專利名稱：6－11雙環(huán)紅霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備橋接紅霉素衍生物的方法和中間體，以及它們各自藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯抗生素在治療上起著非常重要的作用，特別是當新病原體出現(xiàn)時。結(jié)構(gòu)上的區(qū)別涉及內(nèi)酯環(huán)的大小以及糖的數(shù)目和性質(zhì)(中性或堿性)。依據(jù)內(nèi)酯環(huán)的大小(12、14、15或16個原子)對大環(huán)內(nèi)酯進行分類。大環(huán)內(nèi)酯抗生素類(14-、15-和16元環(huán)衍生物)表現(xiàn)出許多特征(抗菌譜、副作用和生物利用度)。常用的大環(huán)內(nèi)酯中有紅霉素、克拉霉素和阿奇毒素。用3-氧代部分替換3-紅霉支糖的大環(huán)內(nèi)酯稱為酮內(nèi)酯，表現(xiàn)出對革蘭陰性細菌和大環(huán)內(nèi)酯耐受性革蘭陽性細菌的提高的活性。尋找對于抵抗MLSB-耐藥菌株(MLSB＝大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-B型鏈陽性菌素(Streptogramines))具有活性、同時又能保持大環(huán)內(nèi)酯在穩(wěn)定性、耐受性和藥物代謝動力學(xué)方面的綜合性能的大環(huán)內(nèi)酯化合物已經(jīng)成為主要目標。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供制備橋接大環(huán)化合物的方法。在本發(fā)明的一個實施方式中，通式I的紅霉素衍生物與通式II的化合物在鈀(0)催化劑存在下反應(yīng)。本發(fā)明還涉及提高產(chǎn)率，減少形成中間體的反應(yīng)步驟，以及大規(guī)模生產(chǎn)橋接大環(huán)內(nèi)酯。
本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的方法適用于合成6-11雙環(huán)紅霉素和酮內(nèi)酯衍生物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方式中，該方法包括以下步驟通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與通式II的化合物任選在鈀催化劑存在下反應(yīng)，生成通式III的化合物，其中，通式I為 通式II為 通式III為 各R1獨立地選自氫、?；⒐柰榛?、取代或未取代的飽和或不飽和的脂族基、取代或未取代的飽和或不飽和的脂環(huán)族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的雜芳族基、飽和或不飽和的雜環(huán)基；各R3和R4獨立地選自氫、?；⑷〈蛭慈〈娘柡突虿伙柡偷闹寤?、取代或未取代的飽和或不飽和的脂環(huán)族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的雜芳族基、飽和或不飽和的雜環(huán)基；或者R3和R4可以與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)或芳香雜環(huán)；Q獨立地選自R1、OR1或OC(O)R1；Z獨立地選自R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)NR3R4、OS(O)nR1或
J或G中的一個是氫，另一個選自R1、OR1或NR3R4；或者，J和G與它們所連接的碳原子一起形成選自以下的結(jié)構(gòu)C＝O、C＝NR1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1、C＝NNHCONR3R4、C＝NNHS(O)nR1、或C＝N-N＝CHR1；R11獨立地選自R1；Rp獨立地選自R1；m是整數(shù)；和n是0、1或2。
通式I的化合物的優(yōu)選實施方式是通式I-a和I-b的化合物 在一個最優(yōu)選的實施方式中，通式I的化合物是通式(I-c)的化合物 盡管通式I的化合物是優(yōu)選的，但是其它含有兩個或多個親核部分(例如，-OH、-NH2、-NH-等)的大環(huán)混合物也可以替代通式為I的原料。
通式II的化合物的優(yōu)選實施方式是其中R11是氫和/或R1是叔丁基的化合物。
可用于制備通式(III)的化合物的通式(II)的化合物可通過包括以下步驟的方法制得通式(II-a)的化合物與C1-C6烷基酸酐在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)，其中，通式(II-a)為 通式III的化合物的優(yōu)選實施方式包括通式III-a和III-b的化合物 通式III的化合物的最優(yōu)選實施方式是通式III-c的化合物 通式(III)的化合物可在制備通式(IV)的化合物時用作中間體，通式(IV)為 通式IV的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(IV-a)和(IV-b)的化合物
通式(IV)的化合物的最優(yōu)選實施方式是通式(IV-c)的化合物 因此，本發(fā)明的另一個實施方式是包括以下步驟的方法用酸的水溶液使通式(III)的化合物水解，提供通式(IV)的化合物。
通式(IV)的化合物在制備通式(V)的化合物時用作中間體， 通式(V)的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(V-a)和(V-b)的化合物 因此，本發(fā)明進一步的一個實施方式是包括以下步驟的方法用還原劑還原通式(IV)的化合物，提供通式(V)的化合物。
通式(V)的化合物可在制備通式(VI)的化合物時用作中間體，
通式(VI)的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(VI-a)和(VI-b)的化合物 因此，本發(fā)明的另一個實施方式是包括以下步驟的方法用酰化劑?；ㄊ?V)的化合物，提供通式(VI)的化合物。
通式(VI)的化合物可在制備通式(VII)的化合物時用作中間體， 通式(VII)的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(VII-a)和(VII-b)的化合物
因此，本發(fā)明進一步的一個實施方式是包括以下步驟的方法用一種或多種能進行氧化裂解反應(yīng)的裂解劑使通式(VI)的化合物發(fā)生氧化裂解反應(yīng)，提供通式(VII)的化合物。
通式(VII)的化合物可在制備通式(VIII)的化合物時用作中間體， 通式(VIII)的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(VIII-a)和(VIII-b)的化合物 因此，本發(fā)明的另一個實施方式是包括以下步驟的方法用一種或多種氧化劑氧化通式(VII)的化合物，提供通式(VIII)的化合物。
通式(VIII)的化合物可在通式(IX)的化合物的合成中用作中間體， 通式(VIII)的化合物的優(yōu)選實施方式是通式(VIII-a)和(VIII-b)的化合物
通式(IX)的化合物的最優(yōu)選實施方式是通式(IX-c)的化合物 因此，本發(fā)明進一步的一個實施方式是包括以下步驟的方法通式(VIII)的化合物與通式(X)的化合物反應(yīng)，提供通式(IX)的化合物，其中通式(X)為R1-O-NH2(X)。在該方法的一個優(yōu)選實施方式中，用通式(XI)的化合物處理通式(VIII)的化合物，提供通式(IX-c)的化合物，其中，通式(XI)為 通式(XI)的化合物在本發(fā)明的方法中是特別有用的中間體，可通過包括以下步驟的方法來制備a)使吡唑與6-氯煙酸酯在堿存在下反應(yīng)，提供通式(XI-a)的化合物 b)用還原劑還原通式(XI-a)的化合物，提供通式(XI-b)的化合物 c)用氯化劑鹵化通式(XI-b)的化合物，提供通式(XI-c)的化合物 d)在堿存在下，向通式(XI-c)的化合物中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或N-羥基丁二酰胺(sucinamide)，提供通式(XI-d)的化合物
式中A和B各為氫，或者與它們所連接的碳一起形成選自以下的環(huán)狀部分芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、脂環(huán)族、或取代的脂環(huán)族；以及e)用堿在給質(zhì)子有機溶劑中水解通式(XI-d)的化合物。
定義以下是用來描述本發(fā)明的各種術(shù)語的定義。除了在一些特定的情況下是有限制的，這些定義對于在整個說明書和權(quán)利要求書中單獨或作為大基團的一部分使用的相應(yīng)術(shù)語來說都適用。
“脂族基”是非芳族部分，可含有碳原子、氫原子、鹵素原子、氧原子、氮原子或其它原子的任意組合，并且任選含有一個或多個不飽和單元，例如雙鍵和/或三鍵。脂族基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，優(yōu)選含有約1到24個碳原子，更通常含有約1到12個碳原子。除了脂族烴基外，脂族基還包括，例如，多烷氧基烷基(諸如聚亞烷基二醇)、聚胺和聚亞胺。此類脂族基可以進一步被取代。
合適的脂族或芳族取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保護的羥基、脂族醚基、芳族醚基、氧(代)基、-NO2、-CN、任選被鹵素取代的-C1-C12-烷基(諸如全鹵代烷基)、任選被鹵素取代的C2-C12-烯基、任選被鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、被保護的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-CO2-C1-C12-烷基、-CO2-C2-C12-烯基、-CO2-C2-C12-炔基、-CO2-C3-C12-環(huán)烷基、-CO2-芳基、-CO2-雜芳基、-CO2-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲硫基甲基。應(yīng)理解，芳基、雜芳基、烷基等可進一步被取代。
文中所用的術(shù)語“C2-C12烯基”或“C2-C6烯基”指由含有2到12個或2到6個碳原子且至少具有一個碳碳雙鍵的烴部分通過除去一個氫原子后得到的單價基。烯基包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯烴基等。
文中所用的術(shù)語“取代的烯基”指被一個、兩個、三個或更多個脂族取代基取代的上述定義的“C2-C12烯基”或“C2-C6烯基”。
文中所用的術(shù)語“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”指由含有2到12個或2到6個碳原子且至少具有一個碳碳三鍵的烴部分通過除去一個氫原子后得到的單價基。代表性的炔基包括，但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
文中所用的術(shù)語“取代的炔基”指被一個、兩個、三個或更多個脂族取代基取代的上述定義的“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”。
文中所用的術(shù)語″C1-C6烷氧基″指通過氧原子與母體分子部分連接的上述定義的C1-C6烷基。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基。
文中所用的術(shù)語“鹵”和“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的原子。
文中所用的術(shù)語“芳基”或“芳族基”指含有一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)體系，包括，但不限于，苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基(idenyl)等。
文中所用的術(shù)語″取代的芳基″或″取代的芳族基″指被一個、兩個、三個或更多個芳族取代基取代的芳基或芳族基。
文中所用的術(shù)語“芳基烷基”指通過C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基與母體化合物連接的芳基。例子包括，但不限于，芐基、苯乙基等。
文中所用的術(shù)語“取代的芳基烷基”指被一個、兩個、三個或更多個芳族取代基取代的芳基烷基。
文中所用的術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族基”指符合以下條件的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的芳族基或環(huán)具有5到10個環(huán)原子且至少一個環(huán)原子選自S、O和N，沒有、有一個或兩個環(huán)原子是其它雜原子(獨立選自S、O和N)，剩余的環(huán)原子是碳，其中，環(huán)中含有的任何N或S可任選被氧化。雜芳基包括，但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并烷基、喹喔啉基等。芳香雜環(huán)可通過碳原子或雜原子與化學(xué)結(jié)構(gòu)鍵合。
文中所用的術(shù)語“取代的雜芳基”或“取代的雜芳族基”指被一個、兩個、三個或更多個芳族取代基取代的雜芳基或雜芳族基。
文中所用的術(shù)語“脂環(huán)族基”指通過除去單環(huán)或二環(huán)的飽和碳環(huán)化合物的一個氫原子得到的一價基。例子包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基和二環(huán)[2.2.2]辛基。
文中所用的術(shù)語“取代的脂環(huán)族基”指被一個、兩個、三個或更多個脂族取代基取代的脂環(huán)族基。
文中所用的術(shù)語“雜環(huán)”指非芳族的5-、6-或7-元環(huán)，或者二環(huán)或三環(huán)基的稠合體系，其中(i)各環(huán)含有1到3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，(ii)各五元環(huán)具有0到1個雙鍵，各6元環(huán)具有0到2個雙鍵，(iii)雜原子氮和硫可任選被氧化，(iv)雜原子氮可任選被季銨化，(iv)上述環(huán)中的任意環(huán)可與苯環(huán)稠合，(v)剩余的環(huán)原子是碳原子，它們可任選被氧取代。代表性的雜環(huán)烷基包括，但不限于，[1，3]二氧戊環(huán)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、喹喔啉基、噠嗪酮基和四氫呋喃基。
文中所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)基”指被一個、兩個、三個或更多個脂族取代基取代的雜環(huán)基。
文中所用的術(shù)語“雜芳基烷基”指通過C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基與母體化合物連接的雜芳基。例子包括，但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
文中所用的術(shù)語“取代的雜芳基烷基”指用一個、兩個、三個或更多個芳族取代基進行獨立替換而被取代的上述定義的雜芳基烷基。
術(shù)語“烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NH(C1-C12烷基)的基。
術(shù)語“二烷基氨基”指具有結(jié)構(gòu)-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)的基，其中C1-C12烷基如前文所定義。二烷基氨基的例子是，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示酯基，即通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
文中所用的術(shù)語“甲醛基(carboxaldehyde)”指通式為-CHO的基。
文中所用的術(shù)語“羧基”指通式為-COOH的基。
文中所用的術(shù)語“羧酰胺基”指通式為-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)、-C(O)NH2、NHC(O)(C1-C12烷基)、N(C1-C12烷基)C(O)(C1-C12烷基)等的基。
文中所用的術(shù)語“羥基保護基團”指本領(lǐng)域技術(shù)中已知的用來保護羥基以避免在合成過程中發(fā)生不利反應(yīng)的易發(fā)生化學(xué)變化的部分。在所述合成步驟后，可以選擇性地除去文中所述的羥基保護基團。T.H.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley &Sons，紐約(1999)中概括性地描述了本領(lǐng)域中已知的羥基保護基團。羥基保護基團的例子包括芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙氧基羰基、乙?；⒓姿峄?、氯乙?；?、三氟乙?；?、甲氧基乙酰基、苯氧基乙?；⒈郊柞；?、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、芐基、對-甲氧基芐基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、2，2，2-三氯(triehloro)乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等。用于本發(fā)明的優(yōu)選的羥基保護基團是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
文中所用的術(shù)語″被保護的羥基″指用上述定義的羥基保護基團保護的羥基，這些羥基保護基團包括芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙?；?、三氟乙?；?、甲氧基乙?；?、苯氧基乙?；?、苯甲?；?、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、芐基、對甲氧基芐基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺?；?、對甲苯磺?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等。用于本發(fā)明的優(yōu)選的羥基保護基團是乙?；?Ac或-C(O)CH3)、苯甲?；?Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
文中所用的術(shù)語“氨基保護基團”指本領(lǐng)域中已知的用來保護氨基以避免在合成過程中發(fā)生不利反應(yīng)的易發(fā)生化學(xué)變化的部分。在所述合成步驟后，可以選擇性地除去文中所述的氨基保護基團。T.H.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，紐約(1999)中概括性地描述了本領(lǐng)域中已知的氨基保護基團。氨基保護基團的例子包括，但不限于，叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、芐氧基羰基等。
文中所用的術(shù)語“被保護的氨基”指用上述氨基保護基團保護的氨基。
術(shù)語“酰基”包括由酸得到的殘基，所述酸包括，但不限于，羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亞磷酸。例子包括脂族碳?；⒎甲逄减；⒅寤酋；?、芳族亞磺?；?sulfinyl)、脂族亞磺?；?、芳族磷酸酯基和脂族磷酸酯基。
文中所用的術(shù)語“非質(zhì)子溶劑”指對于質(zhì)子活性為相對惰性的溶劑，即不與給質(zhì)子體反應(yīng)。例子包括，但不限于烴，諸如己烷和甲苯；例如，鹵代烴，諸如二氯甲烷、氯乙烯、氯仿等；雜環(huán)化合物，諸如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮；醚，諸如二乙醚、雙-甲氧基甲基醚。此類化合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的，并且根據(jù)反應(yīng)物的溶解度、反應(yīng)物的活性和優(yōu)選的溫度范圍等因素，優(yōu)選用于特定化合物和反應(yīng)條件的單獨一種溶劑或它們的混合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。其它關(guān)于非質(zhì)子溶劑的討論見有機化學(xué)讀本或?qū)Ｕ摚鏞rganic Solvents PhysicalProperties and Methods of Purification，第四版，由John A.Riddick等人編輯，第II卷，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。
文中所用的術(shù)語″給質(zhì)子有機溶劑″指容易提供質(zhì)子的溶劑，例如醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。此類溶劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的，并且根據(jù)反應(yīng)物的溶解度、反應(yīng)物的活性和優(yōu)選的溫度范圍等因素，優(yōu)選用于特定化合物和反應(yīng)條件的單獨一種溶劑或它們的混合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。其它關(guān)于給質(zhì)子溶劑的討論見有機化學(xué)讀本或?qū)Ｕ?，例如Organic Solvents Physical Propertiesand Methods of Purification，第四版，由John A.Riddick等人編輯，第II卷，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。
文中所用的術(shù)語“氧化劑”指用于將大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的3-羥基氧化為3-羰基的試劑。適用于本發(fā)明方法的氧化劑是Swern氧化劑(二甲基亞砜和選自二環(huán)己基碳二亞胺、乙酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯或三氧化硫的親電子化合物)、Dess Martin氧化劑或Corey-Kim氧化劑中的任一種。優(yōu)選的氧化方法是使用Corey-Kim氧化劑N-氯丁二酰亞胺-二甲基硫化物的絡(luò)合物。
文中所用的術(shù)語“鈀催化劑”指任選負載的鈀(0)，諸如鈀金屬、負載在碳上的鈀、負載在酸性、堿性或中性氧化鋁上的鈀等；鈀(0)絡(luò)合物，諸如四(三苯基膦)鈀(0)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)；鈀(II)鹽，諸如乙酸鈀或氯化鈀；鈀(II)絡(luò)合物，諸如氯化烯丙基鈀(II)二聚體、(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)、雙(乙酸基)雙(三苯基膦)鈀(II)和雙(乙腈)二氯鈀(II)。
本發(fā)明所設(shè)想的取代基和變體的組合只是那些能形成穩(wěn)定化合物的組合。文中所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”指具有足以完成制備的穩(wěn)定性且能在足夠長的時間內(nèi)保持化合物完整性以應(yīng)用于文中具體目的的化合物。
可以從反應(yīng)混合物中分離合成的化合物，再通過柱層析、高壓液相色譜或重結(jié)晶等方法進行純化。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員能意識到的，合成文中所述通式的化合物的其他方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。另外，可以交替的次序或順序進行不同的合成步驟，以得到所需化合物?？捎糜诤铣晌闹兴龌衔锏暮铣苫瘜W(xué)轉(zhuǎn)化和保護基團方法學(xué)(保護和去保護)在本領(lǐng)域是已知的，包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette編輯的Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中所述的。
本發(fā)明的化合物可通過附加一些合適的官能團來進行改性，從而提高選擇性的生物性質(zhì)。此類改性在本領(lǐng)域是已知的，可包括能提高進入特定生物體系(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透性、提高口服有效性、提高允許注射給藥的溶解性、改變代謝和改變排泄速率的那些改性。
文中所述的化合物含有一個或多個不對稱中心，因此產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它可根據(jù)絕對立體化學(xué)定義的立體異構(gòu)體形式，如(R)-或(S)-，或針對氨基酸的(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有這類可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋和旋光純(pure)形式?？赏ㄟ^上述的步驟由光學(xué)異構(gòu)體各自的光學(xué)活性前體或通過拆分外消旋混合物來制備光學(xué)異構(gòu)體。拆分可以在拆分試劑存在下，通過層析或反復(fù)結(jié)晶或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這些技術(shù)的某些組合來進行。關(guān)于拆分的具體詳細描述可見于Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中。當文中所述的化合物含有烯鍵式雙鍵、其它不飽和基團、或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則是指該化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體或順式-和反式-異構(gòu)體。同樣地，也旨在包括所有互變異構(gòu)體形式。文中出現(xiàn)的任何碳碳雙鍵的構(gòu)形只是為了簡便的原則而加以選擇，并非旨在指定一個特定的構(gòu)形，除非文中另有說明的除外；這樣，在文中特別地作為反式描述的碳碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可以是順式、反式或這兩種形式以任意比例的混合物。
文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指在合理醫(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適用于與人體和低等動物的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等且符合適當效益/風(fēng)險比的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細描述的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可在最終分離和純化本發(fā)明化合物的過程中原位制備，或通過游離堿官能團與合適的有機酸反應(yīng)來單獨地制備。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于，無毒性酸加成鹽，這是用無機酸或有機酸或使用其它本領(lǐng)域中已知的方法如離子交換法形成的氨基的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機酸例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物(hydroiodide)、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括，鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。如果合適的話，其它藥學(xué)上可接受的鹽包括使用抗衡離子形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子，抗衡離子諸如鹵素、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6個碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。
文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”指在體內(nèi)水解的酯，包括那些易于在人體內(nèi)分解留下母體化合物或其鹽的酯。合適的酯基團包括，例如，由藥學(xué)上可接受的脂族羧酸、特別是烷酸、烯酸、環(huán)烷酸和二元烷酸(其中每個烷基或烯基部分最好不超過6個碳原子)得到的那些酯基團。特定的酯的例子包括，但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
文中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的藥物前體”指在合理的醫(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適用于與人體和低等動物的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，符合適當效益/風(fēng)險比例，并且對于它們的目標用途是有效的本發(fā)明化合物的藥物前體，以及本發(fā)明化合物的兩性離子形式(如果可能的話)。文中所用的“藥物前體”指在體內(nèi)可通過代謝作用(例如，通過水解)轉(zhuǎn)化為通式I的化合物的化合物。藥物前體的各種不同形式在本領(lǐng)域中是已知的，例如，Bundgaard編輯的Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人編輯的Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人編輯的″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，第113-191頁(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285及以下(1988)；Higuchi和Stella編輯的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)；和Bernard Testa和Joachim Mayer，“Hydrolysis In DrugAnd Prodrug MetabolismChemistry，Biochemistry And Enzymology，”John Wileyand Sons，Ltd.(2002)中所描述的。
本發(fā)明還包括含有通式I的化合物的藥學(xué)上可接受的藥物前體的藥學(xué)上可接受的組合物，以及通過給予通式I的化合物的藥學(xué)上可接受的藥物前體來治療細菌感染的方法。例如，可以將具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的通式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥物前體。藥物前體包括其中的氨基酸殘基、或者兩個或更多個(例如，兩個、三個或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺鍵或酯鍵與通式I的化合物的游離氨基、羥基或羧基共價連接的化合物。氨基酸殘基包括，但不限于，通常用三個字母符號命名的20個天然形成的氨基酸，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素(demosine)、異鎖鏈賴氨素(sodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。還包括其它類型的藥物前體。例如，游離羧基可衍生為酰胺或烷基酯?？墒褂冒ǖ幌抻诎攵《狨セ?、磷酸酯基、二甲氨基乙酸酯基和磷酰氧基甲氧基羰基的基團使游離羥基衍生，如AdvancedDrug Delivery Reviews，1996，19，115中所概括的。也可以包括羥基和氨基的氨基甲酸酯藥物前體，例如，羥基的碳酸酯藥物前體、磺酸酯和硫酸酯。也包括作為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的羥基的衍生物，其中酰基可以是烷基酯，其任選被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或者?；巧鲜龅陌被狨セ＿@類的藥物前體在J.Med.Chem.1996，39，10中有所描述。游離胺也可以衍生為酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有這些藥物前體部分可結(jié)合包括但不限于醚、胺和羧酸官能團的基團。
反應(yīng)物的合適濃度是0.01M至10M，通常是0.1M至1M。合適的溫度包括-10℃至250℃，通常為-78℃至150℃，較通常為-78℃至100℃，更通常為0℃至100℃。反應(yīng)容器優(yōu)選由基本上不干擾反應(yīng)的任何材料制成。例子包括玻璃、塑料和金屬。反應(yīng)壓力最好在大氣壓下操作。氣氛包括，例如，對于氧和水非敏感的反應(yīng)為空氣，或者對于氧或水敏感的反應(yīng)為氮氣或氬氣。
文中所用的術(shù)語“原位”指在一種或多種溶劑中使用中間體，其中該中間體在不除去溶劑的情況下制備。
除非另有說明，否則文中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍所知的含義相同。文中所提及的所有出版物、專利、公開專利申請和其它參考文獻的全部內(nèi)容都通過參考結(jié)合于此。
縮寫用在說明方案和實施例中的縮寫如下Ac乙酰基；AIBN偶氮二異丁腈；Bu3SnH氫化三丁基錫；CDI羰基二咪唑；dba；二亞芐基丙酮；dppb二苯基膦基丁烷或1，4-雙(二苯基膦基)丁烷；DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD偶氮二羧酸二乙酯；DMAP二甲氨基吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DPPA二苯基磷?；B氮；EtOAc乙酸乙酯；HPLC高效液相色譜；MeOH甲醇；NaN(TMS)2雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉；NMMON-甲基嗎啉N-氧化物；TEA三乙胺；THF四氫呋喃；TPP或PPh3三苯基膦；MOM甲氧基甲基；Boc叔丁氧基羰基；Bz芐基；Ph苯基；POPd二氫二氯雙(二叔丁基亞膦基(phosphinito)-κP)鈀酸酯(palladate)(II)；TBS叔丁基二甲基甲硅烷基；或TMS三甲基甲硅烷基。
沒有在上文特別指出的文中所用其它縮寫應(yīng)與本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的意義一致。
合成方案結(jié)合方案1-6能更好地理解本發(fā)明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的方法可通過替換合適的反應(yīng)物來實施，并且其反應(yīng)步驟的順序也是可以改變的。
紅霉素可作為通式(I-a)的9-肟進行保護，如美國專利第4990602、4331803、4680386和4670549號中所描述的。紅霉素A與羥胺和甲酸在甲醇中進行的反應(yīng)，提供通式(I)的化合物，其中Q是OH，Z是 其可在不進行分離的情況下進一步進行衍生。羥胺的優(yōu)選量為每摩爾當量紅霉素A約為7-10摩爾當量。每摩爾當量紅霉素A使用約2-5摩爾當量甲酸。
可通過與合適的羥基-保護劑在非質(zhì)子溶劑中、任選在催化量的堿如DMAP和/或TEA存在下反應(yīng)，來依次或同時保護2′-和4″-羥基以及通式(I-a)的化合物的9-肟的羥基，如美國專利第5892008號中所述的，提供通式(I-b)的化合物。典型的羥基保護劑包括乙?；瘎┖图坠柰榛瘎T如，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸芐酯、六甲基二硅氮烷和氯化三烷基甲硅烷基。優(yōu)選的本發(fā)明的羥基保護劑是乙酸酐。
可用于制備通式III的化合物的通式II的化合物可通過用二碳酸二叔丁酯在非質(zhì)子溶劑中、在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)和堿水溶液存在下處理2-亞甲基-1，3-丙二醇來制備。適用于本方法的PTC包括，但不限于，溴化四丁銨、溴化四丁銨、氯化四丁銨、三水合氟化四丁銨、硫酸氫四丁銨、碘化四丁銨、硫氰酸四丁銨、四氟硼酸四丁銨、氯化芐基四丁銨等；其中優(yōu)選的是硫酸氫四丁銨。在該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一個優(yōu)選實施方式中，非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷，堿水溶液是4M至8M的NaOH。
方案1 如方案1中步驟A所述，在本發(fā)明中通過用通式(II)的化合物處理通式(I-b)的紅霉素衍生物而將該化合物轉(zhuǎn)化為通式(III-a)的化合物，其中通式(II)為 較佳地，R1是叔丁基、異丙基或異丁基，R11是氫。在一個優(yōu)選的實施方式中，轉(zhuǎn)化反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中、在30℃至100℃之間的溫度、在鈀催化劑和添加劑存在下進行，反應(yīng)時間約少于12小時。
通式(I-b)的化合物與通式(II)的化合物的烷基化反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑存在下進行。預(yù)計大部分的鈀(0)催化劑在該方法中是有效的。某些可以原位被膦轉(zhuǎn)化為鈀(0)類的鈀(II)催化劑，諸如乙酸鈀(II)，也是有效的。參見例如Beller等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。用于該反應(yīng)的合適的鈀催化劑包括，但不限于，乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、四-二(亞芐基丙酮)二鈀等。對于該方法，負載在碳上的鈀和鹵化鈀(II)催化劑不如其它鈀催化劑優(yōu)越。用于該方法的優(yōu)選的鈀催化劑是鈀(0)催化劑。用于該方法的特別優(yōu)選的鈀催化劑是Pd2(dba)3。
此外，該方法優(yōu)選在添加劑存在下進行。優(yōu)選的添加劑的例子包括通式為P(RC)3(膦)和P(ORD)3(亞磷酸酯)的單齒含磷配體，其中各RC獨立地為氫；烷基，諸如甲基，、乙基和叔丁基；環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基和環(huán)己基；任選取代的芳基，諸如苯基、萘基和鄰甲苯基；和任選取代的雜芳基，諸如呋喃基和吡啶基；其中各RD獨立地為烷基，諸如甲基、乙基和叔丁基；環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基和環(huán)己基；任選取代的芳基，諸如苯基、萘基和鄰甲苯基；和任選取代的雜芳基，諸如呋喃基和吡啶基。添加劑的具體例子包括，但不限于，三(烷基)膦，諸如三甲膦、三乙膦、三丁膦等；三(環(huán)烷基)膦，諸如三環(huán)丙膦、三環(huán)己膦等；三(芳基)膦，諸如三苯膦、三萘膦等；三(雜芳基)膦，諸如三(呋喃-2-基)膦、三(吡啶-3-基)膦等；亞磷酸三(烷基)酯，諸如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丁酯等；亞磷酸三(環(huán)烷基)酯，諸如亞磷酸三環(huán)丙酯、亞磷酸三環(huán)己酯等；亞磷酸三(芳基)酯，諸如亞磷酸三苯酯、亞磷酸三萘酯等；和亞磷酸三(雜芳基)酯，諸如亞磷酸三(呋喃-2-基)酯、亞磷酸三(吡啶-3-基)酯等。文中所用的術(shù)語“添加劑”還指二齒膦，諸如1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1-雙(二苯基膦基)甲烷(dppm)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷(dmpe)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)等。特別優(yōu)選的該(instant)方法的添加劑是1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)。
該方法在非質(zhì)子溶劑中進行。合適的非質(zhì)子溶劑包括，但不限于，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸異丙酯和乙酸乙酯。優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃或甲苯。
該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選在30至100℃的升高溫度下進行。特別優(yōu)選的溫度范圍在55℃至85℃之間。對于該烷基化過程來說最優(yōu)選的溫度范圍在60℃至75℃之間。
該烷基化過程通常一直進行到至少完成50％為止，優(yōu)選進行到至少完成70％、通常到至少完成95％為止。一般來說，反應(yīng)時間少于約12小時。對于該烷基化過程來說，優(yōu)選的反應(yīng)時間是小于約8小時。對于該烷基化過程，最優(yōu)選的反應(yīng)時間是小于約7小時。
通過方案1中步驟B所述的方法使通式(III-a)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(IV-b)的化合物，其中通式(III-a)中的R6和Rp、通式(IV-b)中的Rp如上所定義。通過在-10℃至80℃范圍內(nèi)的溫度、進行0.5至24小時的弱酸(mild acid)水解或酶催化水解，從而實現(xiàn)除去紅梅支糖部分，得到通式(IV-b)的化合物。代表性的酸包括稀鹽酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于該方法的合適的溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。在一個優(yōu)選的實施方式中，除去紅霉支糖部分可通過在50℃至70℃范圍內(nèi)的溫度、用鹽酸水溶液處理1至2小時來實現(xiàn)。在一個最優(yōu)選的實施方式中，在約60℃的溫度使用1M的鹽酸水溶液。
方案2
如方案2的步驟A所示，可通過用還原劑處理通式(IV-a)的化合物而使該化合物轉(zhuǎn)化為通式(V)的化合物。適用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的還原劑包括，但不限于，氫化鋁鋰、氯化鈦(III)、硼烷和各種不同的硫化物，諸如硫氫化鈉和亞硝酸鈉。關(guān)于肟還原反應(yīng)的更詳細描述參見J.March在“Advanced OrganicChemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中的描述。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，在酸性條件下，特別是在給質(zhì)子有機溶劑中，用鈦(III)還原劑(優(yōu)選氯化鈦(III))處理通式(IV-a)的化合物。優(yōu)選的酸包括，但不限于，乙酸、甲酸、稀鹽酸、稀磷酸、稀硫酸等。用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特別優(yōu)選的酸是鹽酸水溶液。適合用于此優(yōu)選實施方式的給質(zhì)子有機溶劑包括，但不限于，水和甲醇的混合物、乙醇、異丙醇或丁醇。用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特別優(yōu)選的給質(zhì)子有機溶劑是乙醇。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)在10℃至110℃之間(優(yōu)選約20℃至50℃之間)進行，反應(yīng)時間少于約10小時(優(yōu)選在2至4小時之間)。
如方案2的步驟B所示，可通過用?；瘎┨幚硗ㄊ?V-a)的化合物來使該化合物轉(zhuǎn)化為通式(VI)的化合物。在一個優(yōu)選的實施方式中，該轉(zhuǎn)化反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進行。適用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的酰化劑包括，但不限于，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐和氯甲酸芐酯。
適用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它們的混合物或這些溶劑之一與醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等形成的混合物。該方法的優(yōu)選非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。特別優(yōu)選的非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷.
方案3 方案3說明了通過用能進行氧化裂解的一種或多種試劑進行處理而將通式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(VII)的化合物的方法。氧化裂解通過例如臭氧分解或通過用氧化劑接著用裂解劑進行處理來進行。可通過用臭氧處理通式(VI)的烯烴化合物，然后再用合適的還原劑使臭氧化物分解來實現(xiàn)臭氧分解。用于該方法的合適的還原劑包括，但不限于，二甲硫、鋅、三價磷化合物、亞硫酸鈉等。該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進行，這些惰性溶劑例如，但不限于，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰乙酸、氯仿、二氯甲烷或己烷或它們的混合物，優(yōu)選甲醇，反應(yīng)優(yōu)選在約-78°至-20℃進行。優(yōu)選的還原劑包括，但不限于，三苯膦、亞磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫，優(yōu)選的是三苯膦。關(guān)于臭氧分解和其反應(yīng)條件的更詳細討論見J.March“Advanced Organic Chemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中。
用于制備通式(VII)的化合物的另一種方法涉及用氧化劑使通式(IV)的化合物發(fā)生二羥基化反應(yīng)，然后再用裂解劑進行處理。首先通過使烯烴與氧化劑反應(yīng)制備二醇。用于該方法的合適的氧化劑包括，但不限于，高錳酸根離子和四氧化鋨。該方法可使用化學(xué)計量量的四氧化鋨，或者如果有其它氧化劑存在下，只需要使用催化量的四氧化鋨，這些其它氧化劑例如過氧化氫、氫過氧化叔丁基、N-甲基嗎啉-N-氧化物或氯酸鋇。二羥基化反應(yīng)可以在各種不同溶劑中進行，這些溶劑包括1，4-二烷、四氫呋喃、叔丁醇和二乙醚，該反應(yīng)優(yōu)選在-15℃至15℃之間的溫度進行。
用各種不同裂解劑使所得的二醇裂解，這些裂解劑包括，但不限于，高碘酸、四乙酸鉛、二氧化錳、高錳酸鉀、偏高碘酸鈉和N-碘代丁二酰胺。優(yōu)選的裂解劑是高碘酸鈉，優(yōu)選的溶劑是丙酮、THF、乙醇、甲醇或1，4-二烷與水的混合物，溫度在0℃至80℃之間。
可使用一種或多種氧化劑氧化3-位的醇來制備通式(VII)的化合物。適用于本方法的氧化劑是Swern氧化劑(二甲亞砜和親電子化合物，其選自二環(huán)己基碳二亞胺、乙酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯或三氧化硫)、Dess-Martin過碘烷(periodane)或Corey-Kim氧化劑。優(yōu)選的氧化方法是使用Corey-Kim氧化劑N-氯丁二酰亞胺和二甲硫。反應(yīng)通常在約-78℃至25℃之間的溫度、在非質(zhì)子溶劑中進行。反應(yīng)時間通常少于12小時。本領(lǐng)域中關(guān)于仲醇氧化的更詳細討論可見于J.March在“Advanced Organic Chemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中的討論。
方案4 通式(VIII-b)的化合物表示可進一步以各種方式官能化的有用的中間體。方案4描述了通過首先用通式(XI)的羥胺進行處理再去保護2’羥基來將通式(VIII-b)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(IX-c)的肟化合物的步驟。肟的形成可在酸性或堿性條件下、在各種不同溶劑中完成。代表性的酸包括，但不限于，鹽酸、樟腦磺酸、磷酸、硫酸、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶。同樣可用的堿包括，但不限于，三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、1，5-二甲基吡啶、咪唑等。合適的溶劑包括，但不限于，甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。優(yōu)選反應(yīng)在乙醇中使用三乙胺作為堿來進行。反應(yīng)溫度通常為0℃至50℃，反應(yīng)持續(xù)時間少于12小時。去保護可通過例如甲醇分解反應(yīng)來實現(xiàn)。
方案5 如方案5的步驟A所示，制備通式XI的化合物首先是通過使6-氯煙酸甲酯與吡唑在堿存在下、優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，提供通式(XI-a)的化合物。在該反應(yīng)的一個優(yōu)選實施方式中，反應(yīng)溫度在25℃至60℃之間，反應(yīng)持續(xù)時間少于6小時。在該反應(yīng)的一個特別優(yōu)選的實施方式中，堿是氫化鈉，非質(zhì)子溶劑是二甲亞砜。
如方案5的步驟B中所示，通過用還原劑還原通式(IX-a)的化合物來制備通式(IX-b)的化合物?？捎糜诖宿D(zhuǎn)化反應(yīng)的還原劑包括，但不限于，硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。該反應(yīng)優(yōu)選在給質(zhì)子有機溶劑中進行。最優(yōu)選的給質(zhì)子有機溶劑是叔丁醇和甲醇的混合物。較佳地，該反應(yīng)在室溫至回流溫度的條件下進行不到10小時。最佳地，該反應(yīng)在回流條件下進行4至6小時。
如方案5的步驟C中所示，通過用鹵化劑鹵化通式(XI-b)的化合物來制備通式(XI-c)的化合物。適用于該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的鹵化劑包括，但不限于，PBr3、亞硫酰氯等。該反應(yīng)優(yōu)選在非質(zhì)子溶劑中、在約0℃至50℃的溫度進行不到24小時。最佳地，該轉(zhuǎn)化反應(yīng)在二氯甲烷中、在室溫下進行12至18小時。
如方案5的步驟D中所示，通過向通式(IX-c)的化合物中加入通式(XI-e)的化合物來制備通式(XI-d)的化合物，其中A和B是氫或者A和B與它們所連接的碳一起形成環(huán)狀部分，該環(huán)狀部分選自芳基、取代的芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、脂環(huán)族基或取代的脂環(huán)族基。優(yōu)選A和B是氫，或者A和B與它們所連接的碳原子一起形成苯基。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下、在非質(zhì)子溶劑中進行。
如方案5的步驟E中所示，在給質(zhì)子有機溶劑或其含水混合物中用堿對通式(XI-d)的化合物進行水解處理，來制備通式(XI)的化合物。優(yōu)選堿是肼或氨水。
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實施例結(jié)合以下實施例能更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，這些實施例只是說明性的，不用來限制本發(fā)明的范圍。對這些所揭示實施例的各種不同變化和修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，可在不背離本發(fā)明精神和所附權(quán)利要求書范圍的前提下進行此類變化和修改，其包括但不限于，涉及本發(fā)明化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、配方和/或方法。
實施例1.制備O-雙(Boc)-2-亞甲基-1，3-丙二醇(通式II的化合物，其中R11是氫，R1是叔丁基)。
向二碳酸二叔丁酯(6.6千克)的二氯甲烷(15.0升，15體積(份))溶液中加入2-亞甲基-1，3-丙二醇(1.00千克)和相轉(zhuǎn)移催化劑硫酸氫四丁銨(0.641千克)。然后在約15℃下劇烈攪拌該所得的反應(yīng)混合物，同時在2小時內(nèi)加入6M氫氧化鈉水溶液(13.2升)，將溫度控制在25℃至30℃之間。然后在25℃將所得的兩相反應(yīng)混合物攪拌2-3小時。
除去水相，然后向剩余的有機反應(yīng)混合物中加入另一部分相轉(zhuǎn)移催化劑硫酸氫四丁銨(0.064千克，初始量的10％)、二碳酸二叔丁酯(0.66千克，初始量的10％)和二氯甲烷(2.0升，2體積(份))。在約0.5到1小時內(nèi)，還向該反應(yīng)混合物中加入6M氫氧化鈉的水溶液(1.32升，初始量的10％)，同時將溫度控制在25℃至30℃之間。然后在約25℃將所得的兩相反應(yīng)混合物再攪拌3到4小時。攪拌3小時以上通常是完成過量二碳酸二叔丁酯的水解反應(yīng)所必需的。除去水相。用水(3×8.0升)洗滌該所得的有機相，用EtOAc(6升，6體積(份))稀釋，蒸餾得到具有定量產(chǎn)率的油狀泡沫物。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.15，4.98，4.79，4.68，4.68，4.33，4.31，3.89，3.77，3.67，3.45，3.35，3.19，2.88，2.78，2.74，2.42，2.17，2.11，2.06，1.95，1.72，1.66，1.51，1.48，1.43，1.34，1.27，1.19，1.19，1.18，1.14，1.13，1.11，0.95，0.85實施例2.制備紅霉素A 9-肟9，2’，4”-三乙酸酯(通式(I-c)的化合物)。
向紅霉素A肟(1.0千克)的EtOAc(4升，4體積(份))的溶液中加入TEA(0.744升)和DMAP(48.9克)。在攪拌和溫度保持在低于40℃時，在1-5小時內(nèi)向所得反應(yīng)混合物中加入乙酸酐(0.441升)。然后在約25℃將該反應(yīng)混合物再攪拌1-5小時。然后向該反應(yīng)混合物中加入另一部分TEA(0.0744升，初始量的10％)，然后在30分鐘內(nèi)、在溫度保持低于35℃的情況下加入另一部分乙酸酐(0.0441升，初始量的10％)。然后在約25℃將該混合物繼續(xù)攪拌1.5-2小時。
在反應(yīng)進行完全后，用EtOAc(6體積(份))稀釋該反應(yīng)混合物，用NaHCO3水溶液3.0升(3體積(份))猝滅反應(yīng)，并在約25℃攪拌5-10分鐘。除去水相。用NaHCO3水溶液(3.0升，3體積(份))和15％的鹽水(3.0升，3體積(份))洗滌剩余的有機混合物，并在真空下濃縮。然后用乙腈(4.0升，4體積(份))提取經(jīng)過濃縮的溶液，并在真空下濃縮兩次，直到發(fā)生結(jié)晶為止。在晶體形成后，在10℃至15℃將漿料攪拌至少2小時，收集晶體，并在真空下干燥，得到白色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率通常為70-80％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.15，4.98，4.79，4.68，4.68，4.33，4.31，3.89，3.77，3.67，3.45，3.35，3.19，2.88，2.78，2.74，2.42，2.17，2.11，2.06，1.95，1.72，1.66，1.51，1.48，1.43，1.34，1.27，1.19，1.19，1.18，1.14，1.13，1.11，0.95，0.8513C(125MHz，CDCl3)δ178.7，175.4，170.4，170.0，168.3，100.6，96.3，83.4，79.4，79.0，77.4，74.9，74.0，72.6，72.2，70.1，67.7，63.6，63.4，49.5，45.0，40.7，39.2，37.4，35.7，34.5，31.5，28.6，26.8，21.8，21.7，21.5，21.3，21.1，20.0，18.7，18.4，16.7，16.1，14.9，10.9，9.2實施例3.制備6，11-O，O-橋接紅霉素A 9-肟9，2’，4”-三乙酸酯(通式(III-c)的化合物)在攪拌的情況下，向?qū)嵤├?的標題化合物(1.00千克)的無水THF(5.0升，5體積(份))溶液中加入實施例1的標題化合物(0.62千克)的無水THF(2.0升，2體積(份))溶液。然后在減壓下并處于氮氣氣氛中對所得反應(yīng)混合物進行兩次脫氣處理。向經(jīng)過脫氣的反應(yīng)混合物中加入1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)(19.5克)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3](20.8克)，在此之后，如前文所述立即再將所得反應(yīng)混合物脫氣兩次。
然后在約1至2小時內(nèi)，在攪拌的同時將該經(jīng)過脫氣的反應(yīng)混合物加熱到回流[回流通常在約65℃開始]，然后在攪拌的同時在67℃至69℃保持6小時。在該6小時后，在2至3小時內(nèi)使該反應(yīng)混合物冷卻到約25℃，并用HPLC分析該反應(yīng)混合物的完成情況。
在確定反應(yīng)已經(jīng)完成后，將反應(yīng)混合物通過一個0.25-0.5千克的短硅膠墊(約2英寸厚)過濾，除去鈀催化劑、膦配體和其它極性雜質(zhì)。然后用試劑級的THF(2.0升，2體積(份))洗滌該反應(yīng)容器，攪拌/洗滌10分鐘，通過短硅膠墊過濾，與來自反應(yīng)混合物的濾液混合。然后在真空下濃縮混合的濾液，得到標題化合物的THF溶液。
標題化合物的THF溶液的最終剩余體積約為2-3升(2-3體積(份))，不需要分離直接使用在以下步驟中。
實施例4.制備3-脫紅霉糖(decladinose)-6，11-O，O-橋接紅霉素A 9-肟(通式(IV-c)的化合物)向?qū)嵤├?的標題化合物的濃溶液中加入1M鹽酸的水溶液(8.0升，8體積(份))。然后在1-2小時內(nèi)，攪拌所得反應(yīng)混合物并加熱到60℃，然后在所述溫度再保持2小時。
在反應(yīng)完成后(用HPLC測定)，使反應(yīng)混合物在約3小時內(nèi)降低到約25℃。然后用甲基叔丁基醚(MTBE)(4.0升×2，4體積(份)×2)洗滌水性反應(yīng)混合物，同時在25℃攪拌10分鐘，保留水相層。然后，在20℃至30℃，在1到2小時內(nèi)，向水性反應(yīng)混合物中加入K2CO3的飽和水溶液(約0.8千克的碳酸鉀固體，溶劑為水)，直到混合物的pH為9.5為止。
然后用EtOAc(4.0升×2，4體積(份)×2)萃取所得水性反應(yīng)混合物，同時在25℃攪拌10分鐘，保留上層有機層。然后用水(4.0升，4體積(份))洗滌混合的有機相，隨后在真空下濃縮到體積為2-2.5升。向該經(jīng)過濃縮的溶液中加入乙腈(4.0升，4體積(份))，并再次在真空下進行濃縮，直到余下約2至2.5升(2至2.5體積(份))為止。再一次向該經(jīng)過濃縮的溶液中加入乙腈(2.0升，2體積(份))，并在真空下濃縮直到余下的體積小于2升(＜2體積(份))為止。在減壓下移出該經(jīng)過濃縮的溶液，并在45℃進行攪拌，直到開始結(jié)晶。然后在4-5小時內(nèi)使所得漿料冷卻到0-5℃，并在所述溫度再保持2小時，然后收集、洗滌、干燥晶體形式的標題化合物。該兩步單罐(one pot)法(Pd催化的橋形成和糖裂解)的產(chǎn)率一般為40-45％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.09，4.98，4.97，4.78，4.74，4.43，4.39，4.07，3.90，3.84，3.74，3.67，3.50，3.43，2.82，2.79，2.73，2.62，2.43，2.31，2.08，2.03，1.77，1.59，1.46，1.38，1.35，1.32，1.24，1.23，1.22，1.22，0.97，0.97，0.8913C(125MHz，CDCl3)δ175.3，170.2，166.5，143.7，119.2，99.7，82.3，79.5，78.2，78.1，77.6，77.3，77.0，76.1，74.0，71.7，69.0，65.6，63.4，43.9，40.9，37.5，36.0，34.3，31.2，25.7，23.4，21.7，21.4，20.0，19.6，17.11，15.7，14.8，12.0，7.9實施例5.制備3-脫紅霉糖-6，11-O，O-橋接紅霉素A 9-亞胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式(VI-b)的化合物)步驟5a.制備3-脫紅霉糖-6，11-O，O-橋接紅霉素A 9-亞胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式(V)的化合物)在約1小時內(nèi)，通過加料漏斗向攪拌著的實施例4的標題化合物(1.00千克)的乙醇(2升，2體積(份))溶液中加入20％的氯化鈦(III)的鹽酸(3％的水溶液)溶液(2.847千克或2.33升)，同時調(diào)節(jié)加料速率以使溫度保持在25℃至35℃之間。在全部氯化鈦(III)溶液加入后，在25℃至30℃之間的溫度將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌3小時，直到反應(yīng)完成(通過HPLC測定)。然后向該反應(yīng)混合物中加入經(jīng)過預(yù)冷的純凈水(15升，15體積(份))。
在0.5-1小時內(nèi)，向所得水性反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉溶液(50％，w/w，0.466升)，同時調(diào)節(jié)加料速率，以使溫度保持在25℃至35℃之間，直到反應(yīng)混合物的pH達到6至7之間為止。然后在25℃至35℃，在1至2小時內(nèi)，用飽和碳酸鉀水溶液(0.666升)處理該反應(yīng)混合物，直到所得反應(yīng)混合物的pH是9至10為止。
然后用二氯甲烷(5.0升×5，5體積(份)×5)萃取該堿性水性反應(yīng)混合物五次，在真空下對該混合的有機萃取液進行濃縮，直到余下的體積約為5升。然后向該經(jīng)過濃縮的反應(yīng)混合物中加入另一部分二氯甲烷(5.0升)，并在真空下以共沸方式除去水，直到余下的體積約為5升。所得的二氯甲烷不需要分離直接使用在以后的步驟中。
步驟5b.制備9-亞胺乙酸酯(通式(VI-b)的化合物)。
向來自步驟5a的經(jīng)過濃縮的溶液中加入乙酸酐(0.30千克)，將所得混合物在25℃-30℃攪拌1.5小時。在用HPLC確定乙?；磻?yīng)完成后，在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，直到容器中余下的體積約為2升。用EtOAc(4.0升，4體積(份))稀釋剩余的溶液，并在真空下濃縮到約3升剩余。向濃縮液中加入另一部分EtOAc(4.0升，4體積(份))，并在真空下再次濃縮該經(jīng)過稀釋的溶液，直到開始結(jié)晶(約剩余1.5升)。向該剩余的漿料中加入正己烷(1.5升，1.5體積(份))，同時將該溶液的溫度保持在約45℃。在完成正己烷的加料后，在約3小時內(nèi)使該溶液冷卻到0至5℃，并在該溫度將所得漿料攪拌至少2小時，然后過濾。過濾出晶體，用冷的(＜5℃)乙酸乙酯/己烷(1∶2)(0.3升，0.3體積(份))進行洗滌。然后在約40-45℃，在真空下干燥所收集的標題化合物晶體，直到觀察到重量不變?yōu)橹?。該兩步單罐?還原和乙?；?的產(chǎn)率通常為80-89％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.18，4.93，4.75，4.74，4.59，4.52，4.13，1.08，3.74，3.60，3.48，3.43，2.84，2.73，2.72，2.66，2.55，2.43，2.26，2.02，1.73，1.69，1.46，1.39，1.33，1.31，1.26，1.23，1.23，1.23，1.10，0.97，0.9113C(125MHz，CDCl3)δ184.9，178.0，174.9，170.1，142.1，122.4，99.8，81.6，79.1，78.2，77.5，77.3，77.0，76.3，76.2，73.8，71.9，69.1，65.9，63.4，43.8，40.9，40.0，38.4，36.3，35.7，31.1，25.7，23.3，21.7，21.4，20.0，19.7，17.2，16.0，14.7，12.0，7.9實施例6.制備6，11-O，O-橋接酮紅霉素A 9-亞胺乙酰胺2’-乙酸酯3-酮內(nèi)酯(通式(VIII-b)的化合物)步驟6a.制備3-脫紅霉糖(Descladinose)-6，11-橋接酮紅霉素A 9-亞胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式VII-b的化合物)向攪拌著的實施例5的標題化合物(1.00千克)的丙酮(1.75升，1.75體積(份))溶液中加入高碘酸鈉(s，0.662千克)和純凈水(3.5升，3.5體積(份))，將所得反應(yīng)混合物冷卻到15℃。在使反應(yīng)混合物溫度上升的同時，在10分鐘內(nèi)加入4重量％的四氧化鋨的水溶液(87毫升)(加料過程是放熱的，溫度升高到約35℃)。在四氧化鋨溶液加料完成后，在25℃-35℃將該反應(yīng)混合物攪拌2小時，或者攪拌到用HPLC和MS證實反應(yīng)完成為止。如果還存在二醇中間體，則再加入10％的高碘酸鈉(0.066千克)，并繼續(xù)攪拌1小時。然后用EtOAc(10升，10體積(份))稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(4升，4體積(份))進行處理。分離有機相，用EtOAc(4升，4體積(份))再萃取剩余的水溶液兩次。在15分鐘內(nèi)，向該混合的有機萃取液中加入偏亞硫酸氫鈉水溶液(0.7千克溶質(zhì)溶解在1.5升(1.5體積(份))溶劑中)和飽和碳酸氫鈉溶液(4升，4體積(份))以猝滅任何剩余的氧化劑。用15％的氯化鈉水溶液(5升，5體積(份))洗滌所得溶液。然后在約50℃的溫度、在真空下濃縮該剩余有機相，直到體積剩下約2升為止。為了確保從溶液中完全除去水，加入甲苯(5升，5體積(份))，在真空下濃縮所得溶液，直到體積剩下約2升為止，以共沸方式除去任何剩余的水。然后用二氯甲烷(5升，5體積(份))稀釋該所得經(jīng)過濃縮的溶液，并再次在50℃、在真空下濃縮到剩余3.5升為止。所得二氯甲烷/甲苯溶液不需要分離使用在以后的步驟中。
步驟6b.Corey-Kim反應(yīng)制備通式(VIII-b)的標題化合物對N-氯丁二酰亞胺(NCS)(0.197千克)的二氯甲烷(3.5升，3.5體積(份))溶液進行攪拌，并冷卻到約-15℃。在30分鐘內(nèi)通過加料漏斗向已經(jīng)冷卻的溶液中加入二甲硫(0.145升)，同時控制反應(yīng)溫度約為-15℃。在-15℃保持15分鐘后，將該溶液進一步冷卻到約-20℃，并向該冷卻了的溶液中加入步驟6a中制備的烯烴裂解中間體溶液的二氯甲烷/甲苯溶液，同時將反應(yīng)溫度保持在約-20℃。在約-20℃，將該反應(yīng)混合物再攪拌3小時，在此之后，在約30分鐘內(nèi)緩慢加入三乙胺(TEA)(0.196升)。在加入TEA的過程中，通過控制加料速率使反應(yīng)混合物保持在-15℃。然后將所得的反應(yīng)混合物在-15℃再攪拌1小時，在此之后，將反應(yīng)混合物加熱到10℃，用EtOAc(16升，16體積(份))稀釋。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(5升×2，5體積(份))和半飽和的氯化鈉水溶液(5升，5體積(份))洗滌該經(jīng)過稀釋的反應(yīng)混合物。然后在45℃至50℃范圍內(nèi)的溫度下、在真空下濃縮剩余的有機溶液，直到體積剩余1.5升。向該經(jīng)過濃縮的溶液中加入乙醇(2.5升，2.5體積(份))，同時繼續(xù)在真空下濃縮該有機溶液，直到開始結(jié)晶。然后將經(jīng)濃縮的溶液在至少2小時內(nèi)逐漸冷卻到0℃。然后收集標題化合物晶體，用冷的(約0℃)乙醇(0.15升)洗滌，在減壓下在25℃干燥。該兩步單罐法(氧化裂解和Corey-Kim氧化)的產(chǎn)率一般為55-60％。
1H(500MHz，CDCl3)δ4.93，4.78，4.63，4.53，4.41，4.34，4.24，4.00，3.95，3.65，3.56，3.44，2.87，2.83，2.67，2.64，2.36，2.08，2.07，1.84，1.79，1.57，1.49，1.38，1.35，1.33，1.32，1.29，1.28，1.27，1.17，0.9213C(125MHz，CDCl3)δ205.5，205.2，184.5，175.8，170.2，169.7，100.0，80.2，79.0，78.9，77.6，76.1，75.8，74.6，71.6，69.3，68.7，63.5，58.4，51.0，45.4，40.8，39.7，38.7，36.6，30.8，25.5，23.1，21.6，21.2，20.0，19.6，18.6，17.2，15.5，14.2，13.0，11.6實施例7.制備O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羥胺(通式(XI)的化合物)步驟7a.制備6-吡唑-1-基-煙酸甲酯(通式(XI-a)的化合物)在30分鐘內(nèi)，向溫度為0℃的吡唑(19.4克，0.28摩爾)在100毫升無水DMSO的溶液中緩慢加入NaH(7.5克，0.3摩爾)。使所得反應(yīng)混合物溫度回升到室溫，此時繼續(xù)對該混合物再攪拌30分鐘。向該攪拌著的反應(yīng)混合物中加入6-氯煙酸甲酯(35克，0.2摩爾)，并劇烈攪拌6小時。然后使該反應(yīng)混合物冷卻到約0℃，倒入0℃的飽和NH4Cl水溶液中。過濾所得的沉淀，用水洗滌，干燥，得到米色固體形式的通式(XI-a)的化合物(38.3克，產(chǎn)率93％)。
步驟7b.制備(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲醇(通式(XI-b)的化合物)將步驟8a的標題化合物(23.5克，0.116摩爾)、NaBH4(8.0克，0.232摩爾)的混合物在250毫升叔丁醇中加熱到回流。在回流時，在1小時內(nèi)向該反應(yīng)混合物中緩慢加入甲醇(50毫升)。在回流條件下，將所得反應(yīng)混合物再攪拌5小時，然后用2N HCl猝滅。在真空下除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋該剩余物，并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。然后用Na2SO4干燥剩余的有機溶液，并進行濃縮。剩余物從己烷中重結(jié)晶，得到黃色固體形式的通式(XI-b)的化合物(18克，產(chǎn)率為90％)。
步驟7c.制備5-氯甲基-2-吡唑-1-基-吡啶(通式(XI-c)的化合物)向醇4(10.5克，59.9毫摩爾)的CH2Cl2(150毫升)溶液中加入SOCl2(36克，22毫升，299.6毫摩爾)，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12至18小時。用飽和NaHCO3水溶液猝滅過量的SOCl2。用CH2Cl2萃取所得混合物，用鹽水洗滌。除去溶劑，得到白色固體形式的通式(XI-c)的化合物(11.15克，產(chǎn)率為95％)。
步驟7d.制備2-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-異吲哚-1，3-二酮(通式(XI-d)的化合物)向N-羥基鄰苯二甲酰亞胺6(19.2克，115.2毫摩爾)的無水DMF(80ml)溶液中加入NaH(3.12克，0.13摩爾)，將所得反應(yīng)混合物攪拌0.5小時。加入步驟8c的化合物(11.15克，57.6毫摩爾)，攪拌所得混合物并加熱到40-50℃，保持3小時。然后使反應(yīng)混合物冷卻到約25℃，隨后用冷水進行猝滅，然后再過濾經(jīng)過猝滅的溶液。用冷水洗滌沉淀，干燥，重新溶解在乙酸乙酯和CH2Cl2的混合物中。然后用鹽水洗滌該溶液，并在真空下濃縮，得到定量產(chǎn)率的黃色固體。
制備7e.制備通式(XI)的標題化合物將步驟7d的化合物(32克，0.1摩爾)的100毫升2M NH3(在甲醇中)的溶液在50℃攪拌4小時。然后在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，并在硅膠上純化，得到所需的通式(XI)的化合物(18.5克，97％)。
實施例8.制備通式(IX-b)的化合物步驟8a.O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羥胺(通式(XI)的化合物)的加成向?qū)嵤├?中制備的經(jīng)過攪拌的O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羥胺(通式(XI)的化合物)(0.32千克)的乙醇(2.76升，2.76體積(份))溶液中，加入1M的鹽酸水溶液(2.76升，2.76體積(份))，同時通過控制加料速率將溫度保持在25℃以下。然后將所得反應(yīng)混合物冷卻到0℃至4℃之間的溫度。向該冷卻了的反應(yīng)混合物中加入實施例7的標題化合物(1.00千克)，同時使反應(yīng)溫度保持在5℃以下。在加料完成后，將該反應(yīng)混合物攪拌1至2小時，同時使溫度升高到23℃。然后用EtOAc(7升，7體積(份))稀釋該反應(yīng)混合物，并在低于25℃的溫度下向該經(jīng)過稀釋的反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6.0升，6體積(份))，直到混合物的pH在8到9之間為止。在23℃對所得水溶液攪拌10分鐘，保留有機層，用另一部分EtOAc(4.0升，4體積(份))萃取水相。然后在真空下濃縮該混合的有機萃取液，直到只剩下粘性油狀剩余物時為止。該剩余物不需要分離用在以后的步驟中。
步驟8b.2’去保護向該剩余物中加入甲醇(5.0升，5體積(份))，并在真空下濃縮，以共沸方式除去任何殘余的水，直到體積剩下2升為止。然后對該剩余溶液進行精細過濾，然后在20-23℃攪拌15小時，在此之后，用HPLC確定去乙酰化反應(yīng)的完成。然后在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，直到體積約剩下1.5升為止。然后用乙醇(5.0升，5體積(份))稀釋該剩余物，并濃縮到體積約剩下3.5升為止。在保持真空和溫度約為80℃的條件下向該剩余物中加入純凈水。解除真空，在75℃繼續(xù)攪拌該水溶液，同時在3小時內(nèi)冷卻到約20℃。在溶液達到20℃后，對該水性漿料繼續(xù)攪拌2小時，然后過濾。用冷的(低于5℃)(1∶2)乙醇/水(0.3升，0.3體積(份))洗滌該經(jīng)過過濾的物質(zhì)，同時保留母液和洗滌液，留待以后使用。在該晶體物質(zhì)干燥后，將其再次溶解在乙醇中，按照與前述相同的方法進行重結(jié)晶，以得到標題化合物。該三步單罐法(形成肟，2’去保護和重結(jié)晶)的產(chǎn)率一般為55％。
1H(500MHz，CDCl3)δ8.58，8.42，7.93，7.85，7.75，6.47，5.31，4.72，4.64，4.63，4.51，4.47，4.35，3.99，3.98，3.61，3.55，3.46，3.18，2.80，2.75，2.62，2.49，2.28，2.01，1.81，1.69，1.68，1.46，1.41，1.38，1.33，1.33，1.29，1.26，1.16，1.0013C(125MHz，CDCl3)δ205.8，184.7，177.9，167.8，154.0，151.3，148.1，142.2，139.2，131.3，127.2，112.1，107.9，103.1，79.3，79.2，77.6，77.4，77.1，76.7，74.6，73.1，70.5，69.7，66.0，63.1，62.7，50.7，46.2，40.4，38.7，28.5，25.3，23.8，21.5，20.2，19.5，17.8，15.0，14.1，13.7，13.0盡管就不同的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明進行了詳細描述，但是這些實施方式不旨在限制本發(fā)明，而本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，在本發(fā)明的精神和所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可對這些實施方式進行各種變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種包括以下反應(yīng)步驟的方法通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與通式II的化合物反應(yīng)，生成通式III的化合物，其中，通式I為 通式II為 通式III為 式中各R1獨立地選自氫、?；⒐柰榛?、取代或未取代的飽和或不飽和的脂族基、取代或未取代的飽和或不飽和的脂環(huán)族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的雜芳族基、飽和或不飽和的雜環(huán)基；各R3和R4獨立地選自氫、?；⑷〈蛭慈〈娘柡突虿伙柡偷闹寤?、取代或未取代的飽和或不飽和的脂環(huán)族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的雜芳族基、飽和或不飽和的雜環(huán)基；或者可以與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)或芳香雜環(huán)；Q獨立地選自R1、OR1或OC(O)R1；Z選自R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)NR3R4、OS(O)nR1或 J或G中的一個是氫，另一個選自R1、OR1或NR3R4；或者，J和G與它們所連接的碳原子一起，選自C＝O、C＝NR1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1、C＝NNHCONR3R4、C＝NNHS(O)nR1、或C＝N-N＝CHR1；R11獨立地選自R1；Rp獨立地選自R1；m是整數(shù)；和n是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)步驟在鈀催化劑存在下進行。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑是鈀(O)催化劑。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑是Pd2(dba)3。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟在單齒含磷配體存在下進行。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟在二齒含磷配體存在下進行。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟在1，4-雙(二苯基膦基)丁烷存在下進行。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟在非質(zhì)子溶劑中進行。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃。
10如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，對于通式I，Q是OAc，Rp是Ac，Z是
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，對于通式II，R11是氫，R1是叔丁基。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，對于通式III，R11是氫，Q是OAc，Rp是Ac，Z是
13.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括以下步驟(a)用弱酸水解通式(III)的化合物，提供通式(IV-a)的化合物 (b)用還原劑還原通式(IV-a)的化合物，提供通式(V)的化合物 (c)用?；瘎┦雇ㄊ?V)的化合物?；峁┩ㄊ?VI-a)的化合物； (d)用一種或多種裂解劑氧化裂解通式(VI-a)的化合物，提供通式(VII-a)的化合物 (e)用一種或多種氧化劑氧化通式(VII-a)的化合物，提供通式(VIII-a)的化合物； 和(f)通式(VIII-a)的化合物與通式(X)R1-O-NH2的化合物在酸或堿存在下反應(yīng)，提供通式(IX-a)的化合物
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟和水解步驟以單罐法進行。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述還原和?；牟襟E以單罐法進行。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述氧化裂解和氧化的步驟以單罐法進行。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于水解步驟，所述弱酸選自鹽酸、硫酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于水解步驟，所述弱酸是鹽酸水溶液。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述水解步驟在給質(zhì)子溶劑中進行。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述給質(zhì)子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述給質(zhì)子溶劑是水。
22.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式IV，Q是羥基，R11是氫，Rp是Ac。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于還原步驟，所述還原劑選自氫化鋁鋰、氯化鈦(III)、硼烷、硫化氫或亞硝酸鈉。
24.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于還原步驟，所述還原劑是鈦(III)還原劑。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，對于還原步驟，所述鈦(III)還原劑是氯化鈦(III)。
26.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述還原步驟在給質(zhì)子溶劑中進行。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述給質(zhì)子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或它們的混合物。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述給質(zhì)子溶劑是乙醇。
29.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述還原步驟在酸存在下進行。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述酸選自乙酸、甲酸、稀鹽酸、稀磷酸或稀硫酸。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述酸是鹽酸水溶液。
32.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式V，R11是氫，Rp是Ac。
33.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于酰化步驟，所述?；瘎┻x自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐或氯甲酸芐酯。
34.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述?；瘎┦且宜狒?br> 35.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述?；襟E在非質(zhì)子溶劑中進行。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、或它們的混合物。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷。
38.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式VI-a，Q是Ac，R11是氫，Rp是Ac。
39.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于氧化裂解步驟，所述氧化裂解劑是氧化劑和裂解劑。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化劑選自高錳酸根離子、四氧化鋨。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化劑是四氧化鋨。
42如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述裂解劑選自高碘酸、四乙酸鉛、二氧化錳、高錳酸鉀、高碘酸鈉、偏高碘酸鈉或N-碘代丁二酰胺。
43.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述裂解劑是高碘酸鈉。
44.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化裂解步驟在溶劑混合物中進行，所述溶劑混合物選自水和下列溶劑之一的混合物1，4-二烷、四氫呋喃、叔丁醇、丙酮或二乙醚。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述溶劑混合物是水在丙酮中形成的混合物。
46.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式VII-a，R1是甲基，Rp是Ac。
47.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于氧化步驟，所述氧化劑選自鉻(VI)試劑、Swern試劑或Corey-Kim試劑。
48.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述氧化步驟在非質(zhì)子溶劑中進行。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷。
50.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式VIII-a，R1是甲基，Rp是Ac。
51.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于反應(yīng)步驟，所述酸選自鹽酸、磷酸、樟腦磺酸、硫酸、對甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎印?br> 52.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于反應(yīng)步驟，所述酸是鹽酸水溶液。
53.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)步驟在給質(zhì)子溶劑中進行。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，所述給質(zhì)子溶劑是乙醇。
55.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式(X)，R1是吡啶基-吡唑基。
56.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，對于通式(IX-a)，R1是吡啶基-吡唑基。
57.一種制備通式(XI)的化合物的方法，其中通式(XI)為 所述方法包括以下步驟(a)使吡唑與6-氯煙酸甲酯在強堿存在下反應(yīng)，提供6-吡唑-1-基-煙酸甲酯(通式(XI-a)的化合物)；(b)用還原劑還原步驟(a)中制備的通式(XI-a)的化合物，提供(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)甲醇(通式(XI-b)的化合物)；(c)用氯化劑鹵化步驟(b)中制備的通式(XI-b)的化合物，提供5-氯甲基-2-吡唑-1-基-吡啶(通式(XI-c)的化合物)；(d)向步驟(c)中制備的通式(XI-c)的化合物中加入通式(XI-e)的化合物，提供通式(XI-d)的化合物 其中，通式(XI-e)為 式中A和B都為氫，或者與它們所連接的碳原子一起形成選自芳基、取代的芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)的部分；以及(e)用堿水解步驟(d)中制備的通式(XI-d)的化合物。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，對于反應(yīng)步驟，所述強堿是氫化鈉。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，對于還原步驟，所述還原劑是硼氫化鈉。
60.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，對于鹵化步驟，所述氯化劑是亞硫酰氯。
61.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，對于加入步驟，所述堿是氨水。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備6－11雙環(huán)紅霉素衍生物的方法和中間體。具體地，本發(fā)明涉及制備通式(IX－c)的化合物的方法和中間體。
文檔編號C07H17/08GK1910171SQ200480040152
公開日2007年2月7日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者許國友, 唐大同, 蓋永華, 金希珍, 王國強, L·T·潘, Y·S·昂, Z·王 申請人:伊南塔醫(yī)藥品股份有限公司