專利名稱：新穎的jnk抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的的取代的吡啶基化合物，取代的嘧啶基化合物和取代的苯基化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及通過施用至少一種所述化合物治療疾病或病癥，該疾病或病癥例如炎癥、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病、代謝性疾病、心血管疾病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明新穎的化合物是激酶抑制劑，因此是MAP激酶抑制劑，并且因此依次是JNK、ERK1和ERK2抑制劑。因此，例如，本發(fā)明新穎的化合物抑制c-Jun-N-末端激酶，并且因此本發(fā)明新穎的化合物可用于治療或抑制由c-Jun-N-末端激酶介導(dǎo)的疾病。

背景技術(shù)：
蛋白激酶根據(jù)其磷酸化位點(酪氨酸或絲氨酸和蘇氨酸)分為兩族(1)酪氨酸激酶族和(2)絲氨酸和蘇氨酸激酶族。蛋白激酶活性控制各種細(xì)胞生命，例如生長、分化和增殖。酪氨酸激酶的一些實例是ALK4、Azl、Brk、EphB4、Fer、Fgr、JAK族(JAK1和JAK2)、Ret、TrkA、Tec族BTK、IKK、ITK，并且絲氨酸和蘇氨酸激酶的實例是Ark5、Msk1、Nek2、Pim(Pim1和Pim2)、PLK、RockI和II、SGK1，23、MEK、Erk、Chk、Aurrora和C-met激酶。
C-Jun-N-末端激酶(即，JNK)，其屬于分裂素激活的蛋白激酶族，是由對細(xì)胞因子、分裂素、滲透性應(yīng)激和紫外放射響應(yīng)而啟動的。JNK根據(jù)其基因序列分為三個(JNK1、JNK2和JNK3)主要亞型。此外，這些JNK在細(xì)胞中分為10個剪接亞型(Gupta，S.，T.Barret，A.J.，Whitmarsh，J.Cavanagh，H.K.Sluss，B.Derijard，和R.J.Davis 1996，EMBO J.15，2760-2770)。JNK1和JNK2在各處表達(dá)(Mohit，A.A.，Martin，J.H.，Miller，C.A Neuron 14，67-70，1995)，其中JNK3在腦中表達(dá)，并且較低程度地在心臟和睪丸中表達(dá)。
JNK是由Thr 183和Tyr 185、由MKK4和MKK7激酶的雙重磷酸化激活的(Lin A.，Minden A.，Martinetto H.，Claret F.-Z.，Lange-Carter C.，Mercurio F.，Johnson G.L.，和Karin M.Science 268286-289，1995)。MKK4優(yōu)先磷酸化酪氨酸上的JNK，而MKK7磷酸化蘇氨酸上的JNK?；罨腸-Jun-N-末端激酶依次通過磷酸化各種轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun、AP1、ATF2、IRS1、NFAT4和Bcl-2等激活(Karin M and Hunter T.Curr.Biol.5，747-757，1995，以及Shaulian，E.，和Karin，M.，Nat.Cell Biol.4，E131-136，2002)。小鼠中敲除JNK1或JNK2的研究揭示在T-輔助細(xì)胞中缺乏(Dong，C.；Yang，D.D.；Wysk，M.；Whitmarsh，A.J.；Davis，R.J.；Flavell，R.A.，Science 1998，282，2092-2095；Yang，D.D.；Conze，D.；Whitmarsh，A.J.；Barrett，T.；Davis，R.J.；Rincon，M.；Flavell，R.A.Immunity 1998，9，575-585；Sabapathy，K.；Hu，Y.；Kallunki，T.；Schreiber，M.；David，J.P.；Jochum，W.；Wagner，E.F.；Karin，M.，Curr.Biol.1999，9，116-125)，而二者都敲除是胚胎致死性的(Tournier，C.；Hess，P.；Yang，D.D.；Xu，J.；Turner，T.K.；Nimnual，A；Bar-Sagi，D.；Jones，S.N.；Flavell，R.A.；Davis，R.J.，Science 2000，288，870-874)。JNK3敲除小鼠呈現(xiàn)在海馬中對誘發(fā)脫噬作用的卡英酸(kainic acid)抵抗和對隨后癲癇發(fā)作的抵抗(Yang，D.D.；Kuan，C.Y.；Whitmarsh，A.J.；Rincon，M.；Zheng，T.S.；Davis，R.J.；Rakic，P.；Flavell，R.A.，Nature 1997，389，865-870)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解JNK途徑在一些例如以下的疾病中被激活，例如，炎癥、神經(jīng)變性疾病和新陳代謝疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道JNK激活需要由RAS誘發(fā)的轉(zhuǎn)化，RAS是在許多人癌癥中活化的致癌基因。
考慮到治療由c-Jun-N-末端激酶介導(dǎo)的疾病的利益，抑制c-Jun-N-末端激酶的的化合物對于本領(lǐng)域?qū)⑹且环N受歡迎的貢獻(xiàn)。本發(fā)明提供了此種貢獻(xiàn)。
與腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的過程是通過在癌細(xì)胞中激活的信號途徑介導(dǎo)的。ERK途徑在調(diào)節(jié)哺乳動物的細(xì)胞生長中發(fā)揮重要作用，其通過分程傳遞來自配體-結(jié)合的細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體如erbB族、PDGF、FGF和VEGF受體酪氨酸激酶的胞外信號。ERK途徑的激活是通過由Ras激活開始的磷酸化事件的級聯(lián)。Ras的激活導(dǎo)致Raf(一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)的募集和活化。然后，活化的Raf磷酸化并激活MEK1/2，其然后磷酸化并激活ERK1/2。當(dāng)活化時，ERK1/2磷酸化一些與許多細(xì)胞性活動相關(guān)的下游靶點，所述細(xì)胞性活動包括細(xì)胞支架的改變和轉(zhuǎn)錄激活。ERK/MAPK途徑是細(xì)胞增殖最重要的途徑之一，并且人們認(rèn)為ERK/MAPK途徑在許多腫瘤中經(jīng)常被激活。Ras基因，其是ERK1/2的上游，在一些包括以下的癌癥中突變結(jié)腸直腸腫瘤、黑色素瘤、乳腺腫瘤和胰腺腫瘤。高Ras活性在許多人腫瘤中伴隨著升高的ERK活性。另外，BRAF(一種Raf族的絲氨酸-蘇氨酸激酶)的突變與增加的激酶活性相關(guān)。BRAF的突變已確定于黑色素瘤(60％)、甲狀腺癌(大于40％)和結(jié)腸直腸癌中。黑色素瘤(60％)、甲狀腺癌(超過40％)和結(jié)腸直腸癌中被識別。這些觀測結(jié)果表明ERK1/2信號途徑對于廣譜人類腫瘤的抗癌治療是誘人的途徑。
因此，對于本領(lǐng)域具有受歡迎貢獻(xiàn)的將是抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子(即，化合物)，所述小分子將用于治療廣譜癌癥，例如，黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌(thryroid cancer)、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。這種貢獻(xiàn)由本發(fā)明提供。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與激酶途徑相關(guān)的疾病(或病癥)的新穎的化合物。因此，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與MAP激酶，例如，JNK1、ERK1和ERK2相關(guān)的疾病(或病癥)的新穎的化合物。
因此，例如，本發(fā)明提供一種使用式1.0的新穎化合物治療或預(yù)防與JNK激活或JNK途徑相關(guān)的病癥的方法。
本發(fā)明提供新穎的化合物，其是激酶抑制劑，并且因此是MAP激酶，例如，JNK (例如，JNK1)抑制劑。本發(fā)明的新穎化合物具有下式
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中X、Y、R1A、R2A、R3和R4如下文定義。
本發(fā)明還提供了實施例1至21、22.1至25和26.1至38的最終化合物。
本發(fā)明還提供了呈純化和分離形式的式1.0化合物(例如，實施例1至21、22.1至25和26.1至38的最終化合物)。
本發(fā)明還提供了呈純化形式的式1.0化合物(例如，實施例1至21、22.1至25和26.1至38的最終化合物)。
本發(fā)明還提供了呈分離形式的式1.0化合物(例如，實施例1至21、22.1至25和26.1至38的最終化合物)。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物(例如，實施例1至21、22.1至25和26.1至38的最終化合物)的藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物的藥學(xué)可接受的酯。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物的溶劑合物。
本發(fā)明還提供了式(1.0)化合物，其選自以下化合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了式(1.0)化合物，其選自呈純化和分離形式的以下化合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了式(1.0)化合物，其選自呈純化形式的以下化合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了式(1.0)化合物，其選自呈分離形式的以下化合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了選自以下化合物的藥學(xué)可接受的鹽5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了選自以下化合物的藥學(xué)可接受的酯5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了選自以下化合物的溶劑合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-258、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，以及藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含式1.0化合物，以及藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療JNK(例如，JNK1)介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療JNK(例如，JNK1)介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中所述JNK介導(dǎo)的疾病選自炎癥、自身免疫性障礙(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、炎性腸病、銀屑病、胰腺炎、敗血癥性休克、移植排斥和支氣管炎)、代謝性疾病(例如，糖尿病、胰島素耐受和肥胖癥)、神經(jīng)疾病(例如，阿爾茨海默氏病(Alzeimer’s)、癲癇癥、帕金森氏病、脊髓損傷(spinal card injury)、記憶力和注意力障礙)、疼痛和相關(guān)綜合征、癌癥(例如，乳癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和小細(xì)胞肺癌)、心血管疾病(例如，肥大和其它類型的左心室重構(gòu)、缺血/再輸注損傷、血管發(fā)生和動脈粥樣硬化形成)、肝臟局部缺血、再輸注損傷、肺纖維化和肝纖維化。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中炎癥被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中哮喘被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中多發(fā)性硬化被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中炎性腸病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中銀屑病(psorisis)被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中糖尿病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中自身免疫性障礙被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中代謝性疾病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中神經(jīng)疾病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中疼痛被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中癌癥被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中心血管疾病被治療。
本發(fā)明提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項，其中該式1化合物結(jié)合至少一種其它活性成分被施用，所述其它活性成分是本領(lǐng)域已知用于治療所述疾病的。例如，在癌癥的治療中，式1.0化合物結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑被施用。“結(jié)合”施用表示藥物在相同治療方案期間被施用，例如，在治療方案期間相繼或連續(xù)地施用?；瘜W(xué)治療劑的實例包括，例如，抗代謝藥，例如，泰素。
本發(fā)明還提供了上述方法的任一項，其中所述治療包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了上述方法的任一項，其中所述治療包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含式1.0化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK(即，抑制ERK的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK1(即，抑制ERK1的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK2(即，抑制ERK2的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK1和ERK2(即，抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌(tetracarcinomas)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤(nuroblastomas)、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
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本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療結(jié)腸直腸癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療結(jié)腸直腸癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式10化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本文所述治療乳癌的方法包括激素依賴性轉(zhuǎn)移性和晚期乳癌的治療、激素依賴性原發(fā)性和早期乳癌的輔助治療、原位管癌的治療、和炎性原位乳癌的治療。
治療激素依賴性乳癌的方法還可用于預(yù)防具有發(fā)展為乳癌高風(fēng)險患者中的乳腺癌。
因此，本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的化學(xué)治療劑，其中所述化學(xué)治療劑是替莫唑胺。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的化學(xué)治療劑，其中所述化學(xué)治療劑是替莫唑胺。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物可以共同或者相繼(即，連續(xù))地與化學(xué)治療劑或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑施用。
本文所述治療癌癥的方法可任選包括施用有效量的放射(即，本文所述治療癌癥的方法任選包括施用放射治療)。
發(fā)明詳述 如本文使用的，除非另外指出，以下縮寫具有指定的含義。
ACN 乙腈 AcOH乙酸 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCU 二環(huán)己基脲 DCM 二氯甲烷 DIAD偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA二異丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛 DMSO二甲亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 HATUN，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽 Hex 己烷 HPLC高效液相色譜法 LCMS液相色譜質(zhì)譜法 mCPBA 間-氯過氧苯甲酸 MeOH甲醇 NaH 氫化鈉 NMR 核磁共振 PFP 五氟苯酚 PMB 對甲氧基芐基 Pyr 吡啶 RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC薄層色譜法 TMS三甲基甲硅烷基 在本文中，下列術(shù)語，除非另有指明，具有指定的以下含義 “患者”包括人類和動物(并且優(yōu)選人類)。
“哺乳動物”表示人類和其它哺乳動物。
“一個或多個”包括，例如，1、2或3個，或者1或2個，或者1個。
“至少一個/種”包括，例如，1、2或3個/種，或者1或2個/種，或者1個/種。
″烷基″表示脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包含約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基與線性烷基鏈相連。″低級烷基″表示在鏈中具有約1至約6個碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。″烷基″可以是未取代的或任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)?shù)耐榛鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
″鏈烯基″表示含有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族烴基團(tuán)，并且其可以是直鏈或支鏈，并且在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)在鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個碳原子。支鏈表示一或多個低級烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或丙基與線性鏈烯基鏈連接?！宓图夋溝┗灞硎驹阪溨泻s2至約6個碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。“鏈烯基″可以是未取代的或任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適當(dāng)?shù)逆溝┗鶊F(tuán)的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亞烷基″表示通過從上文定義的烷基基團(tuán)除去氫原子得到的二價官能團(tuán)。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
″炔基″表示包含至少一個碳-碳三鍵的脂肪族烴基團(tuán)，并且其可以是直鏈或支鏈，并且在鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基基團(tuán)在鏈中具有約2至約12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或丙基與線性炔基鏈連接?！宓图壢不灞硎驹阪溨泻s2至約6個碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。適當(dāng)?shù)逆溝┗鶊F(tuán)的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！迦不蹇梢允俏慈〈蛉芜x被一個或多個取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
″芳基″表示包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基基團(tuán)可任選被一個或多個″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。適當(dāng)?shù)姆蓟鶊F(tuán)的非限制性包括苯基和萘基。
″雜芳基″表示包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或組合。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。″雜芳基″可任選被一個或多個″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。雜芳基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。″雜芳基″還可包括如上文定義的稠合至如上文定義的芳基的雜芳基。適當(dāng)?shù)碾s芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮類)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分例如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪榛鶊F(tuán)的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中所述烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)耐榛蓟鶊F(tuán)的非限制性實例是甲苯基。與母體部分的鍵合是通過芳基。
“環(huán)烷基”表示包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳香單-或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基任選被一個或多個″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定義。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)?shù)亩喹h(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片基(降冰片基)、金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的環(huán)烷基部分。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基烷基的非限制性實例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
″環(huán)鏈烯基″表示包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳香單或多環(huán)環(huán)系，其包含至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)鏈烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)鏈烯基可任選被一個或多個″環(huán)系取代基″取代基，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定義。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán)鏈烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當(dāng)?shù)亩喹h(huán)環(huán)鏈烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
″環(huán)鏈烯基烷基″表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的環(huán)鏈烯基部分。適當(dāng)?shù)沫h(huán)鏈烯基烷基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選是氟、氯和溴。
″環(huán)系取代基″表示與芳香或非芳香環(huán)系連接的取代基，其例如，取代環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各獨立地選自 烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Z1Z2N-、Z1Z2N-烷基-、Z1Z2NC(O)-、Z1Z2NSO2-和-SO2NZ1Z2，其中Z1和Z2可以相同或不同，并且獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”還可表示在環(huán)系上的兩個相鄰碳原子(各碳上一個H)同時取代兩個有效氫的單個部分。這類部分的實例是亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分例如
“雜芳基烷基”表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜芳基部分。適當(dāng)?shù)碾s芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環(huán)基″(例如，″雜環(huán)烷基″)表示包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨或組合。在環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可存在保護(hù)基團(tuán)如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這類保護(hù)也可被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！咫s環(huán)基″還可表示被單一部分(例如，＝O)取代的環(huán)系(如上文所述)，所述單一部分在環(huán)系的相同碳原子上同時取代兩個有效氫。這類雜環(huán)基的實例是吡咯烷酮
“雜環(huán)基烷基”(例如，“雜環(huán)烷基烷基”)表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜環(huán)基部分。適合的雜環(huán)基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環(huán)烯基″(″例如，雜環(huán)鏈烯基″)表示包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或組合，并且其中含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等?！咫s環(huán)烯基″還可以表示被單一部分(例如，＝O)取代的環(huán)系(如上文所述)，所述單一部分在環(huán)系的相同碳原子上同時取代兩個有效氫。這類雜環(huán)烯基的實例是吡咯烷酮
“雜環(huán)烯基烷基”表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜環(huán)烯基。
應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明包含雜原子的環(huán)系中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基基團(tuán)，以及在與另一雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團(tuán)。因此，例如，在環(huán)中
沒有直接與標(biāo)記為2和5的碳連接的-OH。
還應(yīng)當(dāng)指出，互變異構(gòu)形式如，例如，以下部分
在本發(fā)明的某些實施方案中被認(rèn)為是等同的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中所述炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過烷基。適當(dāng)?shù)娜不榛鶊F(tuán)的非限制性實例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪榛鶊F(tuán)的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
″羥基烷基″表示HO-烷基-烷基，其中烷基如前所述。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。適當(dāng)?shù)牧u基烷基基團(tuán)的非限制性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。
″?；迨荋-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。優(yōu)選的?；械图壨榛?。適當(dāng)?shù)孽；鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲?；?、乙酰基和丙?；?。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
″烷氧基″表示烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)耐檠趸鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆佳趸鶊F(tuán)的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆纪榛趸鶊F(tuán)的非限制性實例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基團(tuán)，其中所述烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)耐榱蚧鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。
″芳硫基″表示芳基-S-基團(tuán)，其中所述芳基如前所述。適當(dāng)?shù)姆剂蚧鶊F(tuán)的非限制性實例包括苯基硫代和萘基硫代。與母體部分的鍵合是通過硫。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆纪榛蚧鶊F(tuán)的非限制性實例是苯甲硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)耐檠趸驶鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆佳趸驶鶊F(tuán)的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪檠趸驶鶊F(tuán)的非限制性實例是芐氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中所述烷基基團(tuán)是低級烷基的基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺?；?br> ″芳基磺?；灞硎痉蓟?S(O2)-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺?；?。
術(shù)語″取代的″表示指定原子上的一個或多個氫被選自標(biāo)明的基團(tuán)替換，條件是在存在條件下未超過指定原子的正常價，并且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合僅當(dāng)這類組合物導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時是允許的。對于″穩(wěn)定的化合物″或″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″，表示足夠結(jié)實以從反應(yīng)混合物分離為有用純度，并形成有效治療劑的化合物。
術(shù)語″任選取代的″表示被具體的基團(tuán)、根或部分任選取代。
術(shù)語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”的化合物是指所述化合物被從合成過程(例如從反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，術(shù)語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”的化合物是指所述化合物從純化操作或本文所述或技術(shù)人員公知的操作(例如，色譜法、重結(jié)晶等)得到后的物理狀態(tài)，其通過本文所述或技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征為足夠純凈。
還應(yīng)當(dāng)指出，本文的正文、方案、實施例和表格中具有不滿足價的任何碳以及雜原子假設(shè)為具有足夠數(shù)量的氫原子以滿足價。
當(dāng)稱化合物中的官能團(tuán)為″保護(hù)的″時，這表示基團(tuán)以修飾的形式以避免當(dāng)化合物進(jìn)行反應(yīng)時在保護(hù)部位的不希望有的副反應(yīng)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書所能理解的，例如，T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R3等)在任何情況下或在式1.0中出現(xiàn)超過一次時，各次出現(xiàn)的定義獨立于其在每一其它情況下的定義。
如本文使用的，術(shù)語″組合物″意欲包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。
″前體藥物″表示在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物，例如，通過在血液中水解，即，轉(zhuǎn)化為式1.0化合物或其鹽和/或溶劑合物；充分的討論提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及提供于Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均通過引用并入本文。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明新穎化合物的前體藥物。
例如，如果式1.0化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可包含由以下基團(tuán)取代酸基團(tuán)的氫原子形成的酯，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；?氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基-氨基甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式1.0化合物含有醇官能團(tuán)，則前體藥物可通過用例如以下的基團(tuán)取代醇基團(tuán)的氫原子(C1-C6)烷?；趸谆?-((C1-C6)烷?；趸?-乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基?；?，或者α-氨基?；?α-氨基?；?，其中各α-氨基酰基基團(tuán)獨立地選自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團(tuán))等。
若式1.0化合物并入胺官能基，則前體藥物可通過以一種基團(tuán)置換該胺基團(tuán)中的氫原子而形成，該基團(tuán)例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?，-C(OH)C(O)OY1其中Y1是H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3其中Y2是(C1-C4)烷基并且Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5其中Y4是H或甲基并且Y5是單-N-或-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以以非溶劑化以及與藥學(xué)可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且本發(fā)明將包括溶劑化的和非溶劑化的形式。″溶劑合物″是本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，該溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑合物并入結(jié)晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包括溶液相和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲械娜軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及自水中制備抗真菌劑氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)所描述。一種典型的非限制性方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶解于所需量的所需溶劑(有機(jī)或水或其混合物)中，并使該溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于作為溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中。
本發(fā)明還提供了呈分離和純化形式的式1.0化合物。
本發(fā)明還包括式1.0化合物的藥用酯。
本發(fā)明還包括式1.0化合物的藥學(xué)可接受的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”表示描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上述疾病并因此產(chǎn)生需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。
式1.0化合物可形成鹽，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)涉及的式1.0化合物應(yīng)理解為包括涉及其鹽，除非另有指明。術(shù)語“鹽”，如本文使用的，是指與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式1.0化合物含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑以及酸性部分例如但不限于羧酸時，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且包括在本文所用的術(shù)語“鹽”內(nèi)。藥學(xué)可接受的(即，非毒性的、生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也可以使用。可以形成式1.0化合物的鹽，例如，其方式是通過使式1.0化合物與一定量的酸或堿(例如等當(dāng)量的)反應(yīng)，反應(yīng)是在介質(zhì)例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)中，或者在水性介質(zhì)中接著冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認(rèn)為適合從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸由，例如，P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York討論；以及在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)址中)中討論。.這些公開內(nèi)容在此通過引用并入本文。
示例性的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺類)例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類形成的鹽，與氨基酸類例如精胺酸、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下的試劑被季銨化低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有此類酸與堿鹽均意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽，并且所有酸與堿鹽，對本發(fā)明的目的而言，均被視為相當(dāng)于其相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受的酯包括以下基團(tuán)通過羥基基團(tuán)酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非-羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)磷酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可以進(jìn)一步通過例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物而被酯化，或者通過2，3-二(C6-24)酰基甘油而被酯化。
式1.0化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前體藥物可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如，作為酰胺或亞胺醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的一部分被本文所考慮。
式1.0化合物可以含有不對稱或手性中心，并且因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。預(yù)期所有的式1.0化合物的立體異構(gòu)形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有的幾體和位置異構(gòu)體。例如，如果式1.0化合物并入有雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式以及混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如，通過色譜法和/或分級結(jié)晶法，非對映異構(gòu)體的混合物可以根據(jù)它們的物理化學(xué)差異而被分離成其單一非對映體。通過經(jīng)與適宜的光學(xué)活性化合物(例如，手性助劑例如手性醇或Mosher’s酰氯)將對映異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，將該非對映異構(gòu)體分離，再將該單一非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體，可以將對映異構(gòu)體分離。此外，一些式1.0化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)，并且考慮作為本發(fā)明的一部分。通過使用手性HPLC柱也可以將對映異構(gòu)體分離。
還有可能的是，式1.0化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有的此類形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物的那些，以及該前體藥物的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可能由于在不同取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其可以甚至在不存在不對稱碳時存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)體也同樣。(例如，如果式(I)化合物并入有雙鍵或稠合的環(huán)，則順式-和反式-形式以及混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi))。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以，例如，基本上無其它異構(gòu)體，或者可以被混合成例如外消旋體，或者與所有其它的或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC1974建議所定義的S或R構(gòu)型?！妍}″、″溶劑合物″、″前體藥物″等術(shù)語的使用將同樣地適用于本發(fā)明對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物。
本發(fā)明還包含以同位素方式標(biāo)識的本發(fā)明的化合物，其與本文所述的那些相同，但以下事實除外一個或多個原子是被一個具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。可被并入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些以同位素方式標(biāo)記的式(I)化合物(例如，以3H和14C標(biāo)記的)可用于化合物和/或底物組織分布檢測中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選有，因為它們?nèi)菀字苽洳⑶铱蓹z測。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于較大代謝穩(wěn)定性所引起的某些治療益處(例如，增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)，并且因此在一些情況中可能是優(yōu)選的。以同位素方式標(biāo)識的式1.0化合物一般可按照類似于下文方案和/或?qū)嵤├兴_的操作制備，其方式是以適當(dāng)經(jīng)同位素方式標(biāo)記的試劑取代未以同位素方式標(biāo)記的試劑。
式1.0化合物以及式1.0化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物的多晶型將包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)，特別是，式1.0化合物是JNK(例如，JNK1、2或3)的抑制劑。
術(shù)語“藥物組合物”也將包括整體組合物以及單一劑量單元，它們包含多于一種(例如兩種)藥學(xué)活性劑，例如本發(fā)明化合物和選自本文所述其它藥劑的列表，以及任何藥學(xué)非活性賦形劑。整體組合物以及各單一劑量單元可含有固定量的前述“多于一種藥學(xué)活性劑”。整體組合物是尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。整體組合物為尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。說明性的劑量單元為口服劑量單元，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過施用本發(fā)明的藥物組合物治療患者的方法，也將包括施用前述整體組合物和單一劑量單元。
“抗癌劑”、“化學(xué)治療劑”和“抗腫瘤劑”具有相同的含義，并且這些術(shù)語代表用于治療癌癥的藥物(醫(yī)藥)。
“抗腫瘤劑”代表有效抑制癌癥的化學(xué)治療劑。
“化合物”在指抗腫瘤劑時包括它們是抗體的藥劑。
″共同地″表示(1)在時間上共同(例如在相同時間下)；或(2)在共同治療時間表的過程期間，在不同時間下； ″連續(xù)地″表示一個接著另一個； ″不同″當(dāng)被使用于詞語“不同抗腫瘤劑”中時，表示所述藥劑不為相同化合物或結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，″不同″當(dāng)被使用于詞語“不同抗腫瘤劑”中時，表示并非得自相同抗腫瘤劑種類。例如，一種抗腫瘤劑為紫杉烷，而另一種抗腫瘤劑為鉑配位化合物。
“有效量”或“治療有效量”表示描述本發(fā)明化合物或組合物的量，其有效抑制或治療本文中所述的疾病例如癌癥，或者有效抑制JNK(例如，JNK1)。即，有效量是產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。例如，化合物或組合物的量會造成(a)一種或多種因疾病(例如，癌癥)所造成癥狀的降低、減輕或消失，(b)腫瘤大小的降低，(c)腫瘤的消除，和/或(d)腫瘤的長期疾病穩(wěn)定化作用(生長遏制)。
“相繼地”表示(1)此方法的一種成分((a)本發(fā)明的化合物，或(b)化學(xué)治療劑和/或放射治療)的施用，接著為一種或多種其它成分的施用。在施用一種成分之后，下一成分可基本上立即在第一種成分之后施用，或下一成分可在第一種成分后的有效時期后施用。有效時期為自第一種成分的施用實現(xiàn)最大利益所給予的時間量；和 ″溶劑合物″表示本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，該溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑合物并入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。適合的溶劑合物的的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲械娜軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
術(shù)語“藥物組合物”也將包括整體組合物以及單一劑量單元，它們包含多于一種(例如兩種)藥學(xué)活性劑，例如本發(fā)明化合物和選自本文所述其它藥劑的列表，以及任何藥學(xué)非活性賦形劑。整體組合物以及各單一劑量單元可含有固定量的前述“多于一種藥學(xué)活性劑”。整體組合物是尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。整體組合物為尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。說明性的劑量單元為口服劑量單元，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過施用本發(fā)明的藥物組合物治療患者的方法，也將包括施用前述整體組合物和單一劑量單元。
畫入環(huán)系中的線條表示所示的鍵可連接到當(dāng)存在一個以上的環(huán)時的任何環(huán)上的任何可取代環(huán)碳原子。
還應(yīng)當(dāng)指出，本文的正文、方案、實施例、結(jié)構(gòu)式和任何表格中具有不滿足價的任何碳以及雜原子假設(shè)為具有滿足價的氫原子。
本發(fā)明提供了式1.0化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中 X是N或CH； Y是N或CR5； R1A選自 (1)H， (2)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和異丙基)， (3)芳基(例如，苯基)， (4)取代的芳基(例如，取代的苯基)，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、-OH、-ORy、-C(O)OR、-C(O)NR和鹵素(例如，F(xiàn)、Cl和Br)，并且其中Ry選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，并且其中R選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基， (5)雜芳基(例如，吡啶基和噻吩基)， (6)取代的雜芳基(例如，取代的吡啶基和取代的噻吩基)其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、-OH、-ORy、-C(O)OR、-C(O)NR和鹵素(例如，F(xiàn)、Cl和Br)基團(tuán)(并且其中Ry和R如前文定義)， (7)鹵素(例如，Cl、F或Br)， (8)羥基， (9)-O(C1至C6)烷基， (10)-NH2， (11)-NH(C1至C6)烷基，和 (11)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的； R2A選自 (1)H， (2)鹵素(例如，F(xiàn)、Cl或Br)， (3)烷基(例如，C1至C6烷基)， (4)-OH， (5)-O(C1至C6)烷基， (6)-NH2， (7)-NH(C1至C6)烷基，和 (8)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的； R3選自 (1)-C(O)NR8R9， (2)-C(O)R10， (3)H， (4)烷基(例如，C1至C6烷基)， (5)環(huán)烷基(例如，C3至C6烷基)， (6)芳基(例如，苯基)， (7)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、Cl和Br， (8)鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br)， (9)-NR48R50， (10)雜芳基，例如，吡唑基(例如，吡唑基其通過環(huán)氮連接到分子的其它部分)，苯并咪唑基，苯并噻唑基， (11)取代的雜芳基(例如，取代的吡唑基(例如，取代的吡唑基其通過環(huán)氮連接到分子的其它部分)其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-Cl、I、CF3、-(C1至C10)烷基(例如，直鏈-(C1至C6)烷基和支鏈-(C1至C10)烷基)， (12)-OR52， (13)-OH， (14)-C(O)O烷基(例如，-C(O)O(C1-6烷基))， (15)-N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和 (16)-NH-C(O)-N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的(例如，-NH-C(O)-NH2)； R2A和R3與它們連接的碳原子一起形成芳環(huán)(例如，苯環(huán))；或者 R2A和R3與它們連接的碳原子一起形成芳環(huán)(例如，苯環(huán))其中所述芳基(例如，所述苯環(huán))被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OR68(例如，-OH)，-O(C1至C6)烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的和-O-C(O)-N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的(例如，-O-C(O)-NHC2H5)； R4選自 (1)-C(O)NR6R7， (2)芳基(例如，苯基)， (3)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的苯基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、Cl、Br和烷氧基(例如，甲氧基)，并且其中該部分的實例包括o-F-苯基和-OCH3-m-F-苯基)， (4)雜芳基(例如，吡啶基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、三唑基、苯并吡咯基)， (5)取代的雜芳基(例如，取代的吡唑基，取代的咪唑基和取代的噁二唑基)，其中所述取代的雜芳基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代(a)鹵素(例如，I，Br)，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，F(xiàn))，并且其中所述取代的芳基包括，例如，取代的苯基，例如，鹵代苯基，例如氟苯基，(c)雜芳基(例如，吡啶基)，(d)烷基(-C1至C6烷基，例如，甲基和叔丁基)，(e)芳基(例如，苯基)，和(f)雜芳基(例如，吡嗪基)， (6)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基， (7)-NR58R60， (8)雜環(huán)烷基(例如，5或6元環(huán)，或者與苯環(huán)稠合的5或6元環(huán))，例如，吡咯烷基(例如，吡咯烷基其通過環(huán)N連接到分子其余部分)，2，3-二氫-1H-異吲哚基(例如，2，3-二氫-1H-異吲哚基其通過環(huán)N連接到分子其余部分)，和嗎啉基， (9)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的5或6元環(huán))其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代雜芳基(例如，吡啶基)、雜芳基烷基(例如，-CH2吡啶基)、芳基(例如苯基)、-CH2OH、-OH、-NH2、-NH(C1至C6)烷基和-N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)， (10)-C(O)O烷基(例如，-C(O)O(C1-6烷基))， (11)-N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和 (12)-NH-C(O)-N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的(例如，-NH-C(O)-NH2)； R5選自H、鹵素(例如，F(xiàn)、Cl和Br)、-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、烷基(例如，C1至C6烷基)和CN； R6和R7獨立地選自 (1)H， (2)雜芳基烷基-， (3)取代的雜芳基烷基(例如，其中所述的雜芳基烷基部分定義如以上(2))，所述取代的雜芳基烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代 (a)-NH2， (b)-NH(C1-C6)烷基， (c)-N((C1-C6)烷基)2， (d)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)， (e)鹵素(例如，Cl)， (f)芳基(例如，苯基)， (g)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R20，(ii)-OR21，(iii)-鹵素(例如，Br、F和Cl)，(iv)-CN，(v)-CF3，(vi)氨基烷基-(例如，氨基(C1至C6烷基)，例如NH2CH2-)，(vii)-S(O)R26，和(viii)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)， (h)雜環(huán)烷基(例如，5或6元雜環(huán)烷基環(huán))，例如，吡唑烷基(例如，吡唑烷基環(huán)其通過環(huán)氮連接到雜芳基部分)，和嗎啉基， (i)雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基和3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基)、喹唑啉基和萘啶基(例如，[1，5]萘啶基)， (j)取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，和-CF3， (k)取代的雜芳基(例如，取代的苯并咪唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基和取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基)，其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基和異丙基)，(ii)鹵素(例如，F(xiàn)、Br、I)，(iii)-CN，(iv)-NH2，(v)NH(C1至C6)烷基，(vi)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(vii)-CF3，(viii)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-S(O)2R42和-CN，和(ix)-C(O)NR44R46(此部分的實例是-C(O)NHCH(CH3)2))， (l)烷基氨基-(例如，(C1至C6)烷基氨基-，例如CH3NH-，和(CH3)2CHNH-)， (m)雜環(huán)烷基-烷基-氨基-(例如，雜環(huán)烷基-(C1至C6烷基)-氨基-，例如，嗎啉基-(CH2)2-NH-)， (n)烷基氨基烷基氨基-(例如，-(C1至C6烷基)-氨基-(C1至C6烷基)-氨基-，例如，CH3NH(CH2)2NH-)， (o)-NHC(O)OR30，和(p)-NHC(O)NR32R34(此部分的實例包括，例如，-NHC(O)NHCH2CH3，和-NHC(O)N(CH3)2，和-NHC(O)NH2)， (4)取代的雜環(huán)烷基，例如，其中該雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，(例如取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基是通過環(huán)碳連接的)，例如，取代的哌啶基(例如，取代的哌啶基其是通過環(huán)碳連接的)，其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(a)-C(O)(O)R14，(b)-C(O)NR15R16，(c)-C(S)NR15R16，(d)-SO2R17，(e)雜芳基(例如，吡啶基，和喹啉基)，和(f)取代的雜芳基(例如，取代的嘧啶基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SR56， (5)取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，取代的甲基和取代的乙基)，其中所述取代的烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代 (a)-OH， (b)芳基(例如，苯基)， (c)雜環(huán)烷基(例如，其中所述的雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，例如，嗎啉基)， (d)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R14，(ii)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，-NH2，-NH(C1至C6)烷基，和-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(iii)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，(iv)鹵素(例如，F(xiàn)、Cl)，(v)-OR19，(vi)雜芳基(例如，吡唑基)，(vii)芳基(例如，苯基)，(viii)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的雜環(huán)烷基環(huán)其中所述的環(huán)是5或6元環(huán))被1至3個獨立地選自以下的取代基取代＝O，CH2OH，OH，-O(C1至C6)烷基，-NH2，-NH(C1至C6)烷基，和-N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)，(ix)取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN和-SO2R28，和(x)-SO2N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的， (e)苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯(例如，其中所述苯并二氧雜環(huán)戊烯是通過該苯并部分的環(huán)碳連接的)， (f)-C(O)OR24，和 (g)取代的雜環(huán)烷基(例如，其中該雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán))，所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-C(O)OR23，-C(O)N(RX)2其中各RX獨立地選自(C1至C6)烷基， (6)環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基，例如，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基)， (7)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，丙基，CH2)2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，和異丙基)， (8)取代的環(huán)烷基(例如，取代的C3至C6環(huán)烷基，例如，取代的環(huán)己基)其中所述取代的環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-OH，和-CH2OH (9)取代的雜芳基(例如，取代的異噁唑基)其中所述取代的雜芳基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和叔丁基)，和 (10)雜芳基(例如，吡啶基、苯并吡嗪基(benzopyranzinyl)和喹喔啉基)； R8和R9獨立地選自 (1)H， (2)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-CH2C(CH3)2)， (3)取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，取代的甲基和取代的乙基)，其中所述取代的烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代 (a)-OH， (b)芳基(例如，苯基)， (c)雜環(huán)烷基(例如，其中所述的雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，例如，嗎啉基)， (d)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R14，(ii)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2，-NH(C1至C6)烷基，和-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(iii)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，(iv)鹵素(例如，F(xiàn)、Cl)，(v)-OR19，(vi)雜芳基(例如，吡唑基，噁二唑，和異噁唑基)，(vii)芳基(例如，苯基)，(viii)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的雜環(huán)烷基環(huán)其中所述的環(huán)是5或6元環(huán))，其被1至2個獨立地選自以下的取代基取代＝O、-CH2OH、-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基和N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)，(ix)取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代CN、-SO2R28和SO2N(RX1)2其中各RX1獨立地選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基， (e)苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯基(例如，其中所述苯并間二氧雜環(huán)戊烯基是通過該苯并部分的環(huán)碳連接的)， (f)-C(O)OR24， (g)取代的雜環(huán)烷基(例如，其中該雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán))，所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)C(O)OR23，(ii)C(O)N(RX)2(其中RX如前文定義)，(iii)芳基(例如，苯基)，(iv)雜芳基，(v)取代的芳基(例如，取代的苯基)其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN、-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、-S(O)2N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和(v)取代的雜芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN、-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、-S(O)2N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和 (h)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，(ii)芳基(例如，苯基)，(iii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-(亞烷基)1-6-N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的(例如，-CH2NH2)，-SO2R14(例如，-SO2CH3)，-CF3，鹵素(例如，F(xiàn)和Cl)，-CN，-SO2N(C1-C6烷基)，SO2N(C1-C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，S(O)CH3和雜芳基(例如，喹喔啉基、喹唑、嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、喹唑啉、喹噁啉(quinaxoline)、萘啶和噻唑基)，(iv)取代的雜芳基其中該取代的雜芳基上的取代基選自烷基(例如，甲基)和雜芳基(例如，吡啶基)，并且其中所述取代的雜芳基部分的實例包括，例如，-苯并咪唑基甲基、N-苯基-吡唑基-、N-(苯基-m-CF3)-吡唑基-、N-(m-甲基-苯基)-吡唑基-和N-(喹喔啉基)-吡唑基-， (4)雜環(huán)烷基(例如，哌啶基，例如，哌啶基其通過環(huán)碳連接)， (5)取代的雜環(huán)烷基，例如，其中該雜環(huán)烷基部分是5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，此外，例如，取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基是通過環(huán)碳連接的，取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)的實例包括，例如，取代的哌啶基(例如，取代的哌啶基其是通過環(huán)碳連接的)，其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代 (a)芳基(例如，苯基)， (b)取代的芳基其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN(例如，取代的苯基，例如，CN-苯基-)，和-C(O)OEt，例如，氰基苯基(例如，因此，所述取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是N-CN苯基-哌啶基-)， (c)-C(O)R11其中R11是烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，例如，-C(O)CH3(例如，因此，所述取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是N-CH3C(O)-哌啶基)， (d)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和乙基)， (e)芳基烷基-(例如，芳基-(C1至C6)烷基)，例如，芐基， (f)雜芳基(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基和4吡啶基)、喹啉基和嘧啶基)， (g)取代的雜芳基(例如，取代的嘧啶基)，其被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-SR56、F、Cl、Br、和-CF3，和 (h)-C(O)OR74， (6)環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基，例如，環(huán)丁基、環(huán)己基和環(huán)戊基)， (7)-(CH2)mNHC(O)R12其中m是1至7(例如，2)并且R12選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和異丙基)，和-(CH2)2NHC(O)CH3， (8)雜芳基烷基-(例如，雜芳基-(C1至C6)烷基-，例如，雜芳基-CH2-)例如，-CH2-苯并咪唑基和-CH2-苯并噻唑基， (9)取代的雜芳基烷基(例如，其中所述的雜芳基烷基部分定義如以上(8))，其中所述取代的雜芳基烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代 (a)-NH2， (b)-NH(C1至C6)烷基， (c)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的， (d)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)， (e)鹵素(例如，Cl)， (f)芳基(例如，苯基)， (g)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R20，(ii)-OR21，(iii)-鹵素(例如，Br、F和Cl)，(iv)-CN，(v)-CF3，(vi)氨基烷基-(例如，氨基(C1至C6烷基)，例如NH2CH2-)，(vii)-S(O)R26，和(viii)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)， (h)雜環(huán)烷基(例如，5或6元雜環(huán)烷基環(huán))，例如，吡唑烷基(例如，吡唑烷基環(huán)其通過環(huán)氮連接到雜芳基部分)和嗎啉基， (i)雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基)、喹唑啉基和萘啶基(例如，[1，5]萘啶基)， (j)取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)、-CF3、F、Cl和Br， (k)取代的雜芳基(例如，取代的苯并咪唑基、取代的喹啉基、取代的吡啶基和取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基)，被1至3個選自以下的取代基取代(i)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基和異丙基)，(ii)鹵素(例如，F(xiàn)和Br)，(iii)CN，(iv)NH2，(v)-NH(C1-C6烷基)，(vi)-N(C1-C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(vii)-CF3，(viii)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-S(O)2R42和-CN，和(ix)-C(O)NR44R46(例如，-C(O)NHCH(CH3)2))， (l)烷基氨基-(例如，C1至C6烷基氨基-，例如CH3NH-和(CH3)2CHNH-)， (m)雜環(huán)烷基-烷基-氨基-(例如，雜-環(huán)烷基-(C1至C6烷基)-氨基-，例如，嗎啉基-(CH2)2NH-)， (n)烷基氨基烷基氨基-(例如，-(C1至C6烷基)-氨基-(C1至C6烷基)-氨基-，例如，CH3NH(CH2)2NH-)，和 (o)-NHC(O)OR30，(p)-NHC(O)NR32R34，此部分的實例包括，例如，-NHC(O)NHCH2CH3，-NHC(O)N(CH3)2，和-NHC(O)NH2， (10)雜芳基(例如，吡啶基，例如，m-吡啶基)，和 (11)-NR36R38，所述部分的實例包括，例如，-NH-p-SO2CH3-苯基；或者 在取代基-C(O)NR8R9中R8和R9與它們連接的氮一起形成雜環(huán)烷基環(huán)(例如，包含4至8個環(huán)成員的雜環(huán)烷基(例如，6個，即哌啶基環(huán)))，所述雜環(huán)烷基環(huán)被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-CH2OH、-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、-CN、芳基和被1至2個獨立地選自-OH和-C(O)OCH3的取代基取代的芳基(例如，間位和對位)； R10選自H、-OH、-O-烷基(例如，-O-(C1至C6)烷基)、取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的哌啶基)，其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(1)-OH、(2)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-OH(例如，羥基苯基-)，和-C(O)OR13(例如，CH3C(O)-苯基-)，(3)羥基取代的烷基(例如，羥基烷基，例如-CH2OH和-CH2CH2OH)，和(4)-OR18； R11是烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)； R13選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基、異丙基)； R14選自H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R14A獨立地選自H、烷基(例如，C1-6烷基)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基(例如吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)； R15和R16獨立地選自H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R17選自氫、烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基和乙基)和芳基烷基-(例如，芳基(C1至C6烷基)-，例如，苯基(C1至C6烷基)-，例如，芐基)； R18選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R19選自H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)和雜芳基(例如吡啶基)； R20選自(1)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，(2)二烷基氨基(其中各烷基是獨立地選擇的)(例如，其中所述二烷基氨基是-N((C1至C6)2烷基其中各烷基是獨立地選擇的，例如，其中該烷基是甲基并且該二烷基氨基是-N(CH3)2)，(3)-NH2，(4)烷基氨基(例如，其中所述烷基是C1至C6烷基，例如甲基，和所述烷基氨基是，例如，-NHCH3)，(5)雜環(huán)烷基(例如，哌嗪基，哌啶基(pipiridyl)和吡咯烷基)，和(6)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的哌嗪基和取代的哌啶基(pipiridyl))其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-C(O)OR40； R21選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R23是H，或烷基(例如，C1至C6烷基，例如，叔丁基)； R24選自H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)； R26選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基和乙基)； R28選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R30選自烷基(例如，C1至C6烷基)，例如，甲基)； 各R32和R34獨立地選自H，烷基(例如，C1至C6烷基)、芳基、被-OH基取代的芳基(例如，被-OH基取代的苯基)，和雜芳基； 各R36和R38獨立地選自H、芳基(例如，苯基)和取代的芳基，其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SO2R14(例如，-SO2CH3)，鹵素(F、Cl和Br)和-CN； R40選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和叔丁基)； R42選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如，氫、甲基、乙基和異丙基)，和環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)； 各R44和R46獨立地選自H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基、乙基和異丙基)； 各R48和R50獨立地選自(1)H，(2)芳基烷基-(例如，芳基(C1至C6)烷基-，例如，苯基(C1至C6)烷基-，例如，芐基)，(3)雜芳基(例如，吡啶基(例如，m-吡啶基)，喹啉基(例如，喹啉基其通過苯基部分連接))，(4)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代雜環(huán)烷基(例如，5或6元雜環(huán)烷基，例如，嗎啉基)，(5)取代的烷基(例如，C1至C6烷基，例如，-CH3，-CH2CH(CH3)2)其中所述取代的烷基被選自以下的取代基取代(a)雜芳基(例如，吡啶基)，(b)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，(c)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)，和(d)雜環(huán)烷基(例如，5或6元環(huán))例如哌啶基，(6)芳基(例如，苯基)，和(7)烷基(例如，C1-6烷基，例如，甲基)； R52選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基、乙基和異丙基)； R56選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)； 各R58和R60獨立地選自(1)H，(2)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，-CH2CH(CH3)2)，(3)-C(O)R62其中R62選自(a)烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基和異丙基)，(b)-OR64其中R64選自烷基(例如，C1至C6烷基，例如甲基)，(c)取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，甲基)，其中所述取代的烷基被獨立地選自以下的取代基(例如1至3個)取代(i)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基和(ii)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SO2R66其中R66選自烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，甲基)； R68選自H，烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，甲基)，和-R70R72； 各R70和R72獨立地選自H和烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，甲基)；和 R74選自烷基(例如，取代的C1至C6烷基，例如，乙基)。
在本發(fā)明化合物中，包含與苯環(huán)稠合的雜環(huán)(例如，雜芳基環(huán))例如苯并噻唑或苯并咪唑的苯并部分可以通過任何可用原子連接到分子的其它部分。因此，該苯并部分可以通過苯并基團(tuán)的環(huán)碳原子、雜環(huán)的碳原子或雜環(huán)的雜原子(例如，N)連接。
式1的取代基R3包括，例如，-NH-(苯基-嗎啉基)、-NH(喹啉基)、-NH(吡啶基)、-C(O)NH(CH(CH3)CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)NH(CH(CH3)CH3)、-C(O)NH(CH2-N-(m-苯基)-吡唑基、-C(O)NHCH2-N-(喹喔啉基(quioxalinyl))-吡唑基、-C(O)-NH(CH2-p-SO2CH3-苯基)、
-NH-(CH2-m-吡啶基)、-NH-(CH2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、-NH-(CH2CH2-p-吡啶基)、-N(CH3)-(CH2CH2-p-吡啶基)、-NH-(CH2-哌啶基)、-NH-(o-吡啶基)、-C(O)NH-(N-C(O)OC2H5-哌啶基)、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2-N-(m-CN-苯基)-哌啶基)、-C(O)NH(CH2-N-(p-CN-苯基)-哌啶基)、-C(O)NH(CH2-N-(m-SO2CH3-苯基)-哌啶基)和-C(O)NH(CH2-N-(p-SO2CH3-苯基)-哌啶基)。
式1的取代的雜環(huán)烷基R4取代基(參見R4定義中的(10))的實例包括，例如，o-吡啶基-吡咯烷基-，例如，
式1的R4取代基(參見R4定義中的(10))的實例包括，例如，碘吡唑唑基-、m-F-苯基吡唑基-、p-F-苯基吡唑基-、o-吡啶基吡唑基-、叔丁基噁二唑基-(t-butyloxzadiazolyl-)、-C(O)NH(CH2-苯基-p-SO2CH3)、o-F-苯基、o-吡啶基、苯并吡唑基-、三唑基、二甲基吡唑基-、苯基吡唑基-、甲基吡唑基-、溴咪唑基-、溴吡唑基、o-OCH3-m-F-苯基-、o-F-m-OCH3-苯基、o-F-p-OCH3-苯基-、N-甲基吡唑基、o-吡啶基、吡嗪基吡唑基-、叔丁基吡唑基-、苯并吡咯基-、苯并咪唑基-、-NH(CH2CH(CH3)2)、-N(CH3)(CH2CH(CH3)2、
-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHCH3、-N(CH3)C(O)CH3、-N(C(O)CH(CH3)2)2、-N(CH3)(C(O)CH(CH3)2)、-NHC(O)OC2H5、-NHC(O)-CH2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、NHC(O)CH2-(p-SO2CH3-苯基)和
式1所述R6和R7雜芳基烷基-取代基(參見R6和R7的定義(2))的實例包括，例如，雜芳基-(C1至C6)烷基-(例如，苯并噻唑基-(C1至C6)烷基-，例如，苯并噻唑基-CH2-)，-(CH2)3-咪唑基(例如，-(CH2)3-咪唑基其中所述咪唑基是通過環(huán)氮連接到烷基基團(tuán))，吡啶基-CH2-，吡唑基-(C1至C6)烷基-(其中所述吡唑基通過環(huán)氮連接到所述烷基部分)，吡唑基-(C1至C6)烷基-(其中所述吡唑基通過環(huán)碳連接到所述烷基部分)，噻唑基-(C1至C6)烷基-(例如，其中所述噻唑基通過環(huán)碳連接到所述烷基部分)，和苯并咪唑-(C1至C6)烷基-(例如，苯并咪唑基CH2-，此外，例如，其中所述苯并咪唑基通過咪唑環(huán)的碳連接到所述烷基部分)，和異噁唑基-(C1至C6)烷基-。
式1所述R6和R7取代的雜芳基烷基-取代基(參見R6和R7的定義(3))的實例包括，例如，取代的吡唑基烷基-，取代的異噁唑基烷基-，取代的苯并咪唑基烷基-(例如，取代的苯并咪唑基環(huán)其是通過咪唑環(huán)的苯并環(huán)連接到烷基部分)，取代的吡啶基烷基-，取代的噻吩基烷基-，取代的苯并噻唑基烷基-，和取代的噻唑并吡啶基烷基-(例如，取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基-烷基-)。
所述R6和R7取代的雜芳基-烷基-基團(tuán)(參見R6和R7的定義(3))的實例還包括，例如，氨基-苯并噻唑基-烷基-(例如，氨基-苯并噻唑基-CH2-)，甲基-吡嗪基-CH2-，Cl-吡啶基-CH2-，苯基-吡唑基-CH2-(例如，其中所述吡唑基部分通過環(huán)碳連接到所述-CH2-，和所述苯基連接到所述吡唑基部分的N)，NH2C(O)NH苯并噻唑基CH2-，N-甲基苯并咪唑基CH2-，甲基咪唑基-苯并CH2-，N-(CH3)-(CH3)2-吡唑基CH2-，N-(CH3)-(CH3)-吡唑基CH2-，噻唑基CH2-，苯并咪唑基CH2-，N-甲基苯并咪唑基CH2-，甲基咪唑基苯并CH2-，o-NH2-吡啶基-CH2-，吡唑烷基-吡啶基-CH2-，嗎啉基-吡啶基-CH2-，N-甲基吡唑基-CH2-，N-異丙基吡唑基-CH2-，吡啶基-噻吩基-CH2-，N-甲基-甲基-咪唑基苯并-CH2-，N-(m-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Cl-p-F-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-SO2CH3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-SO2CH3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m，m-二-Cl-苯基)吡唑基-CH2-，N-(m-F-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-CF3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(p-NH2CH2)-吡唑基-CH2-，N-(喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過吡啶基部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(甲基咪唑基苯并)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述苯并咪唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(N-甲基-咪唑基苯并)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述苯并咪唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(甲基喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分并且有甲基取代基連接到該吡啶基部分的碳)，N-(m-CF3-p-F-苯基)吡唑基-CH2-，N-(喹喔啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹喔啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-N-(p-(CH3)2SO2-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-F-吡啶基)吡唑基-CH2-，N-(p-(CH3)SO-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Br-m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(o-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(o-Cl-苯基)吡唑基-CH2-，N-(o-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(CN吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(m-F-m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(噻唑基)-吡唑基-CH2-，N-(氨基噻唑并[4，5-b]吡啶基)-吡唑基-CH2-(例如，N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺)-吡唑基-CH2-)，N-(咪唑并[1，2-a]吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(咪唑并[1，2-a]嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(喹唑啉基)-吡唑基-CH2-，N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-([1，5]-萘啶基)-吡唑基-CH2-，N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-CF3-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-異丙基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(H2NSO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(CH3NHSO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(哌嗪基SO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-(CH3)2NSO2)-m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-(N-叔丁基OC(O)-哌嗪基-SO2)-m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，-(N-(p-(哌嗪基-SO2)-m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，(m-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-F-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-CF3-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-p-F-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-m-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，喹啉基-吡啶基-CH2-(例如，其中該喹啉基部分通過苯并部分的碳連接到該吡啶基部分)，溴吡啶基CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(o-(CH3)2NHC(O))-吡啶基-CH2-，(CH3NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3NH-部分連接到該噻唑基部分)，((CH3)2CHNH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3)2CHNH-部分連接到該噻唑基部分)，(嗎啉基-(CH2)2-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述嗎啉基-(CH2)2-NH-部分連接到該噻唑基部分)，(CH3NH(CH2)2NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3NH(CH2)2NH-部分連接到該噻唑基部分)，(CH3CH2O(O)C-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3CH2O(O)CNH-部分連接到該噻唑基部分)，和(CH3CH2NH(O)C-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3CH2NH(O)C-NH-部分連接到該噻唑基部分)。
式1所述R6和R7取代的雜環(huán)烷基取代基(參見R6和R7的定義(4))的實例包括，例如，取代的哌啶基其中所述取代的哌啶基通過環(huán)碳連接到分子的其它部分，并且所述取代的哌啶基環(huán)的氮被取代基(a)、(b)、(c)或(d)取代(參見R6和R7的定義4(a)、4(b)、4(c)或4(d))，例如，所述取代的雜環(huán)烷基部分包括N-吡啶基哌啶基-其中該哌啶基通過環(huán)碳原子連接到酰胺氮，N-喹啉基哌啶基-其中該哌啶基通過環(huán)碳原子連接到酰胺氮，和N-(CH3S-嘧啶基)-哌啶基-。
所述R6和R7取代的烷基取代基(參見R6和R7的定義(5))的實例包括，例如，-CH2CH(CH3)苯基，-CH(CH3)C(O)OH，-CH(CH3)C(O)OCH3，-CH2C6H4SO2CH3，Cl苯基CH2-，NH2SO2苯基CH2-，(m-CN-苯基)-苯基-CH2-，(p-CN-苯基)-苯基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-苯基-CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-苯基-CH2-，-CH2CH(OH)苯基，o-F-p-甲基-苯基-CH2-，o，p-二-CH3-苯基CH2-苯基-苯基-CH2-，(O＝)吡唑烷基-苯基-CH2-，-CH(CH3)-p-SO2CH3-苯基，-CH(CH3)-p-OH-苯基-CH2-，苯基-苯基-CH2-，吡啶基-O-苯基-CH2-；N-取代的哌啶基-CH2-(例如N-C(CH3)3O(O)C-哌啶基-CH2-)N-取代的吡唑烷基-CH2-(例如N-C(CH3)3O(O)C-吡唑烷基-CH2-)和-CH2-苯基-p-SO2CH3。
所述R8和R9取代的烷基取代基(參見R8和R8的定義(3))的實例包括，例如，-CH2CH(CH3)苯基，-CH(CH3)C(O)OH，-CH(CH3)C(O)OCH3，-CH2C6H4SO2CH3，Cl苯基CH2-，NH2SO2苯基CH2-，(m-CN-苯基)-苯基-CH2-，(p-CN-苯基)-苯基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-苯基-CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-苯基-CH2-，-CH2CH(OH)苯基，o-F-p-甲基-苯基-CH2-，o，p-二-CH3-苯基CH2-苯基-苯基-CH2-，(O＝)吡唑烷基-苯基-CH2-，-CH(CH3)-p-SO2CH3-苯基，-CH(CH3)-p-OH-苯基-CH2-，苯基-苯基-CH2-，吡啶基-O-苯基-CH2-；N-取代的哌啶基-CH2-(例如N-C(CH3)3O(O)C-哌啶基-CH2-)和N-取代的吡唑烷基-CH2-(例如N-C(CH3)3O(O)C-吡唑烷基-CH2-)；-(CH2)2OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH(CH2CH3)-CH2OH，-(CH2)3OH，-CH2CH(CH3)OH，-CH(CH2CH(CH3)2)CH2OH，-CH(CH2C6H5)CH2OH，-CH2CH(C6H5)OH，-(CH2)2嗎啉基，-(CH2)2C6H5，-CH2-m-吡啶基，-CH2-苯并咪唑基-CH3，-CH2-(N-苯基吡唑基)，-CH2-吡唑基-N-(苯基-p-SO2CH3)，和-CH2-吡唑基-N-(苯基-m-CF3)。
R8和R9取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)(參見R8和R9的定義(5))的實例包括，例如，取代的哌啶基其中所述取代的哌啶基通過環(huán)碳連接到分子的其它部分，并且所述取代的哌啶基環(huán)的氮被取代基(a)、(b)、(c)或(d)取代(參見R8和R9取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)的定義5(a)-(d))，例如，所述取代的雜環(huán)烷基部分包括N-吡啶基哌啶基-其中該哌啶基通過環(huán)碳原子連接到酰胺氮，N-喹啉基哌啶基-其中該哌啶基通過環(huán)碳原子連接到酰胺氮，和N-(CH3S-嘧啶基)-哌啶基-。
所述R8和R9雜芳基烷基取代基(參見R8和R9的定義(8))的實例包括，例如，苯并噻唑基-(C1至C6)烷基-(例如，苯并噻唑基-CH2-)，-(CH2)3-咪唑基(例如，-(CH2)3-咪唑基其中所述咪唑基通過環(huán)氮連接到烷基基團(tuán))，吡啶基-CH2-，吡唑基-(C1至C6)烷基-(其中所述吡唑基通過環(huán)氮連接到所述烷基部分)，吡唑基-(C1至C6)烷基-(其中所述吡唑基通過環(huán)碳連接到所述烷基部分)，噻唑基-(C1至C6)烷基-(例如，其中所述噻唑基通過環(huán)碳連接到所述烷基部分)，苯并咪唑-(C1至C6)烷基-(例如，苯并咪唑基CH2-，此外，例如，其中所述苯并咪唑基通過咪唑環(huán)的碳連接到所述烷基部分)，和異噁唑基-(C1至C6)烷基-。
所述R8和R9取代的雜芳基烷基取代基(參見R8和R9的定義(9))的實例包括，例如，取代的吡唑基烷基-，取代的異噁唑基烷基-，取代的苯并咪唑基烷基-(例如，取代的苯并咪唑基環(huán)其是通過咪唑環(huán)的苯并環(huán)連接到烷基部分)，取代的吡啶基烷基-，取代的噻吩基烷基-，取代的苯并噻唑基烷基-，和取代的噻唑并吡啶基烷基-(例如，取代的噻唑并[4，5-b]吡啶基-烷基-)。
所述R8和R9取代的雜芳基烷基取代基(參見R8和R9的定義(9))的實例還包括，例如，氨基-苯并噻唑基-烷基-(例如，氨基-苯并噻唑基-CH2-)，甲基-吡嗪基-CH2-，Cl-吡啶基-CH2-，苯基-吡唑基-CH2-(例如，其中所述吡唑基部分通過環(huán)碳連接到所述-CH2-，和所述苯基連接到所述吡唑基部分的N)，NH2C(O)NH苯并噻唑基CH2-，N-甲基苯并咪唑基CH2-，甲基咪唑基苯并CH2-，N-(CH3)-(CH3)2-吡唑基CH2-，N-(CH3)-(CH3)-吡唑基CH2-，噻唑基CH2-，苯并咪唑基CH2-，N-甲基苯并咪唑基CH2-，甲基咪唑基苯并CH2-，o-NH2-吡啶基-CH2-，吡唑烷基-吡啶基-CH2-，嗎啉基-吡啶基-CH2-，N-甲基吡唑基-CH2-，N-異丙基吡唑基-CH2-，吡啶基-噻吩基-CH2-，N-甲基-甲基-咪唑基苯并-CH2-，N-(m-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Cl-p-F-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-SO2CH3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-SO2CH3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m，m-二-Cl-苯基)吡唑基-CH2-，N-(m-F-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-CF3-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(p-NH2CH2)-吡唑基-CH2-，N-(喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過吡啶基部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(甲基咪唑基苯并)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述苯并咪唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(N-甲基-咪唑基苯并)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述苯并咪唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-(甲基喹啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分并且有甲基取代基連接到該吡啶基部分的碳)，N-(m-CF3-p-F-苯基)吡唑基-CH2-，N-(喹喔啉基)-吡唑基-CH2-(例如，其中所述喹喔啉基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該吡唑基部分)，N-N-(p-(CH3)2SO2-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-F-吡啶基)吡唑基-CH2-，N-(p-(CH3)SO-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(m-Br-m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(o-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(o-Cl-苯基)吡唑基-CH2-，N-(o-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(CN吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(m-F-m-CN-苯基)-吡唑基-CH2-，N-(噻唑基)-吡唑基-CH2-，N-(氨基噻唑并[4，5-b]吡啶基)-吡唑基-CH2-(例如，N-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基胺)-吡唑基-CH2-)，N-(咪唑并[1，2-a]吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-(咪唑并[1，2-a]嘧啶基)-吡唑基-CH2-，N-(喹唑啉基)-吡唑基-CH2-，N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)-吡唑基-CH2-，N-([1，5]-萘啶基)-吡唑基-CH2-，N-(1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-CF3-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-異丙基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(1-甲基-2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑基)-吡唑基-CH2-，N-(H2NSO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(CH3NHSO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(哌嗪基SO2苯基)-吡唑基-CH2-，N-(p-(CH3)2NSO2)-m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-，4-[4-(4-氨基甲基-吡唑-1-基)-2-氯-苯磺?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，C-{1-[3-氯-4-(哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基胺，(m-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-F-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-CF3-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-p-F-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-Cl-m-Cl-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-甲基-苯基)-吡啶基-CH2-，喹啉基-吡啶基-CH2-(例如，其中該喹啉基部分通過苯并部分的碳連接到該吡啶基部分)，溴吡啶基CH2-，(p-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(m-SO2CH3-苯基)-吡啶基-CH2-，(p-CN-苯基)-吡啶基-CH2-，(o-(CH3)2NHC(O))-吡啶基-CH2-，(CH3NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3NH-部分連接到該噻唑基部分)，((CH3)2CHNH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3)2CHNH-部分連接到該噻唑基部分)，(嗎啉基-(CH2)2-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述嗎啉基-(CH2)2-NH-部分連接到該噻唑基部分)，(CH3NH(CH2)2NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3NH(CH2)2NH-部分連接到該噻唑基部分)，(CH3CH2O(O)C-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3CH2O(O)CNH-部分連接到該噻唑基部分)，和(CH3CH2NH(O)C-NH-苯并噻唑基)-CH2-(例如，其中所述苯并噻唑基部分通過苯并部分的環(huán)碳連接到該-CH2-基團(tuán)，和所述CH3CH2NH(O)C-NH-部分連接到該噻唑基部分)。
所述R8和R9雜芳基苯并烷基-取代基(參見R8和R9的定義(8))的實例包括，例如，
所述R8和R9取代的雜芳基烷基-取代基(參見R8和R9的定義(9))的實例包括，例如，
所述R8和R9取代的雜芳基烷基-取代基(參見R8和R9的定義(9))的實例包括，例如，
優(yōu)選地，R1A選自烷基、芳基和雜芳基。
更優(yōu)選地，R1A選自氫、羥基、-NH2，和-NH(C1至C6)烷基。
最優(yōu)選地，R1A選自氫、羥基、和-NH2。
優(yōu)選地，R2A選自氫、羥基、-NH2，和-NH(C1至C6)烷基，F(xiàn)和Cl。
更優(yōu)選地，R2A選自氫、羥基、-NH2，和-NH(C1至C6)烷基。
最優(yōu)選地，R2A選自氫、羥基和-NH2。
優(yōu)選地，R3選自雜芳基烷基-(例如，-CH2苯并噻唑和-CH2苯并咪唑基)，-NR48R50(例如，其中R48和R50獨立地選自H和芳基(例如，苯基))，鹵素，-OR52(例如，其中R52是烷基，例如C1-C6烷基)，-C(O)NR8R9其中R8和R9一起形成雜環(huán)烷基環(huán)(例如，六元環(huán))，-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基-(例如，-CH2苯并噻唑和-CH2苯并噻吩)，-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是取代的雜芳基烷基-(例如，其中R9是(a)-CH2苯并噻唑其中該苯并噻唑部分被-NH2取代，或者(b)取代的吡唑基-CH2，例如(1)N-(二甲基咪唑基-苯并)-吡唑基-CH2-，(2)N-(喹喔啉基-吡唑基-CH2-，或(3)N-(p-SO2N(CH3)2-m-Cl-苯基)-吡唑基-CH2-)。
更優(yōu)選地，R3選自-NH芳基(例如，-NH苯基)、-CH2苯并噻唑、-CH2苯并咪唑基、Cl、-OCH3，
最優(yōu)選地，R3選自
-NH芳基(例如，-NH苯基)，Cl，和-OCH3，-CH2苯并噻唑和-CH2苯并咪唑基。
優(yōu)選地，R4選自(a)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是雜環(huán)烷基(例如，哌啶基)，(b)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是a取代的雜環(huán)烷基(例如，被-C(O)OR14取代的雜環(huán)烷基(例如，其中R14是烷基例如甲基)，例如，R7是哌啶基其中的N被-C(O)OR14取代，例如R7，其是-N-C(O)OC2H5-哌啶基)，(c)雜芳基(例如，吡唑基)，和(d)取代的雜芳基(例如，取代的吡唑基，例如吡唑基其被下列取代(a)鹵素(例如，I、Br)，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，F(xiàn))，并且其中所述取代的芳基包括，例如，取代的苯基，例如，鹵代苯基，例如氟苯基，(c)雜芳基(例如，吡啶基)，(d)烷基(-C1至C6烷基，例如，甲基和叔丁基)，(e)芳基(例如，苯基)，(f)雜芳基(例如，吡嗪基)，(g)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是烷基，和(h)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是取代的烷基)。
更優(yōu)選地，R4選自-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7選自烷基，
其中各RQ獨立地選自(a)鹵素(例如，I、Br)，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，F(xiàn))，并且其中所述取代的芳基包括，例如，取代的苯基，例如，鹵代苯基，例如氟苯基，(c)雜芳基(例如，吡啶基)，(d)烷基(-C1至C6烷基，例如，甲基和叔丁基)，(e)芳基(例如，苯基)，和(f)雜芳基(例如，吡嗪基)。
最優(yōu)選地，R4選自-C(O)NH(異丙基)，
其中RQ如前文定義。在一個實施方案中，RQ是碘。在另一個實施方案中，RQ是叔丁基。
在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，X是CH。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，X是氮。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y是CR5。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y是氮。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R3選自-CH2苯并噻唑，-CH2苯并咪唑，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基。例如，R7是取代的雜環(huán)烷基，例如
在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R3選自-CH2苯并噻唑，-CH2苯并咪唑，和R4選自雜芳基和取代的雜芳基，例如，吡唑基和取代的吡唑基，例如，
其中RQ如前文定義。在一個實施方案中，RQ是碘。在另一個實施方案中，RQ是叔丁基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是烷基(例如，異丙基)或取代的烷基。R9的實例是
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R1A是芳基或鹵素，R2A是F或Cl，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是烷基(例如，異丙基)或取代的烷基。R9的實例是
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R1A是OH或H，R2A是H、OH或NH2，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是烷基(例如，異丙基)或取代的烷基。R9的實例是
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，X是氮，Y是CR5，R1A是OH或H，R2A是H，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是烷基(例如，異丙基)或取代的烷基。R9的實例是
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，X是氮，Y是CH2，R1A是H，R2A是H，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，和R4是-C(O)NR6R7，R6是H并且R7是烷基(例如，異丙基)或取代的烷基。R9的實例包括
本發(fā)明化合物可以根據(jù)下文描述的方法制備。本發(fā)明化合物還在下文實施例中示意性的說明，這些實施例不應(yīng)理解為限制本公開內(nèi)容的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的備選的機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。
在下文實施例中，有用R、R1和/或R2基團(tuán)顯示的結(jié)構(gòu)式。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，具有此類R基團(tuán)的每一特別的實施例定義為這些R基團(tuán)參見在實施例中制備的最終化合物。
一般方法方案
在下文表中，EMW代表確切分子量。EMW的LC-MS數(shù)據(jù)是使用配備有設(shè)置為3500V的毛細(xì)管電壓并以陽極模式運(yùn)行的Agilent 1100序列LC/MSD(四極，API-ES(大氣壓界面電噴射法))而獲得的。
在下文表中，保留時間是針對通過反相色譜法進(jìn)行的純化，該反相色譜法是使用C18反相柱，以0.1％三氟乙酸水至95∶5乙腈∶水的梯度，以20mL/min的流速來完成的。使用UV(Gilson，254nm)或質(zhì)譜(Agilent1100序列LC/MSD，型號SL)信號收集樣品。
實施例1
部分A 向化合物1(0.050g，0.256mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入構(gòu)建用于制備表1化合物的部分的適宜的胺(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(1.2當(dāng)量)和催化的DMAP。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，以可變產(chǎn)率得到化合物2為固體。
部分B 在室溫下向化合物2(1當(dāng)量)在THF(3mL)中的溶液中加入1MLiOH(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，此時，薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物混懸于乙酸乙酯和水中，再用1N HCl酸化至pH 4。分離有機(jī)層和水層。水層用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物3為固體。
部分C 向化合物3(1當(dāng)量)在DMF(2mL)中的溶液中加入構(gòu)建用于制備表1化合物的部分的適宜的胺(12當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(1.2當(dāng)量)和催化的DMAP。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1NHCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到表1所給的式4化合物。
表1









實施例2
部分A 向化合物1(3.0g，15.4mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入并丙胺(1.09g，18.5mmol)和二異丙基乙胺(8.04mL，46.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(7.03g，18.5mmol)和DMAP(0.094g，0.77mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl (x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物80為白色固體(3.62g，99％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(m，3H)，4.4(q，2H，J＝7.2Hz)，4.15(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，1.23(d，6H)。
部分B 在室溫下向化合物80(3.62g，15.3mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入1M LiOH (30.6mL，30.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，此時薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物混懸于乙酸乙酯和水中，再用1N HCl酸化至pH 4。分離有機(jī)層和水層。水層用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物81為白色固體(3.02g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(br s，1H)，8.21(m，3H)，4.15(m，1H)，1.23(d，6H)。
部分C 向化合物81(1當(dāng)量)在DMF(2mL)中的溶液中加入構(gòu)建用于制備表2化合物的部分的適宜的胺(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(1.2當(dāng)量)和DMAP(催化的)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到表2中的通式結(jié)構(gòu)82的化合物。
表2





部分D 向化合物81(2.0g，9.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入C-(1H-吡唑-4-基)-甲基胺(1.12g，11.52mmol)和二異丙基乙胺(5.01mL，28.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(4.38g，11.52mmol)和DMAP(0.0059g，0.48mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到化合物83為白色固體(2.2g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(br s，1H)，9.6(t，1H)，8.8(d，1H)，8.16(m，3H)，7.6(d，2H)，4.46(d，2H)，4.25(m，1H)，1.25(d，6H)。HPLC-MS tR＝1.05Min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C14H17N5O2 287.14，實測值LC/MS m/z 288.1(M+H)。
部分E-方法1 將化合物83(0.040g，0.139mmol)、吡啶(0.0112mL，0.417mmol)、乙酸銅(II)(0.0505g，0.278mmol)和制備表3化合物的適宜的烴基代硼酸(boronic acid)(3當(dāng)量)在THF中的混合物在50℃和向空氣敞開下攪拌20小時。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。過濾粗制反應(yīng)混合物以除去固體，用THF清洗該固體。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到表3的化合物84為固體。
部分E-方法2 將化合物83(0.040g，0.139mmol)、碳酸銫(0.091g，0.278mmol)、制備表3化合物的適宜的溴化物(2當(dāng)量)和無水二甲基乙酰胺(1.5mL)的混合物加至反應(yīng)容器中。用氬氣吹掃反應(yīng)容器。添加碘化銅(I)(0.026g，0.278mmol)和1，10-二氮雜菲(0.05g，0.278mmol)。用氬氣再次吹掃反應(yīng)容器，再在140℃下將該混合物在密封管中攪拌20小時。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。然后將該混合物冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到表3的化合物84。
表3




實施例2.1
部分A 使化合物164(1.0g，4.5mmol)溶解于DCM(20mL)，再加入TEA(1.36mL，10mmol)。用冰-水浴使該混合物冷卻至0℃，再加入苯甲酰氯(0.675g，4.8mmol)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h。將該混合物用EtOAc(200mL)稀釋，再用H2O、NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，粗制殘余物用短柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，得到產(chǎn)物165(1.31g)。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C18H21N3O3327.2，實測值LCMS m/z 328.1(M+H)。
部分B 使化合物165(1.0g，3.0mmol)溶解于MeOH(3mL)，再加入HCl(6N，5mL)。使該混合物在室溫下攪拌1小時，再濃縮以除去MeOH。用NaHCO3(飽和水溶液，30mL)處理該水溶液，再用EtOAc萃取。將該有機(jī)物用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗制產(chǎn)物166。其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C13H13N3O 227.1，實測值LCMS m/z 228.1(M+H)。
部分C 在室溫下將2-氨基吡啶化合物166(1.14g，5mmol)溶解于HOAc(20mL)并加入溴(0.26mL，5.0mmol)。使該混合物攪拌1小時，濃縮。將所得殘余物用Na2CO3(水溶液)稀釋，再用EtOAc萃取。濃縮之后，將產(chǎn)物用柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝40/60)，得到粗產(chǎn)物167(1.28g)為白色固體。HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C13H12BrN3O 305.0，實測值LCMS m/z 306.0(M+H)。
部分D 將硫氰酸銨(0.35g，4.3mmol)和丙酮(1.5mL)的混合物溫?zé)嶂?0℃直到獲得澄清溶液。然后緩緩滴入苯甲酰氯(0.53mL，4.3mmol)，再使所得混懸液回流5min。加入在丙酮(1.5mL)中的2-氨基-3-溴吡啶167(1.28g，4.3mmol)，使反應(yīng)混合物回流1小時。冷卻至室溫之后，將溶液傾入到水中，再通過過濾收集固體，用水、乙醚洗滌，在真空下干燥。得到產(chǎn)物168(1.15g)為白色固體。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C21H17BrN4O2S 468.0，實測值LCMS m/z469.0(M+H)。
部分E 使化合物168(1.15g，2.5mmol)溶解于NMP(10mL)，再加入NaOMe(810mg，15mmol)。在Ar下將該混合物加熱至120℃達(dá)4小時。冷卻至室溫之后，將該混合物用EtOAc稀釋，再用NH4Cl(水溶液)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥之后，濃縮有機(jī)相，將殘余物通過柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝20/80)，得到化合物169(0.710g)為微黃色固體。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C21H16N4O2S 388.1，實測值LCMS m/z 389.0(M+H)。
部分F 將化合物169(0.71g，1.8mmol)用HCl(6N，5mL)處理，加熱回流過夜。冷卻至室溫之后，使該混合物用乙醚萃取。濃縮該水溶液，再用冷凍干燥法干燥得到產(chǎn)物170，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C7H8N4S180.0，實測值LCMS m/z 181.1(M+H)。
部分G 使化合物81(0.021g，0.1mmol)溶解于DMF(2mL)中，在室溫下加入DIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(0.038g，0.1mmol)，接著添加化合物170(0.040g，粗品，～0.4mmol)。將該混合物攪拌過夜，再用HPLC純化。得到化合物171(表4)HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C17H18N6O2S 370.1，實測值LCMS m/z 371.0(M+H)。
表4
實施例3
化合物82是通過實施例2(部分B)中描述的合成方法合成的。
部分A 向化合物81(0.7g，3.36mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入5-氨基甲基-2-氯吡啶(0.57g，4.04mmol)和二異丙基乙胺(1.75mL，10.1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(1.54g，4.04mmol)和DMAP(0.020g，0.16mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物172為白色固體(0.62g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.8(t，1H)，8.8(d，1H)，8.4(d，1H)，8.2(m，3H)，7.8(dd，1H)，7.49(d，1H)，4.65(d，2H)，4.2(m，1H)，1.26(d，6H)。HPLC-MS tR＝1.5Min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C16H17ClN4O2332.1，實測值LC/MS m/z 333.0(M+H)。
部分B 向在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的化合物172(1當(dāng)量)中加入制備表5化合物的適宜的烴基代硼酸(2當(dāng)量)、二氯[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(10mol％)和2M K2CO3(1mL)。用氬氣吹掃反應(yīng)容器，并在80℃下攪拌過夜。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。過濾粗制反應(yīng)混合物以除去固體，用THF清洗該固體。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到式173化合物，為固體，如表5所述。
表5

實施例3.1
化合物81是通過實施例2(部分B)中描述的合成方法合成的。
部分A 向化合物82(0.20g，0.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入3-溴芐基胺鹽酸鹽(0.26g，1.15mmol)和二異丙基乙胺(0.67mL，3.84mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(0.44g，1.15mmol)和DMAP(催化的)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵聰嚢?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1NNaOH(x1)、水(x2)、0.1N HCl(x1)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物187為白色固體(0.32g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(t，1H)，8.8(d，1H)，8.2(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.3(m，2H)4.65(d，2H)，4.2(m，1H)，1.26(d，6H)。HPLC-MS tR＝1.85min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計算值C17H18BrN3O2 375.06，實測值LC/MS m/z 376.0(M+H)。
部分B 向在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的化合物187(1當(dāng)量)中加入制備表6化合物的適宜的烴基代硼酸(2當(dāng)量)、二氯[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(10mol％)和2M K2CO3(1ml)。用氬氣吹掃反應(yīng)容器，并在80℃下攪拌過夜。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。過濾粗制反應(yīng)混合物以除去固體，用THF清洗該固體。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到表6的通式188的化合物為固體。
表6

實施例4
部分A 化合物197是通過實施例2(部分C)中描述的合成方法合成的。在室溫下向化合物197(0.030g，0.064mmol)在無水THF(1mL)中的溶液中加入制備表7化合物的各種醇(ROH，1當(dāng)量)、三苯膦(1.5當(dāng)量)和DIAD(15當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物濃縮，并且未經(jīng)純化即用于下一步驟。
部分B 在室溫下使化合物198的溶液在6N HCl中攪拌1小時。薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到通式199的化合物，為固體，如表7所述。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.0(t，1H)，9.3(bs，2H)，8.95(d，1H)，8.19(m，3H)，7.8(s，1H)，7.4(m，2H)，4.65(d，2H)，4.2(m，1H)，1.26(d，6H)。
表7
實施例5
部分A 化合物197是通過實施例2(部分C)中描述的合成方法合成的。在室溫下使化合物197的溶液(0.23g，4.90mmol)在6N HCl中攪拌1小時。薄層色譜法顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物用乙腈稀釋，聲波處理，濃縮，得到化合物204為白色固體0.19g(97％)。
部分B 在室溫下向化合物204(0.030g，0.081mmol)在乙腈(1.5mL)和NMP(0.3mL)中的溶液中加入吡啶(0.019mL，0.243mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，并加入氯甲酸乙酯(0.015mL，0.162mmol)和催化的DMAP。將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物205(參見表8)為白色固體。
表8
實施例6
部分A 化合物204是通過實施例5(部分A)中描述的合成方法合成的。在室溫下向化合物204(0.03g，0.081mmol)在乙腈(1mL)和NMP(0.3mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(0.00632g，0.089mmol)，接著加入三乙胺(0.012mL，0.089mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物206(參見表9)為白色固體。
表9
實施例7
部分A 化合物204是通過實施例5(部分A)中描述的合成方法合成的。向化合物1(0.03g，0.081mmol)在乙腈(1mL)和NMP(0.3mL)中的溶液中加入吡啶(0.019mL，0.243mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，并加入二甲基氨基甲?；然?0.0145mL，0.162mmol)和催化的DMAP。將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物207(參見表10)為白色固體。
表10
實施例8
部分A 在室溫下向化合物208(1.00g，5.77mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入氯乙醛(50wt％水溶液，7.34mL，57.8mmol)。使反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉中。分離有機(jī)層和水層。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物209為暗棕色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，1H)，7.9(s，1H)，7.56(m，2H)，7.31(dd，1H)。
部分B 化合物210(參見表11)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。
表11
實施例9
部分A 在室溫下向在乙醇(100mL)中的化合物211(1.00g，5.74mmol)中加入氯乙醛(50wt％水溶液，7.34mL，57.5mmol)。使反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物置于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉中。分離有機(jī)層和水層。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物212為褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，1H)，8.56(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(d，1H)。
部分B 化合物213(參見表12)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。
表12
實施例10
部分A 在室溫下向化合物214(1.04g，7.99mmol)在濃硫酸中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(2.13g，11.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，此時薄層色譜法(5％MeOH/DCM)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物傾入到碎冰(～50mL)中，使用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至7。在0℃下將所得漿液攪拌1小時，此后將其過濾，用冰冷的水(3x30mL)洗滌。通過柱色譜法純化(SiO2，5％MeOH/DCM)，得到化合物215為褐色固體0.53g(32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，9.32(s，1H)，8.46(d，1H)，8.14(dd，1H)，7.96(d，1H)。
部分B 化合物216(參見表13)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。
表13
實施例11
部分A 使化合物217(1.00g，5.32mmol)、甲酸(0.5mL)和原甲酸三乙酯(15mL)的溶液在100℃下攪拌達(dá)3小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(10％MeOH/DCM)，得到化合物218為褐色固體1.01g(96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.41(d，1H)，8.27(d，1H)。
部分B 化合物219(參見表14)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。

實施例12
部分A 向化合物220(1.00g，6.02mmol)在四氯化碳(60mL)中的溶液中滴加溴(1.15g，7.20mmol)的四氯化碳溶液(6mL)。使所得溶液回流1小時。歷經(jīng)1小時的時間加入吡啶(0.5mL，6.0mmol)的四氯化碳溶液(10mL)以回流反應(yīng)混合物。使反應(yīng)在回流下攪拌16小時，此時LC-MS顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使得沉淀形成，將其過濾。將四氯化碳置于一邊。將收集的棕色固體置于10％NaOH(100mL)中，再在室溫下攪拌1小時。將此溶液用氯仿萃取。合并氯仿和四氯化碳溶液，再在真空中濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，20％EtOAc/DCM)，得到化合物221為白色固體0.17g，(14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，1H)，9.02(dd，1H)，8.74(m，1H)，8.45(m，1H)，7.83(dd，1H)。
部分B 化合物222(表15)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。
表15
實施例13
部分A 在0℃下向濃硫酸(75mL)中小心加入濃硝酸(5.5mLl)。在0℃下將1，3-二溴苯223(25.0g，106mmol)加至該酸溶液中。將所得溶液緩緩溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵逻B續(xù)攪拌5小時。將反應(yīng)混合物傾入到水中，用固體碳酸鈉中和，再用乙醚(x2)萃取。使醚溶液用無水硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，10％EtOAc/己烷)，得到化合物224為黃色固體17.7g(60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，1H)，7.97(d，1H)，7.85(dd，1H)。
部分B 向化合物224(2.0g，7.17mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入異丙胺(43.0mL，502mmol)。使所得溶液在回流下攪拌3小時，此時LC-MS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到化合物225為蠟黃色固體，為區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，1H)，7.97(d，1H)，7.85(dd，1H)，3.95(m，1H)，1.24(d，6H)。
部分C 向化合物225(2.18g，8.43mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入氯化錫(II)(7.99g，42.2mmol)。使所得溶液在70℃下攪拌3小時，此時LC-MS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將冰水加至該殘余物中，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，DCM)，得到化合物226為黃色油狀物0.58g(58％)，為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
部分D 使化合物226(0.56g，2.45mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在回流下攪拌2小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，5％MeOH/DCM)，得到化合物227為紅色油0.55g(90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，1H)，7.44(1H)，7.24(dd，1H)，4.75(m，1H)，2.54(s，3H)，1.51(d，6H)。
部分E 化合物228(表16)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法合成的。
表16
實施例14
部分A 化合物224是通過實施例13(部分A)中描述的合成方法制備的。使化合物1(10.0g，35.8mmol)和40％甲基胺水溶液(270mL)在乙醇(270mL)中的溶液在回流下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使得沉淀形成，將其過濾，干燥，得到化合物229為黃色固體5.6g(68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，1H)，7.14(d，1H)，6.79(dd，1H)，2.94(d，3H)。
部分B 向在乙醇(200mL)中的化合物229(5.40g，23.4mmol)中加入氯化錫(II)(22.2g，117mmol)。使所得溶液在70℃下攪拌達(dá)3小時，此時LC-MS顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將冰水加至該殘余物中，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，得到化合物230為黃色油狀物2.50g(53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.50(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.38(d，1H)，4.6(bs，2H)，2.68(d，3H)。
部分C 使化合物230(2.50g，12.4mmol)在用于制備表17化合物的相應(yīng)的酸(100mL)中的溶液在回流下攪拌2小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，5％MeOH/DCM)，得到通式231的化合物為固體。
部分D 式232的化合物(參見表17)是通過實施例2中描述的合成方法合成的(部分E，方法2)。
表17
實施例15
部分A 化合物230是通過實施例14(部分B)中描述的合成方法制備的。向煙酸(0.23g，1.90mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入化合物230(0.46g，2.28mmol)和二異丙基乙胺(1.00mL，5.70mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至0℃(冰浴)，然后添加HATU(0.87g，2.28mmol)和催化的DMAP。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用0.1N NaOH(x1)、水(x2)、0.1NHCl(x1)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，10％MeOH/DCM)，得到化合物236為褐色固體0.60g(100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，9.15(d，1H)，8.73(m，1H)，8.3)m，1H)，7.55(m，1H)，7.03(d，1H)，6.69(m，2H)，2.78(s，3H)。
部分B 化合物237是通過實施例14(部分C)中描述的合成方法制備的。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(m，1H)，8.65(dd，1H)，8.27(m，1H)，7.97(d，1H)，7.65(m，2H)，7.39(dd，1H)，3.89(s，3H) 部分C 化合物238(表18)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法制備的。
表18
實施例16
部分A 在0℃(冰浴)下將氨氣鼓吹到化合物239(1.00g，3.91mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的溶液中，直到薄層色譜法顯示消耗掉起始物質(zhì)。過濾反應(yīng)混合物以除去固體，用二氯甲烷清洗固體。在真空下濃縮濾液成白色固體。使此白色固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到化合物240為白色固體0.88g(95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(m，2H)，7.72(m，2H)，7.45(bs，2H)。
部分B 化合物241(表19)是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法制備的。
表19
實施例17
部分A 在室溫下向化合物239(1.00g，3.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.75mL，4.30mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，并加入制備表20化合物的相應(yīng)的胺(1.1當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在環(huán)境溫度下攪拌16小時，此時LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過柱色譜法純化((SiO2，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到通式242的化合物為固體。
部分B 式243的化合物(參見表20)是通過描述于實施例2(部分E，方法2)中的合成方法制備的。
表20

實施例18
部分A 在室溫下向(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇249(1.4g，7.5mmol，1.00當(dāng)量)和二苯基磷酰基疊氮化物(2.4mL，9.0mmol，1.2當(dāng)量)在THF(15mL)中的溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.4mL，9.0mmol，1.2當(dāng)量)。將所得溶液攪拌過夜，濃縮，色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到3-疊氮基甲基-5-溴-吡啶250(1.49g)。LCMS(MH)+＝212.9，rt＝1.50min。
部分B 向3-疊氮基甲基-5-溴-吡啶250(1.49g，7.00mmol，1.00當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(12mL)中的溶液中加入水(1mL)和三苯膦樹脂(2.08g，3mol/g，200-400目，1.2當(dāng)量)。將該混懸液攪拌過夜。過濾，濃縮，得到C-(5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺251。
部分C 在室溫下向6-異丙基氨基甲?；?吡啶-2-甲酸81(0.17g，0.80mmol，1.00當(dāng)量)、C-(5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺251(0.16g，0.88mmol，1.2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(2mL)中的溶液中以一份加入HATU(0.28g，0.88mmol，1.00當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌(三次)和鹽水，干燥(硫酸鈉)，濃縮。吡啶-2，6-二甲酸2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺]6-異丙基酰胺252未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。LCMS(MH)+＝377.0(1.51min)。
部分D 將吡啶-2，6-二甲酸2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺]6-異丙基酰胺252(0.030g，0.0795mmol，1.00當(dāng)量)、磷酸鉀(0.051g，0.24mmol，3.0當(dāng)量)、[1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵]-二氯化鈀(II)(0.003g，0.004mmol，5mol％)和適宜的烴基代硼酸(用于制備表21中的化合物)(1.5當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的混懸液在90℃達(dá)2hr。使該混懸液冷卻，過濾，濃縮。通過制備型-LC純化，得到表21化合物。
表21

實施例19
部分A 在室溫下向6-氯吡啶-2-甲酸259(0.16g，0.98mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，1.0mmol，2.0當(dāng)量)和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.29g，1.03mmol，1.05當(dāng)量)在NMP(2mL)中的溶液中加入以一份HATU(0.41g，1.08mmol，1.1當(dāng)量)。在室溫下3小時之后，將該溶液用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH)+＝419.0(2.09min)。
部分B 將來自260部分A的殘余物用TFA/水(95/5)處理2hr，濃縮，通過制備型-LC純化，得到化合物261(參見表22)。
表22
實施例19.1
部分A 將(6-{[(6-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯260(0.03g，1.0當(dāng)量)、乙酸鈀(II)(0.0016g，0.1當(dāng)量)、叔丁醇鈉(0.017g，2.5當(dāng)量)，芐胺(0.016mL，2.0當(dāng)量)和2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基(0.003g，0.1當(dāng)量)在甲苯(1mL)中的混懸液在氬氣和100℃下加熱達(dá)15hr。通過硅藻土過濾粗制殘余物，濃縮，用TFA處理，濃縮，通過制備型LC純化，得到標(biāo)題化合物。

實施例20
部分A 向6-羥基吡啶甲酸265(0.14g，1.0mmol，1.00當(dāng)量)、(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.0mmol，1.0當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(2.5mL)中的溶液在室溫下以一份加入HATU(0.38g，1.0mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-氨基-苯并噻唑-6-基甲基)-酰胺266.LCMS(MH-C4H8)+＝345.0(1.55min).(參見表24)。
部分B 在70℃下將來自部分A的粗制殘余物266(0.055g，0.2mmol，1.00當(dāng)量)用碘甲烷(0.027mL，3.0當(dāng)量)和碳酸鉀(0.038g，2.0當(dāng)量)在DMF中處理5hr。將所得混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。通過用TFA處理殘余物以除去Boc基團(tuán)。通過制備型LC純化殘余物。LCMS(MH)+＝415.1(1.86min).
實施例21
部分A 向2，6-吡啶二甲酸單乙酯1(1.0g，6.0mmol，1.0當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol，2.0當(dāng)量)和4-氨基-1-boc-哌啶(1.3g，6.6mmol，1.1當(dāng)量)在NMP中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(2.5g，6.6mmol，11當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。
部分B 將來自部分A的粗制殘余物268溶解于THF(30mL)中，用1NLiOH(12mL)處理。將該雙相混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用1N HCl酸化至約pH4。用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，濃縮。獲得6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-吡啶-2-甲酸269為無色固體(0.66g)。LCMS(MH-C4H8)+＝294.1(1.56min)。
部分C 向6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基甲?；?-吡啶-2-甲酸269(0.66g，1.9mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.89mL，9.5mmol，5.0當(dāng)量)和4-甲基磺酰基芐基胺鹽酸鹽(0.44g，3.8mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(5mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.76g，2.0mmol，1.05當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH-C4H8)+＝461.1(1.76min)。
部分D 在室溫下向來自部分C的粗制殘余物270在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將該溶液攪拌2hr，然后濃縮。粗制殘余物271未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分E 將來自部分D的殘余物271(0.03g，0.0565mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol，10.0當(dāng)量)和芳基氯化物(5.0當(dāng)量)在2-甲氧基乙醇(0.25mL)中的溶液在120℃下加熱達(dá)24hr。濃縮，通過制備型-LC純化，得到表25化合物。
表25
實施例22
部分A 向4-(甲基磺?；?苯肼(5.0g，26.8mmol，1.00當(dāng)量)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(4.4mL，26.8，1.0當(dāng)量)在乙醇(37mL)中的溶液中在室溫下加入濃HCl(2.8mL)。將所得溶液在回流下加熱1hr，冷卻至0℃，過濾，得到1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑為黃色固體(4.73g，79％)。LCMS(MH)+＝223.1(1.19min)。
部分B 在-10℃下向DMF(5.1mL，66.8mmol，4.0當(dāng)量)中加入三氯氧磷(1.68mL，16.7，4.0當(dāng)量)。向反應(yīng)容器中以一份加入1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑(3.71g，16.7mmol，1.00當(dāng)量)。將該混合物在70℃下加熱達(dá)27hr。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，再小心加入水。通過過濾收集標(biāo)題化合物。(3.83g，91％)LCMS(MH)+＝251.1(1.08min)。
部分C 向1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g，8.0mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(10mL)中的溶液中以一份加入硼氫化鈉(0.3g，8.0mmol，1.0當(dāng)量)。在室溫下30min之后，濃縮反應(yīng)混合物，，再將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇(1.8g)。LCMS(MH)+＝253.1(0.91min)。
部分D 向[1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇(1.80g，7.12mmol，1.00當(dāng)量)和二苯基磷酰基疊氮化物(2.35g，8.54mmol，1.2當(dāng)量)在THF(15mL)中的溶液中在室溫下加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.3g，8.54mmol，1.2當(dāng)量)。將所得溶液攪拌過夜，濃縮，色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到4-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑(1.90g，97％)。LCMS(MH)+＝278.0(1.45min)。
部分E 向4-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑(1.90g，7.12mmol，1.00當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液中加入水(1mL)和三苯膦樹脂(2.8g，3mol/g，200-400目，1.2當(dāng)量)。將該混懸液攪拌過夜。過濾，濃縮，得到C-[1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲基胺為無色固體。LCMS(MH)+＝252.1(0.55min)。此化合物用于以下實施例22.1。
實施例22.1
部分A 向4-碘吡唑(0.32g，1.6mmol，1.5當(dāng)量)在NMP(5mL)中的溶液中在室溫下以一份加入NaH(60％，在油中，0.065g，1.6mmol，1.5當(dāng)量)。在室溫下15min之后，以一份加入6-溴-2-吡啶甲酸乙酯283(0.250g，1.09mmol，1.00當(dāng)量)，再將所得混合物在80℃下加熱過夜(20h)。使反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，通過真空過濾收集所得的ppt(190mg，51％)。LCMS(MH)+＝343.9(2.16min)。
部分B 向酯284(190mg，0.554，mmol，1.00當(dāng)量)在EtOH(3mL)中的溶液中加入KOH(33mg，0.58，1.05當(dāng)量)。在50℃下加熱過夜之后，減壓除去EtOH，得到標(biāo)題化合物為無色固體。標(biāo)題化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分C 向來自部分B的鉀鹽285(0.020g，0.057mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.029mL，0.17mmol，3.0當(dāng)量)和胺(1.1當(dāng)量)在NMP(5mL)中的溶液在室溫下以一份加入HATU(0.86g，2.3mmol，1.1當(dāng)量)。在室溫下使反應(yīng)混合物攪拌2小時。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。通過制備型-LC純化，得到表26化合物。
表26

實施例22.2
部分A 向化合物292(0.05mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌的溶液中加入催化量的5％Pd披碳，用橡膠隔片密封燒瓶。在真空下使反應(yīng)燒瓶抽真空，再將充氫氣的氣瓶插入該燒瓶中。攪拌過夜之后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用制備型LC純化(參見表27)。
表27
實施例22.3
方法1 部分A 向在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的化合物292(1當(dāng)量)中加入烴基代硼酸(制備表28化合物所需要的)(2當(dāng)量)、二氯[1，1’-二(二苯膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(10mol％)和K3PO4(2當(dāng)量)。用氬氣吹掃反應(yīng)容器，并在80℃下攪拌過夜。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。過濾粗制反應(yīng)混合物以除去固體，用THF清洗該固體。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到純化的表28化合物。
方法2 部分A 向化合物292(0.055mmol)在二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的攪拌的溶液中滴加2-吡啶基溴化鋅(0.5M溶液；1mL)，再加熱至50℃過夜。將反應(yīng)用鹽水溶液(soln.)猝滅，再用乙酸乙酯萃取，用無水Na2SO4干燥。過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用制備型LC純化，得到純化的產(chǎn)物297，其隨后轉(zhuǎn)化成HCl鹽。
以下化合物下是使用方法1或方法2的程序制備的。
表28

實施例23
部分A 向2，6-吡啶二甲酸單乙酯1(0.500g，2.56mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.9mL，5.1mmol，，2.0當(dāng)量)和特戊酸酰肼(0.297g，2.56mmol，1.0當(dāng)量)在NMP(6mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.97g，2.6mmol，1.00當(dāng)量)。在室溫下3hr之后，將該溶液用乙酸乙酯稀釋再用水(3次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，部分濃縮。過濾，得到0.314g的6-[N′，N’-(2，2-二甲基-丙?；?-肼基羰基]-吡啶-2-甲酸乙酯298為無色固體(42％)。
部分B 向6-[N′，N’-(2，2-二甲基-丙?；?-肼基羰基]-吡啶-2-甲酸乙酯298(0.234g，0.789mmol，1.0當(dāng)量)在吡啶(0.16mL，1.04mmol，1.3當(dāng)量)中的溶液中在室溫下加入亞硫酰氯(0.076mL，1.04mmol，1.3當(dāng)量)。將所得混懸液老化15min，用甲苯(8mL)稀釋，再在100℃下加熱達(dá)1hr。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。濃縮，得到0.11g(49％)的6-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-甲酸乙酯299為棕色油。該粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分C 向6-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡啶-2-甲酸乙酯300(0.22g，0.80mmol，1.0當(dāng)量)在乙醇(4mL)中的溶液中加入KOH(46.0mg，0.824mmol，1.03當(dāng)量)。將該混合物在60℃加熱達(dá)1hr，冷卻至室溫，濃縮。LCMS(MH)+＝248.2(1.31min)。
部分D 向來自部分C的羧酸鉀300(0.039g，0.14mmol，1.00當(dāng)量)、胺(1.2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.048mL，0.27mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(1mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.052g，0.14mmol，1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。通過制備型-LC純化，得到表29產(chǎn)物。
表29
實施例24
部分A 向4-(甲基磺?；?苯肼鹽酸鹽(0.75g，4.02mmol，1.00當(dāng)量)在乙醇(20mL)中的混懸液中加入4-(二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(0.7g，4.0mmol，1.0當(dāng)量)。將所得混合物在回流下加熱(48hr)，然后濃縮。向粗制殘余物在丙酮(10mL)中的溶液中加入6N HCl(2mL)。使所得溶液在室溫下攪拌30min，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用水洗滌有機(jī)萃取物，飽和碳酸氫鈉，鹽水，干燥(硫酸鈉)。濃縮，得到2-(4-甲烷磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-甲醛，其與區(qū)域異構(gòu)體1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑-3-甲醛混合(約10/1)。將粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分B 向來自部分A的粗制2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲醛在甲醇(10mL)中的溶液中以一份加入硼氫化鈉(0.15g，4mmol)。在室溫下30min之后，濃縮反應(yīng)混合物，再將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到[2-(4-甲烷磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇。粗物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分C 向[2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(4mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.95mL，4.4mmol，1.1當(dāng)量)在THF(10mL)中的溶液在室溫下加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL，4.4mmol，1.2當(dāng)量)。將所得溶液攪拌過夜，濃縮，色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到5-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑(0.344g，31％，以4-(甲基磺?；?苯肼鹽酸鹽計，LCMS(MH)+＝278.0(rt＝1.36min)和3-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑(75mg，7％，以4-(甲基磺?；?苯肼鹽酸鹽計，LCMS(MH)+＝278.0(rt＝1.48min))。
部分D(異構(gòu)體1) 向5-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑(0.344g，1.24mmol，1.00當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中加入水(0.5mL)和三苯膦樹脂(0.5g，3mol/g，200-400目，1.2當(dāng)量)。將該混懸液攪拌過夜。過濾，濃縮，得到C-[2-(4-甲烷磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基胺為無色固體。
部分D(異構(gòu)體2) 向3-疊氮基甲基-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-1H-吡唑(75mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中加入水(0.5mL)和三苯膦樹脂(0.11g，3mol/g，200-400目，1.2當(dāng)量)。將該混懸液攪拌過夜。過濾，濃縮，得到C-[1-(4-甲烷磺?；?苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲基胺為無色固體。
表30化合物以使用以上構(gòu)建部分以及實施例2所述方法制備的。
表30
實施例25
部分A 向6-溴吡啶-2-甲酸311(0.44g，2.2mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(1.1mL，6.6mmol，3.0當(dāng)量)和4-甲基磺酰基芐基胺鹽酸鹽(0.48g，2.2mmol，1.0當(dāng)量)在NMP(5mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.86g，2.3mmol，1.0當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(t，1H)，8.03(dd，1H)，7.93(t，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.55(d，2H)，4.56(d，2H)，3.17(d，2H)。
方法1 部分B 向適宜的雜環(huán)(用于制備表31化合物)(0.065mmol，1.2當(dāng)量)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入NaH(60％，在油中，0.0044g，0.11mmol，2.0當(dāng)量)。使所得混合物攪拌15min，然后以一份加入6-溴-吡啶-2-甲酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺(312，其來自部分A)(0.020g，0.054mmol，1.00當(dāng)量)。將該黑色反應(yīng)混合物在90-100℃下加熱達(dá)30分鐘。使該粗混合物冷卻，然后在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鈉)，濃縮，通過制備型LC純化。
方法2 部分B 將來自部分A的6-溴-吡啶-2-甲酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺312(0.020g，0.054mmol，1.00當(dāng)量)、磷酸鉀(0.034g，0.16mmol，3.0當(dāng)量)、[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.004g，0.005mmol，10mol％)和適宜的烴基代硼酸(用于制備表31化合物)(2.0當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的混懸液在100℃下加熱達(dá)17hr。使該混懸液冷卻，過濾，濃縮。通過制備型-LC純化，得到需要的產(chǎn)物。
化合物314、315、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、334、335、336、337和338是使用方法1部分B制備的。
化合物316、317、329、330、331、332、333和339是使用方法2部分B制備的。
表31



實施例26
標(biāo)題化合物340是通過實施例22所述方法制備的。LCMS(M++H)＝242.1(rt＝0.96min)。
實施例26.1
部分A 向6-溴吡啶-2-甲酸311(0.0.82g，0.41mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.82mmol，2.0當(dāng)量)和C-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲基胺340(0.103g，0.43mmol，1.05當(dāng)量)在NMP(3mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.016g，0.43mmol，1.05當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH)+＝424.9(2.12min)。
方法1 部分B 將來自部分A的6-溴-吡啶-2-甲酸[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-酰胺341(0.025g，0.059mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(2.0當(dāng)量)和適宜的胺(用于制備表32化合物)(5.0當(dāng)量)在2-甲氧基乙醇(1mL)中的溶液在80℃下加熱達(dá)24hr。濃縮，通過制備型LC純化殘余物，得到需要的化合物。
部分B-芳基和C-連接的雜環(huán)的合成 將來自部分A的6-溴-吡啶-2-甲酸[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-酰胺341(0.035g，0.082mmol，1.00當(dāng)量)、磷酸鉀(0.055g，0.24mmol，3.0當(dāng)量)、[1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.006g，0.008mmol，10mol％)和適宜的烴基代硼酸(用于制備表32化合物)(2.0當(dāng)量)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的混懸液在100℃下加熱達(dá)17hr。使該混懸液冷卻，過濾，濃縮。通過制備型-LC純化，得到需要的產(chǎn)物。
化合物343-346是通過方法1部分B制備的。
化合物347是通過方法2部分B制備的。

實施例27
部分A 向2，6-吡啶二甲酸單乙酯1(1.25g，6.40mmol，1.00當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2.2mL，12.8mmol，2.00當(dāng)量)在甲苯(38mL)和叔丁醇(3.8mL)中的溶液中加入DPPA(1.9mL，8.8mmol，1.4當(dāng)量)。所得溶液在100℃下加熱達(dá)5hr，冷卻，再在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。通過色譜法純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯(0.88g，51％)為黃色半固體348.LCMS(MH)+＝267.1(rt＝1.95min)。
部分B 向來自部分A的6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯348(0.496g，1.86mmol，1.00當(dāng)量)在乙醇(4mL)中的溶液中加入KOH(0.11g，1.96mmol，1.05當(dāng)量)。將所得混懸液在室溫下攪拌3小時，然后濃縮。LCMS(MH)+＝267.1(rt＝1.95min)。
部分C 向來自部分B的粗物質(zhì)349(0.200g，0.72mmol，1.00當(dāng)量)、C-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲基胺(0.18g，0.76mmol，1.05當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.25ml，1.45mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(4mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.289g，0.76mmol，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH)+＝462.1(rt＝2.24min)。
部分D 向來自部分C的粗制的(6-{[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-氨基甲?；鶀-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯350在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下3小時之后，濃縮溶液。使殘余物在DCM和1N NaOH之間分配。將水溶液萃取物用DCM洗滌，再將合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。LCMS(MH)+362.0(rt＝1.51min)。
部分E 向來自部分D的粗制的6-氨基-吡啶-2-甲酸[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-酰胺351(0.02g，0.55mmol，1.00當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2.0當(dāng)量)在吡啶(1mL)中的溶液中加入適宜的酰氯、異氰酸酯或氨基甲?；然?用于制備表33化合物)(1-2當(dāng)量)。使反應(yīng)在室溫下攪拌24hr，然后濃縮。通過制備型-LC純化，得到需要的產(chǎn)物。
表33
實施例28
部分A 向6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯348(0.34g，1.5mmol，1.00當(dāng)量)在NMP(4mL)中的溶液中以一份加入NaH(60％，在油中，0.090g，2.25mmol，1.5當(dāng)量)。攪拌15min之后，加入碘甲烷(0.1mL，1.65mmol，1.1當(dāng)量)，使反應(yīng)混合物攪拌1hr。使該混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水、鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH)+281.2(rt＝2.05min)。
部分B 向來自部分A的6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯357(0.28g，1.01mmol，1.00當(dāng)量)在乙醇(4mL)中的溶液中加入KOH(0.06g，1.06mmol，1.05當(dāng)量)。將所得混懸液攪拌3hr在室溫下，然后濃縮。LCMS(MH)+＝253.1(rt＝1.55min)。
部分C 向來自部分B的粗制物質(zhì)358(0.200g，0.69mmol，1.00當(dāng)量)、C-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲基胺340(0.17g，0.72mmol，1.05當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.24ml，1.4mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(4mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.27g，0.72mmol，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。LCMS(MH)+＝476.2(rt＝2.32min)。
部分D 向來自部分C的粗制的甲基-(6-{[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-氨基甲?；鶀-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯359在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下3hr之后，濃縮溶液。將該殘余物在DCM和1N NaOH之間分配。使水溶液萃取物用DCM洗滌，再將合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)。LCMS(MH)+376.1(rt＝1.80min)。
部分E 向來自部分D的粗制的6-甲基氨基-吡啶-2-甲酸[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-酰胺360(0.02g，0.55mmol，1.00當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2.0當(dāng)量)在吡啶(1mL)中的溶液中加入適宜的酰氯(用于制備表34化合物(1-2當(dāng)量))。使反應(yīng)在室溫下攪拌24hr，然后濃縮。通過制備型-LC純化，得到需要的產(chǎn)物。
表34

實施例29
部分A 向異鄰苯二甲酸單甲酯366(1.00g，5.55mmol，1.00當(dāng)量)、4-氨基-1-boc-哌啶(1.33g，6.66mmol，1.20當(dāng)量)和N，N-二異丙基-乙胺(1.9mL，11.1mmol，2.0當(dāng)量)在NMP(15mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(2.53g，6.66mmol，1.20當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物367未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分B 向來自部分A的粗制殘余物367在THF(36mL)中的溶液中加入1N LiOH(12mL)。將該雙相混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用1N HCl酸化至約pH 4。有機(jī)相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物368未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分C 向4-(3-羧基-苯甲?；被?-哌啶-1-甲基叔丁酯368(0.25g，0.72mmol，1.00當(dāng)量)、適宜的芐胺(用于制備表35化合物)(0.86mmol，1.20當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.36ml，2.08mmol，2.9當(dāng)量)在NMP(2mL)中的溶液在室溫下以一份加入HATU(0.33g，0.86mmol，1.20當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。
部分D 將來自部分C的粗制殘余物369用4N HCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷處理1hr，然后濃縮。將該殘余物溶解于DCM(1mL)，用N，N-二異丙基乙胺(0.15mL)和氯甲酸乙酯(0.011mL，0.12mmol，1.2當(dāng)量)處理。粗制殘余物通過制備型LC純化。
表35
實施例30
部分A 向2，6-吡啶二甲酸單乙酯1(0.20g，1.02mmol，1.00當(dāng)量)、o-苯二胺(0.21g，1.07mmol，1.05當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(0.34mL，2.0當(dāng)量)在NMP(2.5mL)中的溶液中在室溫下以一份加入HATU(0.41g，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用水(3x)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物373未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。LCMS(MH)+＝286.1(rt＝1.49min)。
部分B 將來自部分A的粗制殘余物373(200mg)在乙酸(10mL)中在55℃下加熱達(dá)24hr。濃縮，得到6-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯374.LCMS(MH)+＝268.1(rt＝1.46min)。
部分C 將來自部分A的酯374(25mg，0.091mmol，1.00當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.14mmol，1.5當(dāng)量)和適宜的胺(用于制備表36化合物)(1.5當(dāng)量)在NMP(0.5mL)中的溶液在125℃下加熱達(dá)24hr。濃縮，純化，得到表36化合物。
表36

實施例31
部分A 化合物380是從379開始使用實施例1(部分A)所述方法合成的。
方法1 部分B 向來自部分A的8-羥基-喹啉-2-甲酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺380(0.05mg，1.00當(dāng)量)在丙酮(1mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.052g，4.5當(dāng)量)和碘甲烷(0.008mL，1.05當(dāng)量)。在室溫下使所得溶液攪拌過夜，過濾，濃縮。通過制備型LC純化殘余物，得到化合物383。LCMS(MH)+＝371.0(rt＝1.59min)。
方法2 部分B 在室溫下向來自部分A的8-羥基-喹啉-2-甲酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺380(0.030g，0.084mmol，1.00當(dāng)量)在DCM(1mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(0.008mL，0.101mmol，1.2當(dāng)量)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜，然后濃縮。通過制備型LC純化殘余物，得到化合物384。LCMS(MH)+＝428.0(rt＝1.54min)。
表37
實施例32
部分A 使化合物259(0.757g，4.80mmol)和DMF(0.01mL)溶解于CH2Cl2(25mL)，然后冷卻至0℃。將草酰氯(0.46mL，5.28mmol)滴加至反應(yīng)中。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀嚢?0分鐘。在真空下濃縮反應(yīng)，得到粗制化合物385。此物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即繼續(xù)。
部分B 使化合物385溶解于CH2Cl2(25mL)，并冷卻至0℃。加入4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(0.907mL，5.28mmol)，接著加入三乙胺(0.804mL，5.76mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。在真空下濃縮反應(yīng)，得到粗制化合物386。使此粗物質(zhì)溶解于乙酸乙酯(50mL)，用0.1M HCl(25mL)、NaHCO3(水溶液，飽和，25mL)、H2O(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮，得到化合物389，92％產(chǎn)率。
部分C方法1 將化合物386(1當(dāng)量)稱入到有胺構(gòu)建部分(1.1當(dāng)量)、Pd(dppf)Cl2(0.1當(dāng)量)和叔丁醇鈉(1.5當(dāng)量)的4mL小瓶中。加入甲苯，足以產(chǎn)生0.2M化合物386的溶液。將小瓶快速用N2吹掃，然后加蓋。然后在90℃的油浴中使反應(yīng)加熱18小時。使反應(yīng)冷卻，再在真空下濃縮，獲得粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過制備型LC純化。
表38化合物是使用此程序合成的 表38
部分C方法2 化合物386(1當(dāng)量)稱入到有適宜的胺構(gòu)建部分(用于制備表39化合物)(1.5當(dāng)量)、Pd(OAc)2(0.02當(dāng)量)、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯基(0.03當(dāng)量)和叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)的4mL小瓶中。加入甲苯，足以產(chǎn)生0.2M化合物386的溶液。將小瓶快速用N2吹掃，然后加蓋。然后在90℃的油浴中使反應(yīng)加熱18小時。使反應(yīng)冷卻，再在真空下濃縮，獲得粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過制備型LC純化。
表39化合物是使用此程序合成的 表39
部分C方法3 化合物386(1當(dāng)量)稱入到有適宜的胺構(gòu)建部分(用于制備表40化合物(1.5當(dāng)量)、Pd(OAc)2(0.05當(dāng)量)、2-二環(huán)己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基(0.1當(dāng)量)和叔丁醇鈉(1.4當(dāng)量)的4mL小瓶中。加入甲苯，足以產(chǎn)生0.2M化合物386的溶液。將小瓶快速用N2吹掃，然后加蓋。然后在90℃的油浴中使反應(yīng)加熱18小時。使反應(yīng)冷卻，再在真空下濃縮，得到含有產(chǎn)物的黑色混合物。產(chǎn)物通過制備型LC純化。
表40
實施例33
部分A 使化合物397(1當(dāng)量)與適宜的酰氯構(gòu)建部分(用于制備表41化合物)(5當(dāng)量)在吡啶中混合，得到0.2M化合物1的溶液。使反應(yīng)在80℃下加熱達(dá)20小時。使反應(yīng)冷卻，再在真空下濃縮.產(chǎn)物通過制備型LC純化。
表41
實施例34
部分A 使白屈氨酸403(5.00g，27.3mmol)與30mL的POCl3混合，并加熱至回流過夜。然后使反應(yīng)在真空下濃縮。殘余物溶解于50mL的THF中。在0℃下將此溶液緩緩加至200mL的EtOH中。小心將Et3N(25mL)加至EtOH溶液中。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。使此混合物在真空下濃縮，再殘余物溶解于200mL的EtOAc中。EtOAc溶液用H2O和鹽水洗滌。橙色層用Na2SO4干燥，再在真空下濃縮。從EtOH中重結(jié)晶，得到6.08g的化合物404，86％產(chǎn)率。
部分B 使化合物404(1當(dāng)量)與LiOH(1.05當(dāng)量)在20∶5∶1 THF∶EtOH∶H2O中混合。使反應(yīng)加熱至回液，直到通過TLC判斷起始物質(zhì)消失。在真空下濃縮反應(yīng)，得到粗制的鋰羧化物。然后將該羧化物溶解于有適宜的構(gòu)建部分胺(1.1當(dāng)量)和HATU(1.5當(dāng)量)的DMF中。在室溫下1小時之后，濃縮反應(yīng)，再將殘余物置于EtOAc中。將此溶液用H2O水然后用鹽水洗滌。橙色層用Na2SO4干燥，再在真空下濃縮，得到化合物405。
部分C 使用實施例34(部分B)中描述的方法，使化合物405分別與乙胺和2-甲基乙醇胺反應(yīng)，獲得化合物406和406a。
部分D 將化合物406a(1當(dāng)量)稱入有苯基硼酸(phenyl boronic acid，1.2當(dāng)量)、Pd(OAc)2(0.1當(dāng)量))、2-二環(huán)己基-膦-2′-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基(0.2當(dāng)量)和K2CO3(3當(dāng)量)的4mL小瓶中。最后加入二氧雜環(huán)己烷，使反應(yīng)用N2吹掃，加蓋，再在80℃的油浴中加熱過夜。使反應(yīng)濃縮，再通過制備型LC純化。
表42
實施例35
部分A 在冰浴中，向在乙醇(100ml)中的白屈氨酸一水合物403(12.89g，64.1mmol)中緩緩加入亞硫酰氯(5mL)。移除冰浴，再將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜。在真空下除去乙醇，將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。將該混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌，直到水層不再呈酸性。橙色層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到發(fā)粘的白色固體(11.64g)。該白色固體(9.25g)從乙酸乙酯/己烷/DCM中重結(jié)晶，得到結(jié)晶性白色固體(7.44g，56％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(bs，2H)，4.43(q，4H，J＝7.1Hz)，1.40(t，6H，J＝7.1Hz)。
部分B 在冰浴中，向在DCM(40mL)中的4-羥基-吡啶-2，6-二甲酸二乙酯409(4.76g，20mmol)中加入2，6-二甲基吡啶(3.5mL，30mmol)。通過附加漏斗歷經(jīng)15分鐘向其中加入三氟甲烷磺?；?4.04mL，24mmol)在DCM(25mL)中的溶液。除去冰浴，使反應(yīng)攪拌1小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、1N枸櫞酸溶液(2x)、飽和氯化鈉溶液，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體(7.09g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，4.52(q，4H，J＝7.1Hz)，1.47(t，6H，J＝7.1Hz)。MS計算值C12H13F3NO7S[M+H]+372.04，實測值372。
部分C 將4-三氟甲烷磺?；趸?吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(3.00g，8.07mmol)、2-噻吩硼酸(2-thiopheneboronic acid，1.14g，8.9mmol)、四三苯膦鈀(466mg，0.4mmol)和DIEA(3.1mL，17.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物加熱至90-100℃過夜。使反應(yīng)在真空中濃縮。將該粗制固體溶解于乙酸乙酯，用水(2xs)、飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到淡黃色固體(2.38g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，2H)，7.68(dd，1H，J＝1.0，3.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，7.19(dd.1H，J＝3.7，5.2Hz)，4.51(q，4H，J＝7.1Hz)，1.48(t，6H，J＝7.1Hz)。MS計算值C15H16NO4S[M+H]+ 306.08，實測值306。
部分D 使化合物411(1當(dāng)量)與LiOH(1.05當(dāng)量)在20∶5∶1THF∶EtOH∶H2O中混合。.使反應(yīng)加熱至回液，直到通過TLC判斷起始物質(zhì)消失。在真空下濃縮反應(yīng)，得到粗制的鋰羧化物。然后將該羧化物溶解于有適宜的構(gòu)建部分胺(用于獲得表43化合物)(1.1當(dāng)量)和HATU(1.5當(dāng)量)的DMF中。在室溫下1小時之后，濃縮反應(yīng)，再將殘余物置于EtOAc中。將此溶液用H2O水然后用鹽水洗滌。橙色層用Na2SO4干燥，再在真空下濃縮，得到化合物412。
部分E 化合物413是使用實施例34(部分B)所述方法用適宜的胺合成，并在制備型LC上純化。制備的化合物列于表43。
表43
實施例36
部分A 使吡啶基甲酸81(0.020g，96.0μmol)與Et3N(40μL，288μmol)和1.2當(dāng)量的適宜的構(gòu)建部分胺(用于制備表44化合物)在DMF(2mL)中混合。最后加入HATU(0.055g，144μmol)。使反應(yīng)在沙浴中在55℃下溫?zé)徇^夜。濃縮反應(yīng)，再通過制備型LC純化。
表44化合物是使用此程序合成的 表44

實施例37
部分A 使吡啶基甲酸423(0.969g，5.52mmol)與異丙胺(517μL，6.07mmol)和Et3N(923μL，6.62mmol)在DMF(10mL)中混合。最后加入偶合試劑HATU(2.517g，6.62mmol)。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮反應(yīng)，將黃色殘余物置于EtOAc(100mL)中。此EtOAc溶液用NaOH(1M水溶液，50mL)、NaHCO3(飽和水溶液，50mL)和鹽水(飽和水溶液50mL)洗滌。分離橙色層，用Na2SO4干燥，，再在真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即繼續(xù)。
部分B 在40mL螺旋蓋瓶中，使胺產(chǎn)物424與Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(355mg，0435mmol)和乙烯基三丁基錫(1.66g，5.22mmol)在THF(15mL)中混合。將瓶用Ar吹掃，加蓋，再在沙浴中在80℃下加熱達(dá)18小時。將粗反應(yīng)冷卻至室溫，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液，再通過柱色譜法使用5％MeOH/CH2Cl2純化。使用40％EtOAc/己烷進(jìn)行第二柱，得到純化的產(chǎn)物，62％產(chǎn)率，0.565g。
部分C 使烯烴425溶解于丙酮(10mL)和H2O(10mL)中。以固體加入KMnO4(0.850g，5.38mmol)。反應(yīng)變黑，形成黑色沉淀物。使反應(yīng)在室溫下?lián)u動1小時。反應(yīng)通過硅藻土過濾，硅藻土用丙酮(3x 20mL)洗滌。將該澄清濾液在真空下濃縮，殘余物與EtOH混合，再次濃縮。該粗制物在真空下干燥過夜。將干燥的粗物質(zhì)置于100mL的10％1PrOH在CH2Cl2中的溶液中。此溶液用50mL的0.1M HCl洗滌。水層用10％異丙醇/CH2Cl2(2x 50mL)洗滌。合并橙色層，濃縮，得到粗產(chǎn)物為所需產(chǎn)物和該產(chǎn)物的N-氧化物的混合物，92％產(chǎn)率，0.561g。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用。
部分D 使吡啶基甲酸426(0.0166g，0.071mmol)與1當(dāng)量的適宜的構(gòu)建部分胺(用于制備表45化合物)和Et3N(19.8μL，0.142mmol)在DMF(0.5mL)中混合。最后加入偶合試劑HATU(0.0324g，0.085mmol)。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)，再通過制備型LC純化，得到表45化合物。
表45
實施例38
部分A 向白屈氨酸403(1.83g，10mmol)在DMF(100mL)中的攪拌的溶液中加入HATU(3.8g，10mmol)、異丙胺(0.59g，10mmol)和DIEA(20mmol)。連續(xù)攪拌過夜。在真空下除去DMF，再將含有產(chǎn)物和未反應(yīng)的自屈氨酸的混合物的粗制物用于下一反應(yīng)。
部分B 從以上反應(yīng)獲得的粗產(chǎn)物混懸于冰浴中的乙醇(100mL)中，緩緩加入亞硫酰氯(1mL)。除去冰浴，再將反應(yīng)混合物加熱至回流過夜。在真空下除去乙醇，再將殘余物溶解于乙酸乙酯中。使此混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到產(chǎn)物。所需要產(chǎn)物431通過柱色譜法純化。針對下式的HPLC-MS質(zhì)量計算值C12H16N2O4252.11，實測值LC/MS m/Z 253.1(M+H)。
部分C 向在DCM(5mL)和環(huán)己烷(1mL)中的化合物431(0.252g，1mmol)中加入2，2，2-三氯乙酰亞胺酸叔丁酯(0.462mL，2.0mmol)和三氟化硼-乙醚配合物(100μL，6mol％)。使反應(yīng)攪拌4小時，并通過TLC(2％MeOH/DCM)檢測。加入三氟化硼-乙醚配合物(250μL)，反應(yīng)混合物變得更渾濁。使反應(yīng)攪拌另外3小時之后，加入碳酸氫鈉，再使該混合物攪拌15分鐘。通過過濾除去固體，濃縮有機(jī)物。將殘余物重新溶解于乙酸乙酯中，再將橙色層飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將其用硫酸鈉干燥，濃縮。通過柱色譜法純化(SiO2，2％MeOH/DCM)，得到產(chǎn)物432。針對下式的HPLC-MS質(zhì)量計算值C16H24N2O4308.17，實測值LC/MS m/z 309.1(M+H) 部分D 化合物433是通過實施例2(部分B)中描述的合成方法制備的。針對下式的HPLC-MS質(zhì)量計算值C14H20N2O4 280.14，實測值LC/MSm/z 281.1(M+H) 部分E 化合物434是通過實施例2(部分D)中描述的合成方法制備的。HPLC-MS tR＝1.49Min(UV254nm)。針對下式的質(zhì)量計算值C18H25N5O3 359.20，實測值LC/MS m/z 360.34(M+H) 部分F 化合物435是通過實施例2(部分E，方法2)中描述的合成方法制備的。HPLC-MS tR＝1.768Min(UV254nm)。針對下式的質(zhì)量計算值C26H29N7O3487.23，實測值LC/MS m/z 488.2(M+H) 部分G 化合物436(參見表46)是通過實施例6(部分B)中描述的合成方法制備的。HPLC-MS tR＝3.57Min(UV254nm)。針對下式的質(zhì)量計算值C22H21N7O3431.17，實測值LC/MS m/z 432.24(M+H) 表46
分析 DELFIA(解離增強(qiáng)的鑭系元素?zé)晒饷庖叻治?分析 激酶反應(yīng)開始之前，使化合物與酶預(yù)孵育10分鐘。預(yù)孵育反應(yīng)物含有50mM HEPES pH7.3、10mM MgCl2、1mM DTT、75mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、0.01％CHAPS、2nM JNK1、6ug/mL生物素化GST-ATF2、0.1mg/ml BSA、5％DMSO和0-100μM化合物，總體積為40μL。室溫預(yù)孵育10分鐘之后，加入10μL的35μM ATP以啟動反應(yīng)(ATP的終濃度＝7uM)。使反應(yīng)物在室溫下孵育30分鐘。取小整份(10uL)，再通過加入190uL的含有100mM EDTA的DELFIA分析緩沖液中來猝滅。轉(zhuǎn)化成生物素化GST-ATF2的磷酸鹽的量是使用來自Perkin Elmer的解離增強(qiáng)的鑭系元素?zé)晒饷庖叻治?DELFIA)根據(jù)制造商方案來測定的。簡而言之，使生物素化GST-ATF2捕獲在抗生物素蛋白鏈菌素(streptavidin)涂漬板上達(dá)1小時，洗滌2次，然后與1∶1000稀釋的兔-抗-磷酸基ATF2抗體和1∶3500稀釋的銪標(biāo)記的抗-兔次級抗體孵育1小時。以6次洗滌除去游離抗體，使銪與抗體分離，再使用340nM激發(fā)波長和615nM發(fā)射波長測定銪熒光。類似地進(jìn)行JNK2和JNK3激酶反應(yīng)，不同的是ATP的終濃度分別為4uM和2uM。
化合物13、14、15、16、17、19、20、22、24、26、27、29-39、40-42、45-47、54、56、58-64、66、73、90、91、92、95、101-105、107、116、119、122、261、263、267、274-276、287、288、303、310、314、315、316、317、319、320、321、323-327、333、337、338、339、343-347、363、364、365、377、382、384、388-396、399-402、371-372、407、408、414-417、419-421和422具有JNK1 IC50＞1000nM。例如，化合物54、63、66、73、90-92、95、101-105、107、116、119、122、275、287、288、303、310、315-317、319-321、323-327、333、337-339、343、345-347、363-365、377、382、384、399-402、407、408、414-417和419-422具有JNK1IC50的范圍為1029至10,000nM。
化合物18、21、23、25、28、43、44、48-53、55、57、65、67-72、74、75、88-89、93、94、96-99、106、108-115、117、118、120、121、123、124、126、127、128、145、156、157、159、160、162、163、174、176-186、190、194、195、196、213、254、264、273、289-291、293、295、296、302、309、318、322、328-332、334-336、353、354、355、356、362、376、378、383、429具有JNK1IC50的范圍為102至959nM。
化合物5、6、7、8、9-12、76-78、85、86、87、100、125、129、130-144、146-155、161、175、189、191-193、200-203、205、206、207、210、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、255-258、292、297、428和436具有JNK1IC50的范圍為4至97nM?；衔?6、129、130、134、137、138、140、142、144、149、151、152、222、228、233、234、235、238、241、244、245、246和248具有JNK1IC50的范圍為4至19nM?；衔?46具有JNK1IC504nM。
化合物5、12、114、129、130、132-138、140、142、149、152、154、161、210、222和233具有JNK1IC50的范圍為6至162nM，JNK2IC50的范圍為8至163nM和JNK3IC50的范圍為9至150nM?；衔?42具有JNK1 IC50為6nM，JNK2IC50為8nM和JNK3 IC50為9nM?；衔?35具有JNK1 IC50為27nM，JNK2 IC50為48nM和JNK3IC50為16nM。化合物140、142和152具有JNK1 IC50為13、6和11(分別地)nM，JNK2 IC50為11、8和8nM(分別地)和JNK3 IC50為9、9和9nM(分別地)。
化合物134、137、142、149、152、222、228、233、246和248的數(shù)據(jù)給于下表中。在下表中“ND”表示“未測定”。


化合物編號76、144、149、151、222、228、233、241、246和248的數(shù)據(jù)給于下表中。


本發(fā)明化合物會抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在哺乳動物尤其是人類中抑制ERK的方法，其方式是施用有效量(例如治療有效量)的一種或多種(例如一種)本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物對患者的施用以抑制ERK1和/或ERK2，可用于治療癌癥。
在治療本文所述癌癥的任何方法中，除非另有述及，否則該方法可任選包括施用有效量的一種或多種(例如1、2或3種，或者1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。該化學(xué)治療劑可與本發(fā)明化合物共同或相繼地施用。
治療本文中所述癌癥的方法包括其中使用藥物的組合(即化合物或藥物活性成分或藥物組合物)的方法(即治療本發(fā)明癌癥的方法包括組合療法)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，藥物通常是個別地以藥物組合物施用。包含超過一種藥物的藥物組合物的用途是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在治療本文所述癌癥的任何方法中，除非另有述及，否則該方法可任選包括施用有效量的放射治療。關(guān)于放射治療，γ-放射為優(yōu)選的。
可通過本發(fā)明方法治療的癌癥，其實例包括但不限于(A)肺癌(例如，肺臟腺癌和非小細(xì)胞肺癌)，(B)胰腺癌(例如，胰腺瘤癌例如，外分泌胰腺瘤癌)，(C)結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌，例如，結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，(D)髓細(xì)胞性白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)，CML，和CMML)，(E)甲狀腺癌，(F)脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑色素瘤，(J)乳癌，(K)前列腺癌癌，(L)頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)，(M)卵巢癌，(N)腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)，(O)間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)畸胎癌，(R)成神經(jīng)細(xì)胞瘤，(S)腎癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金氏淋巴瘤，(V)多發(fā)性骨髓瘤，和(W)甲狀腺未分化癌。
化學(xué)治療劑(抗腫瘤劑)包括但不限于微管影響劑，烷化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，激素和類固醇(包括合成類似物)，和合成物質(zhì)。
烷化劑(包括氮芥末類、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類和三氮烯類)的實例包括尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺

異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)的實例包括甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脲嘧啶脫氧核苷，阿糖胞苷，6-巰嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，戊托制菌素(Pentostatine)和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶類、淋巴因子和表鬼臼脂素)的實例包括長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，多柔比星，表柔比星，伊達(dá)比星，紫杉醇(紫杉醇是微管影響劑并且市購可得為泰

)，紫杉醇衍生物(例如泰索帝)，光神霉素，脫氧共-間型霉素，絲裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干擾素(尤其是IFN-a)，依托泊苷，和替尼泊苷。
激素和類固醇(包括合成類似物)的實例包括17α-炔雌二醇，二乙基己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)，睪內(nèi)酯，乙酸甲地孕酮他莫昔芬，甲潑尼龍，甲基-睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，三對甲氧苯氯乙烯(Chlorotrtanisene)，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，和諾雷德(Zoladex)。
合成物質(zhì)(包括無機(jī)絡(luò)合物例如鉑配位絡(luò)合物)的實例順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，和六甲蜜胺。
其它化學(xué)治療劑的實例包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
在本文中使用的微管影響劑(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或似紫杉醇化合物)，是會通過影響微管形成和/或作用而干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，意即具有抗有絲分裂作用。此種藥劑可為例如微管穩(wěn)定劑或會分解微管形成的藥劑。
可用于本發(fā)明方法中的微管影響劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，而且包括但不限于別秋水仙堿(NSC406042)、軟海綿素B(HalichondrinsB，NSC 609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(Dolastatin 10，NSC 376128)、美坦生(Maytansine，NSC 153858)、根霉素(Rhizoxin，NSC 332598)、紫杉醇(泰

NSC125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC 608832)、硫代秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長春堿(NSC 49842)、硫酸長春新堿(NSC 67574)、艾波希酮A(Epothilone A)、艾波希酮(Epothilone)、迪斯科得內(nèi)酯(Discodermolide)(參閱Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、諾考達(dá)唑、MAP4等。此種藥劑的實例描述于例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564，Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812中。
具有似紫杉醇活性的化學(xué)治療劑包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰素與泰索帝)為市購可得。此外，制造紫杉醇與紫杉醇衍生物和類似物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(參閱，例如美國專利案號5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972和5,296,506)。
更具體地，在本文中使用的″紫杉醇″一詞指可以泰

(NSC編號125973)市購而得的藥物。泰

會抑制真核細(xì)胞復(fù)制，其方式是加強(qiáng)微管蛋白部分基團(tuán)聚合成被穩(wěn)定化的微管束，該微管束不能夠重組成供有絲分裂的適當(dāng)結(jié)構(gòu)。在許多可采用的化學(xué)治療藥物中，紫杉醇已產(chǎn)生影響力，這是由于其在臨床試驗上抗藥物難治性腫瘤包括卵巢與乳腺腫瘤的功效(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其它微管影響劑可使用本領(lǐng)域中已知的許多此類檢測方法之一來評估，例如半自動化檢測法，其測定紫杉醇類似物的微管蛋白-聚合活性，并且聯(lián)用細(xì)胞檢測法，以測定所述化合物在有絲分裂中阻斷細(xì)胞的潛力(參閱Lopes (1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)而測得。
一般而言，測定測試化合物的活性是通過使細(xì)胞與該化合物接觸，并測定細(xì)胞循環(huán)是否被中斷，特別是經(jīng)過有絲分裂事件的抑制作用。此種抑制作用可通過有絲分裂裝置的中斷所介導(dǎo)，例如正常紡錘體形成的中斷。有絲分裂被中斷的細(xì)胞，其特征可為經(jīng)改變的形態(tài)學(xué)(例如微管緊密、增加染色體數(shù)目等)。
可在活外篩選具有可能微管蛋白聚合活性的化合物。例如，對于增生的抑制和/或改變的細(xì)胞形態(tài)學(xué)，特別是對于微管緊密，抑制培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(衍生自細(xì)胞系69-2wap-ras小鼠)來篩選化合物。陽性測試化合物的體內(nèi)篩選可接著使用荷WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行。有關(guān)此篩選方法的詳細(xì)方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150描述。
針對所需活性篩選化合物的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。典型地，此類分析法涉及抑制微管組裝和/或分解的抑制的分析。有關(guān)微管組裝的分析法例如由Gaskin et al.(1974)J.Molec.Biol.，89737-758描述。美國專利5,569,720還提供了具有似紫杉醇活性的化合物的體外和體內(nèi)分析。
因此，在本發(fā)明方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑的實例包含選自以下的那些微管影響劑、烷化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)、以及合成物質(zhì)。
在本發(fā)明方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑的實例還包括(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
在本發(fā)明的方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，此類化學(xué)治療劑的實例包括 (1)紫杉烷類例如紫杉醇(泰

)和/或多西紫杉醇(泰索

)； (2)鉑配位化合物，例如，卡鉑、順鉑和奧沙利鉑(例如樂沙定(Eloxatin))； (3)EGF抑制劑其為抗體，例如HER2抗體(例如曲妥單抗(trastuzumab)(赫賽

)，Genentech，Inc.)、西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR單克隆抗體ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center ofMolecular Immunology)、單克隆抗體425(Merck KGaA)、單克隆抗體ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan PharmaceuticalTechnologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(PfizerGlobal Research and Development)、曲妥單抗-美坦習(xí)諾(maytansinoid)共軛物(Genentech，Inc.)、米妥莫單抗(mitumomab)(Imclone Systems andMerck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and Merck KgaA)； (4)EGF抑制劑其為小分子，例如，Tarceva(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)，和Iressa(ZD 1839，Astra Zeneca)； (5)VEGF抑制劑其為抗體，例如貝伐單抗(bevacizumab)(Genentech，Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(KDR VEGF受體2，得自ImClone Systems)； (6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，例如SU 5416(得自Sugen，Inc.)、SU 6688(得自Sugen，Inc.)、BAY 43-9006(雙VEGF與bRAF抑制劑，得自Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals)； (7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氫雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103，323和阿可必吩(acolbifene)(Schering Corp.)； (8)抗腫瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷(Ara-C)、氟達(dá)拉濱(F-Ara-A)、地西他濱和氯基脫氧腺苷(Cda，2-Cda)； (9)艾波希酮例如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)； (10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑(Camptosar)(Pharmacia)； (11)長春花生物堿，例如，諾維本(Anvar and Fabre，F(xiàn)rance)、長春新堿和長春堿； (12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，例如，LM-609(參閱臨床癌癥研究(Clinical Cancer Research)，第6卷，第3056-3061頁，2000年8月，其公開的內(nèi)容通過引用并入本文)； (13)葉酸鹽拮抗劑，例如甲氨蝶呤(MTX)，和培美曲塞(Alimta)； (14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如羥基脲(HU)； (15)蒽環(huán)素，例如柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)和伊達(dá)比星； (16)生物制劑，例如干擾素(例如Intron-A和Roferon)、PEG化干擾素(例如PEG-Intron和Pegasys)和利妥昔單抗(利妥昔單抗)(Rituxan，用于治療非霍奇金氏淋巴瘤的抗體)； (17)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)； (18)Bcr/abl激酶抑制劑，例如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825； (19)MEK1和/或MEK2抑制劑，例如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)； (20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，例如，NVP-AEW541； (21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，例如，BAY 43-9006(Sorafenib)； (22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，例如CYC202、BMS387032和黃酮吡啶醇； (23)烷化劑，例如

品牌的替莫唑胺； (24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如 (a)

品牌的lonifarnib(即，4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，參見，例如，1999年2月23日授予的U.S.5,874,442和2003年10月14日授予的U.S.6,632,455，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)， (b)

品牌的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，參閱，例如1997年3月9日公開的WO 97/16443與1999年10月19日授予的U.S.5,968,952，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)，以及 (c)Bristol-Myers Squibb 214662
(參閱1997年8月28日公開的WO97/30992，2000年1月4日授予的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)。
上述Bcr/abl激酶抑制劑、EGF受體抑制劑和HER-2抗體(EGF受體抑制劑，其為抗體)被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。因此，在本文中使用的化學(xué)治療劑包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，其為化學(xué)治療劑，包括但不限于(i)Bcr/abl激酶抑制劑，例如STI 571(Gleevec)，(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，例如激酶抑制劑(易瑞沙，OSI-774)與抗體(ImcloneC225[Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.11311-1318]和AbgenixABX-EGF)，以及(iii)HER-2/neu受體抑制劑，例如赫賽

(曲妥單抗)。
對于大部分所述化學(xué)治療劑的安全且有效施用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，其施用描述于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中。例如，許多化學(xué)治療劑的施用描述于″Physicians′Desk Reference″(PDR)中，例如1996版Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；″Physicians′Desk Reference″，第56版，2002(由Medical Economicscompany，Inc.出版Montvale，NJ 07645-1742)；以及Physicians′DeskReference，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ07645-1742)；其公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
例如，式1.0化合物(例如一種包含式1.0化合物的藥物組合物)；可以經(jīng)口服施用(例如作為膠囊)，而且化學(xué)治療劑可以經(jīng)靜脈內(nèi)施用，通常作為IV溶液。一種包含超過一種藥物的藥物組合物的用途在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式1.0化合物與化學(xué)治療劑以治療有效劑量施用，以獲得臨床上可接受的結(jié)果，例如降低或排除病征或腫瘤。因此，式1.0化合物與化學(xué)治療劑可在治療方案中共同地或連續(xù)地施用。化學(xué)治療劑的施用可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的治療方案施行。
一般而言，當(dāng)超過一種化學(xué)治療劑被使用于本發(fā)明方法中時，化學(xué)治療劑在同一天以其標(biāo)準(zhǔn)劑量形式施用，無論是共同地或連續(xù)地。例如，化學(xué)治療劑經(jīng)常經(jīng)靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選的通過IV滴注，使用本領(lǐng)域公知的IV溶液(例如等滲鹽水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))。
當(dāng)使用兩種或多種化學(xué)治療劑時，化學(xué)治療劑通常在同一天施用；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，化學(xué)治療劑可在不同天以及在不同周施用。熟練的臨床醫(yī)生可根據(jù)來自藥劑制造者所建議的劑量時間表施用化學(xué)治療劑，并且可根據(jù)患者的需求調(diào)整該時間表，例如根據(jù)患者對治療的應(yīng)答。例如，當(dāng)吉西他濱與鉑配位化合物例如順鉑合并使用以治療肺癌時，吉西他濱與順鉑兩者在治療循環(huán)的第一天，在同一天施用，然后，將吉西他濱單獨在第8天施用，并且單獨再一次在第15天施用。
本發(fā)明化合物與化學(xué)治療劑可在治療方案中施用，其經(jīng)常持續(xù)一至七周，并且通常重復(fù)6至12次。一般而言，治療方案可持續(xù)一至四周。也可使用一至三周的治療方案。也可使用一至兩周的治療方案。在此治療方案或循環(huán)期間，本發(fā)明化合物可每日施用，而化學(xué)治療劑可一周施用一次或多次。一般而言，本發(fā)明化合物可每日施用(即每天一次)，而在一項實施方案中為每天兩次，而化學(xué)治療劑一周一次或每三周一次施用。例如，紫杉烷類(例如紫杉醇(例如泰

)或多西紫杉醇(例如泰索


))可一周一次或每三周一次施用。
但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，治療方案可根據(jù)患者的需求而改變。因此，在本發(fā)明方法中所使用化合物(藥物)的組合，可以上述方案的變型施用。例如，本發(fā)明化合物可在治療循環(huán)期間不連續(xù)地而非連續(xù)地施用。因此，例如，在治療循環(huán)期間，本發(fā)明化合物可每日施用歷經(jīng)一周，然后中斷一周，其中此施用是在治療循環(huán)期間重復(fù)?；蛘撸景l(fā)明化合物可每日施用歷經(jīng)兩周，再中斷一周，其中此施用是在治療循環(huán)期間重復(fù)。因此，本發(fā)明化合物可在此循環(huán)期間每日施用歷經(jīng)一或多周，并且在此循環(huán)期間中斷一或多周，其中此施用形式是在治療循環(huán)期間重復(fù)。此不連續(xù)治療也可以天數(shù)為基準(zhǔn)，而非一整周。例如，每日服藥歷經(jīng)1至6天，未服藥歷經(jīng)1至6天，其中此形式是在治療方案期間重復(fù)。其中本發(fā)明化合物未被服用的天(或周)數(shù)并非必須等于其中本發(fā)明化合物被服用的天(或周)數(shù)。通常，若使用不連續(xù)服藥方案，則本發(fā)明化合物被服用的天或周數(shù)，至少等于或大于本發(fā)明化合物未被服用的天或周數(shù)。
化學(xué)治療劑可通過推注或連續(xù)輸注給予?；瘜W(xué)治療劑可在治療循環(huán)期間每日至每周一次，或每兩周一次，或每三周一次，或每四周一次給予。若在治療循環(huán)期間每日施用，則此每日服藥可以是不連續(xù)的歷經(jīng)治療循環(huán)的周數(shù)。例如，服藥一周(或許多天)，未服藥一周(或許多天)，其中此形式是在治療循環(huán)期間重復(fù)。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)口服施用，優(yōu)選以固體劑型施用，而且在一項實施方案中為膠囊，并且雖然總治療有效日服劑量可每天以一至四或一至二個分離劑量施用，但一般而言，治療有效劑量是一天一次或兩次給予，而在一項實施方案中為一天兩次。本發(fā)明化合物可以約50至約400毫克的量每天一次施用，并且可以約50至約300毫克的量每天一次施用。本發(fā)明化合物一般以約50至約350毫克的量一天兩次施用，通常為50毫克至約200毫克一天兩次，而在一項實施方案中施用約75毫克至約125毫克一天兩次，而在另一項實施方案中，施用約100毫克一天兩次。
若患者在此療程完成后正在響應(yīng)或者是穩(wěn)定的，則可根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的判斷重復(fù)此療程。在此療程完成時，患者可持續(xù)在治療方案中所施用的相同劑量下服用本發(fā)明化合物，或者如果劑量低于200毫克一天兩次，則劑量可被提升至200毫克一天兩次?？沙掷m(xù)此維持劑量，直到患者有進(jìn)展，或可能已不能容忍此劑量(在此種情況中，劑量可被降低，并且患者可持續(xù)服用降低的劑量)為止。
與本發(fā)明化合物一起使用的化學(xué)治療劑，是在治療循環(huán)期間以其正常開處方的劑量施用(即化學(xué)治療劑根據(jù)所述藥物施用的實施標(biāo)準(zhǔn)施用)。例如(a)約30至約300毫克/平方米，對紫杉烷類；(b)約30至約100毫克/平方米，對順鉑；(c)AUC為約2至約8，對卡鉑；(d)約2至約4毫克/平方米，對EGF抑制劑，其為抗體；(e)約50至約500毫克/平方米，對EGF抑制劑，其為小分子；(f)約1至約10毫克/平方米，對VEGF激酶抑制劑，其為抗體；(g)約50至約2400毫克/平方米，對VEGF抑制劑，其為小分子；(h)約1至約20毫克，對SERM；(i)約500至約1250毫克/平方米，對抗腫瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他濱和卡培他濱；(j)對于抗腫瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)為100-200毫克/平方米/天，每3至4周歷經(jīng)7至10天，而對于難治性白血病和淋巴瘤為高劑量，意即1至3克/平方米，每12小時歷經(jīng)一小時，每3至四周4-8份劑量；(k)對于抗腫瘤核苷氟達(dá)拉濱(F-ara-A)為10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(l)對于抗腫瘤核苷地西他濱為30至75毫克/平方米，每6周歷經(jīng)三天，歷經(jīng)最高8次循環(huán)；(m)對于抗腫瘤核苷氯基脫氧腺苷(CdA，2-CdA)為0.05-0.1毫克/公斤/天，以連續(xù)輸注，每3至4周歷經(jīng)最高7天；(n)約1至約100毫克/平方米，對艾波希酮；(o)約1至約350毫克/平方米，對拓樸異構(gòu)酶抑制劑；(p)約1至約50毫克/平方米，對長春花生物堿；(q)對葉酸鹽拮抗劑甲氨喋呤(MTX)為20-60毫克/平方米，通過口服、IV或IM，每3至4周，中間劑量服用法為80-250毫克/平方米IV，每3至4周歷經(jīng)60分鐘，高劑量服用法為250-1000毫克/平方米IV，以甲酰四氫葉酸給予，每3至4周；(r)對葉酸鹽拮抗劑培美曲塞(Premetrexed)(Alimta)為300-600毫克/平方米(10分鐘IV輸注，第1天)，每3周；(s)對核糖核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)為20-50毫克/公斤/天(按需要而定，以致使血球計數(shù)下降)；(t)鉑配位化合物奧沙利鉑(樂沙定)為50-100毫克/平方米，每3至4周(優(yōu)選用于實體腫瘤，例如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和卵巢癌)；(u)對蒽環(huán)素柔紅霉素為10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周歷經(jīng)3-5天；(v)對蒽環(huán)素多柔比星(阿霉素)為50-100毫克/平方米IV連續(xù)輸注，每3至4周歷經(jīng)1-4天，或10-40毫克/平方米IV每周；(w)對蒽環(huán)素伊達(dá)比星為10-30毫克/平方米，每日歷經(jīng)1-3天，以緩慢IV輸注，每3至4周歷經(jīng)10-20分鐘；(x)對生物學(xué)干擾素(Intron-A，Roferon)為5至20百萬IU，每周三次；(y)對生物制劑PEG化干擾素(Peg-intron，Pegasys)為3至4微克/公斤/天，長期皮下給藥(直到復(fù)發(fā)或失去活性)；(z)對生物制劑利妥昔單抗(Rituxan)(用于非霍奇金氏淋巴瘤的抗體)為200-400毫克/平方米IV每周，在6個月內(nèi)歷經(jīng)4-8周；(aa)對烷化劑替莫唑胺為75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如150毫克/平方米，或例如200毫克/平方米，例如200毫克/平方米，歷經(jīng)5天；以及(bb)對MEK1和/或MEK2抑制劑PD0325901，為15毫克至30毫克，例如15毫克，每日，每4周歷經(jīng)21天。
Gleevec可以經(jīng)口服使用，其量為約200至約800毫克/天。
沙利度胺(以及相關(guān)酰亞胺)可以經(jīng)口服使用，其量為約200至約800毫克/天，并且可連續(xù)服藥或使用，直到復(fù)發(fā)或毒性。參閱，例如Mitsiadeset al.，″Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells；therapeutic implications″，Blood，99(12)4525-30，June 15，2002，其公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
FPT抑制劑

(lonifarnib的品牌)可以經(jīng)口施用(例如膠囊)，其量為約50至約200毫克，給予一天兩次；或者其量為約75至約125毫克，給予一天兩次；或者其量為約100至約200毫克，給予一天兩次；或者其量為約100毫克，給予一天兩次。
紫杉醇(例如泰

)，例如可每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米。在另一項實例中，紫杉醇(例如泰

)可每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米。
在另一項實例中，多西紫杉醇(例如泰索

)可每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米。在另一項實例中，多西紫杉醇(例如泰索

)可每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米。
在另一項實例中，順鉑可每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。在另一項實例中，順鉑可每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項實例中，卡鉑可每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。在另一項實例中，卡鉑可每三周施用一次，其量為提供約5至約8的AUC。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、長春新堿、順鉑、卡鉑和吉西他濱。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自吉西他濱、順鉑和卡鉑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述治療包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的化學(xué)治療劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述治療包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和治療有效量的至少兩種(例如，2或3種，或者2種，并且通常為2種)選自以下的不同的腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，和(4)VEGF抑制劑其為小分子。放射治療也可以與上述組合治療結(jié)合，即，使用本發(fā)明化合物和抗腫瘤劑的組合的上述方法也可以包括施用治療有效量的放射。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療白血病(例如，急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML))的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(1)Gleevec和干擾素以治療CML；(2)Gleevec和PEG化干擾素以治療CML；(3)Gleevec以治療CML；(4)抗腫瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)以治療AML；或(5)抗腫瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)與蒽環(huán)素以治療AML。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和(1)生物制劑(例如，Rituxan)；(2)生物制劑(例如，Rituxan)和抗腫瘤核苷衍生物(例如，氟達(dá)拉濱)；或(3)Genasense(對BCL-2為反義的)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和(1)蛋白體抑制劑(例如，PS-341，得自Millenium)；或(2)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)VEGF抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，和(12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)VEGF抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，和(12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)抗腫瘤核苷衍生物，(4)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，和(5)長春花生物堿。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)紫杉醇。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)順鉑，和(c)吉西他濱。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)吉西他濱。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)多西紫杉醇。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，(4)VEGF激酶抑制劑其為小分子。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，和(2)鉑配位化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，和(3)抗腫瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)Gleevec，和(c)干擾素(例如，Intron-A)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，其包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)Gleevec；和(c)PEG化干擾素(例如，Peg-Intron，和Pegasys)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，其包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物(例如，如描述于具體實施方案第1至161任一項中的)和(b)Gleevec。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CMML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療AML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療AML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))，和(c)蒽環(huán)素。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)利妥昔單抗(Rituxan)。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)利妥昔單抗(Rituxan)，和(c)抗腫瘤核苷衍生物(例如，氟達(dá)拉濱(即，F(xiàn)-ara-A)。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)Genasense(對BCL-2為反義的)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)蛋白體抑制劑(例如，PS-341(Millenium))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)沙利度胺或相關(guān)酰亞胺。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)沙利度胺。
本發(fā)明還涉及治療本文中所述特別是上文所述癌癥的方法，其中除了施用式1.0化合物和抗腫瘤劑以外，還在治療循環(huán)之前、期間或之后施用放射治療。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥(例如，肺癌、前列腺癌癌和髓細(xì)胞性白血病)的方法，所述方法包括給所述患者施用(1)有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合(2)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)抗腫瘤劑、微管影響劑和/或放射治療。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
因此，在一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰

)每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米，以及(3)卡鉑每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰

)每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項實例中，約60至約80毫克/平方米，以及(3)順鉑每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索

)每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米，以及(3)卡鉑每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索

)每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米，以及(3)順鉑每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素(泰

)每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米，而在又另一項實例中，175毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約5至約8，而在另一項實例中為6。
在治療非小細(xì)胞肺癌的另一項實例中(1)式1.0化合物是以100毫克的量一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰

)每三周施用一次，其量為175毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為6。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰

)每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項實例中，約175至約225毫克/平方米，以及(3)順鉑每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索

)每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約5至約8。
在另一項實例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索

)每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，以及(3)順鉑每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在使用式1.0化合物、多西紫杉醇以及卡鉑以治療非小細(xì)胞肺癌的另一項實例中(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索

)每三周施用一次，其量為約75毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約6。
在治療上述非小細(xì)胞肺癌的另一項實例中，多西紫杉醇(例如泰索


)與順鉑、多西紫杉醇(例如泰索

)與卡鉑、紫杉醇(例如泰

)與卡鉑、或紫杉醇(例如泰

)與順鉑，是在同一天施用。
在另一項實例中(例如CML)(1)式1.0化合物是以約100毫克至約200毫克的量一天施用兩次，(2)Gleevec是以約400至約800毫克/天的量，以經(jīng)口方式施用，以及(3)干擾素(Intron-A)是以約5至約20百萬IU的量每周施用三次。
在另一項實例中(例如CML)(1)式1.0化合物是以約100毫克至約200毫克的量一天施用兩次，(2)Gleevec是以約400至約800毫克/天的量，以經(jīng)口施用，以及(3)PEG化干擾素(Peg-Intron或Pegasys)是以約3至約6微克/公斤/天的量施用。
在另一項實例中(例如非霍奇金氏淋巴瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)Genasense(對BCL-2為反義的)在約2至約5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的劑量下，以連續(xù)IV輸注施用，每3至4周歷經(jīng)5至7天。
在另一項實例中(例如多發(fā)性骨髓瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)蛋白體抑制劑(例如PS-341-Millenium)是以約1.5毫克/平方米的量每周施用兩次，歷經(jīng)二個連續(xù)周，伴隨著一周休息期。
在另一項實例中(例如多發(fā)性骨髓瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項實例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項實例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)是以經(jīng)口施用，其量為約200至約800毫克/天，其中服藥是連續(xù)的，直到復(fù)發(fā)或毒性為止。
在本發(fā)明治療癌癥方法的一項實施方案中，化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本發(fā)明治療癌癥方法的另一項實施方案中，化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
因此，本發(fā)明的一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該紫杉烷是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該紫杉烷是每循環(huán)每三周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至三周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該紫杉醇是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該紫杉醇是每循環(huán)每三周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至三周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括每日施用治療有效量的式1.0化合物，施用治療有效量的卡鉑每循環(huán)一周一次，以及施用治療有效量的紫杉醇每循環(huán)一周一次，其中此治療是每循環(huán)給予一至四周。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用兩次。在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括每日施用治療有效量的式1.0化合物，施用治療有效量的卡鉑每循環(huán)每三周一次，以及施用治療有效量的紫杉醇每循環(huán)每三周一次，其中此治療是給予一至三周。在另一項實施方案中，式1.0化合物每天施用兩次。在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括施用約50至約200毫克的式1.0化合物一天兩次，施用卡鉑每循環(huán)每周一次，其量為提供AUC為約2至約8(而在另一項實施方案中，約2至約3)，以及每循環(huán)每周一次施用約60至約300毫克/平方米(而在另一項實施方案中，約50至100毫克/平方米，以及在又另一項實施方案中，約60至約80毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治療是每循環(huán)給予一至四周。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是以約75至約125毫克的量一天施用兩次，而在另一項實施方案中，約100毫克一天兩次。在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括施用約50至約200毫克的式1.0化合物一天兩次，施用卡鉑每循環(huán)每三周一次，其量為提供AUC為約2至約8(在另一項實施方案中，約5至約8，而于另一項實施方案中為6)，以及每循環(huán)每三周一次施用約150至約250毫克/平方米(而在另一項實施方案中，約175至約225毫克/平方米，而在另一項實施方案中，175毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治療給予一至三周。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是以約75至約125毫克的量一天施用兩次，而在另一項實施方案中，約100毫克一天兩次。在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項實施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明的其它實施方案涉及如上文實施方案中所述治療癌癥的方法(即涉及以紫杉烷與鉑配位化合物治療癌癥和治療非小細(xì)胞肺癌的實施方案)，不同的是替代紫杉醇和卡鉑，在所述方法中一起使用的紫杉烷類和鉑配位化合物為(1)多西紫杉醇(泰索

)與順鉑；(2)紫杉醇與順鉑；以及(3)多西紫杉醇與卡鉑。在本發(fā)明方法的另一項實施方案中，順鉑是以約30至約100毫克/平方米的量使用。在本發(fā)明方法的另一項實施方案中，多西紫杉醇是以約30至約100毫克/平方米的量使用。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷、以及EGF抑制劑，其為抗體。在另一項實施方案中，所使用的紫杉烷為紫杉醇，而EGF抑制劑為HER2抗體(在一項實施方案中為赫賽汀)或西妥昔單抗，而在另一項實施方案中，使用赫賽汀。治療的長度，以及該式1.0化合物與紫杉烷的量與施用，均如上文實施方案中所述。作為抗體的EGF抑制劑每循環(huán)一周施用一次，而在另一項實施方案中，是與紫杉烷在同一天施用，而在另一項實施方案中，是與紫杉烷連續(xù)地施用。例如，赫賽汀是以負(fù)載劑量約3至約5毫克/平方米(在另一項實施方案中，約4毫克/平方米)施用，然后以約2毫克/平方米的維持劑量施用，每循環(huán)每周一次，歷經(jīng)治療循環(huán)的其余部分(通常此循環(huán)為1至4周)。在一項實施方案中，經(jīng)治療的癌癥為乳癌。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)式1.0化合物，(2)紫杉烷，以及(3)選自以下的抗腫瘤劑(a)EGF抑制劑，其為小分子，(b)VEGF抑制劑，其為抗體，以及(c)VEGF激酶抑制劑，其為小分子。在另一項實施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。在另一項實施方案中，抗腫瘤劑選自tarceva、Iressa、貝伐單抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。治療的長度，以及該式1.0化合物與紫杉烷的量與施用，均如上文實施方案中所述。作為抗體的VEGF激酶抑制劑，通常每循環(huán)每周給予一次。作為小分子的EGF與VEGF抑制劑，通常每循環(huán)每日給予。在另一項實施方案中，作為抗體的VEGF抑制劑，是與紫杉烷于同一天給予，而在另一項實施方案中，是與紫杉烷共同地施用。在另一項實施方案中，當(dāng)為小分子的EGF抑制劑或為小分子的VEGF抑制劑，與紫杉烷在同一天施用時，此施用是與紫杉烷共同地施用。EGF或VEGF激酶抑制劑一般是以約10至約500毫克/平方米的量施用。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該抗腫瘤核苷衍生物是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每周施用一次。雖然此治療可每循環(huán)歷經(jīng)一至四周，但在一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該抗腫瘤核苷衍生物是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每三周施用一次。雖然此治療可每循環(huán)歷經(jīng)一至四周，但在一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及順鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該順鉑是每循環(huán)每周施用一次。在一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及順鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，及該順鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及卡鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及卡鉑。在另一項實施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項實施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
在上述使用吉西他濱的實施方案中，式1.0化合物和鉑配位化合物如上文關(guān)于使用紫杉烷類所述的實施方案施用。吉西他濱是以約500至約1250毫克/平方米的量施用。在一項實施方案中，吉西他濱是與鉑配位化合物在同一天施用，而在另一項實施方案中是與鉑配位化合物連續(xù)地，而在另一項實施方案中，吉西他濱是在鉑配位化合物之后施用。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，其包括對該患者施用式1.0化合物和選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，和(4)VEGF激酶抑制劑其為小分子，全部均如上述。此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周，而一般是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。式1.0化合物是以如上文關(guān)于本發(fā)明其它實施方案所述的相同方式施用。小分子抗腫瘤劑經(jīng)常是每日施用，而抗體抗腫瘤劑經(jīng)常是每循環(huán)每周施用一次。在一項實施方案中，抗腫瘤劑選自赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在本發(fā)明的實施方案中，其中使用鉑配位化合物和至少一種其它抗腫瘤劑，并且這些藥物是連續(xù)地施用，鉑配位化合物一般在其它抗腫瘤劑已被施用后施用。除了在上述實施方案中施用式1.0化合物和抗腫瘤劑以外，本發(fā)明的其它實施方案包括對患者施用治療有效量的放射。放射是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)與方案施用。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種藥物組合物，其包含至少兩種不同化學(xué)治療劑和藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少兩種不同抗腫瘤劑，以及藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少一種抗腫瘤劑，以及藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明的其它實施方案涉及至少一種(例如一種)式1.0化合物和藥物的組合供治療乳癌的用途，意即本發(fā)明涉及組合療法供治療乳癌。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，式1.0化合物與藥物一般是以個別藥物組合物施用。包含超過一種藥物的藥物組合物的用途在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療(或預(yù)防)乳癌(即絕經(jīng)后和絕經(jīng)前乳癌，例如激素依賴性乳癌)的方法，其包括對該患者施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和治療有效量的至少一種抗激素劑，選自(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物；并且該治療任選包括施用至少一種化學(xué)治療劑。
式1.0化合物優(yōu)選的是經(jīng)口施用，而在一項實施方案中，是以膠囊形式施用。
芳香酶抑制劑的實例包括但不限于阿那曲唑(例如瑞寧得(Arimidex))、來曲唑(例如弗隆(Femara))、依西美坦(阿諾新(Aromasin))、法倔唑和福美坦(例如蘭他隆(Lentaron))。
抗雌激素劑的實例包括但不限于他莫昔芬(例如諾伐迪斯(Nolvadex))、氟維司群(氟維司群)(例如發(fā)斯洛迪(Faslodex))、雷洛昔芬(例如易維特(Evista))和阿可必吩。
LHRH類似物的實例包括但不限于戈舍瑞林(例如諾雷德(Zoladex))與亮丙瑞林(例如亮丙瑞林乙酸鹽，例如留普隆(Lupron)或留普隆貯庫劑)。
化學(xué)治療劑的實例包括但不限于曲妥單抗(例如赫賽汀)、吉非替尼(Gefitinib)(例如易瑞沙(Iressa))、埃羅替尼(Erlotinib)(例如埃羅替尼HCl，例如特羅凱(tarceva))、貝伐單抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔單抗(例如Erbitux)及硼替佐米(Bortezomib)(例如萬珂(Velcade))。
化學(xué)治療劑的實例包括但不限于曲妥單抗(例如赫賽汀)、吉非替尼(吉非替尼)(例如易瑞沙(Iressa))、埃羅替尼(埃羅替尼)(例如埃羅替尼HCl，例如特羅凱(tarceva))、貝伐單抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔單抗(例如Erbitux)及硼替佐米(硼替佐米)(例如萬珂(Velcade))。
當(dāng)使用超過一種抗激素劑時，各藥劑優(yōu)選的是選自不同藥劑種類。例如，一種藥劑為芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)，而一種藥劑為抗雌激素劑(例如他莫昔芬或氟維司群)。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物；以及施用有效量的至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，以及(b)抗雌激素劑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，與(b)抗雌激素劑；以及至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種芳香酶抑制劑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種芳香酶抑制劑，以及至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林；并且施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；和(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩；并且施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；和(2)至少一種芳香酶抑制劑，選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑；以及(3)至少一種LHRH類似物。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種抗雌激素；以及(3)至少一種LHRH類似物。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)至少一種LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種選自以下的抗雌激素他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩；以及(3)至少一種LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿那曲唑。
本發(fā)明另一項實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和來曲唑(letrazole)。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和依西美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和法倔唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和福美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和戈舍瑞林。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，雷洛昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林(Leuprolein)，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿可必吩。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和來曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和依西美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和法倔唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和福美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和來曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和依西美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和法倔唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和福美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和來曲唑。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和依西美坦。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種式I化合物(例如一種)，來曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明的其它實施方案涉及任何上述關(guān)于治療乳癌的實施方案，其中化學(xué)治療劑為曲妥單抗。
本發(fā)明的其它實施方案涉及任何上述關(guān)于治療或預(yù)防乳癌的實施方案，其中該方法是針對乳癌的治療。
式1.0化合物、抗激素劑和化學(xué)治療劑可同時或相繼施用。
抗激素劑與任選的化學(xué)治療劑根據(jù)其方案、劑量和劑型施用，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如Physician′s Desk Reference或已發(fā)表文獻(xiàn))。例如，他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林，可參閱Physician′s Desk Reference，57thEdition，2003，published by Thomas PDR at Montvale，N.J.07645-1742，其公開內(nèi)容通過引用在此并入本文。
一般而言，在涉及治療乳癌方法的實施方案中(1)式1.0化合物可每日施用(例如每天一次，而在一項實施方案中為一天兩次)，(2)芳香酶抑制劑可根據(jù)所使用芳香酶抑制劑的已知方案施用(例如每天一次)，(3)抗雌激素劑可根據(jù)所使用抗雌激素的已知方案施用(例如一天一次至每月一次)，(4)LHRH類似物可根據(jù)所使用LHRH類似物的已知方案施用(例如每月一次至每三個月一次)，以及(5)化學(xué)治療劑可根據(jù)所使用化學(xué)治療劑的已知方案施用(例如一天一次至一周一次)。
放射治療，若在上述關(guān)于乳癌的治療法中施用時，一般是在式1.0化合物、抗激素劑和任選的化學(xué)治療劑施用之前，根據(jù)已知方案施用。
根據(jù)治療乳癌方法的治療為連續(xù)的(即，遵照連續(xù)服藥時間表)。治療是持續(xù)的，直到有完全響應(yīng)，或者直到熟練的臨床醫(yī)生測定出患者不能夠獲益于該治療(例如當(dāng)有疾病進(jìn)展時)為止。
若在熟練的臨床醫(yī)生的判斷下，患者將獲益于使用一種或多種所施用藥物的不連續(xù)治療時間表，則乳癌的連續(xù)治療方案可被改變成不連續(xù)治療時間表。例如，式1.0化合物可使用不連續(xù)治療時間表給予，而在治療中使用的其余藥物是如本文中所述給予。關(guān)于式1.0化合物的不連續(xù)治療方案的實例，是以式1.0化合物的三周重復(fù)循環(huán)，接著是一周未使用式1.0化合物。
在以乳癌治療達(dá)到完全響應(yīng)后，以式1.0化合物的維持療法可使用本發(fā)明方法中所述的服藥持續(xù)著。維持療法也可包括抗激素劑的施用，使用本發(fā)明方法中所述的服藥。維持療法可僅僅使用抗激素劑。例如，在達(dá)到完全響應(yīng)后，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)可持續(xù)高達(dá)五年?；蛘?，例如，抗雌激素，例如他莫昔芬，可在達(dá)到完全響應(yīng)后使用高達(dá)五年。或者，例如抗雌激素(例如他莫昔芬)可在達(dá)到完全響應(yīng)后使用高達(dá)五年，接著使用芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)歷經(jīng)高達(dá)五年。
在針對上述乳癌治療的實施方案中，式1.0化合物是以總?cè)辗┝繛榧s100毫克至約600毫克連續(xù)地施用。此量經(jīng)常以分離劑量施用，而在一項實施方案中，此量是一天施用兩次。在一項實施方案中，式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約50毫克至約300毫克。在另一項實施方案中，式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克至約200毫克。實例包括式1.0化合物是在每劑量100毫克下一天服用兩次。實例還包括式1.0化合物，其是在每劑量200毫克下一天服用兩次。
阿那曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約1.0毫克。
來曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約1.0至約10毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約2.5毫克。
依西美坦是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約50毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約25毫克。
法倔唑是以口服施用且一天服用兩次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約2.0毫克。
福美坦是以肌肉內(nèi)方式施用且每兩周服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約250毫克。
他莫昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約100毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約20毫克。
氟維司群是以肌肉內(nèi)方式施用且每月服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約250毫克。
雷洛昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約120毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約60毫克。
阿可必吩是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約5至約20毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約20毫克。
戈舍瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次或每三個月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而在一項實施方案中，當(dāng)每月施用一次時，其量為每劑量約3.6毫克，而在另一項實施方案中，當(dāng)每三個月施用一次時，其量為每劑量約10.8毫克。
亮丙瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次，或每三個月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而在一項實施方案中，當(dāng)每月施用一次時，其量為每劑量約3.75毫克，而在另一項實施方案中，當(dāng)每三個月施用一次時，其量為每劑量約11.25毫克。
曲妥單抗通過靜脈內(nèi)施用且一周服用一次，其量為每劑量約2至約20mpk，而在一項實施方案中，其量為每劑量約2mpk。曲妥單抗一般是首先以每周劑量的大致兩倍劑量的負(fù)載劑量施用。因此，例如施用4mpk負(fù)載劑量，然后服藥為每周每劑量2mpk。
吉非替尼是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約250毫克。
埃羅替尼是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而在一項實施方案中，其量為每劑量約150毫克。
貝伐單抗是以靜脈內(nèi)施用且每兩周服用一次，其量為每千克體重每劑量約2.5至約15毫克，而在一項實施方案中，其量為每千克每劑量約10毫克。
西妥昔單抗是以靜脈內(nèi)施用且一周服用一次，其量為每平方米每劑量約200至約500毫克，而在一項實施方案中，其量為每平方米每劑量約250毫克。
硼替佐米是以靜脈內(nèi)施用且一周服用兩次，歷經(jīng)2周，接著為10天休息期(21天治療循環(huán))，歷經(jīng)最高8次治療循環(huán)，其量為每平方米每劑量約1.0至約2.5毫克，而在一項實施方案中，其量為每平方米每劑量約1.3毫克。
因此，在本發(fā)明的一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)阿那曲唑，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)依西美坦，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的其它實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療，其中該治療包括施用式1.0化合物，芳香酶抑制劑之一(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦，而在一項實施方案中為阿那曲唑)，以及抗雌激素劑之一(例如氟維司群或他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制劑和抗雌激素是以上述劑量施用。
因此，例如，在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，當(dāng)使用抗激素劑的其它組合時，個別抗激素劑是以上文關(guān)于個別抗激素劑所指定的量使用。
乳癌治療的其它實施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中式1.0化合物，是一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克。
乳癌治療的其它實施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約200毫克。
乳癌治療的其它實施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中除了式1.0化合物和抗激素劑(或數(shù)種抗激素劑)以外，施用化學(xué)治療劑。在所述實施方案中，式1.0化合物與抗激素劑的劑量范圍，均如上文組合療法中所述，或上文關(guān)于個別式I化合物與抗激素劑所述的那些，而化學(xué)治療劑的劑量為上文關(guān)于個別化學(xué)治療劑所述的那些。化學(xué)治療劑的劑量為本領(lǐng)域所熟知。
本發(fā)明的其它實施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少一種抗激素劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的其它實施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物，至少一種抗激素劑，至少一種化學(xué)治療劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的其它實施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物，至少一種化學(xué)治療劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在本發(fā)明方法中使用的化合物(藥物)可供熟練的臨床醫(yī)生從制造者的藥物組合物(劑型)中得到，并且經(jīng)此類組合物使用。因此，在上述方法中，化合物或化合物種類的敘述，可被包含特定化合物或化合物種類的藥物組合物的敘述代替。例如，針對包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物以治療癌癥方法的實施方案，是在其范圍內(nèi)包括治療癌癥的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的包含式1.0化合物的藥物組合物，包含紫杉烷的藥物組合物，以及包含鉑配位化合物的藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，被采用于本發(fā)明方法中用于施用的實際劑量和方案，可根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的判斷而改變。所采用的實際劑量可依患者的需要量和被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。對特定狀況的適當(dāng)劑量的測定，是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的。為了改變對于施用的劑量與方案的測定，可在熟練的臨床醫(yī)生考慮一些因素后施行，該因素例如患者的年齡、癥狀和大小，以及被治療癌癥的嚴(yán)重性和患者對治療的響應(yīng)。
式1.0化合物與化學(xué)治療劑的施用量和頻率(在治療癌癥的方法中)將根據(jù)負(fù)責(zé)臨床師(醫(yī)師)的判斷作出調(diào)整，考慮例如以下的一些因素患者年齡、癥狀和大小，以及被治療疾病(例如癌癥)的嚴(yán)重性。
化學(xué)治療劑可根據(jù)本領(lǐng)域所熟知的治療方案施用。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，化學(xué)治療劑的施用可以依被治療的癌癥和化學(xué)治療劑對該疾病的已知作用而改變。而且，根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的知識，治療方案(例如施用的劑量和次數(shù))可根據(jù)所施用治療劑對于患者所觀測的作用，并且根據(jù)癌癥對所施用治療劑所觀測的響應(yīng)而改變。
最初施用可根據(jù)本領(lǐng)域已知的已建立方案施行，然后以所觀測的作用為基礎(chǔ)，劑量、施用模式和施用次數(shù)可由熟練的臨床醫(yī)生修正。
化學(xué)治療劑的特定選擇依主治醫(yī)師的診斷和他們對患者癥狀的判斷，以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨付ā?br> 在治療方案期間，在評估被治療癌癥與患者的癥狀后，化學(xué)治療劑的施用順序以及重復(fù)施用數(shù)的確定是在熟練醫(yī)生的知識范圍內(nèi)。
因此，根據(jù)經(jīng)驗與知識，當(dāng)治療進(jìn)行時，執(zhí)行醫(yī)師可根據(jù)個別患者的需求，修改有關(guān)化學(xué)治療劑施用的各方案。所有此類修改均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射的特定選擇根據(jù)主治醫(yī)師的診斷和他們對患者癥狀的判斷，以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨付ā?br> 在治療方案期間，在評估被治療乳癌與患者的癥狀后，抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射的施用順序與施用重復(fù)數(shù)的確定是在熟練醫(yī)師的知識范圍內(nèi)的。
因此，根據(jù)經(jīng)驗與知識，當(dāng)治療進(jìn)行時，執(zhí)行醫(yī)師可根據(jù)個別患者的需求，修改有關(guān)抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射施用的各方案。所有此類修改均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
主治醫(yī)師，在判斷所施用劑量下的治療是否有效時，將考慮患者的一般健康和更確切的體征，例如疾病的緩解(例如對于癌癥，癌癥相關(guān)癥狀(例如疼痛、咳嗽(對于肺癌)和呼吸短促(對于肺癌))的緩解，腫瘤生長的抑制，腫瘤的實際縮小，或轉(zhuǎn)移的抑制)。腫瘤的大小可通過標(biāo)準(zhǔn)方法測量，例如放射學(xué)研究，例如CAT或MRI掃描，并且可使用連續(xù)測量，以判斷腫瘤生長是否已被減緩或者甚至逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀例如疼痛的舒解，以及在整體癥狀上的改良，也可用以幫助判斷治療的有效性。
對于從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物而言，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉末劑和片劑可包含約5至約95百分比的活性成分。適宜的固體載劑是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適于口服施用的固體劑型使用。藥學(xué)可接受的載體以及各種組合物的制備方法的實例可以在A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中找到。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實例可以涉及水、或非經(jīng)腸注射用水-丙二醇溶液、或口服溶液、混懸劑和乳劑用的添加增甜劑與遮光劑。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)施用的溶液。
適用于吸入的氣霧制劑可包括溶液和呈粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮氣組合。
還包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久被轉(zhuǎn)化成供口服或非經(jīng)腸施用的液體形式制劑。此種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可被包含在基質(zhì)或貯庫型的經(jīng)皮貼片中，如同本領(lǐng)域常用于此項目的的方式。
化合物優(yōu)選口服施用。
該藥物制劑優(yōu)選的呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，含有適當(dāng)量的活性成分，例如達(dá)到所需目的的有效量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量可以根據(jù)具體應(yīng)用改變或調(diào)整為約0.01毫克至約1000毫克，優(yōu)選為約0.01毫克至約750毫克，更優(yōu)選為約0.01毫克至約500毫克，最優(yōu)選為約0.01毫克至約250毫克。
所采用的實際劑量可依患者的需要量和被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。對于具體情況確定適宜的給藥方案是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)辗┝糠珠_，并在一天期間內(nèi)根據(jù)需要分次施用。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量與頻率將根據(jù)考慮例如以下的因素所作判斷進(jìn)行調(diào)整患者年齡、癥狀和大小，以及被治療病征的嚴(yán)重性。對于口服施用的典型建議每日劑量方案范圍為約0.04毫克/天至約4000毫克/天，在二至四個分開的劑量中。
雖然本發(fā)明已結(jié)合上文所提出的特殊實施方案加以描述，但許多其替代方式、修飾和變形對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得明顯。所有這些替代方式、修飾和變形均意欲落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或溶劑合物，其中
X是N或CH；
Y是N或CR5；
R1A選自
(1)H，
(2)烷基，
(3)芳基，
(4)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、-OH、-ORy、-C(O)OR、-C(O)NR和鹵素，并且其中Ry選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，并且其中R選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，
(5)雜芳基，
(6)取代的雜芳基其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、-OH、-ORy、-C(O)OR、-C(O)NR和鹵素基團(tuán)，并且其中Ry和R如前文定義，
(7)鹵素，
(8)羥基，
(9)-O(C1至C6)烷基，
(10)-NH2，
(11)-NH(C1至C6)烷基，和
(11)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的；
R2A選自
(1)H，
(2)鹵素，
(3)烷基，
(4)-OH，
(5)-O(C1至C6)烷基，
(6)-NH2，
(7)-NH(C1至C6)烷基，和
(8)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的；
R3選自
(1)-C(O)NR8R9，
(2)-C(O)R10，
(3)H，
(4)烷基，
(5)環(huán)烷基，
(6)芳基，
(7)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、Cl和Br，
(8)鹵素，
(9)-NR48R50，
(10)雜芳基，
(11)取代的雜芳基其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-Cl、I、CF3、-(C1至C10)烷基，
(12)-OR52，
(13)-OH，
(14)-C(O)O烷基，
(15)-N(R14A)2其中各R14A獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基，和
(16)-NH-C(O)-N(R14)2，其中各R14獨立地選擇；
R2A和R3與它們連接的碳原子一起形成芳基環(huán)；或者
R2A和R3與它們連接的碳原子一起形成芳環(huán)(例如，苯環(huán))其中所述芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OR68、-O(C1至C6)烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、和-O-C(O)-N(R14)2，其中各R14獨立地選擇；
R4選自
(1)-C(O)NR6R7，
(2)芳基，
(3)取代的芳基其中所述取代的苯基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、Cl、Br和烷氧基，
(4)雜芳基，
(5)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素，(c)雜芳基，(d)烷基，(e)芳基，和(f)雜芳基，
(6)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基，
(7)-NR58R60，
(8)雜環(huán)烷基，
(9)取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代雜芳基、雜芳基烷基、芳基、-CH2OH、-OH、-NH2、-NH(C1至C6)烷基、和-N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)，
(10)-C(O)O烷基，
(11)-N(R14A)2其中各R14A獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基，和
(12)-NH-C(O)-N(R14)2，其中各R14獨立地選擇；
R5選自H、鹵素、-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、NH(C1至C6)烷基、N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、烷基(例如，C1至C6烷基)、和CN；
R6和R7獨立地選自
(1)H，
(2)雜芳基烷基-，
(3)取代的雜芳基烷基，所述取代的雜芳基烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代
(a)-NH2，
(b)-NH(C1-C6)烷基，
(c)-N((C1-C6)烷基)2，
(d)烷基，
(e)鹵素，
(f)芳基，
(g)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R20、(ii)-OR21、(iii)-鹵素、(iv)-CN、(v)-CF3、(vi)氨基烷基-、(vii)-S(O)R26、和(viii)烷基，
(h)雜環(huán)烷基，
(i)雜芳基，
(j)取代的芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基和-CF3，
(k)取代的雜芳基，其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)烷基，(ii)鹵素，(iii)-CN，(iv)-NH2，(v)NH(C1至C6)烷基，(vi)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(vii)-CF3，(viii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-S(O)2R42和-CN，和(ix)-C(O)NR44R46，
(l)烷基氨基-，
(m)雜環(huán)烷基-烷基-氨基-，
(n)烷基氨基烷基氨基-，
(o)-NHC(O)OR30，和
(p)-NHC(O)NR32R34，
(4)取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(a)-C(O)(O)R14，(b)-C(O)NR15R16，(c)-C(S)NR15R16，(d)-SO2R17，(e)雜芳基，和(f)取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SR56，
(5)取代的烷基其中所述取代的烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代
(a)-OH，
(b)芳基，
(c)雜環(huán)烷基
(d)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R14，(ii)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基和-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(iii)烷基，(iv)鹵素，(v)-OR19，(vi)雜芳基，(vii)芳基，(viii)取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代＝O、CH2OH、OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基和-N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)，(ix)取代的芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN和-SO2R28，和(x)-SO2 N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的，
(e)苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯，
(f)-C(O)OR24，和
(g)取代的雜環(huán)烷基，所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-C(O)OR23、-C(O)N(RX)2其中各RX獨立地選自(C1至C6)烷基，
(6)環(huán)烷基，
(7)烷基，
(8)取代的環(huán)烷基其中所述取代的環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-OH和-CH2OH
(9)取代的雜芳基其中所述取代的雜芳基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代烷基，和
(10)雜芳基；
R8和R9獨立地選自
(1)H，
(2)烷基，
(3)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代
(a)-OH，
(b)芳基，
(c)雜環(huán)烷基，
(d)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R14，(ii)取代的雜芳基其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-NH2、-NH(C1至C6)烷基和-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(iii)烷基，(iv)鹵素，，(v)-OR19，(vi)雜芳基，(vii)芳基(例如，苯基)，(viii)取代的雜環(huán)烷基其被1至2個獨立地選自以下的取代基取代＝O、-CH2OH、-OH、-O(C1至C6)烷基、-NH2、-NH(C1至C6)烷基和N((C1至C6)烷基)2(其中各烷基是獨立地選擇的)，(ix)取代的芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代CN、-SO2R28和SO2N(RX1)2其中各RX1獨立地選自C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，
(e)苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯基，
(f)-C(O)OR24，
(g)取代的雜環(huán)烷基，所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)C(O)OR23，(ii)C(O)N(RX)2(其中RX如前文定義)，(iii)芳基，(iv)雜芳基，(v)取代的芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN、-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、-S(O)2N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和(v)取代的雜芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN、-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、-S(O)2N(R14A)2其中各R14A是獨立地選擇的，和
(h)取代的雜芳基，其中所述取代的雜芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)烷基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-(亞烷基)1-6-N(R14)2其中各R14是獨立地選擇的、-SO2R14、-CF3、鹵素、-CN、-SO2N(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、S(O)CH3和雜芳基，和(iv)取代的雜芳基其中該取代的雜芳基上的取代基選自烷基和雜芳基，
(4)雜環(huán)烷基，
(5)取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(a)芳基，(b)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-CN和-C(O)OEt，(c)-C(O)R11其中R11是烷基，例如，-C(O)CH3，(d)烷基，(e)芳基烷基-，(f)雜芳基，(g)取代的雜芳基其被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-SR56、F、Cl、Br和-CF3，和(h)-C(O)OR74，
(6)環(huán)烷基，
(7)-(CH2)mNHC(O)R12其中m是1至7并且R12選自烷基和-(CH2)2NHC(O)CH3，
(8)雜芳基烷基-，
(9)取代的雜芳基烷基其中所述取代的雜芳基烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代
(a)-NH2，
(b)-NH(C1至C6)烷基，
(c)-N((C1至C6)烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，
(d)烷基，
(e)鹵素，
(f)芳基，
(g)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)-SO2R20、(ii)-OR21、(iii)-鹵素、(iv)-CN、(v)-CF3、(vi)氨基烷基-、(vii)-S(O)R26和(viii)烷基，
(h)雜環(huán)烷基，
(i)雜芳基，
(j)取代的芳基其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代烷基、-CF3、F、Cl和Br，
(k)取代的雜芳基，其被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(i)烷基，(ii)鹵素，(iii)CN，(iv)NH2，(v)-NH(C1-C6烷基)，(vi)-N(C1-C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的，(vii)-CF3，(viii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-S(O)2R42和-CN，和(ix)-C(O)NR44R46，
(l)烷基氨基-，
(m)雜環(huán)烷基-烷基-氨基-，
(n)烷基氨基烷基氨基-，
(o)-NHC(O)OR30，
(p)-NHC(O)NR32R34，
(10)雜芳基，和
(11)-NR36R38；或者
在取代基-C(O)NR8R9中R8和R9與它們連接的氮一起形成雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-O(C1至C6)烷基、-CH2OH、-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是獨立地選擇的、F、-CN、芳基和被1至2個獨立地選自-OH和-C(O)OCH3的取代基取代的芳基；
R10選自H，-OH，-O-烷基，取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代(1)-OH、(2)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的基團(tuán)取代-OH和-C(O)OR13、(3)羥基取代的烷基、和(4)-OR18；
R11是烷基；
R13選自烷基；
R14選自H和烷基；
R14A獨立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基)和芳基
R15和R16獨立地選自H和烷基；
R17選自氫、烷基和芳基烷基-；
R18選自烷基；
R19選自H、烷基和雜芳基；
R20選自(1)烷基，(2)二烷基氨基(其中各烷基是獨立地選擇的)，(3)-NH2，(4)烷基氨基，(5)雜環(huán)烷基，和(6)取代的雜環(huán)烷基其中所述取代的雜環(huán)烷基被1至2個獨立地選自以下的取代基取代-C(O)OR40；
R21選自烷基；
R23是H或烷基；
R24選自H和烷基；
R26選自烷基；
R28選自烷基；
R30選自烷基；
各R32和R34獨立地選自H、烷基、芳基、被-OH取代的芳基和雜芳基；
各R36和R38獨立地選自H，芳基和取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SO2R14、鹵素和-CN；
R40選自烷基；
R42選自烷基和環(huán)烷基；
各R44和R46獨立地選自H和烷基；
各R48和R50獨立地選自(1)H，(2)芳基烷基-，(3)雜芳基，(4)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代雜環(huán)烷基，(5)取代的烷基其中所述取代的烷基被選自以下的取代基取代(a)雜芳基、(b)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、(c)烷基和(d)雜環(huán)烷基，(6)芳基，和(7)烷基；
R52選自烷基；
R56選自烷基；
各R58和R60獨立地選自(1)H，(2)烷基，(3)-C(O)R62其中R62選自(a)烷基、(b)-OR64其中R64選自烷基、(c)取代的烷基其中所述取代的烷基被獨立地選自以下的取代基取代(i)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基和(ii)取代的芳基其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代-SO2R66其中R66選自烷基；
R68選自H、烷基和-R70R72；
各R70和R72獨立地選自H和烷基；和
R74選自烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1A選自烷基、芳基和雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1A選自氫、羥基、-NH2和-NH(C1至C6)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1A選自氫、羥基和-NH2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2A選自氫、羥基、-NH2、和-NH(C1至C6)烷基、F和Cl。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2A選自氫、羥基、-NH2和-NH(C1至C6)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2A選自氫、羥基和-NH2。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自雜芳基烷基-、-NR48R50、鹵素、-OR52、-C(O)NR8R9其中R8和R9一起形成雜環(huán)烷基環(huán)、-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是雜芳基烷基-、-C(O)NR8R9其中R8是H并且R9是取代的雜芳基烷基-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自-NH芳基、-CH2苯并噻唑、-CH2苯并咪唑基、Cl、-OCH3、
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自
-NH芳基、Cl和-OCH3、-CH2苯并噻唑和-CH2苯并咪唑基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自(a)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是雜環(huán)烷基、(b)-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7是a取代的雜環(huán)烷基、(c)雜芳基和(d)取代的雜芳基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自-C(O)NR6R7其中R6是H并且R7選自烷基、
其中各RQ獨立地選自(a)鹵素，(b)取代的芳基，其中所述取代的芳基被1至3個獨立地選自以下的取代基取代鹵素，(c)雜芳基，(d)烷基，(e)芳基，和(f)雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4選自-C(O)NH(異丙基)，
其中RQ如前文定義。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中RQ是碘。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中RQ是叔丁基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是CR5。
19權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氮。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R3選自-CH2苯并噻唑、-CH2苯并咪唑，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7選自雜環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R3選自-CH2苯并噻唑、-CH2苯并咪唑，并且R4選自雜芳基和取代的雜芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H，R9選自雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7選自烷基和取代的烷基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R1A選自芳基和鹵素，R2A選自F和Cl，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H，和R9選自雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7是選自以下的烷基
24.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R1A選自-OH和H，R2A選自H、-OH或-NH2，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H，和R9選自雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7選自烷基和取代的烷基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CR5，R1A選自-OH和H，R2A是H，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H，和R9選自雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7選自烷基和取代的烷基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氮，Y是CH2，R1A是H，R2A是H，R3選自-C(O)NR8R9其中R8是H，和R9選自雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，并且R4是-C(O)NR6R7，R6是H，和R7選自烷基和取代的烷基。
27.實施例1至21、22.1至25、和26.1至38的最終化合物。
28.式(10)化合物，其選自以下化合物5-78、85-128、129-163、171、174-186、189-196、200-203、205、206、207、210、213、216、219、222、228、233-235、238、241、244-248、254-25 8、261、263、264、267、273-276、287-292、293、295-297、302、303、309、310、314-339、343-347、353-356、362-365、371、372、376-378、380-384、388-396、399-402、407、408、414-417、419-422、428-429和436。
29.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
30.一種在有此治療需求的患者中治療JNK1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
31.一種在有此治療需求的患者中治療ERK介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
32.一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
33.一種在有此治療需求的患者中治療疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，并且其中所述疾病或病癥選自炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、炎性腸病、銀屑病(psorisis)、糖尿病、自身免疫性障礙、代謝性疾病、神經(jīng)疾病、疼痛和心血管疾病。
全文摘要
公開了式(1.0)的化合物其中X是N或CH，并且Y是N或CR5。還公開了使用式1.0化合物治療JNK和ERK介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07D213/81GK101611007SQ200780051083
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者D·B·貝朗格, M·A·西迪奎, P·J·卡蘭, B·哈曼, L·趙, P·A·P·雷迪, P·K·塔迪康達(dá), G·W·小希普斯, U·F·曼蘇爾 申請人:先靈公司