專(zhuān)利名稱(chēng)：一種紅霉素的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紅霉素的結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
紅霉素，C37H67N013，分子量733. 94，是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，抗菌譜與青霉素
相似并略廣，對(duì)6+菌有很強(qiáng)的抗菌作用，可用作含紅霉素的制劑原料或作為紅霉素衍生物
的起始物料。
<formula>formula see original document page 3</formula> CN1513864A公開(kāi)了紅霉素鹽制備紅霉素的動(dòng)態(tài)控制結(jié)晶方法，這種方法用到的溶 劑是丙酮和水，得到的產(chǎn)品紅霉素A含量小于93% ，紅霉素結(jié)晶的含水量大于3. 5% 。紅霉 素結(jié)晶的干基生物效價(jià)小于930 ii /mg。 本發(fā)明使用的是新的溶劑，得到的紅霉素質(zhì)量更好，其紅霉素結(jié)晶中紅霉素 A(HPLC方法檢測(cè))含量大于94. 5%，紅霉素結(jié)晶含二氯甲烷量小于600ppm，紅霉素結(jié)晶的 含水量小于2. 5%，紅霉素結(jié)晶的干基生物效價(jià)大于940ii /mg。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種紅霉素的結(jié)晶方法，可獲得紅霉素A含量更高的產(chǎn)品。 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種紅霉素的結(jié)晶方法，包括如下步驟 1)先將紅霉素或紅霉素鹽類(lèi)化合物在堿性條件下溶解到二氯甲烷或其混合溶劑
中，得紅霉素溶液； 2)然后將所述紅霉素溶液從37t:到-5t:之間進(jìn)行梯度降溫，使紅霉素結(jié)晶形成
懸浮液； 3)再將懸浮液分離得到紅霉素結(jié)晶； 4)最后進(jìn)行洗滌、干燥。 其中，所述紅霉素鹽類(lèi)化合物為硫氰酸紅霉素或乳酸紅霉素。 所述的二氯甲烷混合溶劑中還可含有乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一種或其它類(lèi)似的醇類(lèi)、酮類(lèi)或酯類(lèi)溶劑；其混合溶劑中二氯甲烷的體積含量在60 100 %之間。 所述堿性條件是指紅霉素溶解時(shí)溶液的pH在8. 6 12。
本發(fā)明所述紅霉素溶液中紅霉素A的含量為4 20%。 在結(jié)晶的時(shí)候，從約37t:到約_51:間的結(jié)晶時(shí)間為2 36小時(shí)，降溫速度為每小
時(shí)降溫1 l(TC，其中可在23 28"養(yǎng)晶1 10小時(shí)效果較佳。 所述分離可采用本領(lǐng)域常用的設(shè)備，比如離心分離機(jī)、過(guò)濾設(shè)備等。 離心分離得到的紅霉素結(jié)晶可以使用有機(jī)溶劑或純水進(jìn)行洗滌，并采用干燥的方
法除去殘留溶劑。 所述用于洗滌晶體的有機(jī)溶劑為二氯甲烷含量大于90%的有機(jī)溶劑，其他成分可以是醇類(lèi)、酮類(lèi)或酯類(lèi)有機(jī)溶劑。 經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明所得到的紅霉素結(jié)晶中紅霉素A (HPLC方法檢測(cè))含量大于94. 5%，含二氯甲烷量小于600ppm，含水量小于2. 5%，干基生物效價(jià)大于940y /mg。
本發(fā)明利用了紅霉素在含有二氯甲烷的溶劑中溶解度隨溫度下降而降低的事實(shí)，將溶有紅霉素的二氯甲烷溶液從高溫梯度冷卻到低溫，使紅霉素結(jié)晶的方法，得到紅霉素A含量更高的產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 將200克硫氰酸紅霉素加入到500mL 二氯甲烷中，攪拌加熱到37。C，調(diào)pH到12直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約14%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到24°C ，養(yǎng)晶2小時(shí)，在5小時(shí)內(nèi)將溫度降到_4°C ，抽濾分離，用20mL 二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘。固體干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為95. 2%，含二氯甲烷量150ppm，含水量1. 0%，干基生物效價(jià)948ii /mg。
實(shí)施例2 將100克紅霉素加入到600mL 二氯甲烷中，攪拌加熱到35°C ，調(diào)ffl到10直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約16%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到2『C，養(yǎng)晶5小時(shí)，在5小時(shí)內(nèi)將溫度降到-2t:，抽濾，用20mL 二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘，干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為96. 0 % ，含二氯甲烷量178卯m，含水量0.9%，干基生物效價(jià)955 ii /mg。
實(shí)施例3 將100克硫氰酸紅霉素及含有其它雜質(zhì)的混合物，加入到300mL 二氯甲烷和丙酮混合溶劑(二氯甲烷的體積含量為60%)中，攪拌加熱到34t:，調(diào)pH到12直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約15%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到231:，養(yǎng)晶1小時(shí)，在16小時(shí)內(nèi)將溫度降到3°C ，抽濾，用20mL 二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘，干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為94. 6 % ，含二氯甲烷量352ppm，含水量2.2%，干基生物效價(jià)941 ii /mg。
實(shí)施例4
將100克紅霉素加入到600mL二氯甲烷中，加入20mL丙酮，攪拌加熱到35。C，調(diào)pH到9. 8直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約15%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到2fC，養(yǎng)晶2小時(shí)，在8小時(shí)內(nèi)將溫度降到Ot:，抽濾，用20mL二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘，干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為95. 4% ，含二氯甲烷量247ppm，含水量1. 2%，干基生物效價(jià)946ii /mg。
實(shí)施例5 將100克硫氰酸紅霉素及含有其它雜質(zhì)的混合物，加入到300mL二氯甲烷中，加入50mL乙酸丁酯(或乙酸乙酯)，攪拌加熱到34°C ，調(diào)pH到12直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約15%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到23t:，養(yǎng)晶2小時(shí)，在16小時(shí)內(nèi)將溫度降到_5°C ，抽濾，用20mL 二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘，干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為94. 8 % ，含二氯甲烷量385ppm，含水量1.1%，干基生物效價(jià)943 y /mg。
實(shí)施例6 將100克含紅霉素的混合物加入到600mL 二氯甲烷中，加入30mL乙醇，攪拌加熱到35t:，調(diào)pH到8. 6直到溶液澄清，分去上層水相，得到含紅霉素A約15%的二氯甲烷溶液，將此溶液降溫到23°C ，養(yǎng)晶2小時(shí)，在12小時(shí)內(nèi)將溫度降到0°C ，抽濾，用20mL 二氯甲烷洗滌晶體，繼續(xù)抽濾5分鐘，干燥得到紅霉素，其紅霉素A含量為96. 0 % ，含二氯甲烷量180卯m，含水量1.2%，干基生物效價(jià)944 y /mg。 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
一種紅霉素的結(jié)晶方法，其特征在于，包括如下步驟1)先將紅霉素或紅霉素鹽類(lèi)化合物在堿性條件下溶解到二氯甲烷或其混合溶劑中得紅霉素溶液；2)然后將所述紅霉素溶液從37℃到-5℃之間進(jìn)行梯度降溫，使紅霉素結(jié)晶形成懸浮液；3)再將懸浮液分離得到紅霉素結(jié)晶；4)最后進(jìn)行洗滌、干燥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述的二氯甲烷混合溶劑中還含有乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一種；其混合溶劑中二氯甲烷的體積含量在60 100%之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述堿性條件是指紅霉素溶解時(shí)溶液的pH在8. 6 12。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述紅霉素溶液中紅霉素A的含量為4 20X。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述結(jié)晶方法，其特征在于，所述梯度降溫時(shí)，從37t:到-5t:之間的結(jié)晶時(shí)間為2 36小時(shí)，降溫速度為每小時(shí)降溫1 l(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述梯度降溫時(shí)，在23 2『C時(shí)養(yǎng)晶1 10小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶方法，其特征在于，所述洗滌采用有機(jī)溶劑或純水進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷含量大于90%的有機(jī)溶劑，其他成分為醇類(lèi)、酮類(lèi)或酯類(lèi)有機(jī)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種紅霉素的結(jié)晶方法，使用含有二氯甲烷的溶劑為制備溶劑，將得到的紅霉素二氯甲烷溶液從高溫梯度冷卻到低溫，使紅霉素結(jié)晶的方法，得到的紅霉素A含量更高。
文檔編號(hào)C07H17/00GK101724000SQ200810225310
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日
發(fā)明者宋魯寧, 馬小平 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司