專利名稱：：高純度藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種制備高純度藥物的方法，特別是制備高純度頭孢哌酮鈉或者高純度他唑巴坦鈉的方法，還提供一種制備高純度頭孢哌酮鈉與高純度他唑-巴坦鈉復(fù)方粉針劑的方法，以及根據(jù)上述方法制備得到的高純度藥物或高純度藥物組合物，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：頭孢哌酮，分子式C25H27N90S2，英文名為cefoperazone，化學(xué)名為(6R，7R)-3-[[(1-甲基-lH-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對(duì)羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]-辛-2烯-2-甲酸，為第三代頭孢菌素類抗生素，通過(guò)抑制敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用。他唑巴坦，分子式d。H識(shí)S，英文名為Tazobactam，化學(xué)名為(2S)-(2a，3P，5a)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3_三唑-l-甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-羧酸-4，4-二氧化物，其除了對(duì)奈瑟菌科和不動(dòng)桿菌外，對(duì)其他細(xì)菌無(wú)抗菌活性，但是他唑巴坦對(duì)由e—內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的e—內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐藥菌對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，并且他唑巴坦與青霉素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。由于他唑巴坦可與某些青霉素結(jié)合蛋白相結(jié)合，因此敏感菌株對(duì)頭孢哌酮和他唑巴坦的復(fù)方制劑的敏感性較單用頭孢哌酮時(shí)更強(qiáng)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮(鈉)和他唑巴坦(鈉)聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。目前使用的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方制劑存在有效成分純度不高，雖然也采用了在制備原料的過(guò)程中多次精制來(lái)提高原料的純度，但效果并不理想，相關(guān)雜質(zhì)含量仍然很高，因此，存在在給藥人體時(shí)引起的副作用較大等問(wèn)題，尤其是當(dāng)將頭孢哌酮與他唑巴坦或二者的鈉鹽制成可注射復(fù)方制劑，比如粉針劑時(shí)，純度不高及其帶來(lái)副作用較為明顯的問(wèn)題極為嚴(yán)重。本申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真地研究發(fā)現(xiàn)，將通常用于物質(zhì)分析與分離的技術(shù)凝膠杵層析與反向柱層析結(jié)合用于純化頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，尤其是鈉鹽中，出人意料地可獲得高純度的上述藥物，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種制備高純度藥物的方法，所述藥物選自頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，其包括如下步驟(1)取藥物粗品，經(jīng)凝膠柱層析，用低級(jí)垸基醇水溶液作為洗脫劑，收集藥物含量不小于92%的洗脫流分；(2)取上述步驟(1)所得洗脫流分，經(jīng)反向柱層析，以烷基鍵合相硅膠為填料，用含水有機(jī)溶劑作為洗脫劑，收集藥物含量不小于9弧的洗脫流分。在本文中，所述頭孢哌酮或他唑巴坦的鹽優(yōu)選頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉。所述頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉粗品可以由頭孢哌酮或他唑巴坦粗品在氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或者氧化鈉的存在下形成的。在本文中，歩驟(1)中的凝膠柱可以選自聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯(lián)葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優(yōu)選交聯(lián)葡聚糖凝膠柱，更優(yōu)選,S印hadexLH系列的凝膠柱，例如S印hadexLH-20或S印hadexLH-60，最優(yōu)選S印hadexLH-20柱；步驟(1)中的低級(jí)烷基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優(yōu)選乙醇；步驟(1)中的洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；歩驟(2)中的填料選自C"Cs或U的填料，優(yōu)選Q的填料；歩驟(2)中的有機(jī)溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，優(yōu)選甲醇或者乙醇，更優(yōu)選乙醇；步驟(2)中的洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。在本文中，步驟(2)中所述的收集藥物含量不小于99%的洗脫流分，優(yōu)選收集藥物含量不小于99.5%的洗脫流分，例如藥物含量為99.5%的洗脫流分，更優(yōu)選收集藥物含量不小于99.8%的洗脫流分，例如藥物含量為99.8%的洗脫流分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中步驟(1)中的凝膠柱選自S印hadexLH-20凝膠柱，洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；步驟(2)中的反向柱層析為BUCHI中壓制備色譜儀層析，填料為反相U填料，洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。本發(fā)明還提供按照上述任一種方法制備得到的高純度藥物或含有這些高純度藥物的藥物組合物。本發(fā)明還提供一種制備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑的方法，其中分別選用藥物頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉，按照上述任一種制備高純度藥物的方法分別得到高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉，然后按照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉=4:l至8:l的比例混合，優(yōu)選按照照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉=4:1或8:1的比例混合，分裝即可。在一個(gè)優(yōu)選的制備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑的實(shí)施方案中，將高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉混合后，粉碎成60-100目的粉末，然后在無(wú)菌條件卜分裝，優(yōu)選在無(wú)閨'室內(nèi)100級(jí)條件下按1.0-2.5g/瓶分裝。本發(fā)明還提供按照本發(fā)明的上述方法制備得到的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種制備高純度頭孢哌酮鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)頭孢哌酮鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經(jīng)S印hadexLH-20凝膠柱層析，用80%95%乙醇水溶液作為洗脫劑，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小于92%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經(jīng)BUCHI中壓制備色譜儀層析，用反相U填料柱，用70%95%乙醇水溶液進(jìn)行梯度洗脫，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)頭孢哌酮鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經(jīng)S印hadexLH-20凝膠柱層析，用80%95%乙醇作為洗脫劑，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小于92%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經(jīng)BUCHI中壓制備色譜儀層析，用反相Cw填料杵，用70%95%乙醇進(jìn)行梯度洗脫，收集頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，冷凍干燥，分別制得高純度的頭孢哌酮鈉和高純度的他唑巴坦鈉原料；(3)將步驟(2)所得高純度的頭孢哌酮鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然后在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)條件下分裝成(1.02.5g)/瓶規(guī)格的注射劑。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，復(fù)方制劑中頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4:l至8:l可獲得最佳的協(xié)同治療效果。為了便于臨床上使用，優(yōu)選每單位制劑中含頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉1.0g2.5g。在本說(shuō)明書中，如果沒(méi)有特別地說(shuō)明，所采用的裝置、設(shè)備、儀器、技術(shù)、工藝、原料、方法、步驟等都是本領(lǐng)域技術(shù)已知的，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員按照公知技術(shù)可以獲得的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的制備高純度頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，尤其是鈉鹽的方法具有下述優(yōu)點(diǎn)1.所制備的頭孢哌酮、他唑巴坦鈉或其鹽尤其是鈉鹽的純度非常高，其純度大于或等于99.0%，甚至高達(dá)99.5%，更甚至高達(dá)99.8%，或更高。2.純化過(guò)程無(wú)污染、成本低，所有溶劑均可回收使用，便于工業(yè)連續(xù)化生3.去除了很多水不溶性雜質(zhì)，提高了頭孢哌酮、他唑巴坦鈉或其鹽尤其是鈉鹽在水屮的溶解性，同時(shí)提高其水溶液的穩(wěn)定性。4.所用層析柱可重復(fù)使用，使用次數(shù)達(dá)20次以上，極大地降低了生產(chǎn)成本。具體實(shí)施方案下面將參照具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明優(yōu)選方案的說(shuō)明，而并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1將注射用頭孢哌酮鈉原料500g溶于2000ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用95%乙醇溶液1200ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量大于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟閁烷基鍵合相硅膠。用95%乙醇溶液1500ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的頭孢哌酮鈉原料424.Og，純度為99.5%，收率為84.8%。將注射用他唑巴坦鈉原料500g溶于1800ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用95%乙醇溶液1000ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量大于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟閁烷基鍵合相硅膠。用95%乙醇溶液1100ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的他唑巴坦鈉原料.417.0§，純度為99.4%，收率為83.4%。將所制備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按4:1的重量比混合，粉碎過(guò)60目篩，在無(wú)菌室百級(jí)條件卜分裝，每瓶含l.125g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑。實(shí)施例2將注射用頭孢哌酮鈉lOOOg原料溶于3000ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-60，用80%乙醇溶液1600ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟镚烷基鍵合相硅膠。用70X乙醇溶液1800ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的頭孢哌酮鈉原料822.lg，純度為99.6%，收率為82.2°/0。將注射用他唑巴坦鈉原料600g溶于1500ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-60,用80%乙醇溶液800ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟?V烷基鍵合相硅膠。用70。％乙醇溶液900ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的他唑巴坦鈉原料483.6g，純度為99.6%，收率為80.6%。將所制備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按8:1的重量比混合，粉碎過(guò)80目篩，在無(wú)菌室百級(jí)條件下分裝，每瓶含1.0g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑。實(shí)施例3將注射用頭孢哌酮鈉800g原料溶于2400ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用85%乙醇溶液1200ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟?V烷基鍵合相硅膠。用80X乙醇溶液1000ml進(jìn)行洗脫，收集頭孢哌酮鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的頭孢哌酮鈉原料667.2g，純度為99.5%，收率為83.4%。將注射用他唑巴坦鈉原料500g溶于1500ml水，對(duì)所得溶液進(jìn)行凝膠層析，所用層析柱的填料為S印hadexLH-20，用85%乙醇溶液900ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于92%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向?qū)游鲋奶盍蠟镃i烷基鍵合相硅膠。用80X乙醇溶液800ml進(jìn)行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的他唑巴坦鈉原料410.5g，純度為99.5%，收率為82.1%。將所制備的高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料按4:1的重量比混合，粉碎過(guò)100目篩，在無(wú)菌室百級(jí)條件下分裝，每瓶含2.0g，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑。實(shí)施例4按實(shí)施例1制備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然后按8:1的重量比混合，粉碎過(guò)80目篩，在無(wú)菌室百級(jí)條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑，每單位粉針劑含2.25g頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。實(shí)施例5按實(shí)施例2制備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然后按4:1的重量比混合，粉碎過(guò)100目篩，在無(wú)菌室百級(jí)條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑，每單位粉針劑含2.5g頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。實(shí)施例6按實(shí)施例3制備高純度的頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉原料，然后按4:1的重量比浥合，粉碎過(guò)60目篩，在無(wú)菌室100級(jí)條件下分裝，即得頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑，每單位粉針劑含1.Og頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉。穩(wěn)定性研究對(duì)實(shí)施例卜6所制備的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。同時(shí)進(jìn)行高溫4(TC、相對(duì)濕度75。/。士5^條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月和溫度25-C、相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月的考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，所得數(shù)據(jù)如表1-3所示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例5白色粉末5.4符合規(guī)定1.90100.8101.2實(shí)施例6白色粉末5.6符合規(guī)定1.89102.0100.3表2高溫4(TC、相對(duì)濕度75%±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)含量(%)(%)頭孢哌酮他唑巴坦實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.8799.7跳6實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.86100.4100.2實(shí)施例3白色粉末5.5符合規(guī)定1.8899.898.7l月實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.84101.1101.9實(shí)施例5白色粉末5.4符合規(guī)定1.90100.7101.1實(shí)施例6白色粉末5.5符合規(guī)定1.88102.0100.2實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.8899.5100.4實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.87100.3100.1實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.9099.898.52月實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.86101.0101.9實(shí)施例5白色粉末5.4符合規(guī)定1.91100.7101.0實(shí)施例6白色粉末5.6符合規(guī)定1.90101.8100.2實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.9099.4100.4實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.88100.2跳0實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1.,9199.798.53月實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.88100.8102.0實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1.93100.6■9實(shí)施例6白色粉末5.5符合規(guī)定1.,90101.7■16月實(shí)施例1白色粉末5.3符合規(guī)定1.,9399.2100.3實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.,90100.199.8實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1,,9299.598.3實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.90100.7101.7實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1.95跳4100.7實(shí)施例6白色粉末5.4符合規(guī)定1.92101.5100.0表3溫度25'C、；相對(duì)濕度60%±10%條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)含量(%)(%)頭孢哌酮他唑巴坦實(shí)施例1白色粉末5.5符合規(guī)定1.8699.7100.5實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.87100.5100.2實(shí)施例3白色粉末5.5符合規(guī)定1..8899.898.53月實(shí)施例4白色粉末5.5符合規(guī)定1.85101.0102.0實(shí)施例5白色粉末5.4符合規(guī)定1.92100.6101.2實(shí)施例6白色粉末5.6符合規(guī)定1.90101.8100.2實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.8899.5100.4實(shí)施例2白色粉末5.4符合規(guī)定1.87■4100.0實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.9099.698.56月實(shí)施例4G色粉末5.5符合規(guī)定1.86101.1101.8實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1.91100.7101.3實(shí)施例6白色粉末5.5符合規(guī)定1.91101.9100.2實(shí)施例1白色粉末5.4符合規(guī)定1.,8999.4100.2實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1,.86100.4100.1實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1..9199.798.49月實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.,86101.0101.7實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1..93100.5皿，0實(shí)施例6白色粉末5.5符合規(guī)定1..93101.7跳012月實(shí)施例1Ci色粉末5.3符合規(guī)定1.,9丄99.4跳3實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1,.88跳3100.0實(shí)施例3白色粉末5.3符合規(guī)定1.9399.698.2實(shí)施例4白色粉末5.4符合規(guī)定1.89100.8101.5實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1.94100.4101.1實(shí)施例6白色粉末5.6符合規(guī)定1.94101.699.9實(shí)施例1白色粉末5.3符合規(guī)定1.9399.2100.3實(shí)施例2白色粉末5.3符合規(guī)定1.91100.3100.1實(shí)施例3白色粉末5.4符合規(guī)定1.9599.598.018月實(shí)施例4fl色粉末5.3符合規(guī)定1.91100.7101.3實(shí)施例5白色粉末5.3符合規(guī)定1.96100.3101.0實(shí)施例6白色粉末5.4符合規(guī)定1.97101.599.8由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉粉針劑質(zhì)量?jī)?yōu)于標(biāo)準(zhǔn)要求，且經(jīng)過(guò)加速6個(gè)月和長(zhǎng)期18個(gè)月等實(shí)驗(yàn)后，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)尤其是純度無(wú)明顯變化，均優(yōu)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，證實(shí)了本發(fā)明的制備的樣品質(zhì)量穩(wěn)定性非常好。上述根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種制備高純度藥物的方法，所述藥物選自頭孢哌酮、他唑巴坦或其鹽，其包括如下步驟(1)取藥物粗品，經(jīng)凝膠柱層析，用低級(jí)烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集藥物含量不小于92％的洗脫流分；(2)取上述步驟(1)所得洗脫流分，經(jīng)反向柱層析，以烷基鍵合相硅膠為填料，用含水有機(jī)溶劑作為洗脫劑，收集藥物含量不小于99％的洗脫流分。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述藥物選自頭孢哌酮鈉或他唑巴坦鈉。3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的凝膠柱選自聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯(lián)葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優(yōu)選交聯(lián)葡聚糖凝膠柱，更優(yōu)選S印hadexLH系列的凝膠柱，最優(yōu)選S印hadexLH_20柱；步驟(2)中的填料選自C4、G或d8的填料，優(yōu)選ds的填料。4.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的低級(jí)烷基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優(yōu)選乙醇；步驟(2)中的有機(jī)溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者乙酸乙酯，優(yōu)選甲醇或者乙醇，更優(yōu)選乙醇。5.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(1)中的洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；歩驟(2)中的洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。6.權(quán)利要求1或2的方法，其中歩驟(1)中的凝膠柱選自S印hadexLH-20凝膠柱，洗脫劑為80%95%的乙醇水溶液；步驟(2)中的反向柱層析為BUCHI中壓制備色譜儀層析，填料為反相U填料，洗脫劑為70%95%的乙醇水溶液。7.按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法制備得到的高純度藥物或含有這些高純度藥物的藥物組合物。8.—種制備頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑的方法，其中分別選用藥物頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉，按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法分別得到高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉，然后按照頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉二4:l至8:l的比例混合，分裝即可。9.權(quán)利要求8的方法，其中在將高純度的頭孢哌酮鈉與高純度的他唑巴坦鈉混合后，粉碎成60-100目的粉末，然后在無(wú)菌條件下分裝。10.按照權(quán)利要求8或9的方法制備得到的頭孢哌酮鈉與他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑。全文摘要本發(fā)明提供一種制備高純度藥物的方法，特別是制備高純度頭孢哌酮鈉或者他唑巴坦鈉的方法，還提供一種制備高純度頭孢哌酮鈉與高純度他唑巴坦鈉復(fù)方粉針劑的方法，以及根據(jù)上述方法制備得到的高純度藥物或高純度藥物組合物。文檔編號(hào)C07D499/00GK101348493SQ20081013962公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2008年9月2日優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日發(fā)明者陶靈剛申請(qǐng)人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司