專利名稱：：20(s)-7-(2-糠?；?喜樹堿及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種化合物20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿及其合成方法，上述化合物有可能成為廣譜抗癌藥物。技術(shù)背景20(S)-喜樹堿(Cam;toAec/)，簡(jiǎn)稱CPT，是恥〃,M五等從我國特有的觀賞性植物珙桐科喜樹(Cflw;^oAeca"cwm/""to)中提取出來的吡咯并喹啉類生物堿，研究發(fā)現(xiàn)，20(S)-喜樹堿對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出很好的細(xì)胞毒性，但是由于其毒副作用，限制了在臨床上的應(yīng)用，因此，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。7位是目前B環(huán)修飾的重點(diǎn)，人們合成了許多7位取代化合物。根據(jù)目前對(duì)20(S)-喜樹堿衍生物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究，可得出以下初步結(jié)論在7位引進(jìn)合適的取代基，將會(huì)提高藥物活性并降低毒性。例如Saw"^等合成了新的抗腫瘤藥物7-乙基-10-羥基喜樹堿較天然喜樹堿毒性降低藥效提高，證實(shí)了這一構(gòu)效關(guān)系的推論。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是運(yùn)用有關(guān)c尸r及其衍生物的構(gòu)效理論和實(shí)踐，在c尸r的7位引入親脂性基團(tuán)2-糠酰基，以提高其活性和脂溶性。本發(fā)明所述的化合物20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿，具有如下結(jié)構(gòu)本發(fā)明所述的化合物20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿可以得到表1-表3的表征。其中:表1為20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的紅外光譜測(cè)定結(jié)果。表2為20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿核磁共振測(cè)定結(jié)果。表3為20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的質(zhì)譜測(cè)定結(jié)果熔點(diǎn)為212~213°C。其中紅外光譜測(cè)定釆用將目標(biāo)化合物粉末在美國Mco/ef公司的^/09丄￡73卵-/^-/7型紅外光譜儀上進(jìn)行測(cè)試，波數(shù)范圍400~4000cm—\核磁共振光譜測(cè)定將目標(biāo)化合物分別溶于氖代三氯甲烷，內(nèi)標(biāo)為77l必，用瑞士5wcfer公司的爿WiVC^/卯M^z核磁共振光譜儀測(cè)定。質(zhì)譜測(cè)定用美國『a/e"公司的Zg400質(zhì)譜儀測(cè)定。20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的含量測(cè)定用高壓液相色譜法(//尸丄C)。表120(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的紅外光譜測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表220(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿核磁共振結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表320(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的質(zhì)譜結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本發(fā)明所述的20(S)-7-(2-糠酰基)喜樹堿的合成方法如下其特征在于對(duì)天然20(S)-喜樹堿釆用以糠醛為原料，用過硫酸銨和硫酸亞鐵做自由基引發(fā)劑、硫酸作溶劑、反應(yīng)溫度常溫，反應(yīng)數(shù)小時(shí)，室溫下將生成物倒入裝有碎冰的燒杯中，后經(jīng)萃取、洗滌、干燥、蒸餾得到粗品，經(jīng)重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物，含量>98%。所述的合成是在20(S)-喜樹堿的B環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以糠醛為原料在7位引入親脂性基團(tuán)2-糠酰基。所合成的化合物是2Q(S)-7-(2-糠酰基)喜樹堿。所述的自由基引發(fā)劑是過硫酸銨和硫酸亞鐵，其摩爾比為18-22:1。所述的溶劑是60%-80°/。的硫酸。所述的反應(yīng)溫度是20-30°C。所述的反應(yīng)時(shí)間是4-6小時(shí)。所述的萃取劑先用乙醚，再用三氯甲烷。所述的重結(jié)晶溶劑是三氯甲烷。本發(fā)明提供的合成20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的方法有以下優(yōu)點(diǎn)1、反應(yīng)使用無機(jī)酸作溶劑無機(jī)鹽作自由基引發(fā)劑，而目標(biāo)產(chǎn)物是有機(jī)物，故易于分離，純化等后處理。2、反應(yīng)時(shí)間短，在數(shù)小時(shí)之內(nèi)完成，副反應(yīng)少，收率較高。3、使用的試劑溶劑較為便宜。4、反應(yīng)在常溫進(jìn)行，條件溫和能耗低節(jié)省能源。具體實(shí)施方式本發(fā)明將結(jié)合以下實(shí)施例作進(jìn)一步說明。實(shí)施例20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的合成在一個(gè)250mL的三頸瓶中加入20(S)-喜樹堿(500wg,0.58mwo/)，將三頸瓶置于冰浴中(內(nèi)溫控制在(TC以下)，并加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的硫酸20.Om丄使之溶解，充分?jǐn)嚢?，然后加入硫酸亞鐵(O.7g尸e^V7A(92.5wwo/溶于3.Ow丄水中)溶液，加畢，再分別安裝兩個(gè)恒壓滴液漏斗，分別裝入3.0mL新鮮蒸餾的糠醛和過硫酸銨溶液(50.0mmo/溶于20mL水中)，通入氮?dú)?，之后，先滴?5滴糠醛，充分?jǐn)嚢?，再滴?0-20滴過硫酸銨溶液，每10min重復(fù)一次，直至滴完，于室溫下反應(yīng)2h后，將生成物倒入裝有20g碎冰的燒杯中，先用50mL乙醚萃取，水相再用三氯甲烷(2xl00m丄)萃取，再用適量水洗滌一次，加入無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得黃色固體(0.41g)。粗產(chǎn)物用三氯甲烷重結(jié)晶，真空干燥，得土黃色固體0.36g,含量>98%，收率56.0%。權(quán)利要求1、一種化合物20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿，其結(jié)構(gòu)如下3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的合成方法，其特征是過硫酸銨和硫酸亞鐵的摩爾比為18-22:1。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠酰基)喜樹堿的合成方法，其特征是溶劑為60%-80%的硫酸。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的合成方法，其特征是反應(yīng)溫度為20-30°C。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠酰基)喜樹堿的合成方法，其特征是反應(yīng)時(shí)間4-6小時(shí)。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的合成方法，其特征是萃取劑先用乙醚，再用三氯甲烷。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿的合成方法，其特征是重結(jié)晶溶劑為三氯甲烷。全文摘要一種20(S)-7-(2-糠?；?喜樹堿及其合成方法，屬化學(xué)合成領(lǐng)域，其特征是以糠醛為原料，在20(S)-喜樹堿的7位引入親脂性基團(tuán)2-糠?；?，用過硫酸銨和硫酸亞鐵做自由基引發(fā)劑、硫酸作溶劑、常溫反應(yīng)，然后經(jīng)兩次萃取、洗滌、干燥、蒸餾、重結(jié)晶，本發(fā)明使用無機(jī)酸作溶劑無機(jī)鹽作自由基引發(fā)劑，易于分離、純化，反應(yīng)時(shí)間短，副反應(yīng)少，收率較高，試劑溶劑較為便宜，反應(yīng)條件溫和能耗低節(jié)省能源。文檔編號(hào)C07D491/22GK101402639SQ20081013630公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月26日優(yōu)先權(quán)日2008年11月26日發(fā)明者李響敏,李群生,中秦,聶麗娟申請(qǐng)人:南昌大學(xué)