專利名稱：：一種青霉素g亞砜復(fù)合晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及青霉素g亞砜的一種復(fù)合晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：青霉素g亞砜通常是以青霉素g為起始原料經(jīng)氧化而得。它經(jīng)擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)可合成各種頭孢烷酸，如7-adca(7-氨基去乙酰氧基頭孢烯酸)、gcle(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烯酸對甲氧基芐酯)、gclh(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烯酸二苯基甲酯)。青霉素g亞砜具有e內(nèi)酰胺的獨特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，且其在水溶液中與溶劑形成氫鍵，故產(chǎn)品在水溶液中析出時容易形成含有2個水分子結(jié)晶體。由于擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)為無水反應(yīng)，工藝要求青霉素g亞砜中的水分的含量不能超過0.2%，且雜質(zhì)含量不能高于1%,否則，頭孢烷酸的收率和含量會明顯降低。因而含有結(jié)晶水的青霉素g亞砜不利于其使用和儲存。目前，人們正在積極探索獲得一種不含水份的青霉素g亞砜的方法，以提高青霉素g亞砜的穩(wěn)定性，同時有利于提高擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)中頭孢垸酸的收率和含量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是要提供一種新的青霉素g亞砜復(fù)合晶體，該晶體的穩(wěn)定性好，且在擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)中還可有效提高頭孢烷酸的收率和含量。本發(fā)明同時提祖一知i玄官仝晶汰的法il么卞沐.本發(fā)明的發(fā)明人為實現(xiàn)上述目的作了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)青霉素g亞砜可在甲醇或含有甲醇的混合溶媒中得到含有甲醇的青霉素g亞砜復(fù)合晶體。本發(fā)明所提供的新的青霉素g亞砜復(fù)合晶體，就是青霉素g亞砜的甲醇復(fù)合晶體。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下本發(fā)明所提供的青霉素G亞砜復(fù)合晶體，根據(jù)差示掃描量熱計測得熱流曲線，測得它有在106'C以上的熔點。故為了更清楚地表征本發(fā)明，本發(fā)明人對其進(jìn)行如下進(jìn)一步表述本發(fā)明青霉素G亞砜復(fù)合晶體其晶體熔點106.9°C，元素含量C:53.35%、N:7.23%、0:24.9%、H:5.78%、S:8.70%。該復(fù)合該晶體具有下列X—射線粉末衍射圖譜(詳見表1)，該圖譜由入=1.54059埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得。表l:DI/I010.934822.08.4498100.07.284728.86.620513.86.329726,65.460636.05.299211.55.01911.24.57196.54.417638.64.341533.64.21825.5楊6531.13.83841.6.、3.657314.13.58166.63.528512.23,41822,53.35283.294212.63.249813.1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其中d為晶面間距，1/1o為相對強(qiáng)度。本發(fā)明所提供一種青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，包括在青霉素G亞砜的甲醇溶液或青霉素G亞砜在含有甲醇的混合溶液中至結(jié)晶、分離、干燥，得青霉素g亞砜的甲醇復(fù)合晶體。其制備工藝包括以下步驟(a)將青霉素G亞砜溶解在甲醇溶媒中或含有甲醇的水或含有甲醇的有機(jī)溶媒中；(b)降低上述含有青霉素G亞砜、甲醇的溶液溫度，使青霉素G亞砜及甲醇逐步達(dá)到飽和或過飽和狀態(tài)，析出晶體；(C)分離、干燥晶體。在本發(fā)明所采用的含甲醇的水溶液，以及含有甲醇的有機(jī)溶液中甲醇的含量最好不低于20%重量份，優(yōu)選重量份為50%以上。上述方法中有機(jī)溶媒可選用乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、甲酸、乙酸等或它們的混合物。溶媒中優(yōu)選水、甲苯、乙酸乙酯或它們的混合物。在制備復(fù)合晶體時青霉素G亞砜與甲醇用量重量份比優(yōu)選1:1~10;溶解溫度優(yōu)選20~80°C;青霉素G亞砜與甲醇用量重量份比更為優(yōu)選的是1:2~10;溶解溫度更為優(yōu)選的是306(TC。在將含有青霉素G亞砜、甲醇的溶液降溫時，其溫度優(yōu)選-308(TC。更為優(yōu)選的是-56(TC。本發(fā)明所選定的優(yōu)選工藝參數(shù)可以保證所制備的復(fù)合晶體其穩(wěn)定性更好，使用效果亦更佳。本發(fā)明所提供的青霉素G亞砜復(fù)合晶體其穩(wěn)定性高，用于合成頭孢垸酸的效果也較青霉素G亞砜水結(jié)晶體好。本發(fā)明的有益效果通過以下試驗得到了驗證。(一)穩(wěn)定性對比試驗藥品第一組含有2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜結(jié)晶體、第2組青霉素G亞砜結(jié)晶體；第3組青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體試驗條件溫度25士2。C;相對濕度45~65%。試驗結(jié)果詳見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理表明，含有2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜結(jié)晶體與青霉素G亞砜結(jié)晶體在不同時間的折干含量基本相同，而青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體折干含量明顯高于前兩者。由此可見，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體的穩(wěn)定性高于含有2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜結(jié)晶體以及青霉素G亞砜結(jié)晶體。(二)不同晶體的青霉素G亞砜在擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)中的應(yīng)用效果。試驗藥品含有2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜結(jié)晶體、青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體試驗方法和結(jié)果第一組準(zhǔn)確稱量含2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜50g(水份含量9.3%，折干含量91.5%)，投入三口反應(yīng)瓶中，加入乙酸丁酯900毫升，在4045。C下，真空蒸餾，采出300毫升乙酸丁酯及水的混合液。加入雙三甲基硅脲35克，于405(TC進(jìn)行酯化反應(yīng)60分鐘。然后加入14克吡啶溴化氫，升溫至回流，反應(yīng)2.5小時。降溫至7580。C，加入300毫升水。再用5%氨水調(diào)PH=7.88.0，分相。水相加入10%硫酸調(diào)至PH=3.53.8，過濾，水洗，十燥。得頭孢烷酸38.2克。液相色譜分析頭孢烷酸含量97.2%，收率為85.6%(摩爾)。第二組準(zhǔn)確稱量含有一個甲醇分子的青霉素G亞砜復(fù)合晶體50克(水份0.3%，折干含量91.2%)，投入三口反應(yīng)瓶中，加入乙酸丁酯700毫升，在4(K45。C下，真空蒸餾，采出乙酸丁酯及甲醇混合液IOO毫升。加入雙二甲基硅脲35克，于405(TC酯化反應(yīng)60分鐘。然后加入14克吡啶溴化氫，升溫至回流，反應(yīng)2.5小時。降溫至7580。C，加入300毫升水。再用5%氨水調(diào)PH=7.8~8.0，分相。水相加入10。/。硫酸調(diào)至PH4.53.8，過濾，洗滌，干燥。得頭孢烷酸38.0克。液相色譜分析頭孢烷酸含量98.5%，收率為86.5%(摩爾)。上述試驗經(jīng)8組重復(fù)試驗，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理表明證明，相同組之間的數(shù)據(jù)不存在顯著差異，而第一組與第二組之間存在顯著的不同。由此可見青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體在在擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)中的應(yīng)用效果明顯好于含有2個結(jié)晶水的青霉素G亞砜結(jié)晶體。具體實施方式以下通過具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但其并不可以任何形式限制本發(fā)明。實施例1室溫下，向三口瓶中投入10克青霉素G亞砜(水份0.2%)，加入150毫升甲醇，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，用6(TC水浴將物料升溫至5(TC溶解，'形成青霉素G亞砜的甲醇溶液。移去水浴，用冰水將該溶液逐漸降溫至l(TC，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，然后移去冰水，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至-5X:,過濾。用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體10.5克(96.6%)。下文所列是所獲得的晶體的X—射線粉末衍射圖譜，所述X—射線粉末衍射圖譜是由A=1.54059埃的銅射線穿過單色儀絲濾器而獲得。X—射線粉末衍射圖譜d1/1010.934822.08.4498100.07.284728.86.620513.86.329726.65.460636.05.299211.55.01911.24.57196.54.417638.64.341533.64.21825.54雄53U3.83841.63.657314.13.58166.63.528512.23.41822.53.35283.33.294212.63.249813.13.16611.33.12724,63.025148.22.813320.22.75432.42.59712.82.56913.62.44572.02.41632.62.38395.32.34339.82.27001.32.12521.42.09801.42.06721.22.02644.01.92354.01.85862.01.78591.31.61745.6其中d為晶面間距，I/IQ為相對強(qiáng)度實施例2室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20%的青霉素G亞砜10克，加入100毫升甲醇及50毫升水，在每分鐘150轉(zhuǎn)的攪拌下，外用5(TC熱水水浴，將物料升溫至45。C，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的甲醇水溶液。移去水浴，用冰水將該溶液逐漸降溫至15°C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，然后移去冰水，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一1(TC，過濾。用IO毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.4克(97%)。實施例3室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20.0%的青霉素G亞砜10克，加入140毫升甲醇及30毫升甲苯及28毫升水，在每分鐘200轉(zhuǎn)的攪拌下，外用7(TC熱水水浴，將物料升溫至6(TC，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒的溶液。移去熱水浴，用冰水將該溶液逐漸降溫至10°C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出。移去冰水，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至-5"C，過濾。用10毫升甲醇洗滌，干燥，得本發(fā)明青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.5克(97.8%)。實施例4室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20.0%的青霉素G亞砜10克，加入150毫升甲醇及50毫升甲酸及50毫升水，在每分鐘200轉(zhuǎn)的攪拌下，外用6(TC熱水水浴，將物料加熱至55'C，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至10°C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一1(TC，過濾，用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.3克。實施例5室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20.0%的青霉素G亞砜10克，加入150毫升甲醇及50毫升乙酸及20毫升水，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，外用6(TC熱水水浴，將物料逐漸加熱至55。C，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至1(TC，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一1(TC，過濾，用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.4克。實施例6室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20。/。的青霉素G亞砜10克，加入甲醇60毫升、乙酸乙酯40毫升及水20毫升，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，外用60'C熱水水浴，將物料加熱至50。C，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至0°C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一5。C，過濾，用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.5克。實施例7室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20.0y。的青霉素G亞砜10克，加入甲醇80毫升、甲苯50毫升及乙酸乙酯30毫升水，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，外用60。C熱水水浴，將物料逐漸加熱至55。C，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至2(TC，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一1(TC，過濾，用IO毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.3克。實施例8室溫下，向三口瓶中投入水份含量為20。/。的青霉素G亞砜10克，加入甲醇70毫升、乙酸丁酯40毫升及甲苯20毫升，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，外用50。C熱水水浴，將物料逐漸加熱至5(TC，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至15°C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一2(TC，過濾，用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體8.4克。實施例9室溫下，向三口瓶中投入水份為0.2。/。的青霉素G亞砜10克，加入甲醇80毫升、乙酸乙酯50毫升，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌下，外用6CTC熱水水浴，將物料加熱至5(TC，攪拌溶解，形成青霉素G亞砜的混合溶媒溶液。移去熱水浴，用冰水浴將該溶液逐漸降溫至25'C，期間，青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體逐漸析出，移去冰水浴，用冰鹽水繼續(xù)將該物料降溫至一1(TC，過濾，用10毫升甲醇洗滌，干燥，得青霉素G亞砜的甲醇復(fù)合晶體10.4克。權(quán)利要求1、一種青霉素G亞砜復(fù)合晶體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體，其特征在于所說的青霉素G亞砜復(fù)合晶體其晶體熔點106.9°C，元素含量C:53.35%、N:7.23%、0:24.9%、H:5.78%、S:8.70%。3、一種青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在它包括以下步驟-(a)將青霉素G亞砜溶解在甲醇溶液中或含有甲醇的水溶液或含有甲醇的有機(jī)溶液中；(b)將上述含有青霉素G亞砜、甲醇的溶液降溫，使青霉素G亞砜及甲醇逐步達(dá)到飽和或過飽和狀態(tài)，析出晶體。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的含甲醇的溶液，以及含有甲醇的有機(jī)溶液中的甲醇含量》20%重量份。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的含甲醇的溶液，以及含有甲醇的有機(jī)溶液中的甲醇含量》50%重量份。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的有機(jī)溶液為甲苯、乙酸乙酯或它們的混合物。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的青霉素G亞砜與甲醇用量重量份比為h1~10;溶解溫度為208(TC;8、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的青霉素G亞砜與甲醇用量重量份比為1:210;溶解溫度為3060。C。9、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的降溫，其溫度為一308(TC。10、根據(jù)權(quán)利要求3所述的青霉素G亞砜復(fù)合晶體的制備方法，其特征在所述的降溫，其溫度為一5~60°C。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的青霉素G亞砜復(fù)合晶體及其制備方法，該復(fù)合晶體的熔點106.9℃，元素含量為C53.35％、N7.23％、O24.9％、H5.78％、S8.70％。其方法包括以下步驟(a)將青霉素G亞砜溶解在甲醇溶液中或含有甲醇的水溶液或含有甲醇的有機(jī)溶液中；(b)將上述含有青霉素G亞砜、甲醇的溶液降溫，使青霉素G亞砜及甲醇逐步達(dá)到飽和或過飽和狀態(tài)，析出晶體。本發(fā)明復(fù)合晶體的穩(wěn)定性好，且在擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)中可有效提高頭孢烷酸的收率和含量。文檔編號C07D499/20GK101239984SQ20081005451公開日2008年8月13日申請日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日發(fā)明者輝于,東劉,倩劉,劉云坡,孫孟生,平志存,張致一,張鎖慶,楊夢德,梁雪智,段志剛,溫同禮,京王,甘平娟,米振瑞,袁五鎖,鄭寶麗,峰閆,馬金玉,高俊艷申請人:華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司