專利名稱：一種雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，特別涉及一種雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法。

背景技術(shù)：
雙或多甲氧基取代苯乙酸是重要的有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥、染料方面有著廣泛的應(yīng)用。例如以3，5-二甲氧基苯乙酸為原料來合成具有抗癌活性的紫檀茋(Pterostilbene)(Tetrahedron，2007，6311070-11077)；以3，4，5-三甲氧基苯乙酸為原料合成高活性抗腫瘤藥物CA4(Liebigs AnnChem，19962107；Synthesis，1999，91656；J.Org.Chem，2001，668135)；2，4-二甲氧基苯乙酸是合成具有防治骨質(zhì)疏松癥作用的喹啉酮類新衍生物的關(guān)鍵中間體(華西藥學(xué)雜志，1995.10(2)103)；以3，4-二甲氧基苯乙酸和脯氨醇為原料合成具有抗腫瘤活性的海南粗榧新堿類似物(合成化學(xué)，1997，5(2)113)。
目前，雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法主要有以下幾種(1)氰化法是以甲氧基取代苯甲醛為原料與氰化物反應(yīng)后生成氰醇，經(jīng)水解、還原得到相應(yīng)的甲氧基取代苯乙酸(J.Am.Chem.Soc.1951，731414)；但這種方法由于使用劇毒原料氰化物，環(huán)境污染嚴(yán)重。(2)芐氰水解法是在常溫常壓下，氰化鈉和氯芐生成苯乙腈，再經(jīng)酸性水解或堿性水解得到苯乙酸；但這種方法的反應(yīng)收率低，而且氰化鈉是劇毒物，對操作人員和環(huán)境的危害很大。(3)格氏試劑法是以甲氧基取代的氯芐和金屬鎂為原料與二氧化碳反應(yīng)得到相應(yīng)的甲氧基取代苯乙酸(Heterocycles，1981，15(2)1115；Chem.Pharm.Pull.1981，291848)；但這種方法的反應(yīng)條件苛刻，難以工業(yè)化。(4)羰基合成法是以甲氧基取代氯芐為原料在羰基化催化劑作用下，在較低壓力(＜1.5MPa)及溫和溫度下，在氫氧化鈉和有機(jī)溶劑兩相體系中以一氧化碳進(jìn)行羰基化反應(yīng)，生成苯乙酸鈉，在酸性條件下被酸化成苯乙酸；但是這種方法的催化劑價(jià)格昂貴，易中毒失活且難以制備和回收，而且一氧化碳毒性較大。(5)苯乙酰胺水解法是以甲氧基取代苯乙烯為原料，經(jīng)與氨水、硫磺反應(yīng)生成相應(yīng)的苯乙酰胺，再經(jīng)水解生成甲氧基取代苯乙酸；但是這種方法的副產(chǎn)物2-苯乙硫醇味奇臭，污染環(huán)境，反應(yīng)需加壓進(jìn)行，限制了該方法的應(yīng)用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種成本低、操作簡單、環(huán)境友好、易工業(yè)化應(yīng)用的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 一種雙或多甲氧基取代苯乙酸(結(jié)構(gòu)式1)的制備方法，包括下述步驟 (1)以雙或多甲氧基取代苯甲醛(結(jié)構(gòu)式2)為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，在堿性條件和30～80℃溫度下，和氯仿反應(yīng)2～12小時(shí)后，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)(結(jié)構(gòu)式3)； (2)在酸性條件和60～120℃溫度下，將上述雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)與還原劑反應(yīng)1～6小時(shí)，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代苯乙酸。

所述結(jié)構(gòu)式1、2、3中，甲氧基數(shù)目n＝2～5，可在結(jié)構(gòu)式中所示的2～6中任意位置。所述結(jié)構(gòu)式2中，M＝H、Na或K。
上述制備雙或多甲氧基取代苯乙酸的方法，其合成路線如下
步驟1中，所述堿性條件中的堿可采用NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，優(yōu)選為NaOH；堿的濃度為20～52％，優(yōu)選為NaOH的濃度為50％，KOH的濃度為52％，Na2CO3的濃度為20％，K2CO3濃度為52％；堿與雙或多甲氧基取代苯甲醛的摩爾比為1∶1～8，優(yōu)選為1∶5。
步驟1中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)可為季銨鹽類催化劑、β-環(huán)糊精類(β-CD)催化劑、聚合物類催化劑、冠醚類催化劑、叔胺類催化劑或復(fù)合型催化劑；優(yōu)選季銨鹽類催化劑。所述季銨鹽類催化劑可為四丁基溴化銨(TBAB)、四乙基溴化銨(TEAB)、三乙基丁基溴化銨(TEBB)、二甲基苯基芐基溴化銨(DMBBC)、二甲基乙基苯基溴化銨(DMEBB)、三乙基芐基氯化銨(TEBA)、十六烷基三乙基溴化銨(CTMAB)、四甲基氯化銨或四丁基氯化銨；優(yōu)選四丁基溴化銨(TBAB)、四乙基溴化銨(TEAB)或十六烷基三乙基溴化銨(CTMAB)。
步驟1中，反應(yīng)溫度優(yōu)選55～60℃；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選6小時(shí)。
步驟1中，分離純化處理時(shí)所用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合液、丙酮和石油醚的混合液、乙醇水溶液、水或甲苯；優(yōu)選水或乙酸乙酯和石油醚的混合液。
步驟2中，酸性條件所采用的酸為硫酸、鹽酸、磷酸或乙酸；優(yōu)選濃鹽酸。
步驟2中，所述還原劑為無水氯化亞錫、二水合氯化亞錫、焦亞硫酸鈉或亞磷酸；優(yōu)選氯化亞錫。所述雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)與還原劑的摩爾比為雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶氯化亞錫＝1∶1～2；雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶焦亞硫酸鈉＝1∶0.5～1；雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶亞磷酸＝1∶1～2；優(yōu)選為雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶氯化亞錫＝1∶1.5，雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶焦亞硫酸鈉＝1∶0.5～0.75，雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶亞磷酸＝1∶1.2。
步驟2中，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2小時(shí)；反應(yīng)溫度優(yōu)選80～85℃。
步驟2中，分離純化處理采用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合物、丙酮和石油醚的混合物、乙醇水溶液、水或甲苯；優(yōu)選水。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果 (1)本發(fā)明采用的原料廉價(jià)易得，在國內(nèi)屬于工業(yè)化原料，且毒性低。
(2)反應(yīng)條件簡單，操作簡便，采用綠色環(huán)保的溶劑水來做重結(jié)晶既可純化產(chǎn)物，大大降低了成本，且對環(huán)境無污染。
(3)反應(yīng)過程中，雙或多甲氧基取代扁桃酸鹽和無機(jī)鹽的混合物可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)，簡化了操作環(huán)節(jié)，提高了收率和效率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基溴化銨(TBAB)0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至60℃，開始緩緩滴加5ml濃度為50％的氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，抽濾并以乙醇洗滌，得到白色粉狀固體(氯化鈉和3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉)，以水重結(jié)晶得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉1.84g，產(chǎn)率34.8％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉2.64g(0.01mol)和二水合氯化亞錫3.39g(0.015mol)，濃鹽酸10ml，加熱至80～85℃，反應(yīng)2小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸1.68g，產(chǎn)率74.4％。
實(shí)施例2 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四乙基溴化銨(TEAB)0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至30℃，開始緩緩滴加2ml濃度為20％的氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)12小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，抽濾并以乙醇洗滌，得到白色粉狀固體(氯化鈉和3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉)，以水-乙醇重結(jié)晶得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉1.52g，產(chǎn)率28.8％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉2.64g(0.01mol)和無水氯化亞錫1.90g(0.01mol)，稀硫酸10ml，加熱至120℃，反應(yīng)1小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.72g，產(chǎn)率31.9％。
實(shí)施例3 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，十六烷基三乙基溴化銨(CTMAB)0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至80℃，開始緩緩滴加8ml濃度為50％的氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，抽濾并以氯仿洗滌，得到白色粉狀固體(氯化鈉和3，4，5-三甲氧基扁桃酸鈉)，加1∶1鹽酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮，再以乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得微黃色固體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.91g，產(chǎn)率60.1％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和二水合氯化亞錫4.52g(0.02mol)，磷酸10ml，加熱至120℃，反應(yīng)4小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.43g，產(chǎn)率38.0％。
實(shí)施例4 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，三乙基芐基氯化銨(TEBA)0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至30℃，開始緩緩滴加10ml濃度為20％的氫氧化鉀水溶液，反應(yīng)12小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，抽濾并以乙醇洗滌，得到白色粉狀固體(氯化鉀和3，4，5-三甲氧基扁桃酸鉀)，加1∶1鹽酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮，再以丙酮-石油醚重結(jié)晶得微黃色固體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.83g，產(chǎn)率58.5％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和焦亞硫酸鈉1.90g(0.01mol)，乙酸10ml，加熱至120℃，反應(yīng)1小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.80g，產(chǎn)率35.4％。
實(shí)施例5 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基氯化銨0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至80℃，開始緩緩滴加5ml濃度為52％的氫氧化鉀水溶液，反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，加適量水使固體全部溶解，倒入分液漏斗除去有機(jī)層，水層以氯仿洗滌至有機(jī)層基本無色，加1∶1硫酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，濃縮，再以乙醇-水重結(jié)晶得微黃色固體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.96g，產(chǎn)率61.2％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和焦亞硫酸鈉3.8g(0.02mol)，乙酸10ml，加熱至60℃，反應(yīng)6小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.79g，產(chǎn)率35.0％。
實(shí)施例6 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，四丁基溴化銨(TBAB)0.5g和十六烷基磺酸鈉0.1g，25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至30℃，開始緩緩滴加10ml濃度為20％的碳酸鈉水溶液，反應(yīng)12小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，加適量水使固體全部溶解，倒入分液漏斗除去有機(jī)層，水層以氯仿洗滌至有機(jī)層基本無色，加1∶1磷酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，濃縮，再以甲苯重結(jié)晶得微黃色固體即為3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.81g，產(chǎn)率58.1％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸2.42g(0.01mol)和亞磷酸0.82g(0.01mol)，濃鹽酸10ml，加熱至120℃，反應(yīng)1小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.82g，產(chǎn)率36.3％。
實(shí)施例7 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)，二甲基苯基芐基溴化銨(DMBBC)0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至80℃，開始緩緩滴加5ml濃度為52％的碳酸鉀水溶液，反應(yīng)2小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，進(jìn)行離心甩料，得到白色粉狀固體(氯化鉀和3，4，5-三甲氧基扁桃酸鉀)3.92g，產(chǎn)率73.3％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，4，5-三甲氧基扁桃酸鉀和氯化鉀混合物5.0g(約含3，4，5-三甲氧基扁桃酸鉀0.01mol)和亞磷酸1.64g(0.02mol)，加熱至60℃，反應(yīng)6小時(shí)，趁熱加入適量水，固體全部溶解后冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，4，5-三甲氧基苯乙酸0.85g，產(chǎn)率37.6％。
實(shí)施例8 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口燒瓶中加入3，5-二甲氧基苯甲醛3.32g(0.02mol)，四丁基氯化銨0.5g和25ml氯仿，攪拌溶解后升溫至80℃，開始緩緩滴加5ml濃度為50％的氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)6小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻至室溫，加適量水使固體全部溶解，倒入分液漏斗除去有機(jī)層，水層以氯仿洗滌至有機(jī)層基本無色，加1∶1鹽酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，濃縮，再以乙醇-水重結(jié)晶得微黃色固體即為3，5-二甲氧基扁桃酸2.66g，產(chǎn)率62.7％。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管的50ml三口燒瓶中加入3，5-二甲氧基扁桃酸2.12g(0.01mol)和二水合氯化亞錫3.39g(0.015mol)，濃鹽酸10ml，加熱至85℃，反應(yīng)2小時(shí)，趁熱加入適量水，冷卻結(jié)晶，抽濾得白色晶體即為3，5-二甲氧基苯乙酸0.76g，產(chǎn)率38.7％。
權(quán)利要求
1、一種雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于包括下述步驟
(1)以雙或多甲氧基取代苯甲醛為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，在堿性條件和30～80℃溫度下，和氯仿反應(yīng)2～12小時(shí)后，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)；
(2)在酸性條件和60～120℃溫度下，將上述雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)與還原劑反應(yīng)1～6小時(shí)，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代苯乙酸。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟1中，所述堿性條件中的堿為NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟1中，所述堿與雙或多甲氧基取代苯甲醛的摩爾比為1∶1～8。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟1中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類催化劑、β-環(huán)糊精類催化劑、聚合物類催化劑、冠醚類催化劑、叔胺類催化劑或復(fù)合型催化劑。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于所述季銨鹽類催化劑為四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、三乙基丁基溴化銨、二甲基苯基芐基溴化銨、二甲基乙基苯基溴化銨、三乙基芐基氯化銨、十六烷基三乙基溴化銨、四甲基氯化銨或四丁基氯化銨。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟1中，分離純化處理時(shí)所用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合液、丙酮和石油醚的混合液、乙醇水溶液、水或甲苯。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟2中，所述還原劑為無水氯化亞錫、二水合氯化亞錫、焦亞硫酸鈉或亞磷酸。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于所述雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)與還原劑的摩爾比為雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶氯化亞錫＝1∶1～2；雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶焦亞硫酸鈉＝1∶0.5～1；雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)∶亞磷酸＝1∶1～2。
9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，其特征在于步驟2中，分離純化處理采用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚的混合物、丙酮和石油醚的混合物、乙醇水溶液、水或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法，以雙或多甲氧基取代苯甲醛為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，在堿性條件和30～80℃溫度下，和氯仿反應(yīng)2～12小時(shí)后，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)；在酸性條件和60～120℃溫度下，將上述雙或多甲氧基取代扁桃酸(鹽)與還原劑反應(yīng)1～6小時(shí)，經(jīng)分離純化處理，得到雙或多甲氧基取代苯乙酸。本發(fā)明采用的原料屬國產(chǎn)工業(yè)化原料，廉價(jià)易得，毒性低，且反應(yīng)條件簡單、操作簡便、產(chǎn)品質(zhì)量好。
文檔編號C07C51/347GK101274888SQ200810027888
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月6日
發(fā)明者永 鄒, 都建立, 陳大峰, 林慧貞 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所