專利名稱:用于治療疼痛和脂代射紊亂的氮雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
專利說(shuō)明用于治療疼痛和脂代謝紊亂的氮雜環(huán)丁烷和氮雜環(huán)丁酮衍生物
背景技術(shù):
治療慢性疼痛,特別是炎性和神經(jīng)性疼痛,是高度未滿足醫(yī)療需要的一個(gè)領(lǐng)域。神經(jīng)性疼痛是導(dǎo)致與疼痛感覺(jué)有關(guān)的神經(jīng)元超興奮性的神經(jīng)損傷。T電流存在于疼痛通路的神經(jīng)元中。T型鈣通道阻斷劑在神經(jīng)性疼痛的臨床前模型中有效。
類C1型尼曼病(Niemann-Pick)(NPC1L1)已被確定為膽固醇吸收的關(guān)鍵介質(zhì)。已確定膽固醇吸收抑制劑依澤麥布靶向NPC1L1。
現(xiàn)已公開用螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物治療脂代謝紊亂、糖尿病、血管病癥、脫髓鞘病和非醇脂肪肝病。抑制小腸中膽固醇吸收的螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮衍生物在本領(lǐng)域熟知,并描述于例如US RE 37,721、US5,631,356、US 5,767,115、US 5,846,966、US 5,698,548、US 5,633,246、US 5,656,624、US 5,624,920、US 5,688,787、US 5,756,470、美國(guó)專利公布2002/0137689、WO 02/066464、WO 95/08522和WO96/19450。以上各公布通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在本領(lǐng)域指明,這些化合物通過(guò)單獨(dú)或與第二種化合物(如膽固醇生物合成抑制劑)一起給藥,可用于治療例如動(dòng)脈粥樣硬化型冠心病。
WO 2005/000217描述治療血脂異常的組合療法,所述療法包括給予減肥藥和抗血脂異常藥的組合。WO 2004/110375描述治療糖尿病的組合療法,所述療法包括給予減肥藥和抗糖尿病藥的組合。US2004/0122033描述治療肥胖的組合療法,所述療法包括給予食欲抑制藥和/代謝率增強(qiáng)劑和/或營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑的組合。US 2004/0229844描述治療動(dòng)脈粥樣硬化的組合療法,所述療法包括給予煙酸或另一種煙酸受體激動(dòng)劑和DP受體拮抗劑的組合。也已知治療哺乳動(dòng)物的非醇脂肪肝病的方法,所述方法包括給予一種有效量的治療組合物,所述組合物包含至少一種降膽固醇藥和/或至少一種H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體,其中 Z1選自-CH2-或-C(O)-; R1為-苯基或-芐基,其中苯基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中苯基或芐基的苯基環(huán)可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-鹵素、-烷氧基、-烷基、-烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-?;?烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亞烷基-NR14R26、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基團(tuán)取代;或者R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中苯基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代; R2選自 (1)雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基和取代的雜芳基(例如,用一個(gè)或多個(gè)本文限定的環(huán)系統(tǒng)取代基取代的雜芳基)); (2)雜環(huán)烯基(例如二氫噻唑基、二氫噁唑基和取代的雜環(huán)烯基(例如,用一個(gè)或多個(gè)本文限定的環(huán)系統(tǒng)取代基取代的雜環(huán)烯基)); (3)下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代; 其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且 其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代; (4)下式的噻二唑
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,m為0、1或2,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代; 其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且 其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;和 (5)取代的雜芳基,所述取代的雜芳基用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代; R3為-芳基或-雜芳基,其中芳基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中所述芳基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-鹵素、-OH、-OR23、-烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代,其中雜芳基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)R6基團(tuán)取代,使得R3不為-2-吡啶基、-3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯-苯基; 各個(gè)R4 獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-,并且各個(gè)烷基獨(dú)立選擇,各個(gè)取代的烷基獨(dú)立選擇,所述烷基部分的實(shí)例包括例如C1至C4烷基和C1至C2烷基,所述取代的烷基部分的實(shí)例包括例如取代的C1至C4烷基和取代的C1至C2烷基,并且 優(yōu)選各個(gè)R4選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-和-C(O)-,并且 更優(yōu)選在v為1、2或3時(shí),有0至1個(gè)-C(O)-部分,優(yōu)選沒(méi)有-C(O)-部分,并且當(dāng)所述-C(O)-存在時(shí),所述-C(O)-部分優(yōu)選鄰近環(huán)氮,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代; 各個(gè)R5 獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-,并且各個(gè)烷基獨(dú)立選擇,各個(gè)取代的烷基獨(dú)立選擇,所述烷基部分的實(shí)例包括例如C1至C4烷基和C1至C2烷基,所述取代的烷基部分的實(shí)例包括例如取代的C1至C4烷基和取代的C1至C2烷基,并且 優(yōu)選各個(gè)R5選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-和-C(O)-,并且 更優(yōu)選在v為1、2或3時(shí),有0至1個(gè)-C(O)-部分,優(yōu)選沒(méi)有-C(O)-部分,并且當(dāng)所述-C(O)-存在時(shí),所述-C(O)-部分優(yōu)選鄰近環(huán)氮,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;或者 R4和R5如上限定,并且R4的一個(gè)環(huán)碳和R5的一個(gè)環(huán)碳由-CH2-CH2-基團(tuán)連接在一起(即,有連接R4環(huán)碳和R5環(huán)碳的C2橋,本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解,R4和R5的橋連碳分別獨(dú)立選自-CH-、-C(烷基)-和-C(取代的烷基)-,其中烷基和取代的烷基如R4和R5中所限定); 各個(gè)R6獨(dú)立為-鹵素、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、-烷基硫基、-NH2、-NO2、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-?;?C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯; R7為
R8為
R9為
R10為
各個(gè)R11獨(dú)立為-H、-鹵素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14; R12為-H、-OH、-亞烷基-OH、-亞烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14; R13不存在,或者R13為-亞烷基-、-亞烯基、-氧雜亞烷基-、-CH(OH)-亞烷基-、-亞烯基-O-亞烷基-; 各個(gè)R14為-H或烷基; R15和A與它們結(jié)合的N原子一起形成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;或者R15和R16與它們結(jié)合的N原子一起形成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基; R16為-烷基,或者R16和R15與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基; R17為-烷基,或者R17和R15與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;或者R17和R16與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基; R18為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選由一個(gè)或多個(gè)-OH、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基或-芳基取代;并且其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代; R19為-H、-烷基或-芳基烷基,或者R19和它結(jié)合的氮原子和R20與它結(jié)合的碳原子可連接成具有一個(gè)環(huán)N原子和3-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基; R20為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或多個(gè)選自-OH、-N(R14)2、-NH-C(=NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代;其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代;或者R20和R21與它們結(jié)合的碳原子一起連接成具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基; R21為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或多個(gè)選自-OH、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代;其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代; R23為
R24為-H、-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基; R25為-OH或-NR14R24; R26為-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基; A為-亞烷基-、-亞烯基、-亞炔基-、-亞芳基、-芳基亞烷基或-氧雜亞烷基-,并且當(dāng)Q不存在時(shí),A可另外為-C(O)-或-OC(O)-; Q不存在,或者Q為-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-; X-為任何陰離子(例如Cl或Br); 各個(gè)n獨(dú)立為0至2的整數(shù); u為0至3的整數(shù);并且 v為0至3的整數(shù),使得u和v之和為3至5。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IA的式I的化合物
即,式I中的Z1為-CH2-,其中所有的取代基如對(duì)式I所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IB的式I的化合物
即,式I中的Z1為-C(O)-,其中所有的取代基如對(duì)式I所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIA的式I的化合物
其中R1、R2、R3和Z1如對(duì)式I所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIA的式I的化合物
其中R1、R2和R3如對(duì)式I所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式IIB的式I的化合物
其中R1、R2和R3如對(duì)式I所限定。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物的溶劑化物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB化合物的溶劑化物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)、有效量的至少一種(例如一種)其他藥物活性成分(即藥劑)(例如至少一種治療疼痛(如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的其他藥劑)和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物為T型鈣通道阻斷劑。式I的T-鈣通道阻斷劑化合物(例如式IA、IB、II、IIA和IIB的化合物)用于治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛和神經(jīng)性疼痛)。
因此,本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)和至少一種治療炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療脂代謝紊亂的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種抑制膽固醇吸收的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種抑制膽固醇吸收的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的NPC1L1拮抗劑化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種抑制膽固醇吸收的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑(例如至少一種降膽固醇的另外的藥劑)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種抑制膽固醇吸收的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的NPC1L1拮抗劑化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑(例如至少一種降膽固醇的另外的藥劑)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種CETP的抑制劑(例如托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合和與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合??稍诒緦?shí)施方案中使用的已包含HMG-CoA還原酶和NPC1L1拮抗劑的組合的藥物的實(shí)例為
牌依澤麥布和辛伐他汀的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種試劑盒,所述試劑盒在單一包裝中在藥物組合物包含至少一種式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物),和至少一種單獨(dú)的藥物組合物,所述單獨(dú)的藥物組合物包含至少一種另外的治療劑(例如至少一種治療疼痛的另外的藥劑或至少一種治療脂紊亂的另外的藥劑(如至少一種降膽固醇的另外的藥劑))。
發(fā)明詳述 目前慢性疼痛治療只對(duì)反應(yīng)性患者提供部分緩解作用,而對(duì)其他患者則不能耐受或者無(wú)效。慢性疼痛可由組織炎癥、病毒感染(HIV、帶狀皰疹)直接組織傷害或創(chuàng)傷、化療(例如紫杉醇、長(zhǎng)春新堿)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如中風(fēng)、MS)或糖尿病引起。當(dāng)慢性疼痛與體組織或內(nèi)臟組織損傷有關(guān)時(shí),癥狀通常包括嚴(yán)重感覺(jué)障礙,特征是自發(fā)性疼痛(通常被描述為刺痛、燒灼、電擊或跳動(dòng))、痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)疼痛刺激反應(yīng)過(guò)度)和痛覺(jué)超敏(無(wú)害刺激疼痛感覺(jué))。人患者的普遍癥狀包括冷痛覺(jué)過(guò)敏、觸覺(jué)痛覺(jué)超敏和(不太普遍)熱痛覺(jué)過(guò)敏。癥狀可孤立或組合存在,并且經(jīng)常有明顯的癥狀學(xué)變化,這些變化與不同病癥相關(guān),并且一般發(fā)生在具有相同病癥表現(xiàn)的患者之間。在體組織或內(nèi)臟組織損傷/疾病情況下,這些畸變感官知覺(jué)與神經(jīng)支配受影響區(qū)域的外周神經(jīng)的不適當(dāng)活性(病理超興奮性)相聯(lián)系。神經(jīng)元超興奮性可由改變離子通道功能或活性引起。
慢性疼痛為一種實(shí)病。相信這至少部分為傷害處理中樞突觸可塑性的結(jié)果,此現(xiàn)象被稱為“中樞敏感”,由脊髓背角神經(jīng)元增加的興奮性組成。相信維持中樞敏感需要維持感覺(jué)傳入神經(jīng)的外周神經(jīng)元活性(超興奮性),這種活性可由異位灶產(chǎn)生。大的T型鈣電流可發(fā)現(xiàn)于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的感覺(jué)傳入神經(jīng)元中。由于其作為神經(jīng)元起步點(diǎn)的已知能力,T型鈣通道被指為建立這種異常超興奮性的起因。藥理學(xué)和反義寡核苷酸證據(jù)支持慢性疼痛DRG T型鈣通道臨床前模型這一關(guān)鍵角色。
T型鈣通道為可利用相對(duì)較小去極化從可興奮細(xì)胞靜息電位打開的電壓控制通道。對(duì)于T型鈣電流,有三種不同基因關(guān)于CaV3.1、CaV3.2和CaV3.3編碼。單獨(dú)的亞型有唯一的分布模型,并在疼痛途徑的外周和中樞部分表達(dá)。T型鈣通道發(fā)現(xiàn)于小和中間大小的DRG神經(jīng)元中(CaV3.2),并且在疼痛處理中涉及的CNS區(qū)域包括脊髓背角和背側(cè)丘腦(Talley等人,J Neurosci,1999,191895-1911)。T型鈣電流已顯示通過(guò)低閾鈣峰在神經(jīng)元猝發(fā)放電中起作用,低閾鈣峰允許快速猝發(fā)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?Suzuki和Rogwoski,Proc Natl Acad Sci USA,1989,867228-7232;White等人,Proc Natl Acad Sci USA,1989,866802-6806)。
通過(guò)使用藥理學(xué)阻斷劑或反義寡核苷酸介導(dǎo)擊倒體內(nèi)抑制T型鈣通道功能在正常和病理疼痛處理中極強(qiáng)牽涉T型鈣通道。米貝拉地爾和/或乙琥胺選擇用于T型鈣通道,并已顯示在多種臨床前疼痛模型中有效,包括急性熱痛和機(jī)械痛、福爾馬林模型的第I期和第II期、鼠脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型、辣椒素誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏、鼠甩尾模型(rat tailflick)、紫杉醇(paclitaxil)和長(zhǎng)春新堿引起的化學(xué)神經(jīng)病變(Barton等人,Eur J Pharmacol,2005,52179-8;Dogrul等人,Pain,2003,105159168;Flatters和Bennett,Pain,2004,109150-161;Todorovic等人,BrainRes,2002,951336-340)。
響應(yīng)乙琥胺的疼痛緩解可能是由于中樞或外周作用。然而,響應(yīng)米貝拉地爾的效力可歸于外周效應(yīng),這有兩個(gè)原因。首先,全身性給予的米貝拉地爾不進(jìn)入腦。另外,鞘內(nèi)給予米貝拉地爾無(wú)效(Dogrul等人,Pain,2003,105159168)。支持阻斷外周T型通道效力的其他證據(jù)來(lái)自于反義寡核苷酸對(duì)抗T型通道Cav3.2類型的研究。鞘內(nèi)注射hCaV3.2特異性寡核苷酸減小DRG神經(jīng)元中的T型鈣電流,并產(chǎn)生抗傷害、抗痛覺(jué)過(guò)敏和抗痛覺(jué)超敏效果。在這些研究中,攝入寡核苷酸和T型電流反義介導(dǎo)擊倒發(fā)生于接近注射部位的DRG神經(jīng)元中,而不是在脊髓中(Bourinet等人,EMBO J,2005 24315-324)。
本發(fā)明的式I化合物為T型鈣通道阻斷劑。因此,本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防可由給予T型鈣通道阻斷劑治療或預(yù)防的病癥。這些情況包括治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛。
本文所用“神經(jīng)性疼痛”是指痛覺(jué)的異常狀態(tài),其中痛閾等降低由于功能異常伴隨神經(jīng)、神經(jīng)叢或圍神經(jīng)軟組織的損傷或變性而持續(xù),損傷或變性可由創(chuàng)傷(例如,撕裂傷、撞傷、神經(jīng)撕脫傷、截肢)、壓迫(腕管綜合征、三叉神經(jīng)痛、瘤活動(dòng))、感染、癌癥、局部缺血等或代謝紊亂(如糖尿病等)導(dǎo)致。神經(jīng)性疼痛包括中樞或外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛。也包括單神經(jīng)病或多神經(jīng)病引起的疼痛。在一些實(shí)施方案中,神經(jīng)性疼痛由糖尿病引起。
可由本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的神經(jīng)性疼痛的其他實(shí)例包括但不限于痛覺(jué)超敏(由一般不激發(fā)疼痛的機(jī)械或熱刺激引起的痛覺(jué))、痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)一般疼痛的刺激過(guò)度反應(yīng))、感覺(jué)過(guò)敏(對(duì)接觸刺激過(guò)度反應(yīng))、糖尿病性多神經(jīng)病、嵌夾性神經(jīng)病、癌痛、中樞性痛、分娩痛、心肌梗塞痛、腦卒中后疼痛、胰腺疼痛、絞痛、肌肉痛、術(shù)后疼痛、腦卒中后疼痛、帕金森病(Parkinson′s disease)相關(guān)的疼痛、重癥護(hù)理相關(guān)的疼痛、牙周病相關(guān)的疼痛(包括牙齦炎和牙周炎)、經(jīng)痛、偏頭痛、持續(xù)性頭痛(例如叢集性頭痛或慢性緊張性頭痛)、持續(xù)性痛癥(例如纖維肌痛或肌筋膜痛)、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、粘液囊炎、AIDS相關(guān)的疼痛、多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、由脊創(chuàng)傷和/或變性導(dǎo)致的疼痛、燒傷痛、牽涉性疼痛、疼痛記憶增強(qiáng)和應(yīng)付疼痛相關(guān)的神經(jīng)元機(jī)制。炎性疼痛可由軟組織損傷導(dǎo)致,包括肌肉系統(tǒng)(肌炎)和內(nèi)臟(結(jié)腸炎和炎性腸病、胰腺炎、膀胱炎、回腸炎、克羅恩病(Crohn′sdisease))、神經(jīng)(神經(jīng)炎、神經(jīng)根病、脊神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)炎)、關(guān)節(jié)炎病癥(例如風(fēng)濕病和相關(guān)病癥(例如關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎))、關(guān)節(jié)病(包括骨關(guān)節(jié)炎)。本發(fā)明的化合物特別用于治療或預(yù)防痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)過(guò)敏。
治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑包括非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、阿片樣鎮(zhèn)痛劑、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、其他Ca2+通道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預(yù)防UI的藥劑、治療高血壓的藥劑、治療或預(yù)防心絞痛的藥劑、治療心房纖維顫動(dòng)的藥劑、治療失眠的藥劑、治療腎衰竭的藥劑、治療阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease)的藥劑、治療或預(yù)防IBD的藥劑、治療或預(yù)防IBS的藥劑、治療帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙(parkinsonism)的藥劑、治療焦慮的藥劑、治療癲癇病的藥劑、治療中風(fēng)的藥劑、治療精神病的藥劑、治療亨廷頓舞蹈癥(Huntington′s chorea)的藥劑、治療ALS的藥劑、治療嘔吐的藥劑、治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥劑和治療抑郁的藥劑。
治療神經(jīng)性疼痛的優(yōu)選的另外的藥劑包括選自非阿片樣鎮(zhèn)痛劑和阿片樣鎮(zhèn)痛劑的那些藥劑。
治療炎性疼痛的另外的藥劑包括皮質(zhì)甾類、非甾類抗炎劑、COX-I和COX-II抑制劑、用于治療炎性腸病的藥劑和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經(jīng)性疼痛)的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種阻斷T-鈣通道的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。式IA的化合物和治療疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。式IB的化合物和治療疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。式II的化合物和治療疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。式IIA的化合物和治療疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物和至少一種治療疼痛的另外的藥劑的組合。式IIB的化合物和治療疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。式IA的化合物和治療炎性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。式IB的化合物和治療炎性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。式II的化合物和治療炎性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIA的化合物和治療炎性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療炎性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物和至少一種治療炎性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIB的化合物和治療炎性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。式IA的化合物和治療慢性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。式IB的化合物和治療慢性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。式II的化合物和治療慢性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIA的化合物和治療慢性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療慢性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物和至少一種治療慢性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIB的化合物和治療慢性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物和至少一種治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。式IA的化合物和治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物和至少一種治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。式IB的化合物和治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物和至少一種治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。式II的化合物和治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物和至少一種治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIA的化合物和治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療神經(jīng)性疼痛的方法,所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物和至少一種治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑的組合。式IIB的化合物和治療神經(jīng)性疼痛的另外的藥劑同時(shí)或依次給藥。
本發(fā)明的式I的化合物(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)為NPC1L1拮抗劑,因此用于治療脂代謝紊亂,特別用于抑制膽固醇吸收。
本發(fā)明的化合物用于治療脂代謝紊亂。本發(fā)明的化合物為NPC1L1拮抗劑。因此,在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物用于治療脂代謝紊亂,特別用于抑制膽固醇吸收。應(yīng)了解,在為了抑制患者膽固醇吸收給予本發(fā)明的化合物時(shí),抑制可部分或完全。因此,在一個(gè)實(shí)施方案中,部分抑制患者膽固醇的吸收。在另一個(gè)實(shí)施方案中完全抑制患者膽固醇的吸收。
治療脂代謝紊亂的方法包括治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、谷固醇血癥和動(dòng)脈硬化癥狀;抑制腸吸收膽固醇;降低血漿或血清的LDL膽固醇濃度;降低血漿或血清中膽固醇和膽固醇酯的濃度;降低血漿或血清的C-反應(yīng)性蛋白(CRP)濃度;降低血漿或血清的甘油三酯濃度;降低血漿或血清的脫脂載脂蛋白B濃度;增加血漿或血清的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度;增加膽固醇的糞便排泄;治療需要膽固醇吸收抑制劑的臨床病癥;減少心血管病相關(guān)事件的發(fā)病率;降低血漿或組織的至少一種非膽固醇甾醇或5α-甾烷醇濃度;治療或預(yù)防血管炎癥;預(yù)防、治療或改善阿爾茨海默病的癥狀;調(diào)節(jié)患者血流和/或腦中至少一種淀粉狀蛋白β肽的產(chǎn)生或水平;調(diào)節(jié)血流和/或腦中ApoE 4型的量;預(yù)防和/或治療肥胖癥;和避免或減少黃瘤的發(fā)生。
治療脂代謝紊亂的方法包括給予式I的膽固醇吸收抑制劑(例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)。
治療脂代謝紊亂的另外的藥劑包括,膽固醇吸收抑制劑,例如NPC1L1拮抗劑,如依澤麥布(如
牌依澤麥布);膽固醇生物合成抑制劑,包括但不限于HMG CoA還原酶抑制劑,例如抑制素,如辛伐他汀(如
牌辛伐他汀)、阿托伐他汀鈣(如
牌阿托伐他汀鈣)和羅蘇伐他汀鈣(如
牌羅蘇伐他汀鈣);膽固醇生物合成抑制劑;膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑,例如,托塞匹布;膽汁酸螯合劑;煙酸受體激動(dòng)劑,如煙酸或其衍生物,例如,Niacin(煙酸)和
牌煙酸緩釋片;過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)α激動(dòng)劑或活化劑;?;o酶A膽固醇?;D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑;肥胖癥控制劑;降血糖劑;抗氧化劑;抗高血壓劑;回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“IBAT”)抑制劑或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“ASBT”)抑制劑;普羅布考或其衍生物;低密度脂蛋白(“LDL”)受體活化劑;ω-3脂肪酸(“3-PUFA”);天然水溶性纖維;植物甾醇和植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
2005年12月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/752710和2006年3月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/77048公開了使用膽固醇吸收抑制劑。
治療脂代謝紊亂的本發(fā)明方法所用的降膽固醇劑種類包括以下非限制種類藥劑NCP1L1抑制劑,如依澤麥布;HMG-CoA還原酶抑制劑;膽汁酸螯合劑;PPAR激動(dòng)劑或活化劑;回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“IBAT”)抑制劑或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(“ASBT”)抑制劑;煙酸(niacin)和/或煙酸受體激動(dòng)劑;?;o酶A膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(“ACAT”)抑制劑;膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑;普羅布考或其衍生物;低密度脂蛋白(“LDL”)受體活化劑;ω-3脂肪酸(“3-PUFA”);天然水溶性纖維;植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯。
本發(fā)明方法所用的適合膽固醇生物合成抑制劑的非限制實(shí)例包括HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、膽固醇生物合成的限速步驟、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。本發(fā)明方法所用的適合HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制實(shí)例包括抑制素,如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、resuvastatin、rivastatin和匹伐他汀、羅蘇伐他汀;HMG-CoA還原酶抑制劑,例如L-659,699((E,E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧雜環(huán)丁烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸);角鯊烯合成酶抑制劑,例如角鯊抑素1;和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑,例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3,3′-聯(lián)噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺鹽酸鹽)及其他甾醇生物合成抑制劑,如DMP-565。優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀。
一般膽固醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.1至約160mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中,劑量為約0.2至約80mg/天,一次給藥或分2-3次給藥。
膽汁酸螯合劑結(jié)合腸內(nèi)的膽汁酸,從而中斷膽汁酸的腸肝循環(huán),并增加類固醇的糞便排泄。
本發(fā)明方法所用的適合膽汁酸螯合劑的非限制實(shí)例包括消膽胺(包含能夠結(jié)合膽汁酸的季銨陽(yáng)離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物,如
或QUESTRAN
消膽胺,購(gòu)自Bristol-Myers Squibb)、考來(lái)替泊(二亞乙基三胺和1-氯-2,3-環(huán)氧丙烷的共聚物,如COLESTI
片劑,購(gòu)自Pharmacia)、鹽酸考來(lái)維侖(如
片劑(與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)并且用1-溴癸烷和溴化(6-溴己基)-三甲基銨烷基化的聚(鹽酸烯丙基胺)),購(gòu)自Sankyo)、水溶性衍生物如3,3-ioene、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季銨化聚苯乙烯、皂草苷及其混合物。適合的無(wú)機(jī)膽固醇螯合劑包括水楊酸鉍+蒙脫土、氫氧化鋁和碳酸鈣解酸藥。
PPAR的活化劑或激動(dòng)劑作為過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體的激動(dòng)劑?,F(xiàn)已識(shí)別三種PPAR亞型,可將這些指定為過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體α(PPARα)、過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)和過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體δ(PPARδ)。應(yīng)注意到,PPARδ在文獻(xiàn)中也被稱為PPARβ和NUC1,這些名稱分別指相同的受體。
PPARα調(diào)節(jié)脂類的代謝。PPARα由貝特類和一些中間和長(zhǎng)鏈的脂肪酸激活,并與刺激脂肪酸β-氧化有關(guān)。PPARγ受體亞型與激活脂肪細(xì)胞分化的程序有關(guān),而與刺激肝中過(guò)氧化物酶體增殖無(wú)關(guān)。PPARδ已被確定對(duì)增加人的高密度脂蛋白(HDL)水平有用。參見例如WO 97/28149。
PPARα活化劑化合物尤其用于降低甘油三酯、適度降低LDL水平和增加HDL水平。PPARα活化劑的有用實(shí)例包括貝特類。
本發(fā)明方法所用的適合纖維酸衍生物(“貝特類”)的非限制實(shí)例包括氯貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、苯扎貝特、克利貝特、比尼貝特、利非貝羅、非諾貝特及其混合物。這些化合物可以多種形式使用,包括但不限于酸型、鹽型、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、兩性離子和互變異構(gòu)體。
本發(fā)明方法所用的PPARα活化劑的其他實(shí)例包括適合的氟苯基化合物,如美國(guó)專利6,028,109所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;某些取代的苯基丙酸化合物,如WO 00/75103所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和WO 98/43081公開的PPARα活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明方法所用的適合PPARγ活化劑的非限制實(shí)例包括格列酮類或噻唑烷二酮的衍生物,如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮。其他有用的噻唑烷二酮包括環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮和BRL 49653,如WO 98/05331所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO00/76488公開的PPARγ活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和美國(guó)專利5,994,554公開的PPARγ活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明方法所用的其他有用的PPARγ活化劑化合物包括某些乙酰基酚,如美國(guó)專利5,859,051所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;某些喹啉苯基化合物,如WO 99/20275所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;芳基化合物,如WO 99/38845所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;某些1,4-二取代的苯基化合物,如WO00/63161所公開;某些芳基化合物,如WO 01/00579所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;苯甲酸化合物,如WO 01/12612&WO01/12187所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和WO 97/31907公開的取代的4-羥基苯基烷酸(alconic acid)化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
PPARδ化合物尤其用于降低甘油三酯水平或增加HDL水平。本發(fā)明方法所用的PPARδ活化劑的非限制實(shí)例包括適合的噻唑和噁唑衍生物,如C.A.S.Registry No.317318-32-4,如WO 01/00603所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;某些氟、氯或硫基苯氧基苯基乙酸,如WO 97/28149所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;適合的非-β-可氧化脂肪酸類似物,如美國(guó)專利5,093,365所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和WO 99/04815公開的PPARδ化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
另外,具有活化PPARα、PPARγ和PPARδ不同組合的多種功能的化合物也用于本發(fā)明的方法。非限制實(shí)例包括被描述為有用PPARα和/或PPARγ活化劑化合物的某些取代的芳基化合物,如美國(guó)專利6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451和WO 00/63153所公開,所有這些專利均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。有用PPARα和/或PPARγ活化劑化合物的其他非限制實(shí)例包括WO 97/25042公開的活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 00/63190公開的活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 01/21181公開的活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 01/16120公開的二芳基-噁(噻)唑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 00/63196和WO 00/63209公開的化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;美國(guó)專利6,008,237公開的取代的5-芳基-2,4-噻唑烷二酮化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO00/78312和WO 00/78313G公開的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 98/05331公開的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;美國(guó)專利6,166,049公開的芳基化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 01/17994公開的噁唑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和WO 01/25225和WO01/25226公開的二硫雜環(huán)戊烷化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明方法所用的其他有用的PPAR活化劑化合物包括取代的芐基噻唑烷-2,4-二酮化合物,如WO 01/14349、WO 01/14350和WO/01/04351所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;巰基羧酸化合物,如WO 00/50392所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;殼二孢呋喃酮化合物,如WO 00/53563所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;羧酸化合物,如WO 99/46232所公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 99/12534公開的化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 99/15520公開的苯化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;WO 01/21578公開的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中;和WO 01/40192公開的PPAR活化劑化合物,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
過(guò)氧化物酶體增殖體激活受體活化劑以治療具體病癥的治療有效量給藥,例如每日劑量?jī)?yōu)選約50至約3000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中,每日劑量為約50至約2000mg/天,一次給藥或分2-4次給藥。然而精確劑量可由臨床主治醫(yī)師并根據(jù)所給予化合物的效力、患者的年齡、體重、病癥和反應(yīng)而決定。
在一個(gè)供選實(shí)施方案中,本發(fā)明包括使用一種或多種IBAT抑制劑或ASBT抑制劑。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),以降低LDL膽固醇水平。本發(fā)明方法所用的適合IBAT抑制劑的非限制實(shí)例包括苯并噻庚因(benzothiepine),例如包含2,3,4,5-四氫-1-苯并噻庚因1,1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物,如PCT專利申請(qǐng)WO 00/38727公開,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
一般IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.01至約1,000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中,劑量為約0.1至約50mg/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含煙酸(niacin)和/或煙酸受體(“NAR”)激動(dòng)劑作為降脂劑。
本文所用“煙酸受體激動(dòng)劑”是指作為煙酸受體的激動(dòng)劑的任何化合物。這些化合物包括具有吡啶-3-甲酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-甲酸酯結(jié)構(gòu)的那些化合物,包括酸型、鹽、酯、兩性離子和互變異構(gòu)體(如果可以得到)。本發(fā)明方法所用的煙酸受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括戊四煙酯、尼可呋糖和阿西莫司。煙酸和NAR激動(dòng)劑抑制肝生VLDL及其代謝LDL,并增加HDL和apo A-1水平。適合煙酸產(chǎn)品的實(shí)例為
(煙酸緩釋片),購(gòu)自Kos Pharmaceuticals,Inc.(Cranbury,NJ)。
一般煙酸的總?cè)談┝靠梢詾榧s500至約10,000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中,劑量為約1000至約8000mg/天。在另一個(gè)實(shí)施方案中,劑量為約3000至約6,000mg/天,一次給藥或多次給藥。一般NAR激動(dòng)劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s1至約100mg/天。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含一種或多種ACAT抑制劑作為降脂劑。ACAT抑制劑降低LDL和VLDL水平。ACAT是一種負(fù)責(zé)過(guò)量細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化的酶,它可減少為膽固醇酯化產(chǎn)物的VLDL的合成,并減少含apo B-100的脂蛋白的過(guò)量產(chǎn)生。
本發(fā)明方法所用ACAT抑制劑的非限制實(shí)例包括阿伐麥布、HL-004、來(lái)西貝特和CL-277082(N-(2,4-二氟苯基)-N-[[4-(2,2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang等人,“Current,New andFuture Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis”(血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的目前療法、新療法和未來(lái)療法),Drugs 2000 Jul;60(1);55-93,所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
一般ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.1至約1000mg/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明方法所用的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑,這種抑制劑可與多種螺環(huán)氮雜環(huán)丁酮化合物之一共同或組合給藥。CETP負(fù)責(zé)交換或轉(zhuǎn)移膽固醇酯,膽固醇酯攜帶HDL和VLDL中的甘油三酯。
本發(fā)明方法所用的適合CETP抑制劑的非限制實(shí)例公開于PCT專利申請(qǐng)WO 00/38721和美國(guó)專利6,147,090,所述專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。胰腺膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑(如WAY-121898)也可與以上討論的纖維酸衍生物和甾醇吸收抑制劑共同或組合給藥。
一般CETP抑制劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.01至約1000mg/天,優(yōu)選約0.5至約20mg/kg體重/天,一次給藥或分2次或更多次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含能夠降低LDL和HDL水平的普羅布考或其衍生物作為降膽固醇劑,如AGI-1067和美國(guó)專利6,121,319和6,147,250公開的其他衍生物。
一般普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝靠梢詾榧s10至約2000mg/天。在一個(gè)實(shí)施方案中,劑量為約500至約1500mg/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含一種或多種低密度脂蛋白(LDL)受體活化劑作為降脂劑。本發(fā)明方法所用的適合LDL受體活化劑的非限制實(shí)例包括HOE-402,一種直接刺激LDL受體活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。參見,M.Huettinger等人,“Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of theLDL Receptor Pathway”(通過(guò)刺激LDL受體途徑介導(dǎo)HOE-402的降血脂活性),Arterioscler.Thromb.1993;131005-12。
一般LDL受體活化劑的總?cè)談┝靠梢詾榧s1至約1000mg/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含能夠降低VLDL和甘油三酯水平的含ω-3脂肪酸(3-PUFA)的魚油作為降脂劑。一般魚油或ω-3脂肪酸的總?cè)談┝靠梢詾榧s1至約30克/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含能夠降低膽固醇水平的天然水溶性纖維,如歐車前、瓜耳膠、燕麥和果膠。一般天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.1至約10克/天,一次給藥或分2-4次給藥。
在另一個(gè)供選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包含能夠降低膽固醇水平的植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯,如
人造黃油中使用的谷甾烷醇酯。一般植物甾醇、植物甾烷醇和/或植物甾烷醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.5至約20克/天,一次給藥或分2-4次給藥。
因此,本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物與有效量的至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如,煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如,煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如,煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如,煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物與有效量的至少一種煙酸受體激動(dòng)劑(例如,煙酸)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物與有效量的至少一種CETP抑制劑(例如,托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物與有效量的至少一種CETP抑制劑(例如,托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物與有效量的至少一種CETP抑制劑(例如,托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物與有效量的至少一種CETP抑制劑(例如,托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物與有效量的至少一種CETP抑制劑(例如,托塞匹布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IA的化合物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IB的化合物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式II的化合物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIA的化合物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式IIB的化合物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及抑制膽固醇吸收,包括給予需要這種治療的患者有效量的至少一種式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物)與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶的抑制劑(例如抑制素,如辛伐他汀、阿托伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣)的組合和與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑(例如依澤麥布,如
牌依澤麥布)的組合。
可在本實(shí)施方案中使用的已包含HMG-CoA還原酶和NPC1L1拮抗劑的組合的藥物的實(shí)例為
牌依澤麥布和辛伐他汀的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物的溶劑化物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB化合物的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式IA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式IB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式IIA的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純和分離態(tài)的式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及純態(tài)的式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及分離態(tài)的式IIB的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式IA的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式IB的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式II的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式IIA的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的式IIB的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療慢性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療神經(jīng)性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療慢性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療神經(jīng)性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療慢性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式II的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療神經(jīng)性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療慢性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIA的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療神經(jīng)性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療炎性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療慢性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種(例如一種)式IIB的化合物、有效量的至少一種(例如一種)治療神經(jīng)性疼痛的其他藥劑和藥學(xué)上可接受的載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-烷基取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-鹵素取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-4-氟苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-NO2取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-OH取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-C(O)OH取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-O-烷基取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-CF3取代的-苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為稠合到雜芳基環(huán)的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為稠合到雜環(huán)烷基環(huán)的苯基。
在不同的實(shí)施方案中,R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基。
在不同的實(shí)施方案中,R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基,各基團(tuán)用-COOH或-CH2COOH基團(tuán)取代。
在不同的實(shí)施方案中,R1為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-吡啶基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-2-吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-芐基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
在不同的實(shí)施方案中,R1為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
其中R13不存在,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在不同的實(shí)施方案中,R1為
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在不同的實(shí)施方案中,R1為
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R1為用-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25或-亞烷基-NR14R26取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1為-OR23。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為選自吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡啶基(鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基的雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為雜芳基,其中所述雜芳基為苯并稠合的雜芳基(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),例如苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為選自取代的吡咯基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的噻唑基、取代的噁唑基、取代的咪唑基、取代的噁二唑基、取代的三唑基、取代的四唑基、取代的三嗪基、取代的吡啶基(鄰-、間-或?qū)?位取代的吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并稠合的雜芳基(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),其中苯基環(huán)被取代,或者雜芳基環(huán)被取代,或者苯基環(huán)和雜芳基環(huán)兩者均被取代,例如取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基)的取代的雜芳基,其中所述取代的雜芳基R2用1至3個(gè)(或者1至2個(gè),或者1個(gè))取代基取代,所述取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
其中各個(gè)X3獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且其中X2與對(duì)R2基團(tuán)限定的相同。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
其中X3和X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自單環(huán)雜芳基環(huán)(例如,吡啶基(鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基),所述雜芳基部分的實(shí)例包括,例如
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為取代的雜芳基(例如,取代的單環(huán)雜芳基環(huán),例如,取代的吡啶基(例如,鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),其中苯基環(huán)或雜芳基環(huán)被取代,或者苯基環(huán)和雜芳基環(huán)兩者均被取代,例如取代的吡啶基(取代的鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基),其中所述取代的雜芳基R2用1至3個(gè)(或者1至2個(gè),或者1個(gè))取代基取代,所述取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
其中優(yōu)選有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基,更優(yōu)選1個(gè)X3取代基,其中各個(gè)X3取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定,即X2選自H和烷基(例如C1至C4烷基,例如甲基)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
其中X3和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自
其中X3和X2如前所述。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2的k1部分為
其中X3和X2如前所述(即,各個(gè)X3獨(dú)立選擇),并且其中所述k2部分的實(shí)例包括,例如,
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自部分(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN,X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自部分(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代; 其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且 其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)-烷基的取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2為上述取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為上述取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為上述取代的環(huán)丁烯二酮。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為下式的噻二唑
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基(例如C1至C6烷基或C1至C4烷基或C1至C2烷基)、取代的烷基(例如取代的C1至C6烷基或取代的C1至C4烷基或取代的C1至C2烷基)、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,m為0、1或2,并且 其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代; 其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且 其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)(即至少一個(gè),例如1至3個(gè))獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2為上述噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為上述噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為上述噻二唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為0。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為1。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為以上確定的噻二唑,其中m為2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自 (A)雜芳基,例如單環(huán)雜芳基環(huán)(例如,吡啶基(鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基),所述雜芳基部分的實(shí)例包括,例如
(B)取代的雜芳基(例如,取代的單環(huán)雜芳基環(huán),例如,取代的吡啶基(例如,鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),其中苯基環(huán)或雜芳基環(huán)被取代,或者苯基環(huán)和雜芳基環(huán)兩者均被取代,例如取代的吡啶基(取代的鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基),其中所述取代的雜芳基R2用1至3個(gè)(或者1至2個(gè),或者1個(gè))取代基取代,所述取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中優(yōu)選有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基,更優(yōu)選1個(gè)X3取代基,其中各個(gè)X3取代基選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定,即X2選自H和烷基(例如C1至C4烷基,例如甲基),其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述k1部分的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述(即,各個(gè)X3獨(dú)立選擇),并且其中所述k2部分的實(shí)例包括,例如,
并且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN,X2選自H和-CH3,其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物,其中R2選自 (A)雜芳基,例如單環(huán)雜芳基環(huán)(例如,吡啶基(鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基),所述雜芳基部分的實(shí)例包括,例如
(B)取代的雜芳基(例如,取代的單環(huán)雜芳基環(huán),例如,取代的吡啶基(例如,鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),其中苯基環(huán)或雜芳基環(huán)被取代,或者苯基環(huán)和雜芳基環(huán)兩者均被取代,例如取代的吡啶基(取代的鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基),其中所述取代的雜芳基R2用1至3個(gè)(或者1至2個(gè),或者1個(gè))取代基取代,所述取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中優(yōu)選有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基,更優(yōu)選1個(gè)X3取代基,其中各個(gè)X3取代基選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在另一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定,即X2選自H和烷基(例如C1至C4烷基,例如甲基),其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述k1部分的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述(即,各個(gè)X3獨(dú)立選擇),并且其中所述k2部分的實(shí)例包括,例如,
并且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN,X2選自H和-CH3,其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和-CH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA的化合物,其中R2選自(A)雜芳基,和(B)取代的雜芳基,其中所述(A)和(B)基團(tuán)如以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中R2的(A)和(B)基團(tuán)所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IB的化合物,其中R2選自(A)雜芳基,和(B)取代的雜芳基,其中所述(A)和(B)基團(tuán)如以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中R2的(A)和(B)基團(tuán)所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式II的化合物,其中R2選自(A)雜芳基,和(B)取代的雜芳基,其中所述(A)和(B)基團(tuán)如以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中R2的(A)和(B)基團(tuán)所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(A)雜芳基,和(B)取代的雜芳基,其中所述(A)和(B)基團(tuán)如以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中R2的(A)和(B)基團(tuán)所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(A)雜芳基,和(B)取代的雜芳基,其中所述(A)和(B)基團(tuán)如以上涉及式I化合物的實(shí)施方案中R2的(A)和(B)基團(tuán)所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3如前所限定,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為部分(k2),X3如前所限定,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3如前所限定,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為部分(k2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為吡啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(h)、(h1)和(h2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(h2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(h2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(h2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(h2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為嘧啶基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(i)、(i1)和(i2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(i2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(i2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(i2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(i2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為吡嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(j)、(j1)和(j2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(j2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(j2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(j2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(j2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為喹唑啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(l)、(l1)和(l2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(l2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(l2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(l2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(l2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為異喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(m)、(m1)和(m2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(m2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(m2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(m2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(m2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為喹啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任何一種式I、IA、IB、II、IIA或IIB的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2選自(n)、(n1)和(n2),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(n2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(n2),X3如前所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIA的化合物,其中R2為(n2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式IIB的化合物,其中R2為(n2),X3選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為-H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用-F、-Br或-I取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用-F取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用-Br取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用-OH取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用-OCH3取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為
其中各個(gè)環(huán)A和B可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-鹵素、-OH、烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代。
在不同的實(shí)施方案中,R3為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在不同的實(shí)施方案中,R3為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在不同的實(shí)施方案中,R3為
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc。
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在不同的實(shí)施方案中,R3為
在一個(gè)實(shí)施方案中,-Q-A-為
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R3為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為
在不同的實(shí)施方案中,R3為
在一個(gè)實(shí)施方案中,R3為用以下基團(tuán)取代的苯基
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物),其中R1如上述任一個(gè)實(shí)施方案所限定,R2如上述任一個(gè)實(shí)施方案所限定,R3如上述任一個(gè)實(shí)施方案所限定。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物),其中 (A)R1選自上述任何一個(gè)R1實(shí)施方案的基團(tuán); (B)R2選自 (1)雜芳基,例如單環(huán)雜芳基環(huán)(例如,吡啶基(鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、嘧啶基和吡嗪基)和苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),例如苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基和喹啉基),所述雜芳基部分的實(shí)例包括,例如
(2)取代的雜芳基(例如,取代的單環(huán)雜芳基環(huán),例如,取代的吡啶基(例如,鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基)和取代的苯并稠合的雜芳基環(huán)(即,苯基環(huán)稠合到雜芳基環(huán),其中苯基環(huán)或雜芳基環(huán)被取代,或者苯基環(huán)和雜芳基環(huán)兩者均被取代,例如取代的吡啶基(取代的鄰-、間-或?qū)?吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基),其中所述取代的雜芳基R2用1至3個(gè)(或者1至2個(gè),或者1個(gè))取代基取代,所述取代基獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中優(yōu)選有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選擇的X3取代基,更優(yōu)選1個(gè)X3取代基,其中各個(gè)X3取代基選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且苯并咪唑基-部分(k)中的X2如前限定,即X2選自H和烷基(例如C1至C4烷基,例如甲基),其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述取代的雜芳基R2的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述,并且其中所述k1部分的實(shí)例包括,例如
其中X3和X2如前所述(即,各個(gè)X3獨(dú)立選擇),并且其中所述k2部分的實(shí)例包括,例如,
并且其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(h1)、(i1)、(j1)、(k1)、(l1)、(m1)、(n1)、(h2)、(i2)、(j2)和(k2)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、-CF3、-OCH3和-CN,X2選自H和-CH3,其中所述R2基團(tuán)的實(shí)例包括其中R2選自(h2)、(i2)、(j2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1)的部分,其中各個(gè)X3獨(dú)立選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN,X2選自H和-CH3;并且 (C)R3選自上述任何一個(gè)R3實(shí)施方案的基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物),其中 (A)R1選自上述任何一個(gè)R1實(shí)施方案的基團(tuán), (B)R2選自吡啶基(例如鄰-吡啶基)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基(例如取代的鄰-吡啶基)、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基,其中所述取代的基團(tuán)用1至3個(gè)取代基取代,所述取代基選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且 (C)R3選自上述任何一個(gè)R3實(shí)施方案的基團(tuán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式I的化合物(例如式IA、IB、II、IIA或IIB的化合物),其中 (A)R1選自上述任何一個(gè)R1實(shí)施方案的基團(tuán), (B)R2選自
(h2)、i(2)、j(2)、(k2)、(l1)、(m1)和(n1),其中各個(gè)X3獨(dú)立選自烷基(例如C1至C4烷基,如甲基)、鹵素(例如Cl、F和Br,在一個(gè)實(shí)例中為F)、CN、-CF3、烷氧基(例如,(C1-C4)烷氧基,例如-OCH3)、鹵素取代的烷氧基(例如,鹵素取代的(C1-C4)烷氧基,例如-OCF3)、環(huán)烷基(例如,C3至C6環(huán)烷基,例如環(huán)丙基)和鹵素取代的烷基(例如,鹵素取代的C1-C4烷基,例如-CF2CH3),并且X2選自H和烷基(例如C1至C4烷基,例如甲基),并且 (C)R3選自上述任何一個(gè)R3實(shí)施方案的基團(tuán)。
對(duì)于式I的化合物(例如式IA和IB的化合物),R4和R5優(yōu)選分別為-CH2-,并且u和v優(yōu)選分別為2,即R4和R5優(yōu)選分別為-CH2-CH2-。
如上及整個(gè)說(shuō)明書中所用,除非另外指明,應(yīng)將以下術(shù)語(yǔ)理解為具有以下含義 “至少一種”式I的化合物指1、2、3或4種不同的化合物,但優(yōu)選在要求保護(hù)的方法中使用一種式I的化合物。同樣,當(dāng)與組合中所用另外的藥劑結(jié)合使用“至少一種”時(shí),涵蓋1、2、3或4種另外的藥劑,但優(yōu)選使用一種或兩種(更優(yōu)選一種)另外的藥劑。
“患者”包括人和動(dòng)物?!盎颊摺睘槿嘶蚍侨瞬溉閯?dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中,“患者”為人。在另一個(gè)實(shí)施方案中,“患者”為非人哺乳動(dòng)物,包括但不限于猴子、狗、狒狒、獼猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔。在另一個(gè)實(shí)施方案中,患者為伴侶動(dòng)物,包括但不限于狗、貓、兔、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí)施方案中,患者為狗。在另一個(gè)實(shí)施方案中,患者為貓。
“PG”指保護(hù)基。
“哺乳動(dòng)物”指人和其他哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指可為直鏈或支化且在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支化指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線形烷基鏈?!暗图?jí)烷基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。適合烷基的非限制實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“烯基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵,可為直鏈或支化且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子,更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支化是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線形烯基鏈?!暗图?jí)烯基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子的烯基。適合烯基的非限制實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亞烷基”是指從以上定義的烷基去掉氫原子而形成的二官能基團(tuán)。亞烷基的非限制實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“亞烯基”是指從以上定義的烯基去掉一個(gè)氫得到的二官能基團(tuán)。亞烯基的非限制實(shí)例包括-CH=CH-、-C(CH3)=CH-和-CH=CHCH2-。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳-碳叁鍵,可為直鏈或支化且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子,更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支化是指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)結(jié)合到線形炔基鏈?!暗图?jí)炔基”是指可為直鏈或支化的在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子的炔基。適合炔基的非限制實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“芳基”是指包含約6至約14個(gè)碳原子,優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合芳基的非限制實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子,優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng),其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為不同于碳的元素,例如氮、氧或硫單獨(dú)或其組合。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子?!半s芳基”可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。雜芳基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在??扇芜x將雜芳基的氮原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物?!半s芳基”也可包括稠合到以上定義的芳基的以上定義的雜芳基。適合雜芳基的非限制實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并噻二唑基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分,如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基。適合芳烷基的非限制實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)烷基。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子,優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如上所定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合單環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適合多環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等。
“環(huán)烷基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的環(huán)烷基部分。適合環(huán)烷基烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
“環(huán)烯基”是指包含約3至約10個(gè)碳原子,優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如上定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。適合單環(huán)環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1,3-二烯基等。適合多環(huán)環(huán)烯基的非限制實(shí)例為降冰片烯基。
“環(huán)烯基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的環(huán)烯基部分。適合環(huán)烯基烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
“苯并稠合的環(huán)烷基”、“苯并稠合的環(huán)烯基”、“苯并稠合的雜環(huán)烷基”和“苯并稠合的雜環(huán)烯基”是指在非芳族環(huán)的兩個(gè)相鄰的碳原子稠合到苯環(huán)的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán),例如
這些環(huán)由到非芳族環(huán)的一個(gè)鍵連接到分子其余部分。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。
“環(huán)系統(tǒng)取代基”是指結(jié)合到芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的例如代替環(huán)系統(tǒng)上的可用氫的取代基。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同,各取代基獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?;?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?;?、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環(huán)烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2,其中Y1和Y2可相同或不同,并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?!碍h(huán)系統(tǒng)取代基”也可以指同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上兩個(gè)相鄰碳原子的兩個(gè)可用氫(每個(gè)碳上一個(gè)氫)的單一部分。此類部分的實(shí)例為-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-、-O(CH2)2-O、-O(CH2)3-O、-NH-NH-NH-、-NH-S-NH-、-NH-O-NH-或-NH-NH-C(O)-等,此部分可形成以下部分,例如
在R1、R2和/或R3為芳基或雜芳基環(huán)時(shí),環(huán)系統(tǒng)取代基可以為糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯。
“雜芳基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜芳基部分。適合雜芳基的非限制實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子,優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng),其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為不同于碳的元素,例如氮、氧或硫單獨(dú)或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可受到保護(hù),例如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等存在;也可認(rèn)為此保護(hù)是本發(fā)明的部分。雜環(huán)基可任選用一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且如本文定義的“環(huán)系統(tǒng)取代基”取代。可任選將雜環(huán)基的氮原子或硫原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)脂等?!半s環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”也可由同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子的兩個(gè)可用氫的部分取代(例如羰基)。此類部分的實(shí)例為
“雜環(huán)基烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜環(huán)基部分。適合雜環(huán)基烷基的非限制實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子,優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng),其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子為不同于碳的元素,例如氮、氧或硫原子單獨(dú)或其組合。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含5至6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選用一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代,其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上定義??扇芜x將雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合雜環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫噻喃基等。“雜環(huán)烯基”也可由同時(shí)代替環(huán)系統(tǒng)上同一碳原子的兩個(gè)可用氫的部分取代(例如羰基)。此類部分的實(shí)例為
“雜環(huán)烯基烷基”是指通過(guò)烷基部分(如上定義)連接到母體核的如上定義的雜環(huán)烯基部分。
應(yīng)注意到,在本發(fā)明的包含雜原子環(huán)系統(tǒng)中,在與N、O或S相鄰的碳原子上沒(méi)有羥基,并且在與另一個(gè)雜原子相鄰的碳上沒(méi)有N或S基團(tuán)。因此,例如在以下環(huán)中
沒(méi)有-OH直接結(jié)合到標(biāo)為2和5的碳上。
也應(yīng)注意到,互變異構(gòu)體形式,例如部分
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)摹?br>
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指其中雜芳基和烷基如前所述的雜芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級(jí)烷基。適合芳烷基的非限制實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)烷基。
“羥基烷基”是指其中烷基如前定義的HO-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的羥基烷基包含低級(jí)烷基。適合羥基烷基的非限制實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“酰基”是指其中不同基團(tuán)如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。優(yōu)選的?;图?jí)烷基。適合?;姆窍拗茖?shí)例包括甲?;?、乙?;捅;?。
“芳?;笔侵钙渲蟹蓟缜八龅姆蓟?C(O)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。適合基團(tuán)的非限制實(shí)例包括苯甲?;?-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基團(tuán)。適合烷氧基的非限制實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基團(tuán)。適合芳氧基的非限制實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基團(tuán)。適合芳烷氧基的非限制實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)醚氧。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基團(tuán)。適合烷硫基的非限制實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基團(tuán)。適合芳硫基的非限制實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基團(tuán)。適合芳烷硫基的非限制實(shí)例為芐硫基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)。適合烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)。適合芳氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適合芳烷氧基羰基的非限制實(shí)例為芐氧基羰基。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)羰基。
“烷基磺?;笔侵竿榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的那些基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)磺酰基。
“芳基磺?;笔侵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。到母體部分的結(jié)合是通過(guò)磺?;?br>
“多元醇”是指具有多個(gè)-OH基團(tuán)的化合物或殘基,具體地講,多元醇是其中多個(gè)C-H鍵由C-OH鍵代替的烷基。一般多元醇包括甘油、赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和肌醇。線形多元醇?xì)埢话憔哂薪?jīng)驗(yàn)式-CyH2y+1Oy,環(huán)狀多元醇?xì)埢话憔哂惺?CyH2y-1Oy-。其中y為3、4、5或6的多元醇優(yōu)選。環(huán)狀多元醇也包括還原糖,如葡萄糖醇。
“糖”是指包含一個(gè)或兩個(gè)蔗糖基的糖類。單糖糖類,也被稱為簡(jiǎn)單糖,由2-7個(gè)碳原子的鏈組成,其中碳原子之一攜帶可以縮醛或縮酮形式化合的醛氧或酮氧。其余的碳通常具有氫原子和羥基或羥基的保護(hù)基(如乙酸酯)。在本發(fā)明中被認(rèn)作“糖”的一般單糖為阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖、巖藻糖、異鼠李糖、鼠李糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖。一般二糖為蔗糖、乳糖、麥芽糖和纖維二糖。除非另外修改,術(shù)語(yǔ)“糖”是指D-糖和L-糖??墒固鞘艿奖Wo(hù)。糖可通過(guò)氧或碳連接。
本發(fā)明也包括還原的C-連接糖或C-糖基化合物。還原糖(例如葡萄糖醇)可被歸類為多元醇或糖,也被稱為糖醇。糖醇為具有通式HOCH2[CH(OH)]XCH2OH的多元醇。
“葡糖苷酸”是指葡糖醛酸的糖苷。
“糖氨基甲酸酯”是指其中一個(gè)或多個(gè)羥基衍生為氨基甲酸酯(特別為苯基氨基甲酸酯或取代的苯基氨基甲酸酯)的單糖、二糖或低聚糖。
術(shù)語(yǔ)“取代的”意味指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫由選擇的所指基團(tuán)代替,其條件為不超過(guò)現(xiàn)有環(huán)境下指定原子的正常價(jià)態(tài),并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只在此組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)許可?!胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)健以能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物分離成有用純度并配制成有效治療劑的化合物。
術(shù)語(yǔ)“任選取代”是指任選用指定基團(tuán)、基或部分取代。
化合物的“純化的”、“純化態(tài)”或“分離和純化態(tài)”是指所述化合物從合成方法(例如,從反應(yīng)混合物)或天然來(lái)源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此,化合物的“純化的”、“純化態(tài)”或“分離和純化態(tài)”是指從本文所述或本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的純化方法(例如層析、重結(jié)晶等),以可由本文所述或本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征的足夠純度獲得的所述化合物的物理狀態(tài)。
還應(yīng)注意到,在文本、方案、實(shí)施例和表中假定具有不飽和化合價(jià)的任何碳和雜原子均具有足夠數(shù)量的氫原子以滿足此價(jià)態(tài)。
當(dāng)將化合物中的官能團(tuán)稱為被“保護(hù)”時(shí),這意味所述基團(tuán)為修改形式,以防止化合物經(jīng)過(guò)反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)的部位發(fā)生不需要的副反應(yīng)。適合的保護(hù)基應(yīng)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識(shí),并可參考標(biāo)準(zhǔn)教科書,例如T.W.Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(1991),Wiley,New York。
當(dāng)任何變量(例如,芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I或II中不只一次出現(xiàn)時(shí),在每個(gè)出現(xiàn)處的定義不依賴在每個(gè)其他出現(xiàn)處的定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在包括包含指定量指定成分的產(chǎn)物以及直接或間接產(chǎn)生于指定量指定成分的組合的任何產(chǎn)物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。前藥的討論提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新遞藥系統(tǒng)的前藥)(1987),14,the A.C.S.Symposium Series,以及Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體),(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association andPergamon Press。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的化合物(例如,藥物前體)。轉(zhuǎn)化可由多種機(jī)理(例如代謝或化學(xué)過(guò)程)進(jìn)行,例如通過(guò)在血液中水解。前藥使用的討論提供于T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”(作為新遞藥系統(tǒng)的前藥),Vol.14,the A.C.S.Symposium Series,以及Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體),ed.,Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987。
例如,如果式(I)化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物包含羧酸官能團(tuán),則前藥可包括用一種基團(tuán)代替酸基的氫原子形成的酯,所述基團(tuán)如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?;趸谆?、具有4-9個(gè)碳原子的1-(烷?;趸?乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?;趸?-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?;?(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲?;?(C1-C2)烷基和哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地,如果式(I)的化合物包含醇官能團(tuán),則前藥可通過(guò)用一種基團(tuán)代替醇基的氫原子來(lái)形成,所述基團(tuán)如(C1-C6)烷?;趸谆?、1-((C1-C6)烷?;趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?;趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?;?、(C1-C6)烷?;?、α-氨基(C1-C4)烷?;?alkanyl)、芳基?;挺?氨基?;颚?氨基?;?α-氨基?;?,其中各α-氨基?;?dú)立選自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)由半縮醛型糖類去掉羥基產(chǎn)生)等。
如果式(I)的化合物結(jié)合有胺官能團(tuán),則前藥可通過(guò)用一種基團(tuán)代替胺基中的氫原子形成,所述基團(tuán)如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′分別獨(dú)立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基,或者R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?;?、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基,Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基,Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等)。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的非溶劑化形式和溶劑化形式存在,本發(fā)明旨在包括溶劑化和非溶劑化形式?!叭軇┗铩笔侵副景l(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子物理締合。此物理締合包括不同程度的離子鍵和共價(jià)鍵,包括氫鍵。在某些情況下,溶劑化物能夠分離,例如,在一種或多種溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適合溶劑化物的非限制實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?!八衔铩笔侨軇┓肿訛镠2O時(shí)的溶劑化物。
可任選使本發(fā)明的一種或多種化合物轉(zhuǎn)化成溶劑化物。通常已知溶劑化物的制備。因此,例如M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述在乙酸乙酯中并且用水制備抗真菌藥氟康唑的溶劑化物。類似制備溶劑化物、半溶劑化物、水合物等描述于E.C.van Tonder等人,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)。一般非限制方法包括,將本發(fā)明的化合物在高于環(huán)境溫度的溫度溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其混合物),以足以形成結(jié)晶的速率使溶液冷卻,然后由標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)(例如I.R.光譜)顯示在作為溶劑化物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”旨在描述本發(fā)明的化合物或組合物有效抑制上述疾病并因此產(chǎn)生所需治療、改善、抑制或預(yù)防效果的量。
式I的化合物可形成鹽,這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)了解,除非另外指明,對(duì)式I化合物的引用包括對(duì)其鹽的引用。本文所用術(shù)語(yǔ)“鹽”表示與無(wú)機(jī)酸和/有機(jī)酸形成的酸加成鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽。此外,在式I化合物同時(shí)包含堿性部分(如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)時(shí),可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”),這些鹽包括在本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”內(nèi)。優(yōu)選使用藥學(xué)上可接受(即,無(wú)毒,生理上可接受)的鹽,盡管也可使用其他鹽。例如,通過(guò)式I化合物與一定量酸或堿(如當(dāng)量)在介質(zhì)(例如,其中鹽沉淀的介質(zhì)或含水介質(zhì))中反應(yīng),隨后凍干,可形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱作甲苯磺酸鹽)等。此外,一般被認(rèn)為適合由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可用鹽的酸討論于例如,P.Stahl等人,Camille G.(eds.),Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use(藥用鹽、性質(zhì)、選擇及使用手冊(cè)),(2002)ZurichWiley-VCH;S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson等人,The Practice ofMedicinal Chemistry(藥物化學(xué)實(shí)踐)(1996),Academic Press,NewYork;和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.,見于網(wǎng)站上)。這些公開通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
示例堿加成鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如,有機(jī)胺,例如二環(huán)己基胺、叔丁胺)的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用一些試劑季銨化,如低級(jí)烷基鹵(例如,甲基、乙基和丁基氯、溴和碘)、硫酸二烷酯(例如,硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如,癸基、十二烷基和硬脂基氯、溴和碘)、芳烷基鹵(例如,芐基和苯乙基溴)等。
所有這些酸加成鹽和堿加成鹽旨在為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽,并且按照本發(fā)明意圖,所有這些酸加成鹽和堿加成鹽均被認(rèn)為是相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括以下種類(1)由羥基酯化得到的羧酸酯,其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如,乙酰基(acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如,甲氧基甲基)、芳烷基(例如,芐基)、芳氧基烷基(例如,苯氧基甲基)、芳基(例如,任選用例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基);(2)磺酸酯,如烷基-或芳烷基磺?;?例如,甲磺?;?;(3)氨基酸酯(例如,L-纈氨?;騆-異亮氨酰);(4)膦酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進(jìn)一步由例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或2,3-二(C6-24)?;视王セ?。
式I的化合物及其鹽、溶劑化物、酯和前藥可以其互變異構(gòu)體形式存在(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有這些互變異構(gòu)體形式均作為本發(fā)明的部分包含在本發(fā)明內(nèi)。
式I的化合物可包含不對(duì)稱或手性中心,因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。式I化合物的所有立體異構(gòu)體形式及其混合物,包括外消旋混合物,旨在形成本發(fā)明的部分。此外,本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體。例如,如果式I的化合物帶有雙鍵或稠環(huán),則順式和反式二者及其混合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法,例如層析法和/或分級(jí)結(jié)晶,根據(jù)其物理化學(xué)差異將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離成單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體??蓪?duì)映異構(gòu)體分離,可通過(guò)與適合光學(xué)活性化合物(例如手性助劑,如手性醇或Mosher酰氯)反應(yīng)將對(duì)映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物,分離非對(duì)映異構(gòu)體并將單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。式I的一些化合物也可以為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如,取代的聯(lián)芳基),并且也被認(rèn)作為本發(fā)明的部分。對(duì)映異構(gòu)體也可用手性HPLC柱分離。
在本發(fā)明范圍內(nèi)包含本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑化物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如,幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等),例如,可因不同取代基上的不對(duì)稱碳存在,包括對(duì)映異構(gòu)體形式(甚至可在缺少不對(duì)稱碳下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體形式,以及位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如,如果式I的化合物帶有雙鍵或稠環(huán),則順式和反式二者及其混合物包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外,本發(fā)明也包含化合物的例如所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式。) 本發(fā)明化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體可例如實(shí)質(zhì)不含其他異構(gòu)體,或者例如可作為外消旋體或與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有S構(gòu)型或R構(gòu)型,如IUPAC 1974Recommendations所定義。所用術(shù)語(yǔ)“鹽”、“溶劑化物”、“酯”、“前藥”等旨在同等適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯和前藥。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記化合物,這些化合物與本文所述相同,但一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)與通常天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)不同的原子取代。可結(jié)合到本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式I的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如,用3H和14C標(biāo)記的化合物)用于化合物和/或基質(zhì)組織分布分析。為了制備和檢測(cè)容易,特別優(yōu)選使用氚化(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素。此外,用較重同位素如氘(即2H)取代可給予由更高代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)(例如,體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少),因此,在某些情況下可能是優(yōu)選的。通常,通過(guò)用適合同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑,可由類似于以下方案和/或?qū)嵤├泄_的以下步驟制備式I的同位素標(biāo)記化合物。
式I化合物的多晶型形式及式I化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式旨在包含在本發(fā)明內(nèi)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解,對(duì)于式I的一些化合物,某種異構(gòu)體比其他異構(gòu)體顯示更大藥理活性。
可在本發(fā)明的方法中給予一至三種式I的化合物,優(yōu)選一種。
為了用本發(fā)明方法所用化合物制備藥物組合物,惰性、藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5至約70%的活性成分。適合固體載體在本領(lǐng)域已知,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可作為固體劑型適用于口服給藥。
為了制備栓劑,首先使低熔點(diǎn)蠟熔融,如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物,并通過(guò)攪拌使活性成分在其中均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模中,使混合物冷卻,并因此固化。
液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑。其實(shí)例為用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。
液體形式的制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體,可與藥學(xué)上可接受的載體混合,如惰性壓縮氣體。
也包括這樣的固體型制劑,該固體制劑旨在使用前短時(shí)間轉(zhuǎn)化成液體型制劑用于口服或胃腸外給藥。這種液體劑型包括溶液、混懸劑和乳劑。
用于本發(fā)明的化合物也可以透皮遞送。透皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式,并可包含在基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)類型的透皮貼劑中,這在此用途領(lǐng)域是普通的。
式I的化合物優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在此劑型中,將制劑再分成包含適量活性成分的單位劑量,例如達(dá)到所需目的的有效量。
制劑單位劑量中式I活性化合物的量可根據(jù)具體應(yīng)用變化或調(diào)節(jié)到約0.1mg至1000mg,更優(yōu)選約1mg至300mg。
所用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重性變化。對(duì)具體情況確定適合劑量在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。一般用小于化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。隨后,劑量按小的增量增加,直到達(dá)到某種情況下的最佳效果。為方便起見,可根據(jù)需要將總的每日劑量分開,并在當(dāng)天分批給藥。
可根據(jù)主治醫(yī)師的判斷,考慮患者的年齡、病癥和身形大小及所治療癥狀的嚴(yán)重性等因素調(diào)節(jié)式I化合物的給藥量和頻率。式I化合物口服給藥的一般建議劑量方案為10mg/天至2000mg/天,優(yōu)選10mg/天至1000mg/天,分為2至4個(gè)分開劑量,以緩解以上所列的疾病或病癥。
主治醫(yī)師可鑒于藥品說(shuō)明書中的認(rèn)可劑量和劑量方案,并考慮患者的年齡、性別和病癥以及病的嚴(yán)重性決定治療以上所列疾病或病癥所用其他藥劑的劑量和劑量方案。在組合給藥時(shí),式I化合物和治療以上所列疾病或病癥的其他藥劑可同時(shí)或依次給藥。當(dāng)在不同服藥計(jì)劃優(yōu)選給予組合的組分時(shí),例如,一種組分每日給予一次,而另一種每6小時(shí)一次,或者當(dāng)優(yōu)選的藥物組合物不同時(shí),例如,一種優(yōu)選為片,一種為膠囊,這特別有用。因此,包含單獨(dú)劑型的試劑盒是有利的。
治療疼痛的另外的藥劑包括非阿片樣鎮(zhèn)痛劑(也被稱為非甾類抗炎劑),如乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal和萘普生;阿片樣鎮(zhèn)痛劑,如嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮;類固醇,如潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松;COX-I抑制劑,如阿司匹林和吡羅昔康;COX-II抑制劑,如羅非考昔、塞來(lái)考昔、伐地考昔和艾托考昔;治療炎性腸病的藥劑,如IL-10、類固醇和柳氮磺吡啶(azulfidine);和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑,如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇和麥考酚酸酯。
治療神經(jīng)性疼痛的尤其優(yōu)選的藥劑為阿片樣鎮(zhèn)痛劑和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑,包括乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。治療炎性疼痛的尤其優(yōu)選的藥劑為類固醇和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑。
可根據(jù)以下所述方法制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物也在以下實(shí)施例中示例說(shuō)明,不應(yīng)將這些實(shí)施例解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在本發(fā)明范圍內(nèi)的供選機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。
一般方法 可使用本節(jié)所述的一般方法,除非在以下實(shí)施例中另外說(shuō)明。所有溶劑和試劑可收到即用。質(zhì)子NMR譜可用Varian XL-400(400MHz)儀器獲得,并報(bào)告為百萬(wàn)分率(ppm)(在Me4Si場(chǎng)下)??捎肁ppliedBiosystems API-100質(zhì)譜儀進(jìn)行LCMS分析,質(zhì)譜儀裝配有ShimadzuSCL-10A LC柱Altech platinum C18,3微米,33mm×7mm ID;梯度流0min,10%CH3CN;5min,95%CH3CN;7min,95%CH3CN;7.5min,10%CH3CN;9min,停止??焖僦鶎游隹捎肧electo Scientiic快速硅膠(32-63目)進(jìn)行。分析和制備TLC可用Analtech硅膠GF板進(jìn)行。可使用Varian PrepStar系統(tǒng)進(jìn)行手性HPLC,系統(tǒng)裝配有Chiralpak OD柱(Chiral Technologies)。
在以下方案中使用以下縮寫DMED(二甲基乙二胺);Ac(乙?;?;Me(甲基);Et(乙基);Ph(苯基);Bn(芐基);Boc(叔丁氧基羰基);DCE(二氯乙烷);DMSO(d6-二甲亞砜);DIPEA(二異丙基乙基胺);二氧雜環(huán)己烷(1,4-二氧雜環(huán)己烷);EtOAc(乙酸乙酯);EtOH(乙醇);乙醚(二乙基醚);HOBT(1-羥基苯并三唑水合物);IPA(異丙醇);LCMS(液相色譜質(zhì)譜);LDA(二異丙基氨基鋰);LHMSD(雙(三甲基硅基)氨基鋰);MeOH(甲醇);RT(室溫,約25℃);SiO2(快速層析用的硅膠);TFA(三氟乙酸);TLC(薄層層析);THF(四氫呋喃)。
方案1(方法A)
可用式A2的化合物處理溶劑(如甲苯或異丙醇)中式A1的化合物,以提供式A3的化合物??稍?78℃用堿(如LDA或LHMDS)處理式A4的化合物(其中Xl為鹵素或烷氧基,如OEt),隨后在室溫用式A3的化合物處理,以提供式A5的化合物。通過(guò)除去保護(hù)基(例如在PG=Boc時(shí),通過(guò)用HCl-二氧雜環(huán)己烷處理),可使式A5的化合物轉(zhuǎn)化成式A6的化合物。通過(guò)用式A7的化合物處理,可使式A6的化合物轉(zhuǎn)化成式A8的化合物。
另外,本發(fā)明的化合物可用相關(guān)方法B(方案2)制備,其中制備未取代的內(nèi)酰胺,如化合物2,并使未取代的內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化成化合物3,以引入適合的R1基團(tuán)。隨后根據(jù)步驟3、4和5的3的反應(yīng)提供所需的化合物6。
方案2(方法B)
另外,可通過(guò)方法B中步驟4的條件使式3的化合物(見方案2)轉(zhuǎn)化成化合物7,再使化合物7經(jīng)過(guò)方法B中步驟5的反應(yīng)條件,以得到式8的化合物,如以下方案3所示。
方案3(方法C)
可根據(jù)方案4概括的方法制備本發(fā)明的另外實(shí)例。因此,用環(huán)丁烯二酮衍生物(如5a)處理胺5.1提供諸如6.1的化合物。隨后在堿性條件下用另一種胺(NH(RB)2)處理,提供諸如7.1的化合物。
方案4
可根據(jù)方案5概括的方法制備本發(fā)明的另外實(shí)例。因此,用噻二唑化合物(如5b)處理胺5.1提供諸如8.1的化合物。隨后在堿性條件下用另一種胺(NH(RB)2)處理,提供諸如9.1的化合物。通過(guò)用CCl4/PPh3處理,可使化合物9.1轉(zhuǎn)化成化合物10.1。
方案5
在Jaehne等人的國(guó)際公布WO 04/087655中(其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)闡述了制備R1的方法,其中R1為用以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
在Tomiyama等人的國(guó)際公布WO 05/000353中(其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)闡述了制備R1的方法,其中R1為用以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
在Tomiyama等人的國(guó)際公布WO 05/000353中闡述了制備R1的方法,其中R1為用以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
在Martinez等人的國(guó)際公布WO 05/021495中(其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)闡述了制備R1的方法,其中R1為用以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基
其中R1為聯(lián)芳基或取代的聯(lián)芳基的R1的制備方法闡述于Martinez等人的國(guó)際公布WO 05/047248中,所述專利的公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在Tomiyama等人的國(guó)際公布WO 05/000353中闡述了制備R3的方法,其中R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在Tomiyama等人的國(guó)際公布WO 05/000353中闡述了制備R3的方法,其中R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在Martinez等人的國(guó)際公布WO 05/021495中闡述了制備R3的方法,其中R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
在Alenfalk等人的國(guó)際公布WO 05/061452中(其公開內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)闡述了制備R3的方法,其中R3為用以下基團(tuán)取代的-苯基
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解,用不同大小的環(huán)代替原料(例如,方法A中的A4和方法B中的化合物1),將得到以下化合物,例如
實(shí)施例1至3 實(shí)施例1至3中的化合物可按照實(shí)施例1至3中的方法制備。
實(shí)施例1 制備十二烷二酸4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(5-氟-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氧代-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-1-基]-芐基酰胺(2,3,4,5,6-五羥基己基)-酰胺
用THF中的2當(dāng)量LDA處理化合物4B.1,30分鐘后,向此加入由對(duì)氰基苯甲醛和2-氯-4-氟苯胺制備的亞胺,以得到化合物5B.1。在室溫用DCM中的TFA處理5B.1,以除去Boc保護(hù)基。蒸發(fā)至干后,用飽和K2CO3和DCM處理殘余物,以制備化合物6B.1,為游離堿。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加熱到175℃,6B.1與2-氯苯并咪唑7B.1反應(yīng)提供化合物8B.1,通過(guò)氫經(jīng)阮內(nèi)鎳還原,提供氨基甲基化合物9B.1。利用HOBT和DCC,在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件下用適合的酸處理這種化合物,提供標(biāo)題化合物10B.1。
實(shí)施例2 制備7-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-{4-[2-(3,4,5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-苯基}-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-1-酮
用THF中的2當(dāng)量LDA或LiHMDS處理化合物4B.1,在30分鐘后,向此加入由對(duì)溴苯甲醛和4-氟苯胺制備的亞胺,以得到化合物5B.2。在室溫用DCM中的TFA處理5B.2,以除去Boc保護(hù)基。蒸發(fā)至干后,用飽和K2CO3和DCM處理殘余物,以制備化合物6B.2,為游離堿。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加熱到175℃,6B.2與2-氯苯并咪唑7B.2反應(yīng)提供化合物8B.2,化合物8B.2可在鈀催化劑下用9-BBN與3,4,5-三-芐基氧基-2-芐基氧基甲基-6-乙烯基-四氫吡喃反應(yīng)(參見,Xie等人,Journal of Organic Chemistry(2003),68(20),7896-7898)制備的硼烷試劑處理,得到化合物9B.2。通過(guò)氫化或在乙酸中與HBr反應(yīng)除去保護(hù)基,提供標(biāo)題化合物10B.2。
實(shí)施例3 制備2-{4-[7-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-1-基]-芐基}-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇
用二苯基硅烷和氫化羰基三(三苯基膦)合銠的混合物處理化合物5B.2,以使酰胺羰基還原,并在室溫用DCM中的TFA處理此產(chǎn)物,以除去Boc保護(hù)基。蒸發(fā)至干后,用飽和K2CO3和DCM處理殘余物,以制備化合物6B.3,為游離堿。在乙醇中DIPEA存在下并在微波中加熱到175℃,6B.3與2-氯苯并咪唑7B.2反應(yīng),提供化合物8B.3。利用以3,4,5-三-芐基氧基-2-芐基氧基甲基-6-亞甲基-四氫吡喃處理9-BBN制備的硼烷試劑處理此物質(zhì),提供化合物9B.3(參見Walker等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(17),2447-2450所給的條件)。通過(guò)Pd氫化或在升高的溫度在乙酸中與HBr反應(yīng)除去保護(hù)基,提供標(biāo)題化合物10B.3。
測(cè)定 對(duì)離子通道功能效果的評(píng)價(jià)方法 可用電壓控制離子通道的功能評(píng)價(jià)確定專利化合物的效價(jià)和/或單一濃度效力。可用兩種不同方法檢測(cè)離子電流IonWorksHT(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)(一種利用96孔復(fù)板的中度通量電壓鉗篩選平臺(tái))和適于較低通量、較高保真性測(cè)定的普通全細(xì)胞膜片鉗。
細(xì)胞系 可瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞,然后選擇用于有意義的不同通道蛋白的穩(wěn)定異源表達(dá)。鈣通道細(xì)胞系表達(dá)靜息鉀電流(人Kir2.1),和形成電壓控制鈣通道的α-亞單位的孔。在CaV2.1細(xì)胞的情況下,也可表達(dá)輔助亞單位β2a。能夠用于產(chǎn)生數(shù)據(jù)的鈣通道系表達(dá)人CaV3.2、鼠CaV3.2或人CaV2.1。人心臟鈉通道(hNaVl.5)可穩(wěn)定在CHO細(xì)胞中表達(dá)。這些細(xì)胞可由賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)授權(quán)。
細(xì)胞系可在用95%空氣/5%CO2平衡的濕化培養(yǎng)箱中在37℃生長(zhǎng)。CHO細(xì)胞可生長(zhǎng)于Ham′s F-12培養(yǎng)基中。HEK細(xì)胞可生長(zhǎng)于DMEM中。所有培養(yǎng)基可補(bǔ)加10%熱失活胎牛血清、青霉素、鏈霉素和適當(dāng)選擇的抗生素(zeocin、遺傳霉素和/或潮霉素)。可在80%或更少匯合時(shí)使細(xì)胞接代。
hCaV3.2的IonWorks篩選 用此儀器試驗(yàn)使用的胞外緩沖液包含以下物質(zhì)(mM)(NaCl 125,HEPES 10,KCl 5.4,CaCl2 1.8,MgCl2 1.8,0.2 BaCl2 pH 7.35)。IonWorks用兩性霉素使電進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。內(nèi)溶液包含以下物質(zhì)(mM濃度)130葡糖酸鉀,20 KCl,5 HEPES-KOH(pH 7.25),2 CaCl2,1 MgCl2。存在時(shí)(在650μl DMSO中),可在65ml中加入5mg兩性霉素。此試驗(yàn)的所有內(nèi)溶液和外溶液包含1%DMSO。細(xì)胞可用T-75燒瓶經(jīng)胰蛋白酶劇烈消化,并可以2×105個(gè)細(xì)胞/ml密度在胞外緩沖液中重新懸浮。
試驗(yàn)可在室溫進(jìn)行。在運(yùn)行電壓方案前,可將跨膜電位在-100mV保持5秒。在此期間,可在達(dá)到-110mV的階段期間(200毫秒)測(cè)量漏電流。T型鈣電流可用達(dá)到-20mV的250毫秒階段激活。此去極化階段可重復(fù)總共10個(gè)脈沖,脈沖間隔為1秒。如果不滿足以下接受標(biāo)準(zhǔn),則可將數(shù)據(jù)排除化合物前掃描的總電阻>65MΩ,化合物前電流>250pA,化合物后總電阻>50MΩ。
T型電流可測(cè)量為峰內(nèi)向電流(peak inward current)減去達(dá)到-20mV的250毫秒階段結(jié)束時(shí)的電流。在建立重編碼結(jié)構(gòu)后,可有電流幅值的化合物前測(cè)量?;衔锟勺鳛楹?%DMSO的3X溶液加入。在用化合物培養(yǎng)10分鐘后,可再次測(cè)量電流。用化合物加入后的電流幅值除以第10個(gè)脈沖的化合物前電流,以測(cè)定化合物加入后剩下的電流的分?jǐn)?shù)。對(duì)于每種化合物,可用1/2log系列稀釋度檢測(cè)8點(diǎn)濃度-效果關(guān)系。然后可將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)入GraphPad Prism(v4),并可用非線性回歸分析評(píng)價(jià)每種試驗(yàn)化合物的IC50。
普通全細(xì)胞膜片鉗 可將細(xì)胞平板接種在9mm直徑圓形蓋玻片上的適合生長(zhǎng)培養(yǎng)基中,并放入37℃培養(yǎng)箱,直至使用??捎闷胀ǚ椒ㄔ谑覝剡M(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗研究??膳c兼容A/D D/A板結(jié)合使用PCLAMP軟件(v8或9),并且可用Pentium III個(gè)人電腦和Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器產(chǎn)生電壓鉗方案,獲取數(shù)據(jù)和測(cè)量電流。
在研究時(shí),可將附著有細(xì)胞的蓋玻片轉(zhuǎn)移到倒置顯微鏡臺(tái)上的記錄室,并可建立全細(xì)胞膜片鉗結(jié)構(gòu)。記錄室可用胞外溶液以約3ml/min流速重力灌流。在用吸移溶液填充時(shí),膜片電極具有2-3MΩ電阻。胞外溶液為HEPES-緩沖鹽水(149 NaCl,10 HEPES-NaOH(pH 7.4),10葡萄糖,5 CsCl,2 MgCl2,5 CaCl2,濃度為mM)。吸移溶液包含以下物質(zhì)(濃度mM)115 CsCl,10 HEPES-CsOH(pH 7.3),4 MgATP,10 EGTA,重量摩爾滲透壓濃度用蔗糖達(dá)到310mM)。所有溶液均包含0.1%DMSO。
所有方案的保持電位可以為-100mV。脈沖間隔可以為15秒。可用達(dá)-35mV的200毫秒試驗(yàn)脈沖檢查hCaV3.2或rCaV3.2電流的時(shí)程。可在電壓步進(jìn)到-35mV后作為峰電流(10-30毫秒)測(cè)量CaV3.2電流??墒褂肞/N 4漏減。放大器低通濾波器可設(shè)定到10kHz,并可在10kHz采取數(shù)據(jù)??衫酶咚篂V波器以280Hz的-3dB切斷脫線過(guò)濾數(shù)據(jù)。hCaV2.1電流的電壓方案只在電壓方面不同于去極化試驗(yàn)電位。對(duì)于hCaV2.1,電流可用達(dá)到0mV的200毫秒階段激活??稍谶_(dá)到0mV的階段后,由漏減追蹤將hCaV2.1電流測(cè)量為190和200毫秒之間的平均電流。鈉電流的電壓方案包括達(dá)到-140mV的150毫秒超極化脈沖,以優(yōu)化通道有效性,隨后為達(dá)到-20mV的20毫秒試驗(yàn)脈沖??捎陕p追蹤將鈉電流測(cè)量為峰瞬時(shí)內(nèi)向電流。
所有的藥效可在達(dá)到穩(wěn)態(tài)藥效后檢測(cè)。通過(guò)使各細(xì)胞暴露于只單一濃度的供試品,可得到濃度-藥效關(guān)系。對(duì)于非線性回歸分析,可將化合物后電流幅值歸一化為各細(xì)胞的化合物前電流幅值。如果在10μM或更小濃度抑制所給電流>50%,則可將多個(gè)化合物濃度和相應(yīng)載體以及時(shí)間控制細(xì)胞的數(shù)據(jù)輸入GraphPad Prism(v4)進(jìn)行非線性回歸分析,以測(cè)定IC50。
可通過(guò)不同的動(dòng)物模型評(píng)價(jià)式I化合物治療或預(yù)防疼痛的作用,例如通過(guò)以下試驗(yàn) 福爾馬林試驗(yàn)將鼠輕輕束住,并用具有27號(hào)針頭的微量注射器將30μl福爾馬林溶液(1.5%,在鹽水中)皮下注入鼠后右爪的趾面。在福爾馬林注射后,立即將鼠放回到Plexiglas觀察室(30×20×20cm),并經(jīng)60分鐘觀察動(dòng)物對(duì)福爾馬林注射的傷害反應(yīng)。對(duì)全部觀察期每5分鐘將被注射爪的拍打和退縮時(shí)間記錄并定量化一次。立即開始早期階段(第一階段)的記錄,并持續(xù)5分鐘。晚期階段(第二階段)在福爾馬林注射后約10-15分鐘開始。
坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)結(jié)扎(神經(jīng)性疼痛模型)根據(jù)原Kim和Chung(1992)的方法,通過(guò)結(jié)扎右坐骨神經(jīng)的L5和L6脊神經(jīng)產(chǎn)生周圍神經(jīng)病變。簡(jiǎn)而言之,將鼠用水合氯醛麻醉(400mg/kg,i.p.),以傾斜狀態(tài)放置,在L4-S2水平使右脊旁肌從棘突分離。用小咬骨鉗小心除去L5橫突,以確定L4-L5脊神經(jīng)。將右L5和L6脊神經(jīng)分離,并用7/0絲線緊緊結(jié)扎。確定完全止血,并且傷口縫合。
坐骨神經(jīng)的慢性壓迫性損傷(CCI)(神經(jīng)性疼痛模型)根據(jù)Bennett & Xie(1987)所述的方法進(jìn)行手術(shù)。將鼠用水合氯醛麻醉(400mg/kg,i.p.),并使總坐骨神經(jīng)在中大腿位暴露。接近在離神經(jīng)三叉的約1cm處,圍繞神經(jīng)系上間隔1mm的四條松的結(jié)扎線(4/0線)。結(jié)扎線推遲但不妨礙通過(guò)表面神經(jīng)弓上維管結(jié)構(gòu)循環(huán)。在第二組動(dòng)物中進(jìn)行相同步驟,不同之處在于結(jié)扎線布置(假手術(shù))。
角叉菜膠(炎性疼痛模型)用0.1mL角叉菜膠(25GA針頭)在副趾位注射各動(dòng)物的后右爪。在給予角叉菜膠或藥物前確定預(yù)先試驗(yàn)。在后治療方案中,在角叉菜膠處理后3個(gè)小時(shí)對(duì)鼠進(jìn)行測(cè)試,以確定痛覺(jué)過(guò)敏的存在,然后在給予藥物后的不同時(shí)間測(cè)試。在前治療方案中,在給予藥物后1小時(shí),鼠用角叉菜膠處理,并從以后3小時(shí)開始對(duì)它們進(jìn)行測(cè)試。
Freund佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型(炎性疼痛模型)動(dòng)物接受100mL石蠟油和乳化劑二縮甘露醇單油酸酯(完全Freund佐劑)混合物中500mg劑量的熱失活干燥的結(jié)核性分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(H37Ra,Difco Laboratories,Detroit,MI,USA)的單一副趾注射。給對(duì)照動(dòng)物注射0.1mL礦物油(不完全Freund佐劑)。
觸覺(jué)性痛覺(jué)超敏試驗(yàn)(行為試驗(yàn))為了避免晝夜節(jié)律波動(dòng),由對(duì)光循環(huán)期間治療不知情的觀察者進(jìn)行行為試驗(yàn)。觸覺(jué)敏感性用一系列校準(zhǔn)的Semmes-Weinstein(Stoelting,IL)von Frey絲評(píng)價(jià),彎曲力為0.25至15g。將鼠放入具有金屬網(wǎng)底部的透明塑料箱中,并在開始試驗(yàn)前使鼠適應(yīng)此環(huán)境。von Frey絲垂直于同側(cè)后爪的中間趾表面施加,并且通過(guò)依次增加和減小刺激強(qiáng)度(絲表現(xiàn)的“上下”范示)確定機(jī)械痛覺(jué)超敏。數(shù)據(jù)用Dixon非參數(shù)試驗(yàn)分析(Chaplan等人1994)。將刺激后的爪拍打或有力抖動(dòng)認(rèn)為是類疼痛反應(yīng)。
熱性痛覺(jué)過(guò)敏(行為試驗(yàn))通過(guò)作為熱痛覺(jué)的指數(shù)測(cè)量退縮潛伏期,評(píng)價(jià)對(duì)輻射熱的熱性痛覺(jué)過(guò)敏(Hargreaves等人,1998)。選擇趾試驗(yàn)(Basile,Comerio,Italy)是由于趾對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的敏感性。簡(jiǎn)而言之,試驗(yàn)由在放鼠的玻璃平面下放置可移動(dòng)紅外源組成。三個(gè)單獨(dú)的聚甲基丙烯酸甲酯(perspex)箱允許同時(shí)試驗(yàn)三只鼠。將紅外源直接放在后爪的趾面下,并將爪退縮潛伏期(PWL)定義為鼠從熱源移開后爪所需的時(shí)間。對(duì)每只鼠的兩只后爪取PWL三次,每只爪的平均值表示鼠的熱痛閾。調(diào)節(jié)輻射熱源,以使基線潛伏期為10-12秒。將儀器切斷固定在21秒,以防止組織損傷。
承重(行為試驗(yàn))用雙足平衡法測(cè)痛儀(incapacitance tester)測(cè)定后爪重量分布。將鼠放在傾斜的聚甲基丙烯酸甲酯(plexiglass)室中,室的放置使各后爪靜止于單獨(dú)的測(cè)力板上。承重試驗(yàn)表示不施加任何應(yīng)力或刺激下關(guān)節(jié)炎鼠的病理狀況的直接量度,因此,此試驗(yàn)測(cè)試動(dòng)物的自發(fā)疼痛行為。
測(cè)定NPC1L1 使用以下結(jié)合鑒定法 對(duì)于以下結(jié)合試驗(yàn),可將表達(dá)人NPC1L1的HEK-293細(xì)胞平板接種到384孔黑色/透明平板上(BD Biosciences,Bedford MA)??沙槲?xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(DMEM,10%胎牛血清,1mg/ml遺傳霉素,100單位/毫升青霉素)。可將包含250nM BODIPY標(biāo)記的葡糖苷酸化(glucuronidated)依澤麥布的細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(20ml)加到各孔。然后可將包含指示濃度化合物的細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(20ml)加到各孔??捎梦礃?biāo)記的葡糖苷酸化依澤麥布(100mM)測(cè)定非特異結(jié)合??墒菇Y(jié)合反應(yīng)在37℃進(jìn)行4小時(shí)。隨后可抽吸細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基,并可用PBS洗細(xì)胞一次。通過(guò)用FlexStation平板讀取器(Molecular Devices,Sunnyvale CA)測(cè)量熒光強(qiáng)度,可對(duì)結(jié)合到細(xì)胞的剩余熒光標(biāo)記葡糖苷酸化依澤麥布定量。可用Prism和Activity Base軟件由競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合曲線(對(duì)于各點(diǎn)n=4)測(cè)定Ki值。
測(cè)定膽固醇吸收抑制 使用以下體內(nèi)檢驗(yàn) 可通過(guò)經(jīng)口管飼法給予雄鼠0.25ml玉米油或玉米油中的化合物,0.5小時(shí)后,經(jīng)口給予各鼠具有2μCi 14C-膽固醇,1.0mg非標(biāo)記的膽固醇的0.25ml玉米油。
2小時(shí)后,鼠可用100mg/kg(IP)Inactin麻醉,并可從腹主動(dòng)脈采取10ml血樣。可取出小腸,分成3段,各段用15ml冷鹽水清洗??蓪⑶逑匆杭???扇〕龈闻K,稱重,并可取下3個(gè)~350mg等分部分。可將5ml 1N NaOH加到各腸切片,1ml加到各肝臟等分部分,以在40Ω溶解過(guò)夜??蓪I消解液和肝消解液的2×1ml的等分試樣用0.25ml 4NHCl中和,并計(jì)數(shù)。可對(duì)血漿和腸清洗液的2×1ml等分試樣計(jì)數(shù)。
盡管已關(guān)于上述具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明,但許多替代、改進(jìn)及其變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見。所有這些替代、改進(jìn)和變化旨在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、酯、前藥或立體異構(gòu)體,其中
Z1選自-CH2-或-C(O)-;
R1為-苯基或-芐基,其中苯基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中苯基或芐基的苯基環(huán)可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-SH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-鹵素、-烷氧基、-烷基、-烷基硫基、-CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-酰基、-烷氧基羰基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-苯基、-芐基、-O-苯基、-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25、-亞烷基-NR14R26、-O-芐基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯的基團(tuán)取代;或者R1為-(CH2)n-苯基,其中苯基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中苯基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-R7、-R8或-R11的基團(tuán)取代;
R2選自
(1)雜芳基,
(2)雜環(huán)烯基,
(3)下式的取代的環(huán)丁烯二酮
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,并且
其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;
其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且
其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;
(4)下式的噻二唑
其中各個(gè)RB獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基,其條件為至少一個(gè)RB不為H,并且m為0、1或2,并且
其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;
其中所述取代的芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;并且
其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;和
(5)取代的雜芳基,其中所述取代的雜芳基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基,(p)-P(O)(O-烷基)2和(q)烷基的取代基取代;
R3為-芳基或-雜芳基,其中芳基可稠合到雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán),并且其中所述芳基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-鹵素、-OH、-OR23、-烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代,其中雜芳基可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)R6基團(tuán)取代,使得R3不為-2-吡啶基、-3-吡啶基、未取代的苯基或4-氯-苯基;
各個(gè)R4
獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-,并且各個(gè)烷基獨(dú)立選擇,各個(gè)取代的烷基獨(dú)立選擇,并且
其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;
各個(gè)R5
獨(dú)立選自-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-CH(取代的烷基)-、-C(取代的烷基)2-,并且各個(gè)烷基獨(dú)立選擇,各個(gè)取代的烷基獨(dú)立選擇,并且
其中所述取代的烷基部分分別獨(dú)立用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(a)-(C=N-O-烷基)CH3,(b)-NC(O)NH2,(c)-NC(O)NH(烷基),(d)-NC(O)N(烷基)2,(e)-SO2NH2,(f)-SO2NH(烷基),(g)-SO2N(烷基)2,(h)-CF3,(i)-OH,(j)-鹵素,(k)-CN,(l)-烷氧基,(m)-C(O)O-烷基,(n)-S(O)烷基,(o)-SO2-烷基和(p)-P(O)(O-烷基)2的取代基取代;或者
R4和R5如上限定,并且R4的一個(gè)環(huán)碳和R5的一個(gè)環(huán)碳由-CH2-CH2-基團(tuán)連接在一起;
各個(gè)R6獨(dú)立為-鹵素、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、-烷基硫基、-NH2、-NO2、羥基烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)2、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-?;?、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡糖苷酸或糖氨基甲酸酯;
R7為
R8為
R9為
R10為
各個(gè)R11獨(dú)立為-H、-鹵素、-OH、-OC(O)R14、-OC(O)R14或-C(O)OR14;
R12為-H、-OH、-亞烷基-OH、-亞烷基-OC(O)R14或-C(O)OR14;
R13不存在,或者R13為-亞烷基-、-亞烯基、-氧雜亞烷基-、-CH(OH)-亞烷基-、-亞烯基-O-亞烷基-;
各個(gè)R14為-H或烷基;
R15和A與它們結(jié)合的N原子一起形成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;或者R15和R16與它們結(jié)合的N原子一起形成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;
R16為-烷基,或者R16和R15與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;
R17為-烷基,或者R17和R15與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;或者R17和R16與它們兩者結(jié)合的N原子一起連接成具有一個(gè)環(huán)N原子的5至7元雜環(huán)烷基;
R18為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選由一個(gè)或多個(gè)-OH、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-烷基-C(O)N(R14)2、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基或-芳基取代;并且其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代;
R19為-H、-烷基或-芳基烷基,或者R19和它結(jié)合的氮原子和R20與它結(jié)合的碳原子可連接成具有一個(gè)環(huán)N原子和3-6個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基;
R20為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或多個(gè)選自-OH、-N(R14)2、-NH-C(=NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代;其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代;或者R20和R21與它們結(jié)合的碳原子一起連接成具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基;
R21為-H、-烷基、-環(huán)烷基或-芳基;其中烷基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或多個(gè)選自-OH、-N(R14)2、-NH(C=NH)NH2、-CN、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-S(O)n-烷基、-環(huán)烷基、-芳基或-S(O)n-烷基芳基的取代基取代;其中芳基可任選且獨(dú)立由一個(gè)或兩個(gè)選自-鹵素、-OH、-烷基或-烷氧基的取代基取代;
R23為
R24為-H、-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基;
R25為-OH或-NR14R24;
R26為-C(O)-烷基、-C(O)-N(R14)2、-S(O)2-烷基或S(O)2-苯基;
A為-亞烷基-、-亞烯基、-亞炔基-、-亞芳基、-芳基亞烷基或-氧雜亞烷基-,并且當(dāng)Q不存在時(shí),A可另外為-C(O)-或-OC(O)-;
Q不存在,或者Q為-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-或-NHC(O)O-;
X-為任何陰離子;
各個(gè)n獨(dú)立為0至2的整數(shù);
u為0至3的整數(shù);并且
v為0至3的整數(shù),使得u和v之和為3至5。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1選自-H、-苯基、用-烷基取代的-苯基、用-鹵素取代的-苯基、用-NO2取代的-苯基、用-OH取代的-苯基、用-C(O)OH取代的-苯基、用-O-烷基取代的-苯基、用-CF3取代的-苯基、稠合到雜芳基環(huán)的苯基、稠合到雜環(huán)烷基環(huán)的苯基、吡啶基、-2-吡啶基、-芐基和-4-氟苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中R1選自苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、用-COOH或-CH2COOH基團(tuán)取代的苯并呋喃基、用-COOH或-CH2COOH基團(tuán)取代的吲唑基、用-COOH或-CH2COOH基團(tuán)取代的苯并噻唑基。
4.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為
5.權(quán)利要求1的化合物,其中R1選自
(a)-雜芳基
(b)-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
(c)-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
(d)-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
其中R13不存在,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc,
(e)-(CH2)n-苯基,其中苯基用以下基團(tuán)取代
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc,
(f)
(g)用以下基團(tuán)取代的-苯基
(j)用-C≡C-CH2NR14R24、-C≡C-CH2C(O)OR25或-亞烷基-NR14R26取代的苯基,和
(k)-OR23。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R3選自
(a)-H,
(b)芳基,
(c)用-F、-Br或-I取代的苯基,
(d)用-OH取代的苯基,
(e)用-OCH3取代的苯基,
(f)雜芳基,
其中各個(gè)環(huán)A和B可任選且獨(dú)立用1-5個(gè)選自-鹵素、-OH、烷基、-烷氧基、-SH、-硫基烷基、-N(R14)2、-NO2、-CN、-CF3、-OC(O)R14、-OC(O)-R14、-C(O)OR14、-C(O)O-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9或R10的基團(tuán)取代,
(h)
(i)用以下基團(tuán)取代的-苯基
(k)用以下基團(tuán)取代的-苯基
(m)用以下基團(tuán)取代的-苯基
其中R13為-亞烷基-、-氧雜亞烷基-或-亞烯基-,各個(gè)R11為-OH或-OAc,并且R12為-CH2OH或-CH2OAc,
(n)用以下基團(tuán)取代的-苯基
其中-Q-A-為
(t)用以下基團(tuán)取代的苯基
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R3選自用-F取代的苯基和用-Br取代的苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物,其中R2選自吡啶基、嘧啶基和苯并咪唑基-。
9.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有下式
11.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有下式
12.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有下式
13.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物具有下式
14.權(quán)利要求1的化合物,其中R2選自(A)雜芳基和(B)取代的雜芳基。
15.權(quán)利要求14的化合物,其中R2選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基-、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的喹唑啉基、取代的異喹啉基和取代的喹啉基,并且其中所述取代的基團(tuán)用1至3個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、CN、-CF3、烷氧基、鹵素取代的烷氧基、環(huán)烷基和鹵素取代的烷基的取代基取代。
16.權(quán)利要求15的化合物,其中所述取代的基團(tuán)上的取代基選自Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環(huán)丙基、-OCF3、-CF2CH3和-CN。
17.權(quán)利要求1的化合物,其中R2選自
18.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造治療疼痛的藥物的用途。
20.權(quán)利要求19的用途,其中所述疼痛選自炎性疼痛、慢性疼痛和神經(jīng)性疼痛。
21.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造治療疼痛的藥物的用途,所述藥物與至少一種治療疼痛的另外的藥劑結(jié)合使用。
22.權(quán)利要求21的用途,其中所述治療疼痛的另外的藥劑選自非阿片樣鎮(zhèn)痛劑和阿片樣鎮(zhèn)痛劑。
23.權(quán)利要求21的用途,其中所述治療疼痛的另外的藥劑選自皮質(zhì)甾類、非甾類抗炎劑、COX-I和COX-II抑制劑、用于治療炎性腸病的藥劑和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑。
24.權(quán)利要求21的用途,其中所述治療疼痛的另外的藥劑選自
(A)非阿片樣鎮(zhèn)痛劑,選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal和萘普生;
(B)阿片樣鎮(zhèn)痛劑,選自嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮;
(C)類固醇,選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松;
(D)COX-I抑制劑,選自阿司匹林和吡羅昔康;
(E)COX-II抑制劑,選自羅非考昔、塞來(lái)考昔、伐地考昔和艾托考昔;
(F)治療炎性腸病的藥劑,選自IL-10、類固醇和柳氮磺吡啶;和
(G)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑,選自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、類固醇和麥考酚酸酯。
25.權(quán)利要求21的用途,其中所述治療疼痛的另外的藥劑選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal、萘普生、嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。
26.權(quán)利要求21的用途,其中所述治療疼痛的另外的藥劑選自
(A)類固醇,選自潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、budisamide、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松;和
(B)非阿片樣鎮(zhèn)痛劑,選自乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、diflusinal和萘普生。
27.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收。
28.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與至少一種治療脂代謝紊亂的另外的藥劑結(jié)合使用。
29.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與至少一種煙酸受體激動(dòng)劑結(jié)合使用。
30.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與有效量的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑結(jié)合使用。
31.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與有效量的至少一種CETP抑制劑結(jié)合使用。
32.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與有效量的至少一種NPC1L1拮抗劑結(jié)合使用。
33.至少一種權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途,所述藥物用于抑制膽固醇吸收,所述藥物與至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑并與至少一種NPC1L1拮抗劑結(jié)合使用。
34.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物處于純和分離態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)的化合物,其中Z1為-CH2-或-C(O)-,R4和R5為碳鏈(并且可任選一起形成C2橋),u和v獨(dú)立為0-3的整數(shù),使得它們的和為3至5,R2為雜芳基,并且R1和R3如本文所限定。本發(fā)明還公開用式(I)的化合物治療疼痛的方法和抑制膽固醇吸收的方法。
文檔編號(hào)C07D487/10GK101541805SQ200780042396
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者D·A·伯奈特, B·麥基崔克 申請(qǐng)人:先靈公司