專利名稱：：尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域的制備方法，具體涉及6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-lH,4H-[l,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸光異構(gòu)體的制備方法。
背景技術(shù)：
：尤利沙星，國際通用名為Ulifloxacin，是一種抗感染效果顯著的喹諾酮類藥物，其化學(xué)名稱為(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其結(jié)構(gòu)式如下式h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>尤利沙星對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有廣譜抗菌作用,特別是對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、粘液沙雷菌、綠膿桿菌等細(xì)菌顯示出強(qiáng)大的抗菌效果。體內(nèi)外實驗均表明，尤利沙星不僅抗菌譜廣,體內(nèi)活性強(qiáng),而且較之環(huán)丙沙星和氧氟沙星具有優(yōu)良的殺菌作用和抗生素后效應(yīng)、細(xì)胞毒性低、向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動移行少等優(yōu)點。尤利沙星含有一手性碳原子,它可以產(chǎn)生旋光性不同的光學(xué)異構(gòu)體(S)-尤利沙星，結(jié)構(gòu)式如下式2和(R)-尤利沙星，結(jié)構(gòu)式如下式3，(S)-尤利沙星的體外抗菌活性是(R)-尤利沙星的3-10倍，是(±)-尤利沙星的2倍以上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>日本研究者JunSegawa等[Chem.Pharm.Bu11,43(7)1238-1240]利用高效液相色譜法，將尤利沙星的中間體6，7-二氟-l-甲基-4-氧代-lH，4H-[l,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(簡稱P8)進(jìn)行手性拆分分離，得到(+)-P8和(—)-P8，然后由(+)-P8和(一)-P8開始，分別經(jīng)過兩步化學(xué)合成反應(yīng)得到(+)-和(一)-尤利沙星；并且通過單晶X-射線分析確證(+)-禾口(一)-尤利沙星的C-l絕對構(gòu)型分別為R和S。顯然上述用于制備尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體的方法存在設(shè)備投入大，產(chǎn)量低，僅適合于學(xué)術(shù)研究，而無法應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。因此有必要進(jìn)一步研究新的適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)制備(S)-尤利沙星的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種適合產(chǎn)業(yè)化的方法制備尤利沙星的光學(xué)旋光異構(gòu)體。為達(dá)到本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案是取(±)6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加D-酒石酸的二甲基亞砜溶液，在室溫2040。C攪拌20小時，得到(S)-尤利沙星-D-酒石酸鹽沉淀，此鹽用二甲基亞砜為溶劑重結(jié)晶，再將結(jié)晶懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結(jié)構(gòu)式2的(S)-尤利沙星，光學(xué)純度e.e.大于95%;或?qū)?±)6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加L-酒石酸的二甲基亞砜溶液，在室溫2040。C攪拌20小時，得到(R)-尤利沙星-L-酒石酸鹽沉淀，此鹽在二甲基亞砜溶劑中重結(jié)晶，過濾，將濾餅懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至.7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結(jié)構(gòu)式3的(R)-尤利沙星，光學(xué)純度e.e.大于95。/。。本發(fā)明所提供的尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體制備工藝，方法簡便，無特殊設(shè)備要求，利于工業(yè)化批量生產(chǎn)，所得光學(xué)活性體純度高。以下實施例進(jìn)一步闡述技術(shù)方案和有益效果。具體實施方式實施例1(S)-尤利沙星的制備將消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亞砜中，攪拌下滴加27克D-酒石酸溶解于405mL二甲基亞砜的溶液，出現(xiàn)渾濁和沉淀，室溫下攪拌20小時，沉淀過濾，所得固體在真空下干燥得86克，將此固體于二甲基亞砜中重結(jié)晶，得到左旋尤利沙星-D-酒石酸鹽37克，經(jīng)過元素分析C49.08。/o,H5.06。/。，N9.50。/o,S7.44。/。(分子組成C16H16FN303S1/2C4H606H20，計算值C48.86。/。,H4.78,N9.50。/。,S7.25。/。)；將此鹽加入水成懸浮液，攪拌下用2Q/。NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值到7-8，沉淀過濾干燥，得到(S)-尤利沙星24.5克，比旋度["]，=—143.4°(c=0.15，O.lmol/LNaOH);'H-畫R(DMSO-d6)S2.11(3H，d，j=6.2Hz)，2.87(4H，m)，3.19(4H，m)，6.40(1H，q，j=6.2Hz)，6.89(1H，d，j=7.4Hz)，7.79(1H，d，j=13.9Hz)，光學(xué)純度e.e.>95%。實施例2(R)-尤利沙星的制備將消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的DMSO中，攪拌下滴加27克L-酒石酸溶解于405mL二甲基亞砜的溶液，出現(xiàn)渾濁和沉淀，室溫下攪拌20小時，過濾，得到的固體于真空下干燥得82克，將此固體于二甲基亞砜中重結(jié)晶純化得到到右旋尤利沙星-L-酒石酸鹽34克，將此鹽加入水成懸浮液，攪拌下用2n/。NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值到7-8，過濾干燥，得到(R)-尤利沙星22克，比旋度["]^=+139.2°(c^,15，0.1mol/LNaOH)，光學(xué)純度e.e.〉950/0。實施例3體外抗菌試驗試驗方法采用瓊脂稀釋法進(jìn)行最小抑菌濃度(MIC)的測定，將不同濃度的抗菌藥物，分別加入到定量的瓊脂培養(yǎng)基中，混勻，制成固體平皿，使每一各平皿中所含抗菌藥物的濃度相差二倍，再把待測細(xì)菌點種到加含有抗菌藥物的瓊脂培養(yǎng)基的表面上，培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)菌生長情況判讀結(jié)果。根據(jù)美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會標(biāo)準(zhǔn)，將平板置于暗色、無反光物體表面上判斷試驗終點，以無菌生長的最低藥物濃度為對該株細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)，在全部實驗中均以質(zhì)控菌株的MIC判斷是否符合美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。如果出現(xiàn)有2個以上菌落生長于含藥濃度高于終點水平的瓊脂平板上，或低濃度藥物瓊脂平板上不長而高濃度藥物瓊脂平板上生長現(xiàn)象，則應(yīng)檢査培養(yǎng)物純度或重復(fù)試驗。試驗樣品環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、(±)尤利沙星為市售樣品，作為對照藥。(S)-尤利沙星、(R)-尤利沙星均為按本專利實施例自制。測試菌為肺炎克雷伯菌(菌株號為CMCC46114-8)、銅綠假單胞菌(菌株號為CMCC10104、ATCC27853)、大腸埃希菌(菌株號為ATCC8739、CMCC44102、ATCC25922)、金黃色葡萄球菌(菌株號為CMCC26003、ATCC6538、ATCC25925)，其他實驗菌珠為醫(yī)院臨床急性細(xì)菌性呼吸道或泌尿道感染患者的痰、咽拭子或尿中分離，并經(jīng)醫(yī)院鑒定的細(xì)菌。將(S)-尤利沙星、(R)-尤利沙星等供試品按標(biāo)示量校正后精密稱取相當(dāng)于96mg尤利沙星的受試藥物，用滅菌蒸餾水溶解定容至50ml;鹽酸左氧氟沙星注射液、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液，均用滅菌蒸餾水稀釋至濃度為1920pg/ml的溶液。體外抗菌實驗結(jié)果見表l。表i、體外抗菌試驗MIC(yg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)論結(jié)果表明，(S)-尤利沙星的抗菌活性是(R)-尤利沙星的310倍，(S)-尤利沙星的抗菌活性是(±)-尤利沙星的2倍或以上。權(quán)利要求1、一種尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，其特征在于取(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加D-酒石酸的二甲基亞砜溶液，在室溫20～40℃攪拌20小時，得到(S)-尤利沙星-D-酒石酸鹽沉淀，此鹽用二甲基亞砜為溶劑重結(jié)晶，再將結(jié)晶懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結(jié)構(gòu)式(2)的(S)-尤利沙星，或?qū)?±)6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亞砜，攪拌下滴加L-酒石酸的二甲基亞砜溶液，在室溫20～40℃攪拌20小時，得到(R)-尤利沙星-L-酒石酸鹽沉淀，此鹽在二甲基亞砜溶劑中重結(jié)晶，過濾，將濾餅懸浮于30倍的水中，攪拌下用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至7-8，得沉淀物，過濾，濾餅干燥，得到如下結(jié)構(gòu)式(3)的(R)-尤利沙星。全文摘要尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，涉及6-氟-1-甲基-4-氧代-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸光異構(gòu)體的制備方法。它是取(±)尤利沙星溶解于二甲基亞砜，滴加D-酒石酸的二甲基亞砜溶液，得到(S)-尤利沙星-D-酒石酸鹽沉淀，此鹽重結(jié)晶后于水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值，得沉淀物，過濾，干燥，得到(S)-尤利沙星，光學(xué)純度e.e.大于95％。本發(fā)明所提供的尤利沙星光學(xué)異構(gòu)體制備工藝，方法簡便，無特殊設(shè)備要求，利于工業(yè)化批量生產(chǎn)，所得光學(xué)活性體純度高。文檔編號C07D495/04GK101550142SQ20081002721公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日發(fā)明者劉學(xué)斌,安穗偉,鋒彭,曾琳玲,朱少璇,威楊,王玉平,矛陳申請人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所;廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠