專利名稱：一種吡喹酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體，尤其涉及一種吡喹酮的制備方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于吡喹酮的合成，現(xiàn)在主要有以下三種方法
1. 采用二乙腈胺作為主要原料的合成方法，該方法相對(duì)而言，原料較不 易得，并且各步反應(yīng)條件要求比較苛刻，且成本會(huì)高于市場(chǎng)售價(jià)，不具有市場(chǎng) 化的條件；
2. 苯乙胺為原料的合成方法，該方法能實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)，有效的控制了污 染，但是該方法合成路線中用到了鹵代乙醛縮二甲醇等原料，該原料價(jià)格昂貴， 使得成本較高，不符合市場(chǎng)要求；
3. 采用異喹啉作為原料的合成方法，該方法為目前應(yīng)用最為廣泛的方法， 但是生產(chǎn)過(guò)程中步驟較長(zhǎng)，各步反應(yīng)操作較為復(fù)雜，能耗較大，成本也逐漸接 近售價(jià)，利潤(rùn)比較薄。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種反應(yīng)流 程短、能耗低、收率高的吡喹酮的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn) 一種吡喹酮的制備方法，其 特征在于，該方法包括以下步驟
(1)將異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中反應(yīng) 得到黃色固體為第一步產(chǎn)物； a(2)將第一步產(chǎn)物加入高壓氫化釜中，在催化劑的作用下通入氫氣反應(yīng) 得到第二步產(chǎn)物；
(3)將第二步產(chǎn)物和乙酸乙酯，攪拌溶解后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳 酸鈉，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)得到固體為吡喹酮的粗 品，經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品；
所述的方法包括以下步驟
(1) 將摩爾比為h 1.05-1.2: 0.03-0.06的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和 三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中，然后加入水，水的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40 倍，在再加入1， 2-二氯乙烷，1， 2-二氯乙垸的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40 倍，加畢后攪拌均勻，然后用冷卻至-25 -15。C，然后滴加環(huán)己甲酰氯，環(huán)己甲 酰氯的加入量與異喹啉的摩爾比為1.05-1.2: l倍，滴加過(guò)程溫度不超過(guò)-15°〇， 滴加完畢后繼續(xù)在-5 5'C下攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)，然后升至室溫，加入二氯甲烷， 二氯甲烷的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40倍，攪拌20-60分鐘，分出二氯甲垸 層，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色固體為第一步產(chǎn)物；
(2) 在高壓氫化釜中加入第一步產(chǎn)物，和第一步產(chǎn)物質(zhì)量20-40倍的無(wú)水 甲醇，攪拌溶解后加入第一步產(chǎn)物質(zhì)量0.02-0.08倍的催化劑，然后通入氫氣， 保持壓力在2-4MPa，并加熱至40-6(TC，反應(yīng)6-8小時(shí)，然后放氣直至常壓， 過(guò)濾回收催化劑，然后濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到第二步產(chǎn)物；
(3) 先量取第二步產(chǎn)物，和第二步產(chǎn)物質(zhì)量8-12倍的乙酸乙酯，攪拌溶<formula>formula see original document page 6</formula>解后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉的加入量與
第二步產(chǎn)物的摩爾比為2.2-2.5: 1，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，氯乙?氯的滴加量與第二步產(chǎn)物的摩爾比為1.05-1.2: 1，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺?應(yīng)1-5小時(shí)，然后升溫至70-9(TC，再攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，然后過(guò)濾除去不溶物， 反應(yīng)混合物依次用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮除去溶劑，得到固體 為吡喹酮的粗品，經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品。
所述的步驟(1)的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶的摩爾 比為1: 1.05-1.2: 0.05。
所述的步驟(1)的冷卻采用冰鹽水浴冷卻至-2(TC。
所述的步驟(1)的環(huán)己甲酰氯滴加完畢后繼續(xù)在0'C下攪拌反應(yīng)，加入二 氯甲烷后攪拌30分鐘。
所述的步驟(2)的催化劑為含釕5%的Ru/C催化劑，催化劑的加入量為 第一步產(chǎn)物質(zhì)量的0.05倍。
所述的步驟(3)的氯乙酰氯滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，然后 升溫至8(TC，再攪拌反應(yīng)4小時(shí)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明改進(jìn)了傳統(tǒng)方法的不足之處，并且只經(jīng)過(guò)三步反 應(yīng)就得到產(chǎn)物，具有合成步驟短，原料都是市售，極為易得等優(yōu)點(diǎn)，并且反 應(yīng)條件相對(duì)溫和且工藝簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，易于控制，無(wú)需復(fù)雜的 設(shè)備。并且可以套用現(xiàn)有設(shè)備，縮短了反應(yīng)流程，降低了能耗，在降低污染的 同時(shí)便于實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)，此外由于不再用到苯甲酰氯作為反應(yīng)原料，并且反應(yīng) 總收率也有所提高，因此也有效的控制了成本。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 實(shí)施例1在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的三頸瓶中加
入異喹啉(12.9g， O.lmol)，吡啶(0.4g， 5mmol)和氰化鈉(5.9g， 0.12mol)，然后 再加入水(300ml)， 1， 2-二氯乙烷(300ml)，攪拌均勻后用冰鹽水浴冷卻到-20 °C，然后緩慢滴加苯甲酰氯(16.2g， O.llmol)，滴加過(guò)程中保持反應(yīng)混合物溫度 不超過(guò)-15"C ，滴加完畢后繼續(xù)再O"C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后再撤去冰鹽水浴， 慢慢升至室溫，然后加入二氯甲垸(300ml)，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后， 過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮得到黃色固體為第一步產(chǎn)物(24.6g)，收率92.5%. 熔點(diǎn)125-127°C.
在高壓氫化反應(yīng)釜中，加入第一步產(chǎn)物(26.6g， 0.1mol)和無(wú)水甲醇(600ml)， 然后加入含釕5%的Ru/C催化劑(1.3g)，攪拌均勻后密閉反應(yīng)釜，通入氫氣， 直至氫氣壓力顯示為3MPa，然后升溫至55'C,攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后 放空，直至為常壓，冷卻至室溫后過(guò)濾回收催化劑，濾液減壓濃縮蒸去無(wú)水甲 醇，析出固體，收集后干燥得到第二步產(chǎn)物(26.4g)，收率97.1%.無(wú)需進(jìn)一步純 化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng).
<formula>formula see original document page 7</formula>
在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的三頸瓶中加入第二步產(chǎn)物 (27.2g， O.lmol)，乙酸乙酯(320ml)和無(wú)水碳酸鉀(31.8g, 0.23mol)，攪拌均勻后 緩慢滴加氯乙酰氯(13.6g， 0.12mol)，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，然后再 升溫至8(TC下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物， 乙酸乙酯層依次用水和飽和食鹽水洗漆后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥后過(guò)濾除 去千燥劑后，濾液減壓蒸餾除去溶劑，收集固體得到吡喹酮粗品，粗品經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇重結(jié)晶后得到吡喹酮精品(26.4g)，收率84.6%.熔點(diǎn)136-141°C. 實(shí)施例2
其他步驟與實(shí)施例l相同，只是A步驟的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的三頸瓶中加 入異喹啉(12.9g， O.lmol)，吡啶(0.4g， 5mmol)和氰化鈉(5.4g， O.llmol)，然后 再加入水(300ml)， 1， 2-二氯乙垸(300ml)，攪拌均勻后用冰鹽水浴冷卻到-20 °C，然后緩慢滴加苯甲酰氯(17.7g， O.llmol)，滴加過(guò)程中保持反應(yīng)混合物溫度 不超過(guò)-15"C，滴加完畢后繼續(xù)再O'C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后再撤去冰鹽水浴， 慢慢升至室溫，然后加入二氯甲烷(300ml)，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后， 過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮得到黃色固體為第一步產(chǎn)物(24.3g)，收率91.4%. 實(shí)施例3
其他步驟與實(shí)施例l相同，只是B步驟的制備方法如下 在高壓氫化反應(yīng)釜中，加入第一步產(chǎn)物(26.6g， 0.1mol)和無(wú)水甲醇(650ml)， 然后加入含釕5%的Ru/C催化劑(1.3g)，攪拌均勻后密閉反應(yīng)釜，通入氫氣， 直至氫氣壓力顯示為4MPa，然后升溫至4(TC，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后 放空，直至為常壓，冷卻至室溫后過(guò)濾回收催化劑，濾液減壓濃縮蒸去無(wú)水甲 醇，析出固體，收集后千燥得到第二步產(chǎn)物(25.1g)，收率92.3%.無(wú)需進(jìn)一步純 化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng). 實(shí)施例4
其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和磁力攪拌裝置的三頸瓶中加入第二步產(chǎn)物 (27.2g， O.lmol)，乙酸乙酯(350ml)和無(wú)水碳酸鉀(34.5g， 0.25mol)，攪拌均勻后 緩慢滴加氯乙酰氯(12.4g， O.llmol)，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，然后再 升溫至8(TC下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物， 乙酸乙酯層依次用水和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥后過(guò)濾除 去干燥劑后，濾液減壓蒸餾除去溶劑，收集固體得到吡喹酮粗品，粗品經(jīng)過(guò)無(wú) 水乙醇重結(jié)晶后得到吡喹酮精品(26.1g)，收率83.7%。 實(shí)施例5
一種吡喹酮的制備方法，該方法包括以下步驟(1) 將摩爾比為l: 1.05: 0.03的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或 者吡啶加入反應(yīng)器中，然后加入水，水的加入量為異喹啉質(zhì)量的20倍，在再 加入l， 2-二氯乙垸，1， 2-二氯乙垸的加入量為異喹啉質(zhì)量的20倍，加畢后攪 拌均勻，然后用冷卻至-25'C，然后滴加環(huán)己甲酰氯，環(huán)己甲酰氯的加入量與異 喹啉的摩爾比為1.05: l倍，滴加過(guò)程溫度不超過(guò)-15'C，滴加完畢后繼續(xù)在-5 下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后升至室溫，加入二氯甲垸，二氯甲烷的加入量為異喹 啉質(zhì)量的20倍，攪拌20分鐘，分出二氯甲垸層，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾 除去溶劑，得到黃色固體為第一步產(chǎn)物。
(2) 在高壓氫化釜中加入第一步產(chǎn)物，和第一步產(chǎn)物質(zhì)量20倍的無(wú)水甲 醇，攪拌溶解后加入第一步產(chǎn)物質(zhì)量0.02倍的催化劑，然后通入氫氣，保持壓 力在2MPa，并加熱至4(TC，反應(yīng)6小時(shí)，然后放氣直至常壓，過(guò)濾回收催化 劑，然后濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到第二步產(chǎn)物。
(3) 先量取第二步產(chǎn)物，和第二步產(chǎn)物質(zhì)量8倍的乙酸乙酯，攪拌溶解 后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉的加入量與第 二步產(chǎn)物的摩爾比為2.2: 1，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，氯乙酰氯的?加量與第二步產(chǎn)物的摩爾比為1.05: 1，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)， 然后升溫至7(TC，再攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后過(guò)濾除去不溶物，反應(yīng)混合物依次 用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮除去溶劑，得到固體為吡喹酮的粗品， 經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品。
實(shí)施例6
一種吡喹酮的制備方法，該方法包括以下步驟 (1)將摩爾比為1: 1.2: 0.06的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或 者吡啶加入反應(yīng)器中，然后加入水，水的加入量為異喹啉質(zhì)量的40倍，在再 加入l， 2-二氯乙烷，1， 2-二氯乙烷的加入量為異喹啉質(zhì)量的40倍，加畢后攪 拌均勻，然后用冷卻至-15"C，然后滴加環(huán)己甲酰氯，環(huán)己甲酰氯的加入量與異 喹啉的摩爾比為1.2: 1倍，滴加過(guò)程溫度不超過(guò)-15'C，滴加完畢后繼續(xù)在5 r下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后升至室溫，加入二氯甲烷，二氯甲烷的加入量為異 喹啉質(zhì)量的40倍，攪拌60分鐘，分出二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸 餾除去溶劑，得到黃色固體為第一步產(chǎn)物。(2) 在高壓氫化釜中加入第一步產(chǎn)物，和第一步產(chǎn)物質(zhì)量40倍的無(wú)水甲 醇，攪拌溶解后加入第一步產(chǎn)物質(zhì)量0.08倍的催化劑，然后通入氫氣，保持壓 力在4MPa，并加熱至6(TC，反應(yīng)8小時(shí)，然后放氣直至常壓，過(guò)濾回收催化 劑，然后濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到第二步產(chǎn)物。
(3) 先量取第二步產(chǎn)物，和第二步產(chǎn)物質(zhì)量12倍的乙酸乙酯，攪拌溶解 后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉的加入量與第 二步產(chǎn)物的摩爾比為2.5: 1，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，氯乙酰氯的?加量與第二步產(chǎn)物的摩爾比為1.2: 1，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)， 然后升溫至卯'C，再攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后過(guò)濾除去不溶物，反應(yīng)混合物依次 用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮除去溶劑，得到固體為吡喹酮的粗品， 經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品。
權(quán)利要求
1. 一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中反應(yīng)得到黃色固體為第一步產(chǎn)物；(2)將第一步產(chǎn)物加入高壓氫化釜中，在催化劑的作用下通入氫氣反應(yīng)得到第二步產(chǎn)物；(3)將第二步產(chǎn)物和乙酸乙酯，攪拌溶解后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)得到固體為吡喹酮的粗品，經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的 方法包括以下步驟(1)將摩爾比為1: 1.05-1.2: 0.03-0.06的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和 三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中，然后加入水，水的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40 倍，在再加入1， 2-二氯乙垸，1， 2-二氯乙垸的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40 倍，加畢后攪拌均勻，然后用冷卻至-25 -15"C，然后滴加環(huán)己甲酰氯，環(huán)己甲酰氯的加入量與異喹啉的摩爾比為1.05-1.2: l倍，滴加過(guò)程溫度不超過(guò)-15。C， 滴加完畢后繼續(xù)在-5 5T:下攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)，然后升至室溫，加入二氯甲烷， 二氯甲垸的加入量為異喹啉質(zhì)量的20-40倍，攪拌20-60分鐘，分出二氯甲烷 層，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色固體為第一步產(chǎn)物；(2) 在高壓氫化釜中加入第一步產(chǎn)物，和第一步產(chǎn)物質(zhì)量20-40倍的無(wú)水 甲醇，攪拌溶解后加入第一步產(chǎn)物質(zhì)量0.02-0.08倍的催化劑，然后通入氫氣， 保持壓力在2-4MPa，并加熱至40-6(TC，反應(yīng)6-8小時(shí)，然后放氣直至常壓， 過(guò)濾回收催化劑，然后濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到第二步產(chǎn)物；(3) 先量取第二步產(chǎn)物，和第二步產(chǎn)物質(zhì)量8-12倍的乙酸乙酯，攪拌溶 解后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉的加入量與 第二步產(chǎn)物的摩爾比為2.2-2.5: 1，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，氯乙?氯的滴加量與第二步產(chǎn)物的摩爾比為1.05-1.2: 1，滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺?應(yīng)1-5小時(shí)，然后升溫至70-90°C，再攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，然后過(guò)濾除去不溶物， 反應(yīng)混合物依次用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮除去溶劑，得到固體 為吡喹酮的粗品，經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)的異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶的摩爾比為1: 1.05-1.2: 0.05。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(1)的冷卻采用冰鹽水浴冷卻至-2(TC。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的步驟(i)的環(huán)己甲酰氯滴加完畢后繼續(xù)在ox:下攪拌反應(yīng)，加入二氯甲烷后攪拌30分鐘。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(2)的催化劑為含釕5%的Ru/C催化劑，催化劑的加入量為第一步產(chǎn)物 質(zhì)量的0.05倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述的 步驟(3)的氯乙酰氯滴加完畢后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，然后升溫至8(TC， 再攪拌反應(yīng)4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡喹酮的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將異喹啉、氰化鈉或者氰化鉀和三乙胺或者吡啶加入反應(yīng)器中反應(yīng)得到黃色固體為第一步產(chǎn)物；(2)將第一步產(chǎn)物加入高壓氫化釜中，在催化劑的作用下通入氫氣反應(yīng)得到第二步產(chǎn)物；(3)將第二步產(chǎn)物和乙酸乙酯，攪拌溶解后加入無(wú)水碳酸鉀或者無(wú)水碳酸鈉，然后在室溫?cái)嚢柘碌渭勇纫阴Ｂ?，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)得到固體為吡喹酮的粗品，經(jīng)無(wú)水甲醇重結(jié)晶后得到精品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有縮短了反應(yīng)流程，降低了能耗，提高了總收率等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101445507SQ20081020799
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者蔣中良 申請(qǐng)人:上海萬(wàn)祥實(shí)業(yè)有限公司