專利名稱：完全沒有溶劑的酸頭孢替坦和獲得它的方法
頭孢替坦是一種重要的抗生素，它在耐更常見的抗生素的革蘭氏陰性菌感染的治療中已使用多年，并且特征在于式(I) 它以二鈉鹽經(jīng)靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射給藥。
在US 4263432的權(quán)利要求7中要求保護(hù)頭孢替坦，它是特定的式(I)化合物。
該專利的權(quán)利要求9保護(hù)其一種互變異構(gòu)體，作為鈉鹽其特征在于式(II) 通過包括文獻(xiàn)中公知的多個步驟的化學(xué)合成方法獲得式(I)的產(chǎn)物，然而在該方法結(jié)束時獲得的產(chǎn)物含有少量在合成期間形成的式(II)的化合物，其在最終溶液中互變異構(gòu)化得到式(I)化合物沒有進(jìn)行完全。因此，可注射的無菌溶液含有式(I)化合物的二鈉鹽以及少量式(II)化合物。美國藥典第28號定義“頭孢替坦注射液”是式(I)的酸性化合物和碳酸氫鈉在注射用水和一種或多種緩沖劑中的等滲無菌溶液。通過液相色譜分析頭孢替坦顯示存在兩個不同保留時間的峰，該溶液含有不低于90％和不大于120％的標(biāo)簽上所述的頭孢替坦。
在Chem.Pharm.Bull.37(7)1864-1869(1989)中公布的研究顯示，在堿性pH的水溶液中有利于頭孢替坦互變異構(gòu)化。同時，兩個互變異構(gòu)體的體外微生物學(xué)活性看上去幾乎相等，而它們的藥動學(xué)行為可以不同，因此從臨床行為的角度，這兩種互變異構(gòu)體可以不同。前述的內(nèi)容已明顯證實(shí)，已知的技術(shù)不包括一種適用于除去或者至少使式(I)的可注射無菌頭孢替坦中式(II)的互變異構(gòu)體的含量最小化的方法。因此一種能夠制備沒有雜質(zhì)并且互變異構(gòu)體(II)含量(HPLC)不大于0.5％的頭孢替坦的方法的重要性是顯而易見的。
本申請的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)一種可以顯著降低式(II)的互變異構(gòu)體含量的方法，該方法不使用溶劑，而僅用水，因此提供沒有溶劑的頭孢替坦酸，由此可以獲得一種可注射的凍干產(chǎn)物，它同樣沒有溶劑。考慮到可商購獲得的頭孢替坦酸具有1.0-1.5％的總?cè)軇┖?，而由其獲得的鈉鹽含有總共約0.16％的以下溶劑乙醇、甲醇、甲乙酮和正丁醇，因此這種事實(shí)尤其重要。
本發(fā)明的方法能夠獲得式(I)的頭孢替坦，它含有上至0.5％的酸式式(II)的互變異構(gòu)體，其中K.F上至2.5％，干燥內(nèi)容物為至少99.0％，并且完全沒有溶劑。
本發(fā)明還涉及式(I)的酸頭孢替坦，它完全沒有溶劑。
該方法的特征在于，用選自稀鹽酸和稀磷酸的酸將含有二氧化碳和上至5％的所述式(II)的互變異構(gòu)體的pH 7.5的頭孢替坦水溶液慢慢且逐漸地酸化至pH 3.4，同時使該溶液保持?jǐn)嚢璨⑶姨幱谡婵铡?0℃-35℃的溫度下，以便除去二氧化碳，然后將所述溶液進(jìn)一步酸化至pH 1.5，從而使式(I)的頭孢替坦結(jié)晶，將其濾出并洗滌，然后將此頭孢替坦恢復(fù)至pH小于7的溶液，在HP 20 SS樹脂上吸附該溶液，然后用等滲水洗脫，得到一溶液，通過用稀鹽酸將該溶液酸化至pH 1.5使前述式(I)的頭孢替坦沉淀。
從接下來的非限制性實(shí)施例給出的具體實(shí)施方式
的詳細(xì)描述，本方法的實(shí)施將更清楚。
實(shí)施例通過文獻(xiàn)中的已知方法，由20g 7β-[2-溴乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢烯(cephem)-4-甲酸二苯甲酯制備含有粗頭孢替坦的水溶液。最后步驟獲得含有二氧化碳并且互變異構(gòu)體含量≤5％的pH 7.5的溶液。此時未進(jìn)一步進(jìn)行向頭孢替坦的互變異構(gòu)化并且通常就此將產(chǎn)物分離。
然而，在該具體情況下在10-15℃下用15％HCl將該溶液酸化至pH5.15以控制二氧化碳出現(xiàn)。將該溶液保持在攪拌、22mm Hg的真空、20℃和5.15的恒定pH下。加入1.67g的10％磷酸將pH校正至4.5。使該溶液再次處于真空下進(jìn)一步除去二氧化碳，從而獲得260ml含有12.94g頭孢替坦的溶液。用2g脫色碳使其脫色，將其濾出并用3份總共53ml的去礦物質(zhì)水洗滌。脫色溶液處于pH 5。用10％磷酸將其pH校正至3.5，升溫至30-35℃，再次在31mmHg的真空下攪拌。重復(fù)操作用10％磷酸校正至恒定pH 3.2并在真空下攪拌。在30℃下用5％HCl將pH再次降至2.5，同時在真空下攪拌。繼續(xù)該步驟，在30℃、真空下再次將pH降至1.5，持續(xù)30分鐘。
然后將溶液冷卻至+5℃并保持?jǐn)嚢璩掷m(xù)30分鐘。頭孢替坦結(jié)晶，濾出，用1％HCl洗滌，然后用去礦物質(zhì)水洗滌，兩者均預(yù)冷卻至+5℃。得到33g粗且濕潤的頭孢替坦，其中互變異構(gòu)體(II)的含量(HPLC)為2-10％。
在+5℃下將該產(chǎn)物加入到152ml等滲水中并分份加入4.46g碳酸氫鈉，同時保持pH≤7。用5％HCl將得到的溶液調(diào)節(jié)至pH 5.5，將其保持在真空下除去殘余的二氧化碳。
溶液含有12.9g頭孢替坦，其中互變異構(gòu)體為3.8％。在41分鐘內(nèi)將得到的溶液通過一含有240ml適當(dāng)調(diào)節(jié)的HP 20 SS樹脂的直徑為32mm柱。用等滲水進(jìn)行洗脫。在約60分鐘內(nèi)收集250g含有≤0.2％互變異構(gòu)體的富集部分。
在20℃下用10％磷酸將所得的溶液酸化至pH 3.4-3.5，然后在真空、20℃下保持30分鐘。將溫度升高至30-35℃直到泡沫消失，然后加入5％HCl至pH 2.5。在30℃下將溶液保持?jǐn)嚢?小時。結(jié)束時用5％HCl使pH進(jìn)一步降至1.5。在30℃下30分鐘之后將溶液冷卻至5℃并在該溫度下攪拌2小時。
將該混合物過濾，用50ml 5％HCl洗滌該產(chǎn)物，然后用100ml等滲水洗滌，兩者均預(yù)冷卻至5℃。產(chǎn)物在45-50℃下干燥直到K.F≤2.5％。
產(chǎn)率12.33g，其本身滴定率(HPLC)為97.4％，互變異構(gòu)體(II)含量(HPLC)小于0.5％并且沒有殘余溶劑。
權(quán)利要求
1.獲得式(I)頭孢替坦的方法 所述頭孢替坦含有上至0.5％的酸式的式(II)互變異構(gòu)體 其K.F.上至2.5％，干燥內(nèi)容物為至少99.0％并且完全沒有溶劑，所述方法的特征在于，用選自稀鹽酸和稀磷酸的酸將含有二氧化碳和上至5％的所述式(II)的互變異構(gòu)體的pH 7.5的頭孢替坦水溶液慢慢且逐漸地酸化至pH 3.4，同時使該溶液保持?jǐn)嚢璨⑶姨幱谡婵铡?0℃-35℃的溫度下，以便除去二氧化碳，然后將所述溶液進(jìn)一步酸化至pH 1.5，從而使式(I)的頭孢替坦結(jié)晶，將其濾出并洗滌，然后將所述頭孢替坦恢復(fù)至pH小于7的溶液，在HP 20 SS樹脂上吸附該溶液，然后用等滲水洗脫，獲得一溶液，通過用稀鹽酸將該溶液酸化至pH 1.5來使前述式(I)的頭孢替坦從中沉淀。
2.式(I)的頭孢替坦 其特征在于它完全沒有溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種獲得基本上沒有互變異構(gòu)體的頭孢替坦酸的方法，首先分離具有有限互變異構(gòu)體含量的粗產(chǎn)物，然后通過色譜柱純化。本發(fā)明還涉及由此獲得的完全沒有溶劑的酸性頭孢替坦。
文檔編號C07D501/16GK1876659SQ20061008441
公開日2006年12月13日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者M·斯諾尼, A·多納德利 申請人:艾斯.多伯法股份公司