專利名稱：9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿德福韋酯重要中間體9-[(2-二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法。

背景技術(shù)：
乙型肝炎是嚴(yán)重威脅我國人民健康的重大疾病，目前我國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者，有臨床癥狀的患者高達(dá)幾千萬。目前臨床有效的抗乙肝病毒藥物并不多。
阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)系美國Gilead公司開發(fā)研制，2002年9月FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎的新藥，這是FDA近年來批準(zhǔn)的第一個治療慢性乙型肝炎的新藥，阿德福韋酯口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋(Adefovir)，發(fā)揮抗病毒作用。臨床研究結(jié)果表明，阿德福韋酯能夠快速而有效地降低乙型肝炎患者的轉(zhuǎn)氨酶，并且長期服用不產(chǎn)生抗藥性，顯示出巨大的應(yīng)用前景。
由于阿德福韋酯治療的療程較長，治療費(fèi)用高，同時我國又是乙肝大國，所以，開發(fā)簡單且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，降低生產(chǎn)成本具有極其重要的意義。
現(xiàn)有技術(shù)公開的阿德福韋酯的合成方法均是以腺嘌呤為原料，經(jīng)過不同的合成路線制得關(guān)鍵中間體9-[2-(二烷氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，經(jīng)過處理制得阿德福韋，再與特戊酰氯甲酯縮合，制備目標(biāo)物阿德福韋酯。
US 5514798和Org Process Res Dev 1999；353等多篇文獻(xiàn)公開了了9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(DiPMEA)的合成方法，合成路線如下
即以腺嘌呤(Ade)為起始原料，先與碳酸亞乙酯(EC)反應(yīng)生成9-(2-羥乙基)腺嘌呤(HEAD)，后處理，再與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，即(C2H5O)2P(O)CH2OTs縮合制得，兩步反應(yīng)要經(jīng)過分別后處理才能完成。特別是后處理過程要向反應(yīng)液中加入甲苯，增加了溶劑回收處理的難度，從而增加了生產(chǎn)成本。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿德福韋酯中間體9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，該方法解決了現(xiàn)有技術(shù)合成路線長，操作繁瑣、成本高的問題。
本發(fā)明提供的合成方法是將現(xiàn)有技術(shù)中的兩步反應(yīng)合并進(jìn)行，即腺嘌呤與碳酸亞乙酯反應(yīng)生成的9-(2-羥乙基)腺嘌呤不經(jīng)分離，直接與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯縮合制得9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤。該方法提供的合成路線如下
本發(fā)明提供的合成方法包括如下步驟 (1)在溶劑中，堿催化條件下，加入碳酸亞乙酯與腺嘌呤，進(jìn)行反應(yīng)，至完全； (2)在(1)所得反應(yīng)液中，加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和堿，進(jìn)行反應(yīng)，至完全； (3)將(2)所得反應(yīng)液進(jìn)行后處理，即得。
本發(fā)明提供的合成方法，特別是步驟(2)，優(yōu)選在惰性氣體(如氮?dú)?、氬?保護(hù)下進(jìn)行。
其中，步驟(1)中所述的溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的堿優(yōu)選無機(jī)堿，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，可以是其中一種或兩種以上的組合，優(yōu)選氫氧化鈉；腺嘌呤與碳酸亞乙酯和堿的摩爾比為1∶1～2∶0.005～0.05，優(yōu)選為1∶1.2∶0.02。反應(yīng)優(yōu)選在加熱條件下進(jìn)行，加熱溫度優(yōu)選為100～140℃，進(jìn)一步優(yōu)選為120℃。HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。
更好的，在進(jìn)行步驟(1)反應(yīng)前，還包括制備碳酸亞乙酯的步驟。所述的碳酸亞乙酯可以在市場上購得，但價格相對較高。所以為進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明自行制備碳酸亞乙酯。碳酸亞乙酯的合成路線如下
合成碳酸亞乙酯的技術(shù)方案為將乙二醇、碳酸二乙酯和催化量的堿混合，加熱；蒸餾除去乙醇即得到碳酸亞乙酯。其中所述的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合；優(yōu)選為無水碳酸鉀。反應(yīng)溫度優(yōu)選為80～120℃，進(jìn)一步優(yōu)選為100℃。反應(yīng)時間為1～3小時，優(yōu)選為3小時。所述蒸餾優(yōu)選常壓蒸餾。乙二醇與碳酸二乙酯和堿的摩爾比是1∶1.05～1.5∶0.0005～0.01，優(yōu)選為1∶1.2∶0.001。
在制備碳酸亞乙酯過程中，由于其熔點(diǎn)較低，只有35℃，在后處理時有大量的產(chǎn)品留在母液中，對收率有很大影響。后處理過程中要經(jīng)過多次濃縮、過濾、真空干燥，反復(fù)析晶，才能獲得高收率的產(chǎn)品。不僅操作繁瑣，而且增加了成本。分析碳酸亞乙酯的制備過程發(fā)現(xiàn)，只要控制好投料比，此步反應(yīng)很完全?？梢栽诜磻?yīng)完成后不經(jīng)分離，直接向反應(yīng)瓶中加入腺嘌呤，制備9-(2-羥乙基)腺嘌呤，而后再加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，結(jié)果不但收率高于三步單獨(dú)處理，而且大大簡化了合成工藝，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。優(yōu)選的合成路線如下
所述步驟(2)中堿優(yōu)選為強(qiáng)堿，進(jìn)一步優(yōu)選為氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、正丁基鋰、苯基鋰，可以是其中一種或兩種以上組合；最優(yōu)選為叔丁醇鈉。腺嘌呤與堿和對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1～2∶1～2，優(yōu)選為1∶1.5∶1.3。HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。
所述步驟(2)中優(yōu)選反應(yīng)過程為將所述反應(yīng)液冷卻到10～40℃，加入堿，保持內(nèi)容物溫度為10～40℃；然后冷卻到-5～5℃；加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加畢，將反應(yīng)液保持在10～30℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。進(jìn)一步優(yōu)選為將所述反應(yīng)液冷卻到25℃左右，加入叔丁醇鈉，劇烈攪拌，同時保持內(nèi)容物溫度在25℃左右；然后冷卻到0℃；開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加畢，將反應(yīng)液保持在25℃左右，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。
所述步驟(3)所得反應(yīng)液進(jìn)行后處理包括除去溶劑的步驟，優(yōu)選減壓蒸餾。更好的，在除去溶劑前還包括調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH的步驟，pH優(yōu)選6.5～7.5，最優(yōu)選為7.0；調(diào)節(jié)pH可以用鹽酸、硫酸、乙酸，優(yōu)選乙酸。
所述步驟(2)中，對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯制備的一般方法為 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將亞磷酸二乙酯、多聚甲醛、三乙胺和甲苯加入到反應(yīng)瓶中，加熱到100℃左右，保持2-3小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢，降溫至15℃，加入對甲苯磺酰氯，然后于15℃以下滴加三乙胺，滴畢，將反應(yīng)液升至室溫，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束。過濾除去固體，并用甲苯洗滌濾餅。合并有機(jī)相，用水洗滌兩次，水層用甲苯反提，合并有機(jī)相后用5％碳酸鈉水溶液洗滌一次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，最后用水洗滌一次。有機(jī)相在40℃以下減壓蒸餾，除去甲苯，得產(chǎn)品。
步驟(3)中所述的后處理，可以是本領(lǐng)域常規(guī)的后處理方法。進(jìn)一步可參見Org ProcessRes Dev 1999；353的方法，即加入乙酸調(diào)節(jié)pH后，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃，加入二氯甲烷，加入硅藻土助濾，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯，真空濃縮。再加入甲苯，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品。
本發(fā)明的有益效果在于 1.制備的9-(2-羥乙基)腺嘌呤不經(jīng)分離，直接進(jìn)行9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備。使反應(yīng)步驟減少，不必額外再加入甲苯進(jìn)行處理，所以不僅減少了溶劑用量，還減少了后處理步驟，易于放大，成本降低，環(huán)境友好。總收率40％左右。
2.碳酸亞乙酯自行制備，而且制備完成后不經(jīng)分離直接投入本發(fā)明9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備，不僅使操作大為簡化，收率也大大提高，成本大大降低。
3.由于將現(xiàn)有技術(shù)中三步反應(yīng)合并成一步進(jìn)行，只需要3天就可完成，總收率35％左右，而三步反應(yīng)分別進(jìn)行后處理至少需要5天，甚至更長的時間，總收率只有23％左右。大大簡化了合成工藝，省時省力，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施例方式 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不作為對本發(fā)明的限制。制備例對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的制備 將亞磷酸二乙酯138g(1mol)、多聚甲醛36g(1.2mol)、三乙胺30.3g(0.3mol)和甲苯400ml加入到反應(yīng)瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到100℃左右，保持2-3小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢，降溫至15℃，加入對甲苯磺酰氯187g(0.98mol)，然后于15℃以下滴加三乙胺121g(1.2mol)，滴畢，將反應(yīng)液升至室溫，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束。過濾除去固體，并用甲苯150ml×3洗滌濾餅。合并有機(jī)相，用水80ml洗滌兩次，水層用甲苯100ml×3反提，合并有機(jī)相后用5％碳酸鈉水溶液80ml洗滌一次，再用飽和氯化鈉水溶液100ml洗滌三次，最后用水30ml洗滌一次。有機(jī)相在40℃以下減壓蒸餾，除去甲苯，得產(chǎn)品243g。收率77％。
實(shí)施例1 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將碳酸亞乙酯10.56g(0.12mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氫氧化鈉0.08g和DMF180ml加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到120℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到室溫，加入叔丁醇鈉14.41g(0.15mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在25℃左右。加畢，維持溫度攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯41.86g(0.13mol)(按純品計(jì)算)的DMF的溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯60ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品13.2克，收率40％。
實(shí)施例2 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將碳酸亞乙酯9.24g(0.105mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氫氧化鉀0.02g和DMF180ml加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到100℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到10℃，加入氫化鈉2.4g(0.1mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在10℃左右。加畢，維持溫度攪拌60分鐘，然后冷卻到-5℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯32.2g(0.1mol)(按純品計(jì)算)的DMF的溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯50ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品9.1克，收率27.6％。
實(shí)施例3 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將碳酸亞乙酯17.6g(0.2mol)、腺嘌呤13.5g(0.1mol)、氫氧化鈉0.2g和DMF180ml加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到140℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到40℃，加入叔丁醇鉀22.4g(0.2mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在40℃左右。加畢，維持溫度攪拌30分鐘，然后冷卻到5℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯57.96g(0.18mol)(按純品計(jì)算)的DMF的溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入硫酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯50ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品10.2克，收率31％。
實(shí)施例4 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將乙二醇7.44g(0.12mol)、碳酸二乙酯17g(0.144mol)和無水碳酸鈉0.013g加入到反應(yīng)瓶中，混合液加熱回流3小時，然后進(jìn)行蒸餾，蒸畢，冷卻到室溫。加入氫氧化鈉0.08g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，攪拌下加熱到120℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到室溫，加入叔丁醇鈉14.4g(0.15mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在25℃左右。加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯41.86g(0.13mol)(按純品計(jì)算)的DMF溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯60ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品11.2g，收率34％。
實(shí)施例5 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將乙二醇6.2g(0.1mol)、碳酸二乙酯12.39g(0.105mol)和無水碳酸鉀0.01g加入到反應(yīng)瓶中，混合液加熱回流3小時，然后進(jìn)行蒸餾，蒸畢，冷卻到室溫。加入氫氧化鈉0.02g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，攪拌下加熱到100℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到10℃，加入氫化鈉2.4g(0.1mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在10℃左右。加畢，繼續(xù)攪拌60分鐘，然后冷卻到-5℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯32.2g(0.1mol)(按純品計(jì)算)的DMF溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯40ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品7.9g，收率24％。
實(shí)施例6 9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備 將乙二醇12.4g(0.2mol)、碳酸二乙酯35.4g(0.3mol)和無水碳酸鉀0.28g加入到反應(yīng)瓶中，混合液加熱回流3小時，然后進(jìn)行蒸餾，蒸畢，冷卻到室溫。加入氫氧化鈉0.2g、腺嘌呤13.5g(0.1mol)和DMF180ml，攪拌下加熱到140℃，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。在惰性氣體保護(hù)下，將混合物冷卻到40℃，加入叔丁醇鉀22.4g(0.2mol)，劇烈攪拌同時保持內(nèi)容物溫度在40℃左右。加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后冷卻到5℃，開始滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯64.4g(0.2mol)(按純品計(jì)算)的DMF溶液，滴畢，升至室溫，攪拌，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)完畢。加入硫酸調(diào)節(jié)pH至7，20℃攪拌15分鐘。80℃真空濃縮蒸出二甲基甲酰胺，冷卻到40℃以下，加入二氯甲烷250ml，加入硅藻土，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，合并二氯甲烷層，真空濃縮，再加入二氯甲烷250ml溶解濃縮物。二氯甲烷層用水洗滌一次，水層用二氯甲烷反提兩次，合并二氯甲烷層，真空濃縮。濃縮物中加入甲苯200ml，真空濃縮。再加入甲苯50ml，加熱使?jié)饪s物溶解，攪拌，冷卻，析晶，過濾，冷甲苯洗滌，干燥，得產(chǎn)品8.7g，收率26.4％。
權(quán)利要求
1.一種9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，其特征在于包括如下步驟
(1)在溶劑中，堿催化條件下，加入碳酸亞乙酯與腺嘌呤，進(jìn)行反應(yīng)，至完全；
(2)在(1)所得反應(yīng)液中，加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和堿，進(jìn)行反應(yīng)，至完全；
(3)將(2)所得反應(yīng)液進(jìn)行后處理，即得。
2.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述步驟(1)中，所述溶劑為DMF；所述的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合；腺嘌呤與碳酸亞乙酯和堿的摩爾比為1∶1～2∶0.005～0.05；反應(yīng)在加熱條件下進(jìn)行，加熱溫度為100～140℃；
所述步驟(2)中，所述的堿選自氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、正丁基鋰、苯基鋰中的一種或兩種以上的組合；腺嘌呤與堿和對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1～2∶1～2；
所述步驟(3)中，所述的后處理，包括調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH的步驟，和除去溶劑的步驟。
3.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述步驟(1)中，所述的堿為氫氧化鈉；腺嘌呤與碳酸亞乙酯和堿的摩爾比為1∶1.2∶0.02；加熱溫度為120℃；
所述步驟(2)中，所述的堿為叔丁醇鈉；腺嘌呤與堿和對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1.5∶1.3；
步驟(3)中，除去溶劑的方法為減壓蒸餾，pH為6.5～7.5。
4.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述反應(yīng)的過程為將所述反應(yīng)液冷卻到10～40℃，加入堿，保持內(nèi)容物溫度為10～40℃；然后冷卻到-5～5℃；加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的溶液，加畢，將反應(yīng)液保持在10～30℃，直至反應(yīng)完畢。
5.權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述反應(yīng)的過程為將所述反應(yīng)液冷卻到25℃，加入叔丁醇鈉，劇烈攪拌，同時保持內(nèi)容物溫度在25℃；然后冷卻到0℃；滴加對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯的DMF溶液，加畢，將反應(yīng)液保持在25℃，直至反應(yīng)完畢。
6.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在進(jìn)行步驟(1)反應(yīng)前，還包括制備碳酸亞乙酯的步驟。
7.權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，制備碳酸亞乙酯的方法為將乙二醇、碳酸二乙酯和催化量的堿混合，加熱至反應(yīng)完全；蒸餾除去乙醇。
8.權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合；乙二醇與碳酸二乙酯和堿的摩爾比是1∶1.05～1.5∶0.0005～0.01；加熱的溫度為80～120℃；反應(yīng)的時間為1～3小時；所述的蒸餾為常壓蒸餾。
9.權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的堿為無水碳酸鉀；反應(yīng)溫度為100℃；乙二醇與碳酸二乙酯和堿的摩爾比是1∶1.2∶0.001；反應(yīng)時間為3小時。
10.權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，合成過程是在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯中間體9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法，本發(fā)明提供的合成方法包括如下步驟(1)在溶劑中，堿催化條件下，加入碳酸亞乙酯與腺嘌呤，進(jìn)行反應(yīng)，至完全；(2)在(1)所得反應(yīng)液中，加入對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯和堿，進(jìn)行反應(yīng)，至完全；(3)將(2)所得反應(yīng)液進(jìn)行后處理，即得。本發(fā)明的合成方法反應(yīng)步驟少，操作簡化，易于放大，環(huán)境友好，收率提高，成本大大降低。
文檔編號C07F9/00GK101607971SQ20081005354
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者劉文崢, 孟洪光, 王國成, 徐奕楠 申請人:天津天士力集團(tuán)有限公司