，1H，J＝6.3Hz)，3.26-2.74(m，6H)，1.91(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
 以下為本發(fā)明的類別III中包括的化合物的其他非限制性實(shí)例。
      
   
      
      4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.22-7.17(m，5H)，7.06(dd，J＝14.1，8.4Hz，4H)，6.97(d，J＝0.9Hz，1H)，5.39(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，4.65(t，J＝7.2Hz，1H)，3.33-3.26(m，1H)，3.13-3.00(m，3H)，2.80(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，1.91(s，3H)，1.36(s，9H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.28-6.93(m，11H)，5.54-5.43(m，1H)，4.69-4.55(m，2H)，3.41-3.33(m，1H)，3.14-3.06(3H)，2.86-2.79(m，1H)，1.93(s，3H)。
      
 本發(fā)明公開的類別IV的第一方面涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻吩-2-基單元，并且R和R1的非限制性實(shí)例及R1處的立體化學(xué)在表VI中進(jìn)行進(jìn)一步描述。
      
 表VI   序號 R  R1   126 噻唑-2-基氫   127 4-甲基噻唑-2-基  氫   128 4-乙基噻唑-2-基  氫   129 4-丙基噻唑-2-基  氫   130 4-異丙基噻唑-2-基氫   131 4-環(huán)丙基噻唑-2-基氫   132 4-丁基噻唑-2-基  氫   133 4-叔丁基噻唑-2-基氫   134 4-環(huán)己基噻唑-2-基氫   135 4，5-二甲基噻唑-2-基 氫   136 4-甲基-5-乙基噻唑-2-基   氫   137 4-苯基噻唑-2-基  氫   138 噻唑-2-基(S)-異丙基   139 4-甲基噻唑-2-基  (S)-異丙基   140 4-乙基噻唑-2-基  (S)-異丙基   141 4-丙基噻唑-2-基  (S)-異丙基   142 4-異丙基噻唑-2-基(S)-異丙基   143 4-環(huán)丙基噻唑-2-基(S)-異丙基   144 4-丁基噻唑-2-基  (S)-異丙基   145 4-叔丁基噻唑-2-基(S)-異丙基   146 4-環(huán)己基噻唑-2-基(S)-異丙基   147 4，5-二甲基噻唑-2-基 (S)-異丙基   148 4-甲基-5-乙基噻唑-2-基   (S)-異丙基   149 4-苯基噻唑-2-基  (S)-異丙基   150 4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基   (S)-異丙基   本發(fā)明的類別III中包含的化合物可通過方案V中概述的和下文實(shí)施例5中描述的過程來制備。
      
 方案VI     
      
      試劑和條件(a)Boc-Val；EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室溫，18h。
      
   
      
      試劑和條件(b)(i)H2:Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室溫，2h。
      
 實(shí)施例6   4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)   {1-[1-(乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯(16)的制備向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氫溴化物3(0.200g，0.558mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.094g)的DMF(5mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.118g)，接著添加二異丙胺(0.151g)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用1NHCl水溶液、5％ NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，從而得到0.219g(82％的產(chǎn)率)所需產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS ESI+477(M+1)。
      
 4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)的制備將{{1-[1-(乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲?；鵠-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯16(0.219g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并將該混合物在氫氣氛下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過CELITETM床進(jìn)行過濾，并在減壓下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物溶解在吡啶(5mL)中并用SO3-吡啶(0.146g)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(30mL)。然后濃縮該混合物，并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.148g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H(CD3OD)δ 7.08(s，4H)，7.02(s，1H)，5.43(s，1H)，3.85(s，1H)，3.28-2.77(m，4H)，1.94(s，1H)，1.46(s，9H)，1.29(s，3H，。J＝7.3Hz)，0.83(s，6H)。
      
 以下為本發(fā)明公開的類別IV的第二方面的其他非限制性實(shí)例。
      
   
      
      (S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.09-6.91(m，5H)，5.30(t，1H，J＝8.4Hz)，3.60-2.64(m，6H)，1.34(s，9H)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
   
      
      (S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.12-7.07(m，4H)，7.03(s，1H)，5.42(t，1H，J＝5.7Hz)，3.83-3.68(q，2H，J＝11.4Hz)，3.68(s，3H)，3.34-3.04(m，2H)，2.83-2.76(q，2H，J＝7.8Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09(s，4H)，7.03(s，1H)，5.26-5.20(m，1H)，3.90(d，1H，J＝7.8Hz)，3.70(s，3H)，3.30(1H，ABX中的A，被溶劑遮蔽)，3.08(1H，ABX中的B，J＝9.9，9Hz)，2.79(q，2H，J＝11.1，7.2Hz)，2.05-1.97(m，1H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.79-0.75(m，1H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.19-7.00(m，4H)，5.50-5.40(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.32(1H，ABX中的A，J＝7.5，18Hz)，3.12(1H，ABX中的B，J＝8.1，13.8Hz)，2.79(q，2H，J＝7.8，14.7Hz)，1.70-1.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.33(t，3H，J＝2.7Hz)，0.92(q，6H，J＝6，10.8Hz)。
      
   
      
      4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.12-7.03(m，5H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，5.40(t，1H，J＝5.7Hz)，4.16(t，1H，J＝6.3Hz)，3.69(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，3.29-3.27(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，2.81(q，2H，J＝3.9，11.2Hz)，1.66-1.59(m，1H)，1.48-1.43(m，2H)，1.31(t，3H，J＝4.5Hz)，0.96-0.90(m，6H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基}乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.22-7.01(m，9H)，6.97(s，1H)，5.37-5.32(m，1H)，4.64(t，1H，J＝7.1Hz)，3.71-3.68(m，2H)，3.64(s，3H)，3.28-3.26(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.83-2.72(m，3H)，1.28(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61-7.58(m，1H)，7.57(s，1H)，7.15(t，1H，J＝0.6Hz)，7.09-6.98(m，6H)，5.30-5.20(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.19-3.13(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.48-1.33(m，10H)，0.95-0.89(m，6H)。
      
   
      
      4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 8.22(d，1H，J＝9Hz)，7.62-7.57(m，H)，7.15(t，1H，J＝0.6Hz)，7.10-6.97(m，4H)，5.30-5.20(m，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.67(s，2H)，3.22(1H，ABX中的A，J＝6.9，13.5Hz)，3.11(1H，ABX中的B，J＝7.8，13.6Hz)，1.65-1.58(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，0.95-0.88(m，6H)。
      
   
      
      (S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.09-6.91(m，5H)，5.30(t，1H，J＝8.4Hz)，3.60-2.64(m，6H)，1.34(s，9H)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)。
      
 本發(fā)明的類別IV涉及具有下式的化合物     
      
      其中R為被取代的或未被取代的噻吩-2-基或噻吩-4-基單元，并且R2的非限制性實(shí)例在表VII中進(jìn)行進(jìn)一步描述。
      
 表VII   序號   R   R2   151噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1524-甲基噻唑-2-基   -OC(CH3)3   1534-乙基噻唑-2-基   -OC(CH3)3   1544-環(huán)丙基噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1554-叔丁基噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1564-環(huán)己基噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1574-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1584-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1594-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基  -OC(CH3)3   1604，5-二甲基噻唑-2-基  -OC(CH3)3   1614-甲基-5-乙基噻唑-2-基-OC(CH3)3   1624-苯基噻唑-2-基   -OC(CH3)3   1634-(4-氯苯基)噻唑-2-基 -OC(CH3)3   1644-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基  -OC(CH3)3   1654-甲基-5-苯基噻唑-2-基-OC(CH3)3   1664-(噻吩-2-基)噻唑-2-基-OC(CH3)3   167噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1684-甲基噻唑-4-基   -OC(CH3)3   1694-乙基噻唑-4-基   -OC(CH3)3   1704-環(huán)丙基噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1714-叔丁基噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1724-環(huán)己基噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1734-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1744-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1754-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-4-基  -OC(CH3)3   1764，5-二甲基噻唑-4-基  -OC(CH3)3   1774-甲基-5-乙基噻唑-4-基-OC(CH3)3   1784-苯基噻唑-4-基   -OC(CH3)3   1794-(4-氯苯基)噻唑-4-基 -OC(CH3)3   1804-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基  -OC(CH3)3   1814-甲基-5-苯基噻唑-4-基-OC(CH3)3   1824-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-OC(CH3)3   183噻唑-2-基 -OCH3   1844-甲基噻唑-2-基   -OCH3   1854-乙基噻唑-2-基   -OCH3   1864-環(huán)丙基噻唑-2-基 -OCH3   1874-叔丁基噻唑-2-基 -OCH3   1884-環(huán)己基噻唑-2-基 -OCH3   1894-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基 -OCH3   1904-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基 -OCH3   1914-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基  -OCH3   1924，5-二甲基噻唑-2-基  -OCH3   1934-甲基-5-乙基噻唑-2-基-OCH3   1944-苯基噻唑-2-基   -OCH3   1954-(4-氯苯基)噻唑-2-基 -OCH3   1964-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基  -OCH3   1974-甲基-5-苯基噻唑-2-基-OCH3   1984-(噻吩-2-基)噻唑-2-基-OCH3   199噻唑-4-基 -OCH3   2004-甲基噻唑-4-基   -OCH3   2014-乙基噻唑-4-基   -OCH3   2024-環(huán)丙基噻唑-4-基 -OCH3   2034-叔丁基噻唑-4-基 -OCH3   2044-環(huán)己基噻唑-4-基 -OCH3   2054-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基 -OCH3   2064-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基 -OCH3   2074-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-4-基  -OCH3   2084，5-二甲基噻唑-4-基  -OCH3   2094-甲基-5-乙基噻唑-4-基-OCH3   2104-苯基噻唑-4-基   -OCH3   2114-(4-氯苯基)噻唑-4-基 -OCH3   2124-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基  -OCH3   2134-甲基-5-苯基噻唑-4-基-OCH3   2144-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-OCH3   215噻唑-2-基 -CH3   2164-甲基噻唑-2-基   -CH3   2174-乙基噻唑-2-基   -CH3   2184-環(huán)丙基噻唑-2-基 -CH3   2194-叔丁基噻唑-2-基 -CH3   2204-環(huán)己基噻唑-2-基 -CH3   2214-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基 -CH3   2224-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基 -CH3   2234-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基  -CH3   2244，5-二甲基噻唑   -2-基-CH3   2254-甲基-5-乙基噻唑-2-基-CH3   2264-苯基噻唑-2-基   -CH3   2274-(4-氯苯基)噻唑-2-基 -CH3   2284-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基  -CH3   2294-甲基-5-苯基噻唑-2-基-CH3   2304-(噻吩-2-基)噻唑-2-基-CH3   231噻唑-4-基 -CH3   2324-甲基噻唑-4-基   -CH3   2334-乙基噻唑-4-基   -CH3   2344-環(huán)丙基噻唑-4-基 -CH3   2354-叔丁基噻唑-4-基 -CH3   2364-環(huán)己基噻唑-4-基 -CH3   2374-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基 -CH3   2384-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基 -CH3   2394-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-4-基  -CH3   2404，5-二甲基噻唑-4-基  -CH3   2414-甲基-5-乙基噻唑-4-基-CH3   2424-苯基噻唑-4-基   -CH3   2434-(4-氯苯基)噻唑-4-基 -CH3   2444-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基  -CH3   2454-甲基-5-苯基噻唑-4-基-CH3   2464-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-CH3   本發(fā)明公開的類別IV中包括的化合物可通過方案VI中概述的及下文實(shí)施例7中描述的過程來制備。
      
 方案VI     
      
      試劑和條件(a)(i)CH3CN；回流，1.5h。
      
 (ii)Boc2O，吡啶，CH2Cl2；室溫，2h。
      
   
      
      試劑和條件(b)(i)H2:Pd/C，MeOH；回流(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室溫，12h。
      
 實(shí)施例7   [1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(19)   [2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(18)的制備將[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲?；一鵠-氨基甲酸叔丁酯2(0.343g，1.05mmol)、2-溴-乙酰苯(0.231g，1.15mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流1.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑并將剩余物再次溶解在CH2Cl2中，然后添加吡啶(0.24mL，3.0mmol)和Boc2O(0.24mL，1.1mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)并向該溶液中添加乙醚，通過過濾除去形成的沉淀物。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮得到一種剩余物，用硅膠純化該剩余物，得到0.176g(39％)所需產(chǎn)物ESI+MS 426(M+1)。
      
 [1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(19)的制備將[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯18(0.176g，0.41mmol)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并將混合物在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過CELITETM床進(jìn)行過濾，并在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.195g，1.23mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?分鐘，之后添加7％的NH4OH的溶液(10mL)。然后濃縮混合物并將得到的剩余物通過反相色譜法純化，得到0.080g銨鹽形式的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.37-7.32(m，1H)，7.14-7.18(m，3H)，5.13-5.18(m，1H)，3.40(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝9.6和14.1Hz，1H)，1.43(s，9H)。
      
 以下為本發(fā)明公開的類別IV的其他非限制性實(shí)例。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.31(s，4H)，7.20(s，1H)，5.61-5.56(m，1H)，3.57-3.22(m，2H)，2.62(s，3H)，1.31(s，3H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.14(m，4H)，7.03(s，1H)，5.38-5.46(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.08(dd，J＝10.2和13.8Hz，1H)，2.79(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(s，9H)。
      
   
      
      (S)-N-(1-(4-羥基甲基)噻唑-2-基)-2新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，5.29-5.37(m，1H)，4.55(s，2H)，3.30(dd，J＝4.8和13.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.5和13.5Hz，1H)，0.93(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 8.30(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(s，4H)，5.41-5.49(m，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.43(dd，J＝5.1和13.8Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.7和9.9Hz，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.94-8.01(m，3H)，7.70(s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.32-7.47(m，1H)，7.13-7.20(m，3H)，5.48-5.55(m，1H)，3.50(dd，J＝5.1和14.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.2和14.1Hz，1H)，1.67(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.96-7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(s，1H)，7.51-7.49(d，2H，J＝7.9Hz)，7.33(t，1H，J＝8.0Hz)，7.14(s，4H)，6.92-6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，5.50(t，1H，J＝5.1Hz)，3.87(s，3H)，3.50-3.13(m，2H)，1.15(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.98-7.85(m，3H)，7.53(s，1H)，7.26-7.12(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，5.54-5.46(m，1H)，3.52-3.13(m，2H)，1.15(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基-氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.11-8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96-7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(s，1H)，7.18-7.16(m，4H)，6.67-6.64(d，2H，J＝9.0Hz)，5.55-5.47(m，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)，3.52-3.13(m，2H)，1.17(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-芐基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1HNMR(CD3OD)δ 7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.20(m，4H)，7.11-7.02(m，1H)，7.00(s，1H)，5.42-5.37(m，1H)，4.13(s，2H)，3.13-3.08(m，2H)，1.13(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-新戊酰胺基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.88-7.85(d，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.10-7.01(m，4H)，7.02(s，1H)，5.45-5.38(m，1H)，4.13(s，2H)，3.13-3.05(m，2H)，1.13(2，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.20(m，1H)，7.11-7.02(m，4H)，7.01(s，1H)，6.90-6.79(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.09(s，2H)，3.79(s，3H)，3.12-3.08(m，2H)，1.10(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.15(m，4H)，6.91-6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，5.51-5.46(m，1H)，4.30(s，4H)，3.51-3.12(m，2H)，1.16(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 7.63-7.60(d，2H，J＝7.1Hz)，7.49-7.35(m，3H)，7.14(s，4H)，5.43-5.38(m，1H)，3.42-3.09(m，2H)，2.49(s，3H)，1.14(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(4-(聯(lián)苯-4-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸1H(CD3OD)δ 8.04-8.01(m，2H)，7.72-7.66(m，5H)，7.48-7.35(m，3H)，7.15(s，4H)，5.50(t，1H，J＝5.0Hz)，3.57-3.15(d，2H)，1.16(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，D2O)δ 6.99-7.002(m，4H)，6.82(s，1H)，2.26(dd，J＝13.8和7.2Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.8和7.2Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.17(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.18-7.02(m，5H)，5.06-5.03(m，1H)，3.26(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.8，9.3Hz，1H)，2.74(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.40(s，7H)，1.33(bs，2H)，0.988(t，J＝7.5Hz，3H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NM R(300Hz，CD3OD)δ 7.12(s，4H)，7.01(s，1H)，5.11-5.06(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，2.96(m，1H)，1.42(s，8H)，1.38(s，9H)，1.32(s，1H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.36(s，1H)，7.14-7.05(m，4H)，5.06(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.42(s，3H)，3.31-3.24(m，1H)，2.97(dd，J＝13.8，9.9Hz，1H)，1.47-1.31(m，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-羥基甲基)噻唑-2基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.22-7.25(m，1H)，7.09-7.15(m，4H)，5.00-5.09(m，1H)，4.32-4.35(m，1H)，3.87(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，1.41(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-噻唑-2-基)-乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.29(s，1H)，7.09-7.16(m，4H)，5.04-5.09(m，1H)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.30(dd，J＝4.8和14.1HZ，1H)，2.97(dd，J＝9.6Hz和13.8Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-(2-甲氧基-2-氧乙基氨基)-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.31(s，1H)，7.01-7.16(m，4H)，5.04-5.09(m，1H)，4.01(s，2H)，3.78(s，2H)，3.74(s，3H)，3.29(dd，J＝5.1和13.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝9.3和13.8Hz，1H)，1.41(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(2-新戊酰胺基噻唑-4-基)乙基)苯基-氨基磺酸1H NMR(300MHz，D2O)δ 6.95(s，4H)，6.63(s，1H)，2.94(dd，J＝13.5和4.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.5和4.8Hz，1H)，1.16(s，9H)，1.13(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，CD3OD)δ 7.98(s，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，4H)，7.14(s，4H)，5.09(bs，1H)，3.07-2.99(m，2H)，1.43(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.28(s，1H)，8.22-8.19(m，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(s，4H)，5.17-5.14(m，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.05(dd，J＝14.1，9.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.98(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，4H)，7.14(s，4H)，5.09(bs，1H)，3.07-2.99(m，2H)，1.43(s，9H)。
      
   
      
      (S)-{4-[2，2-二甲基-丙?；被?-2-(2-苯基-噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.92-7.96(m，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.18(s，1H)，7.08-7.15(m，4H)，5.34-5.41(m，1H)，3.26(dd，J＝14.1和6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.8和9.0Hz，1H)，1.47(s，9H)。
      
 (S)-4-(2-叔丁氧基碳酰胺基)-2-(4-苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.46-7.42(m，3H)，7.37-7.32(m，1H)，7.14-7.18(m，3H)，5.13-5.18(m，1H)，3.40(dd，J＝4.5和15.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝9.6和14.1Hz，1H)，1.43(s，9H)。
      
   
      
      (S，S)-2-(2-{2-[2-叔丁氧基碳酰胺基-2-(4-磺氨基苯基)乙基]噻唑-4-基}乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 6.85-6.94(m，9H)，6.64(s，1H)，4.83(s，1H)，4.54-4.58(m，1H)，3.49(s，3H)，3.39(s，2H)，2.80-2.97(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，1.12(s，9H)。
      
 (S)-[1-{1-氧-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)乙基]-1H-1λ4-噻唑-2-基}-2-(4-磺氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.22-7.75(m，2H)，7.62-7.69(m，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，5.25(m，1H)，4.27-4.36(m，1H)，4.11-4.21(m，1H)，3.33-3.44(m，4H)，2.84-2.90(m，1H)，1.33(s，9H)。
      
   
      
      4-((S)-2-(叔丁氧基碳酰胺基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.84(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.47(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，7.15(s，4H)，5.15-5.10(m，1H)，3.39-3.34(m，1H)，3.01(dd，J＝14.1，9.6Hz，1H)，1.42(s，8H)，1.32(s，1H)。
      
   
      
      (S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(叔丁氧基羰基)乙基)苯基氨基磺酸1H NMR(CD3OD)δ 7.86-7.82(m，2H)，7.42(t，2H，J＝7.1Hz)，7.33(t，1H，J＝8.2Hz)，7.02(s，4H)，5.10-5.05(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，1.29(s，9H)。
      
 (S)-4-(2-叔丁氧基碳酰胺基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸1HNMR(300MHz，D2O)δ 6.99-7.002(m，4H)，6.82(s，1H)，2.26(dd，J＝13.8和7.2Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.8和7.2Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.17(s，9H)。
      
 HPTP-β的調(diào)節(jié)提供了一種調(diào)節(jié)血管形成素受體型酪氨酸激酶Tie-2的活性的方法，從而調(diào)解由人體不適當(dāng)調(diào)節(jié)血管生成而導(dǎo)致的病狀。本發(fā)明的化合物可作為對血管生成進(jìn)行調(diào)節(jié)的一種方法。因此本發(fā)明針對幾種未滿足的醫(yī)學(xué)需求，尤其是   1)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)其中血管生成增加的病癥中的血管生成的方法；   2)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)病癥中的血管生成的方法；和   3)提供能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物；從而提供調(diào)節(jié)其中血管生成減少的病癥中的血管生成的方法。
      
 本發(fā)明中，術(shù)語“調(diào)節(jié)”被定義為其在詞典中的已被接受的含義。因此，術(shù)語“調(diào)節(jié)”的含義包括但不限于通過多種手段進(jìn)行上調(diào)或下調(diào)、使固定不變、使有序或均一、控制或支配。一方面，抗體可用于治療“血管生成增加的病癥”或“血管生成減少的病癥”的方法中。本文所用的“血管生成增加的病癥”為涉及在疾病、失調(diào)和/或病癥的生物學(xué)表現(xiàn)形式中、在導(dǎo)致該病癥的生物級聯(lián)中、或作為一種失調(diào)癥狀的不想要的或增加的血管生成的病癥。類似地，“血管生成減少的病癥”涉及在生物學(xué)表現(xiàn)形式中的不想要的或減少的血管生成。在血管生成增加/減少的病癥中“涉及”血管生成的含義包括但不限于以下方面   1.血管生成是病癥或生物學(xué)表現(xiàn)形式的一種“原因”，不論血管生成的水平是通過感染、自身免疫、創(chuàng)傷、生物力學(xué)原因、生活方式或一些其他原因而遺傳性地增加或是減少。
      
 2.血管生成是疾病或病癥的可見表現(xiàn)形式中的一部分。即所述疾病或病癥可根據(jù)增加或減少的血管生成進(jìn)行衡量。從臨床觀點(diǎn)而言，血管生成表明疾?。坏?，血管生成不一定是疾病或病癥的“標(biāo)志”。
      
 3.血管生成是導(dǎo)致疾病或病癥的生物級聯(lián)或細(xì)胞級聯(lián)的一部分。在該方面，調(diào)節(jié)血管生成可使級聯(lián)中斷，并可控制疾病?？赏ㄟ^本發(fā)明治療的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的非限制性實(shí)例在下文進(jìn)行描述。
      
 制劑   本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的KvI.5鉀通道抑制劑的組合物或制劑。通常地，本發(fā)明的組合物包括   a)有效量的一種或多種可有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的本發(fā)明的苯基氨基磺酸及其鹽；和   b)一種或多種賦形劑。
      
 本發(fā)明中，術(shù)語“賦形劑”和“載體”在本發(fā)明的整篇說明書中可互換使用，并且所述術(shù)語在本文中定義為“在安全有效的藥物組合物的配制實(shí)踐中使用的成分”。
      
 配制者將理解的是，賦形劑主要用于送遞安全、穩(wěn)定的功能性藥物，不僅用作整個(gè)送遞載體的一部分，而且用作實(shí)現(xiàn)被活性成分受體有效吸收的一種方式。賦形劑可以僅簡單并直接地充當(dāng)惰性填料，或者本文所用賦形劑可為pH穩(wěn)定體系或確保將成分安全送遞至胃中的涂層的一部分。配制者還可利用本發(fā)明的化合物具有改進(jìn)的細(xì)胞潛能、藥物動力學(xué)特性以及改進(jìn)的口腔生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
      
 本發(fā)明的組合物的非限制性實(shí)例包括   a)約0.001mg至約1000mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸；和   b)一種或多種賦形劑。
      
 本發(fā)明公開的另一實(shí)施方案涉及以下組合物   a)約0.01mg至約100mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸；和   b)一種或多種賦形劑。
      
 本發(fā)明公開的另一實(shí)施方案涉及以下組合物   a)約0.1mg至約10mg一種或多種本發(fā)明的苯基氨基磺酸；和   b)一種或多種賦形劑。
      
 本文所用術(shù)語“有效量”意指“一種或多種苯基氨基磺酸的量，其在達(dá)到所需治療結(jié)果所需的時(shí)間和劑量下有效”。有效量可根據(jù)本領(lǐng)域已知的因素而變化，例如待治療的人或動物的疾病狀況、年齡、性別和體重。雖然特定劑量體系在本文實(shí)施例中有描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的是，劑量體系可以改變，從而提供最佳治療響應(yīng)。因此，不可能指定一個(gè)精確的“有效量”。例如，每日可以幾次分劑量進(jìn)行給藥或者根據(jù)治療情形的緊急程度按比例降低所述劑量。此外，本發(fā)明的組合物可根據(jù)需要進(jìn)行頻繁給藥，以達(dá)到治療用量。
      
 使用方法   本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)人血管生成的方法，該方法包括將一種或多種本發(fā)明的化合物給藥于人。
      
 本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)例包括治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，并且所述病癥選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、結(jié)節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病(presumed ocular histoplasmosis)、貝斯特病、近視、視窩(optic pits)、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥(trauma andpost-laser complications)、與發(fā)紅相關(guān)的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
      
 本發(fā)明方法的另一實(shí)例包括治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，并且所述病癥選自炎性腸疾病例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、實(shí)體瘤或血生瘤(blood borne tumor)以及獲得性免疫缺陷綜合征。
      
 本發(fā)明方法的另一實(shí)例包括治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的方法，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成減少的病癥，并且所述病癥選自骨骼肌和心肌缺血、中風(fēng)、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病。
      
 本發(fā)明方法的又一實(shí)例包括血管化缺血性組織的方法，本文所用“缺血性組織”意指喪失足夠的血流量的組織。缺血性組織的實(shí)例包括但不限于由心肌梗塞和腦梗塞、腸系膜或肢體缺血、或由血管閉塞或狹窄引起的缺少充足的血液供給的組織。在一個(gè)實(shí)例中，氧合血的供應(yīng)的中斷可能由血管閉塞引起。所述血管閉塞可由動脈硬化、創(chuàng)傷、手術(shù)過程、疾病和/或其他病因引起。本發(fā)明的治療方法中還包括對骨骼肌和心肌缺血、中風(fēng)、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病的治療。
      
 本發(fā)明方法的再一實(shí)例包括修復(fù)組織的方法。本文所用“修復(fù)組織”意指促進(jìn)組織的修復(fù)、再生、生長和/或維護(hù)，包括但不限于傷口的修復(fù)或組織工程。本發(fā)領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到的是，新血管的形成是組織修復(fù)所需要的。而組織可被包括但不限于跌打損傷或病癥包括關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松及其他骨骼病癥以及燒傷所破壞。組織也可被由于手術(shù)過程、輻射、撕裂、毒性化學(xué)藥品、病毒感染或細(xì)菌感染或燒傷造成的損傷所破壞。需要修復(fù)的組織還包括非愈合性傷口。非愈合性傷口的實(shí)例包括由糖尿病病理引起的非愈合性皮膚潰瘍；或不易愈合的骨折。
      
 本發(fā)明的化合物還適用于在引導(dǎo)性組織再生(GTR)過程中實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)。當(dāng)前本領(lǐng)域技術(shù)人員使用所述過程來加速侵害性手術(shù)操作之后傷口的愈合。
      
 本發(fā)明方法的又一實(shí)例包括促進(jìn)組織修復(fù)的方法，其特征在于提高組織工程過程中組織的生長。本文所用“組織工程”被定義為生物學(xué)假體裝置的創(chuàng)造、設(shè)計(jì)和制造，與合成或天然材料相結(jié)合，用于強(qiáng)化或替代身體組織和器官。因此，本發(fā)明方法也可用于強(qiáng)化體外的人體組織的設(shè)計(jì)和生長，以便以后在患病組織的修復(fù)或替代中植入。例如，抗體可用于促進(jìn)在燒傷處理中作為療法使用的皮膚移植替代物的生長。
      
 本發(fā)明方法中組織工程的其他實(shí)例包括在需要再生的位置處植入時(shí)誘導(dǎo)功能性人組織的再生的含細(xì)胞或無細(xì)胞的裝置中。本文所論述的生物材料引導(dǎo)的組織再生可用于促進(jìn)例如牙周病中骨的再生長。因此，抗體可用于促進(jìn)在需要這類修復(fù)的傷口或其他組織處三維構(gòu)型的重建組織的生長。
      
 本發(fā)明方法中組織工程的又一實(shí)例，本發(fā)明的化合物可包括在含有被設(shè)計(jì)成替代患病內(nèi)部組織的功能的人組織的外部或內(nèi)部裝置中。該方法包括，將細(xì)胞從身體上分離出，將其與結(jié)構(gòu)基質(zhì)一起放置，和在身體內(nèi)部植入新體系或在身體外部使用該體系。例如，抗體可包含在細(xì)胞襯里的血管移植物中以促進(jìn)移植物中所含細(xì)胞的生長?？梢韵胂蟮氖?，本發(fā)明方法可用于加強(qiáng)例如軟骨和骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織、肌肉、肝臟以及胰島(產(chǎn)生胰島素)細(xì)胞等產(chǎn)品中的組織修復(fù)、組織再生和組織工程。
      
 本發(fā)明還涉及所公開的苯基氨基磺酸在制備用于促進(jìn)皮膚移植替代物生長的藥物中的用途。
      
 本發(fā)明還涉及本發(fā)明所公開的苯基氨基磺酸在制備在引導(dǎo)性組織再生(GTR)過程中用于實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)的藥物中的用途。
      
 本發(fā)明的化合物可用于制備一種或多種藥物，所述藥物的非限制性實(shí)例有   治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥。
      
 治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成增加的病癥，該病癥選自克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、實(shí)體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征。
      
 可用于組織工程之目的并從而誘發(fā)增加的組織生長的藥物。
      
 治療受試者的由血管生成調(diào)節(jié)的病癥的藥物，其中由血管生成調(diào)節(jié)的病癥為血管生成減少的病癥。
      
 過程   使用血管生成的體外和體內(nèi)模型的篩選試驗(yàn)   所公開的抗體可在本領(lǐng)域已知的血管生成試驗(yàn)中進(jìn)行篩選。所述試驗(yàn)包括測量培養(yǎng)細(xì)胞中血管替代物的生長或由組織外植體形成的脈管結(jié)構(gòu)的體外試驗(yàn)，和直接或間接測量血管生長的體內(nèi)試驗(yàn)(Auerbach，R.，et al.(2003).Clin Chem 49，32-40，Vailhe，B.，et al.(2001).Lab Invest 81，439-452)。
      
 1.血管生成的體外模型   適于在本發(fā)明中使用的體外模型使用培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞或組織外植體并測量試劑對“生成血管的”細(xì)胞響應(yīng)或?qū)ρ好?xì)血管樣結(jié)構(gòu)的形成的影響。體外血管生成試驗(yàn)的非限制性實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖、毛細(xì)血管的形成、內(nèi)皮生長、主動脈環(huán)外植體試驗(yàn)及小雞的弓動脈試驗(yàn)。
      
 2.血管生成的體內(nèi)模型   將適于在本發(fā)明中使用的體內(nèi)試劑或抗體在存在或不存在生長因子(即VEGF或血管生成素1)的情況下進(jìn)行局部給藥或全身給藥，并通過直接觀察或通過測量替代物標(biāo)志例如血紅蛋白含量或熒光指示劑來測量新血管的生長。體外血管生成試驗(yàn)的非限制性實(shí)例包括但不限于小雞的絨毛膜尿囊膜試驗(yàn)、角膜的血管生成試驗(yàn)和  
      
     
      
栓塞(plug)試驗(yàn)。
      
 3.測定缺血組織的血管化的過程   如果組織具有由于不希望的血管閉塞而遭受缺血性損害的危險(xiǎn)，則可使用標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)技術(shù)進(jìn)行測定。例如，在心肌病中這些方法包括多種顯像技術(shù)(例如，放射性示蹤劑方法、x射線及MRI)和生理試驗(yàn)。因此，可容易地測定誘導(dǎo)血管生成，所述誘導(dǎo)血管生成作為防止或減弱受血管閉塞影響或處于受血管閉塞影響的危險(xiǎn)中的組織缺血的一種有效方式。
      
 使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的本領(lǐng)域技術(shù)人員可測量組織的血管化作用。測量受試者血管化作用的非限制性實(shí)例包括SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層術(shù))；PET(正電子發(fā)射斷層攝影術(shù))；MRI(磁共振成像)；及其結(jié)合，所述測量通過測量治療前和治療后流向組織的血流量進(jìn)行?？墒褂醚茉煊靶g(shù)評估肉眼可見的血管供應(yīng)。組織學(xué)評定可用于定量小血管水平的血管供應(yīng)。這些及其他技術(shù)在Simons，et al.，“Clinical trials in coronaryangiogenesis，”Circulation，102，73-86(2000)中有論述。
      
 以下為HPTPβ(IC50μM)和PTP1B(IC50μM)的非限制性實(shí)例，其活性列在下文表VIII中。
      
 表VIII   化合物HPTPβ  PTP1B IC50μM IC50μM     
      
     
      
 0.0001570.722   (S)-{4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(苯基 酰胺   基)乙基]-苯基}氨基磺酸     
      
     
      
  0.0047.12   4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙   酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
  0.031   7.05   {1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯   基)乙基-氨基甲?；鵠-(S)-2-苯基乙基}甲基   氨基甲酸叔丁酯     
      
     
      
 <5×10-80.754   {1-[1-(5-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯   基)乙基氨基甲?；鵠-(S)-2-苯基乙基}甲基   氨基甲酸叔丁酯     
      
     
      
  <5×10-80.905   4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基   丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
  0.000162   0.49   4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧   基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
   0.006  1.02   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.001  0.48   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.0001 1.03   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.0002 0.708   4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲   氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
   0.000010.3   4-{(S)-2-(4-環(huán)丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲   氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
   <5×10-8   1.78   4-{(S)-2-(4-環(huán)己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲   氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
   0.001  0.31   4-{(S)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲   氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
   0.0001 1.12   4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-   基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基-丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.0003 1.63   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基]乙基}   苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.000080.12   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基)-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基]乙基}   苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.001 0.64   4-{(S)-2-[(S)-2-甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙基}苯   基氨基磺酸     
      
     
      
   0.00020.07   4-{(S)-2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-   基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.00030.81   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   <5×10-8  0.39   4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-   基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基-丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   <2×10-6  0.597   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   <5×10-8  0.99   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
   0.00009   0.44   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
   0.001 0.18   4-{(S)-2-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-   基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.00040.089   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)乙基}   苯基氨基磺酸     
      
     
      
   <5×10-8  0.37   4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-   基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基-氨基磺酸     
      
     
      
   0.00014   0.68   4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.00011.01   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.001 1.16   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.00021.35   4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲   氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨   基磺酸     
      
     
      
   0.00008   2.54   4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺?；?甲基]噻唑   -4-yl}-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰   胺基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.002 1.21   4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺?；谆?噻唑-4-   基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   7×10-7   0.508   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   5×10-8   0.604   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
   <5×10-8  0.95   4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-   基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   <5×10-8  1.09   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙   基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.00045   4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-   基]-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺   基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.003 0.295   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺   基]-2-[2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
   0.001  1.97   4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺   基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺   酸     
      
     
      
   0.00031.52   4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺   基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基   磺酸     
      
     
      
   0.00024   1.16   4-{(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺   基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
   0.006 1.06   4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰   胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
   0.028 16.0   (S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺基]-2-(4-   乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.020 5.26   (S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰   基)乙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.003 1.03   4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧   基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-乙基}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
   0.001 0.48   4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰   胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
   0.0003 0.07   4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧   基羰基)-4-甲基戊酰胺基]乙基}苯基氨基   磺酸     
      
     
      
0.0003 0.299   4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲   氧基羰基)-乙酰胺基]-3-苯基丙酰胺基}乙   基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
 <5×10-80.52   4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺   基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基   氨基磺酸     
      
     
      
  0.028  16.0   (S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺基]-2-(4-   乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.049 33.02   [1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)   乙基]-氨基甲酸叔丁酯     
      
     
      
 0.112 50   (S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基   乙基)苯基-氨基磺酸     
      
     
      
0.085 142   (S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基   乙基)苯基-氨基磺酸     
      
     
      
   0.266 50   (S)-4-{2-[4-(羥基甲基)噻唑-2-基]-2-新戊酰   胺基乙基}苯基-氨基磺酸     
      
     
      
   0.584 44.9   (S)-4-{[2-(4-乙氧基羰基)噻唑-2-基]-2-新戊   酰胺基乙基}苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.042 82.3   (S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基   乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.110 40.1   4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新   戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.086 43.1   4-((S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-   基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基-氨基磺酸     
      
     
      
   0.11338.2   (S)-4-(2-(4-芐基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基   乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.132 50   (S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基)-2-新   戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.138 38.3   4-((S)-2-(4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-   基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨   基磺酸     
      
     
      
0.098 50.5   (S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊   酰胺基乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.381 28.6   (S)-4-(2-(4-(聯(lián)苯-4-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰   胺基乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.033 18.9   (S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基噻   唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.04  35.6   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-丙基噻   唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.027 50   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-叔丁基   噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
  0.18  27.6   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(甲氧基   甲基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.644 31.6   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(羥基甲   基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
 0.167 50   (S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-乙氧   基-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺   酸     
      
     
      
 0.132 50   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-(2-甲氧基   -2-氧乙基氨基)-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)   苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.555 9.12   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-新戊酰   胺基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.308 11.4   (S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-苯基噻   唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸     
      
     
      
   0.253 11.8   4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基-2-(4-(3-(三氟   甲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸     
      
     
      
0.045 14.6   4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(噻吩-3-   基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸   用大鼠后肢模型評估新HPTPb抑制劑的血管生成特性。尤其是測定當(dāng)動物處于運(yùn)動激發(fā)狀態(tài)時(shí)，是否具有增加的流向側(cè)支依賴性后肢缺血區(qū)域的血流量。在該試驗(yàn)中評估的具體化合物為(4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸。
      
 側(cè)支發(fā)展的大鼠后肢模型   選擇動物   努力控制影響跑臺運(yùn)轉(zhuǎn)的實(shí)施的變量，在手術(shù)之前一周，使大鼠熟悉在跑臺(tmill)上的運(yùn)動。這包括使大鼠以20-25m/s的速度和7°的仰角在跑臺上跑動，每天間歇性進(jìn)行總計(jì)五分鐘。以前的經(jīng)驗(yàn)表明在熟悉階段不能良好跑動的動物在隨后的血流量測定過程中進(jìn)行得同樣較差，可能會改變側(cè)支血流量的測量結(jié)果。根據(jù)該經(jīng)驗(yàn)，該研究中不包括在熟悉階段不能良好執(zhí)行的大鼠。
      
 手術(shù)過程   初始進(jìn)行的手術(shù)是為了使后肢缺血和植入滲透泵，基本上同以前所述相同，僅有較小的改變。簡言之，首先將成年雄性斯普拉-道來大鼠(重量340-390克)放在O2流速為1L/min和異氟烷(ISO)為2.5％的吸氣室(induction chamber)中，通過該室下面的加熱墊保持體溫。吸氣之后，將該動物轉(zhuǎn)至手術(shù)墊上并通過一個(gè)非重復(fù)吸入回路繼續(xù)麻醉。將一個(gè)加溫?zé)舴胖迷诖笫笾喜⒎胖靡粋€(gè)直腸探針來監(jiān)測該動物的體溫。夾住腹股溝區(qū)域兩側(cè)并交替用聚烯吡酮磺和酒精進(jìn)行擦洗(3x)，并用無菌布裹住大鼠。通過皮膚切口露出左股動脈，隨后在遠(yuǎn)離腹股溝韌帶并接近股旋動脈的相距1cm的兩個(gè)位置處進(jìn)行結(jié)扎。使用縫皮釘或Vetbond閉合皮膚。對右側(cè)重復(fù)相同的步驟。連續(xù)輸注組的動物具有插入它們背部上的皮下(SubQ)空間中的Alzet 2ML2泵(已預(yù)先起動)，該泵送遞15mg/kg/天或5mg/kg/天的4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸，或者載體，取決于處理組。VEGF處理組的動物進(jìn)行了一個(gè)附加過程，在它們的頸部放置一個(gè)滲透泵(AlertTM模型#2004)。在植入之前，以15μg/kg/天的劑量在滲透泵中裝入VEGF 165溶液，并在水浴(37℃)中的無菌鹽水燒杯中起動過夜。將涂有PPG(聚丙二醇Aldrich #20-235-5)的拉伸的PE50導(dǎo)管在手術(shù)之前的下午使用無菌技術(shù)并根據(jù)生產(chǎn)廠家的說明進(jìn)行連接。對于泵的放置，切一切口以使右頸靜脈露出，從頸的右側(cè)到背部形成一個(gè)皮下通道區(qū)域，并將泵放在形成的皮下袋中。用4-0絲線扎結(jié)該脈管，在遠(yuǎn)離該扎結(jié)處對該脈管做一切口，并將來自滲透泵的導(dǎo)管穿向下游(約2cm)并用另一根絲線固定。以與上述相同的方式閉合皮膚。
      
 血流量的評估   導(dǎo)管的放置   結(jié)扎手術(shù)后兩周，對大鼠進(jìn)行第二次急性手術(shù)，以放置進(jìn)行微球測量的留置導(dǎo)管。按上述對大鼠進(jìn)行麻醉。將該動物夾持、處理，并將EMLA膏劑應(yīng)用于每一個(gè)入口部位。首先用10號刀片在尾根部腹面處縱向切開。將逐漸變細(xì)的PE 50導(dǎo)管插入腹部尾動脈中約3cm并固定。然后將導(dǎo)管的末端纏繞在尾部，并在背部形成皮下通道，出口介于肩胛骨之間。尾部動脈插管插入后，在頸部中線切開以露出左頸動脈，用來進(jìn)行閉合性插管。將一逐漸變細(xì)的PE 50導(dǎo)管放入該頸動脈中3cm，并且遠(yuǎn)端在皮下通過，出口介于肩胛骨之間。用縫皮釘或Vetbond閉合頸部，并施以EMLA膏劑。用荷包縫合用縫線縫合導(dǎo)管的出口位置。導(dǎo)管的末端進(jìn)行燒灼閉合，并使該大鼠至少用4小時(shí)從麻醉狀態(tài)中復(fù)蘇。
      
 跑臺方案和微球測量   為測量血流量，將大鼠放在跑臺上，并通過22號插頭-插頭連接件將導(dǎo)管連至延長管上。為收回微球和測量血壓，將尾動脈導(dǎo)管連接至注射器(涂有吐溫和肝素-)上，該導(dǎo)管“T”連接(Ed)至抽吸泵和壓力傳感器上。頸動脈導(dǎo)管用于注射微球。大鼠開始以20m/min的速度和7°的仰角跑動。跑動一分鐘后打開泵，速率為0.5ml/min，10秒鐘后將0.5ml(1 x 106個(gè)球/mL)熒光微球注入頸動脈管中，接著用0.5ml沖洗30秒。90秒時(shí)使泵停止。停止跑臺，替換延長管線并沖洗動物管線，使動物休息。從泵上除去注射器和管線并將參比血樣放在經(jīng)標(biāo)記的管中以待處理。抽吸注射器和延長管線用2％的吐溫沖洗三次，沖洗參比血液管上的廢液。在泵上放一個(gè)新的注射器和管線，并在動物以更快的速度(25m/min)跑動和注射不同顏色的微球的情況下重復(fù)該程序。第二次跑動完成后，用0.3ml Buthaneasia使動物安樂死。
      
 組織的采集和分析   安樂死之后，將組織除去、修整、稱重、記錄，并放在經(jīng)標(biāo)記的管中以待處理。左側(cè)和右側(cè)的試樣如下比目魚肌、跖肌、腓腸肌、Red Quad和腎。血樣用0.75ml 16N KOH進(jìn)行過夜浸漬。組織用5ml 4N KOH進(jìn)行過夜浸漬。然后使用8微米的聚碳酸酯過濾器真空過濾試樣，并將濾紙放在裝有1ml 2-乙氧基乙基乙酸酯(2EEA)并貼有標(biāo)簽的小瓶中。過夜浸漬之后，使用黑色聚丙烯(popypropolene)板在波長設(shè)置為495-506和534-552的熒光計(jì)上讀取試樣。準(zhǔn)確地將270ml試樣移液至每一個(gè)孔中。對于稀釋的任何其他要求均注釋在動物的數(shù)據(jù)表格中并對原始數(shù)據(jù)熒光進(jìn)行了校正。通過方程將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為以ml/min/100g組織表示的血流量({(組織熒光/組織重量g)/(參比血液熒光/血液抽吸速率mL/min)}＊100g)。對于每一個(gè)動物，將左腿組織和右腿組織的流量值進(jìn)行平均得到一個(gè)值，只要顯示出在腎之間平均分布。
      
 在本研究中，VEGF處理組相對于載體對照組在GPS血流量方面具有預(yù)期的顯著改進(jìn)。根據(jù)血液動力學(xué)數(shù)據(jù)，組之間的唯一顯著不同在處理組的血壓方面觀測到。這些壓力實(shí)際上低于VEGF組和/或載體組，表明到達(dá)GPS的灌注壓也稍低。這意味著測得的血流量的任何改變實(shí)際上并不只是一個(gè)計(jì)算結(jié)果。自皮下連續(xù)輸注獲得的血流量表明，兩種劑量(5mg/kg/天和15mg/kg/天)的化合物同載體相比均顯示出腓腸血流量的顯著提高。該數(shù)據(jù)還揭示了更低的劑量(5mg/kg/天)不能引起VEGF的最大響應(yīng)，表明對于該化合物的可能的劑量依賴性。
      
 本試驗(yàn)的結(jié)果在下文中進(jìn)行概述。
      
 表IX   血壓和心率     
      
      數(shù)據(jù)表達(dá)為均值±SE。ANOVA分析使用圖基氏檢驗(yàn)*顯著不同于載體，  
      
     
      
顯著不同的p<0.05，相對于VEGF   表X   血流量和體重     
      
        
      
      數(shù)據(jù)表達(dá)為均值±SE。ANOVA分析使用圖基氏檢驗(yàn)*顯著不同于載體，  
      
     
      
顯著不同的p<0.05，相對于VEGF   本文公開的尺寸和數(shù)值不應(yīng)理解為嚴(yán)格限于所列舉的精確數(shù)值。相反，除非另有指明，否則每一個(gè)所述尺寸意指所列舉數(shù)值和該數(shù)值周圍的功能相等的范圍。例如，公開為“40mm”的尺寸意指“約40mm”。
      
 在本發(fā)明具體實(shí)施方式
      
中引用的所有文獻(xiàn)均屬相關(guān)領(lǐng)域，將其以引用的方式納入本文；任何文獻(xiàn)的引用均不應(yīng)解釋為承認(rèn)其為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。如果本申請中某一術(shù)語的任何含義或定義與該同一術(shù)語在通過引用納入的文獻(xiàn)中的任何含義或定義相抵觸，則以該術(shù)語在本文中指定的含義或定義為準(zhǔn)。
      
 雖然已對本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行了說明和描述，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，在不偏離本公開內(nèi)容主旨和范圍的情況下，可進(jìn)行多種其他改變和改進(jìn)。因此所附權(quán)利要求書中意欲涵蓋落于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述改變和改進(jìn)。
      
權(quán)利要求
      
1.一種具有下式的化合物
      
其中R為下式的被取代的或未被取代的噻唑基單元
      
或
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和的或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)；
      
所述取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元；
      
R6為選自以下的單元
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；
      
R1選自
      
i)氫；
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；或
      
iv)被取代的或未被取代的芐基；
      
R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R3為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
      
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R具有下式
      
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4和R5各自為氫。
      
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R5為氫，并且R4為被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
      
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、環(huán)丙基、正己基和環(huán)己基。
      
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R4選自具有下式的單元-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
      
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為2，2-二氟環(huán)丙基、2-甲氧基環(huán)己基或4-氯環(huán)己基。
      
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R5為氫，并且R4為被取代的或未被取代的苯基。
      
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4選自苯基、3，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3，4-二氯苯基。
      
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R5為氫，并且R4為被取代的或未被取代的雜芳基。
      
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為被取代的或未被取代的雜芳基單元，所述雜芳基單元選自1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
      
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4選自呋喃-2-基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基。
      
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R為其中R4和R5連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)的單元。
      
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R為5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基或4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基。
      
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R單元具有下式
      
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為氫。
      
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R6選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
      
18.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為被取代的或未被取代的苯基。
      
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R6選自苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
      
20.權(quán)利要求15的化合物，其中R6為被取代的或未被取代的雜芳基單元，所述雜芳基單元選自1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。
      
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R6選自噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
      
22.權(quán)利要求15的化合物，其中R6具有下式
      
R7為C1-C4被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的苯基。
      
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R6為4-氯苯磺?；谆蚴宥』酋；谆?。
      
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫。
      
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為被取代的或未被取代的苯基或芐基。
      
25.權(quán)利要求25的化合物，其中R1為芐基。
      
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-C6直鏈或支鏈的烷基。
      
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為異丙基。
      
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為具有下式的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基單元
      
-OR8
      
其中R8為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基的C1-C6直鏈或支鏈的烷基單元。
      
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R8為甲基、乙基或叔丁基。
      
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為C1-C6直鏈或支鏈的烷基單元。
      
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫或甲基。
      
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R3為氫。
      
33.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)。
      
34.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R6選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基。
      
35.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)。
      
36.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R6選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基。
      
37.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)。
      
38.具有下式的化合物
      
其中R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R6選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基。
      
39.一種選自以下的化合物
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
{1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲?；鵠-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯；
      
{(S)-2-苯基-1-[1-(2-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基-氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
      
4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-環(huán)丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-環(huán)己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基)-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[4-(2，2-二氟環(huán)丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(甲氧基-甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(5-苯基噻唑-2-基))乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基-丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[4-(3，4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(2-異丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(2-環(huán)丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺?；?甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺?；谆?噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸；和
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰胺基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
      
40.選自以下的化合物
      
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
      
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-((S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基-氨基磺酸；
      
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺]-3-苯基丙酰胺基}乙基)苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
      
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；和
      
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸。
      
41.具有下式的化合物
      
其中R為被取代的或未被取代的具有下式的噻唑基單元
      
或
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)；
      
所述取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鹵素、羥基或氰基單元；
      
R6為選自以下的單元
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；和
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；
      
R1選自
      
i)氫；
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；或
      
iv)被取代的或未被取代的芐基；
      
R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R3為氫或C1-C4直鏈或支鏈的烷基。
      
42.選自以下的化合物
      
[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
      
(S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-N-(1-(4-羥基甲基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
N-((S)-1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)新戊酰胺；
      
4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
4-((S)-2-(4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基-氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-芐基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-新戊酰胺基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基芐基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
4-((S)-2-(4-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(4-(4-聯(lián)苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰胺基乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-叔丁基2-(4-硝基苯基)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯；
      
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-羥基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-噻唑-2-基)-乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(2-(2-甲氧基-2-氧乙基氨基)-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(2-新戊酰胺基噻唑-4-基)乙基)苯基-氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
4-((S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S)-{4-[2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-苯基-噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基)-2-(4-苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)-乙基)-苯基氨基磺酸；
      
(S，S)-2-(2-{2-[1-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-磺氨基-苯基)-乙基]-噻唑-4-基}-乙?；被?3-苯基-丙酸甲酯；
      
(S)-[1-{1-氧-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基乙基]-1H-1λ4-噻唑-2-基}-2-(4-磺氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；
      
4-((S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
      
(S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基)乙基)苯基氨基磺酸；和
      
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸。
      
43.一種藥物組合物，含有
      
A)一種或多種權(quán)利要求1的化合物；和
      
B)一種或多種賦形劑或載體。
      
44.一種治療選自以下病癥的疾病的方法糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、結(jié)節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關(guān)的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
45.一種治療選自以下病癥的疾病的方法克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、實(shí)體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
46.一種治療選自以下病癥的疾病的方法骨骼肌和心肌缺血、中風(fēng)、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
47.一種調(diào)節(jié)人血管生成的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
48.一種使人缺血組織血管化的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
49.一種促進(jìn)皮膚移植替代物生長的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物給藥至人。
      
50.一種在引導(dǎo)性組織再生(GTR)過程中促進(jìn)組織修復(fù)的方法，包括將權(quán)利要求1的一種化合物給藥至人。
      
51.具有下式的化合物
      
其中R為被取代的或未被取代的具有下式的噻唑基單元
      
或
      
R2選自
      
i)C1-C6直鏈或支鏈的烷基；或
      
ii)C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基；
      
R4和R5各自獨(dú)立地選自
      
i)氫；
      
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基；
      
iii)被取代的或未被取代的苯基；
      
iv)被取代的或未被取代的雜芳基；或
      
R4和R5可連接在一起形成一個(gè)飽和或不飽和的具有5-7個(gè)原子的環(huán)。
      
52.一種藥物組合物，含有
      
A)一種或多種權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物；和
      
B)一種或多種賦形劑或載體。
      
53.一種治療選自以下病癥的疾病的方法糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、癌癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、結(jié)節(jié)病、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、伊耳斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼擬組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷及激光后并發(fā)癥、與發(fā)紅相關(guān)的疾病，以及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，該方法包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物給藥至人。
      
54.一種治療選自以下病癥的疾病的方法克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管瘤、奧-韋-郎三氏病，或遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張、實(shí)體瘤或血生瘤以及獲得性免疫缺陷綜合征，該方法包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的一種化合物給藥至人。
      
55.一種治療選自以下病癥的疾病的方法骨骼肌和心肌缺血、中風(fēng)、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病，該方法包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物給藥至人。
      
56.一種調(diào)節(jié)人血管生成的方法，包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物給藥至人。
      
57.一種使人缺血組織血管化的方法，包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的一種化合物給藥至人。
      
58.一種促進(jìn)皮膚移植替代物生長的方法，包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物給藥至人。
      
59.一種在引導(dǎo)性組織再生(GTR)過程中促進(jìn)組織修復(fù)的方法，包括將權(quán)利要求33-38和51中任一項(xiàng)的化合物給藥至人。
      
60.權(quán)利要求1、33-38及51中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為藥學(xué)上可接受的具有堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的化合物。
      
61.權(quán)利要求60的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陰離子的鹽氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、丁二酸根、酒石酸根、富馬酸根和檸檬酸根。
      
62.權(quán)利要求60的化合物，其中所述化合物為含有選自以下的陽離子的鹽鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和鉍離子。
      
全文摘要
      
本發(fā)明涉及能有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑從而調(diào)節(jié)血管生成的化合物。本發(fā)明還涉及含有所述人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物，以及調(diào)節(jié)血管生成的方法。
      
文檔編號C07D277/64GK101506183SQ200780030939 
      
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
      
發(fā)明者J·L·格瑞, K·阿馬拉辛哈, C·M·克拉克, M·B·梅爾, R·尼科爾斯 申請人:寶潔公司
      
                        
      
                        
      
                        
      
                            
                        
      

                        
                            
                    
      
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
      

                
                
      
                    
      
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