專利名稱：一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢曲松二鈉(Ceftriaxone Disodium)是第三代頭孢菌素類抗生素，用于敏感致 病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨 和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預防。目前，在市場上銷售的注射用頭孢曲松 二鈉存在的主要問題是在配劑使用過程中，溶液混濁，產(chǎn)生可能的質(zhì)量變化。根據(jù)相應(yīng)的研 究，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)此混濁的主要原因一是因為藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，二是因為膠塞。由于頭孢曲松二 鈉與丁基膠塞的相容性問題導致的溶液渾濁，國家食品藥品監(jiān)督管理局曾下發(fā)《關(guān)于做好 注射用頭孢曲松二鈉處理工作的通知》(食藥監(jiān)市函2008118號)，要求注射用頭孢曲松二 鈉生產(chǎn)企業(yè)自查自檢，并于2008年12月1日前收回由于丁基膠塞原因而有可能導致澄清 度不合格的產(chǎn)品。對2008年12月1日以后在藥品流通、使用環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)澄清度不合格注射 用頭孢曲松二鈉，按《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定進行查處。在分析可能影響溶液澄清度的膠塞 成分時，發(fā)現(xiàn)丁基膠塞中的易揮發(fā)性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，容易從膠 塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。并在試驗中發(fā)現(xiàn)頭孢 曲松二鈉與丁基膠塞的作用方式主要是物理吸附，數(shù)理統(tǒng)計的結(jié)果也顯示丁基膠塞中的揮 發(fā)性成分與頭孢曲松二鈉溶液的澄清度之間存在明顯的相關(guān)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為解決現(xiàn)有技術(shù)難題，提供一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方 法，解決頭孢曲松二鈉注射劑澄清度問題，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障公眾用藥安全。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在制作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉 或海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩(wěn)定性，并在一定程度上有效解決頭孢曲 松二鈉注射劑澄清度問題，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障公眾用藥安全。一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活 性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入穩(wěn)定劑，然后再加入成鹽劑進行反應(yīng)結(jié)晶 而制得，穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉?；旌先苊绞怯啥燃淄榕c乙醇、水組成的混合溶媒，胺類中間反應(yīng)物指的是三乙 胺或二異丙胺，在7-ACT和AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清，加入穩(wěn)定劑硫酸鈉、聚丙烯酸鈉 或海藻酸鈉，再加入成鹽劑乙酸鈉，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養(yǎng) 晶處理，然后再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結(jié)晶析出，最后經(jīng) 常規(guī)的結(jié)晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松二鈉成品。本發(fā)明中，混合溶媒的組成體積比為二氯甲烷乙醇水=8:1:1。產(chǎn)品的生產(chǎn)要符合行業(yè)要求，并且其它沒有提及的工藝情況同常規(guī)操作，如反應(yīng)物的配料情況符合反應(yīng)要求、三乙胺或二異丙胺與7-ACT用量配比關(guān)系、反應(yīng)溫度、養(yǎng)晶時 間、結(jié)晶時間、干燥溫度，等等。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小 (40-60cmHg)、壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加 以保護，完全除去西林瓶內(nèi)空氣成分，保護藥品穩(wěn)定性，貯存時間長，穩(wěn)定性好；加蓋上的鹵 (溴)化丁基膠塞，灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8 μ g/20cm2，能使丁基膠塞中 的易揮發(fā)性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起 藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。本發(fā)明由于在制作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或 海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩(wěn)定性，并在一定程度上有效解決頭孢曲松 二鈉鈉注射劑澄清度問題，保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障公眾用藥安全；同時，加蓋上的鹵(溴)化丁 基膠塞灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8 μ g/20cm2,能使丁基膠塞中的易揮發(fā)性 成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度 的下降，降低藥物溶液的澄清度。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步說明。實施例1第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸 瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應(yīng)，溫度 6-8°C;反應(yīng)澄清，加入鹽酸水溶液調(diào)PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩(wěn)定劑為硫酸鈉2g，再加 入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理，然后 再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結(jié)晶析出，最后經(jīng)常規(guī)的結(jié)晶洗 滌、干燥后處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內(nèi)空氣成分；第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8 μ g/20cm2的鹵 (溴)化丁基膠塞，即完成。實施例2第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸 瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應(yīng)，溫度 6-8°C;反應(yīng)澄清，加入鹽酸水溶液調(diào)PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩(wěn)定劑為聚丙烯酸鈉2g， 再加入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理， 然后再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結(jié)晶析出，最后經(jīng)常規(guī)的結(jié) 晶洗滌、干燥后處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內(nèi)空氣成分；
第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8μ g/20cm2的鹵 (溴)化丁基膠塞，即完成。實施例3第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應(yīng)，溫度 6-8°C;反應(yīng)澄清，加入鹽酸水溶液調(diào)PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩(wěn)定劑為海藻酸鈉2g，再 加入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理，然 后再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結(jié)晶析出，最后經(jīng)常規(guī)的結(jié)晶 洗滌、干燥后處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內(nèi)空氣成分；第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8μ g/20cm2的鹵 (溴)化丁基膠塞，即完成。
權(quán)利要求
一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入穩(wěn)定劑，然后再加入成鹽劑進行反應(yīng)結(jié)晶而制得，其特征在于穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，其特征在于混合溶 媒是由二氯甲烷與乙醇、水組成的混合溶媒，胺類中間反應(yīng)物指的是三乙胺或二異丙胺， 在7-ACT和AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清，加入穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉， 再加入成鹽劑乙酸鈉，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理，然后 再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結(jié)晶析出，最后經(jīng)常規(guī)的結(jié)晶洗 滌、干燥后處理得頭孢曲松二鈉成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，其特征在于 在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、壓縮空氣壓力 (5.0-7.0kg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除去西林瓶內(nèi)空 氣成分，保護藥品穩(wěn)定牲，貯存時間長，穩(wěn)定性好。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，其特征在于力口 蓋上的鹵(溴)化丁基膠塞，灰分遺留殘渣低于35%，硫化物含量低于8yg/20cm2。
全文摘要
一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng)，加入穩(wěn)定劑，然后再加入成鹽劑進行反應(yīng)結(jié)晶而制得，穩(wěn)定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。同時，加蓋上的鹵(溴)化丁基膠塞灰分遺留殘渣低于35％，硫化物含量低于8μg/20cm2，能使丁基膠塞中的易揮發(fā)性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。
文檔編號C07D501/36GK101812077SQ20101011679
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日
發(fā)明者李捍雄 申請人:廣東一品紅藥業(yè)有限公司